CZ294027B6 - Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ294027B6
CZ294027B6 CZ19991422A CZ142299A CZ294027B6 CZ 294027 B6 CZ294027 B6 CZ 294027B6 CZ 19991422 A CZ19991422 A CZ 19991422A CZ 142299 A CZ142299 A CZ 142299A CZ 294027 B6 CZ294027 B6 CZ 294027B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrimidin
chloro
benzoic acid
pyrimidine
acid
Prior art date
Application number
CZ19991422A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ142299A3 (cs
Inventor
Rochus Jonas
Pierre Schelling
Maria Christadler
Franz-Werner Kluxen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ142299A3 publication Critical patent/CZ142299A3/cs
Publication of CZ294027B6 publication Critical patent/CZ294027B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n., R.sup.2.n. na sobě nezávisle atom H, skupinu A, OA, C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.2-5.n.alkinyl, CF.sub.3.n. nebo Hal, přičemž jeden z obou R.sup.1.n. a R.sup.2.n. neznamená atom H nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady také C.sub.3-5.n.alkylen, R.sup.3.n., R.sup.4.n..sub. .n..sup. .n.na sobě nezávisle atom H, skupinu A, OA, NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., NHA nebo NAA' nebo Hal nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n..sub. .n.spolu dohromady také skupinu -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-,.sub..n.-O-CH.sub.2.n.-O-, -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru COOH, CH.sub.2.n.COOH, COOCH.sub.3.n., COOC.sub.2.n.H.sub.5.n., CONH.sub.2.n., CON(CH.sub.3.n.).sub.2.n., CONHCH.sub.3.n., CN substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklus nebo jednou nebo dvěma těmito skupinami substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný isocyklus, A, A' na sobě nezávisle atom H nebo C.sub.1-6.n.alkyl, Hal atom F, Cl, Br nebo J a n 0, 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli, jsou jako brzdič fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.ŕ

Description

Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodných solí, které mají PDE inhibiční vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104. Deriváty pyrimidinu, avšak s mnohem nižší účinností než sloučeniny podle vynálezu, jsou známy také z evropského patentového spisu číslo EP 0 728759.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I
(I), kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou nebo Hal, přičemž jeden z obou R1 a R2 neznamená atom vodíku nebo
R1 a R2 spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2, NHA nebo NAA' nebo Hal nebo
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,
X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, CH2COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3, CN substituovanou skupinu fenylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2nebo -3-furylovou, l,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1
-1 CZ 294027 B6
-3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2- 3- nebo 4piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2- -3- nebo -4pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, l,3-dioxan-2- -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-3- nebo 4-pyridazinylovou, hexahydro-1- -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou a 1,2,3,4-tetrahydro-l- -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8izochinolylovou skupinu,
A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 0,1,2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem. 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (,,batch“-způsob), který popsali W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence (erektilní dysfunkce).
Použití substituovaných pyrazolpyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavemosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315,1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziproduktu pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli.
-2CZ 294027 B6
Způsob přípravy
a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R5 substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, vázanou prostřednictvím atomu dusíku, spočívá podle vynálezu vtom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde R1, R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat s jednou nebo se dvěma skupinami R5 substituovaným nasyceným 5 až 7 členným kruhem, kde R5 má shora uvedený význam,
b) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R5 substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný izocyklický kruh, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku, spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce ΙΠ
( ΠΙ), kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV), kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, nebo
c) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna skupina symbolu R3, R4 a/nebo X na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo X, přičemž se ester zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
-3CZ 294027 B6
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, X, L a n mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A a A' znamená na sobě nezávisle s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, jeA-butylová nebo Zerc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová nebo izopentylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová skupina.
Jeden ze symbolů R1 a R2 znamená s výhodou atom vodíku, zatímco druhý s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, zvláště s výhodou však skupinu ethylovou nebo methylovou. Dále znamená R1 a R2 také spolu dohromady s výhodou skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou skupinu.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová, 1- nebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sefc-butenylová, dále s výhodou skupina 1-pentenylová, izo-pentenylová nebo 1hexenylová skupina.
Alkinylovou skupinou se míní zvláště skupina ethinylová, propin-l-ylová, dále butin-l-ylová, butin-2-ylová, pentin-l-ylová, pentin-2-ylová nebo pentin-3-ylová skupina.
Skupiny symbolu R3, R4 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle atom vodíku, skupina alkylová, alkoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, jako například methylaminoskupina, dialkylaminoskupina, jako například dimethylaminoskupina, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady ethylenoxyskupina, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina. S výhodou znamenají však také alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Skupinou R5 je například skupina COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH.
Skupinou X je s výhodou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3, CN substituovaná skupina fenylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5furylová, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylová, tetrahydro-2- nebo -3-furylová, 1,3dioxolan-4-ylová, tetrahydro-2- nebo -3-thienyIová, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5pyrrolylová, 2,5-dihydro-l- -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylová, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylová, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo 5-pyrazolylová, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylová, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylová,
1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo 6-pyridylová, 1-, 2- 3- nebo 4—piperidinylová, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylová, 1,4-dioxanylová, 1,3dioxan-2-, -4- nebo -5-ylová, hexahydro-1-, -3- nebo —4-pyridazinylová, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylová, 1-, 2- nebo 3-piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylová a 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7nebo -8-izochinolylová skupina.
-4CZ 294027 B6
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
IaX jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou,
Ib R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, η 1,
Ic R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 neznamená atom vodíku
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHA nebo NAA',
X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, η 1,
Id R1 a R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH7-CH2-O-,
X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, η 1,
Ie R1 a R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHA nebo NAA',
-5CZ 294027 B6
X ednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, CH2COOH nebo CH2CH2COOH substituovanou skupinu fenylovou, 1-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, n 1.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II, III a IV mají R1, R2, R3, R4, X a n shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu X je prostřednictvím atomu dusíku vázána na thienopyrimidinylový kruh, se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s nesubstituovanou nebo s jednou nebo se dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího COOO, COOA, CONH2, CONAA', CONHA nebo CN substituovaný nasycený 5 až 7 členný heterocyklický kruh.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Předstupně sloučenin obecného vzorce II se mohou připravovat například cyklizací a halogenací podobně jako je popsáno v literatuře (J. Med. Chem. 24, str. 374, 1981). Následnou reakcí s arylalkylaminy se získají sloučeniny obecného vzorce II.
Reakce sloučenin obecného vzorce II s heterocyklickou sloučeninou obsahující skupinu NH se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhlíčitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou, jako je draslík, sodík nebo vápník, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid
-6CZ 294027 B6 (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu X je prostřednictvím atomu uhlíku vázána na thienopyrimidinylový kruh, se mohou dále připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV.
Výchozí látky obecného vzorce ΙΠ a IV jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným ze sloučenin, které jsou vytvořeny z thiofenových derivátů a z CN-substituovaných heterocyklických sloučenin (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se provádí za podobných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpouštědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se skupinu NH obsahujícími heterocyklickými sloučeninami.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět jednu skupinu symbolu R3 a/nebo R4 na jinou skupinu symbolu R3 a/nebo R4, například tak, že se nitroskupina redukuje, (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) za získání aminoskupin nebo se kyanoskupiny mohou hydrolyzovat za získání skupin COOH.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství zásady (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající sůl s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a nafitalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy V.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
-7CZ 294027 B6
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 3,29 g 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinu v 80 ml dichlormethanu se smíchá se 3,02 g 3,4-methylendioxybenzylaminu („A“) a po přidání 1,52 g triethylaminu se míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3,38 g 2-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 162 °C.
Obdobně se získá reakcí „A“ s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
-8CZ 294027 B6
2-chlor-5-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro--4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin o teplotě tání 222 °C, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyriniidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin o teplotě tání 148 °C, s 2,4,6-trichlorthienO“[2,3-d]-pyrimidinem
2,6-dichlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichIor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-{3,4-methylendioxybenzylamin)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 3-chlor—4-methoxybenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-methyL4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro—4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-ethyl-4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin,
-9CZ 294027 B6 s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,6-dichlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.5- dichlor-6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-nitro-4-(3-chlor--4-metiioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s254-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 3,4-dimethoxybenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-methyl-4-(3,4--dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4~dichlor-5,6J7,8-tetrahydro-[l]-[l]-benzothieno-[2>3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4--dimethoxybenzylamino)-[l]-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2J3-d]pyrimidin, s2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylanuno)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.6- dichlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2J3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-trifluormethyl-4Á3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
-10CZ 294027 B6
Obdobně se získá reakcí benzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2J4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino-[ 1 ]-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-ethyl~4-benzyIaminothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4,6-trichIorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,6-dichlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,5-dichlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-nitro-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichIor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-benzylaminothieno-[253-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 4-fluorbenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2J3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fIuorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin,
-11 CZ 294027 B6 s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,6-dichlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.5- dichlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzyIamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 3,4-dichIorbenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2J3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyM—(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinJ s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyritnidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-<i]-pyrimÍdinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothÍeno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethyIthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-ethyl-4-(3J4-dichlorbenzylamino)thieno-[2J3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.6- dichlor-4-(3,4-dichlorbenzylannno)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,5-dichlor-6-methyl—4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-<i]-pyrimidinJ s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-nitro-4-(3,4-dichIorbenzylamino)thieno-[253-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-{3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 3-nitrobenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3~d]-pyrimidinern
2-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin,
- 12CZ 294027 B6 s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyl-4-(3-nitrobenzylainino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2>3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3-nitroben2ylamino}-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino}-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyriniidinem
2-chlor-6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2,6-dichlor-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.5- dichlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin5 s2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-<i]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriinidin, s 2J4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxyfenethylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyl—4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinetn
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4—(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3djpyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3J4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3djpyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,č-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.6- dichlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin,
- 13 CZ 294027 B6 s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.5- dichlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4~dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinein 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-methyIendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Obdobně se získá reakcí 3,4-ethylendioxybenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3~d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-^ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylaniino)thieno-[2,3-<i]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2.6- dichlor-4—(3,4~ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidineni
2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem
2-chlor-6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-ethyIendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.
Příklad 2
Zahříváním se po dobu tri hodin udržuje na teplotě 130 °C 1,67 g 2-chlor-6-methyl-4-(3,4methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidinu a 3 g ethylesteru piperidin-4-karboxylo
- 14CZ 294027 B6 vé kyseliny. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek rozpustí v dichlormethanu a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 0,5 g ethylesteru 1 -[6-methy1-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin~4-karboxylové kyseliny.
Obdobně se získají reakcí ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny s 2-chlorthieno-[2,3d]-pyrimidinovými deriváty, získanými způsobem podle příkladu 1, které jsou substituovány v poloze 4, následující sloučeniny ethylester l-[5-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl] piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4—karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperídin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyM-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,
- 15CZ 294027 B6 ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin—4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl~4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyIové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino}-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylaniino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrÍmidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5,6-cyklopenteno-4-benzylamino-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1 -(5,6-cyklohepteno-4-benzylamino-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-ethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-chlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-nitro-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylove kyseliny, ethylester l-(6-trifluormethyl-4-benzyIaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin^tkarboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny,
-16CZ 294027 B6 ethylester l-[5-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cykIopenteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-(2,3-d]pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4— karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-dichIorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,
-17CZ 294027 B6 ethylester l-[5,6-cyklopenteno—4-(3-nitrobenzylamino)-[l]—benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3-nitrobenzylarnino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylaniino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl—4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-niethylendioxyfenethylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno—4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylaniino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1 -[6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl—4—(3,4-ethylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4~ethylendioxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]~ pyrimidin-2-yl]piperidin—4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno—4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,
-18CZ 294027 B6 ethylester l-[6-ethyI-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidm-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thÍeno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperídin-4-karboxylové kyseliny,
Příklad 3
Rozpustí se 0,5 g ethylesteru l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny v 70 ml methanolu a po přidání 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 50 °C po dobu čtyř hodin. Po odstranění rozpouštědla a promytí studenou vodou se získá 1,5 g sodné soli l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 272 °C.
Podobně se získají z esterů podle příkladu 2 následující karboxylových kyselin: l-[5-methyl—4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, monohydrát, amorfní (za rozkladu)
1- [5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]piperidin-4—karboxylová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,
1- [5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]piperidin—4-karboxylová kyselina, teplota tání 217 °C, l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, amorfní, (za rozkladu), l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, amorfní, (za rozkladu), l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,
- 19CZ 294027 B6 sodná sůl l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, teplota tání 213 °C, draselná sůl l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 °C, teplota tání vyšší než 250 °C,
1- [5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,
1- [6-chlor-4-(3-chlor-4—methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, sodná sůl l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, teplota tání vyšší než 250 °C, l-[6-nitro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, sodná sůl l-[5,6-dimethyl-4-(3-chIor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, amorfní, l-[6-trifluormethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidÍn-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzyIamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifIuormethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylammo)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina, l-(6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, teplota tání 203 °C, l-(5-methyl-4-benzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylová kyselina, l-(5,6-cyklopenteno-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylová kyselina, teplota tání 257 °C,
-20CZ 294027 B6
1-(5,6-cyklohepteno-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylová kyselina, teplota tání 257 °C, l-(6-ethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl, amorfní, l-(6-chlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(5-chlor-6-methyl—4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(6-nitro-4-benzylammothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(6-trifluonnethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,
1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl, teplota tání 279 °C, l-[5,6-cyklopenteno-4-(4-fluorbenzyIamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4—(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4—(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,
1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno~[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-dichlorbenzylammo)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,
-21 CZ 294027 B6 l-[6-chlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4—dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifluorniethyl-4-(3,4-dichlorbenzyIamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylaniino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin—2—yljpiperidin—4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethyIamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidinMkarboxylová kyselina, l-[5-chlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4karboxylová kyselina,
-22CZ 294027 B6 l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d[]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,
1- (5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,
1- [5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,
1- [5,6-cyklohepteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-
2- ylJpiperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina.
Příklad 4
Rozpustní se 5 g 2-amino-5-methyl-3-ethoxykarbonylthienofenu s 2,7 g methylesteru 4— kyanobenzoové kyseliny ve 40 ml dioxanu. Po dobu pěti minut se reakční směsí vede plynný chlorovodík. Obvyklým zpracováním se získá 6 g methylesteru 4-(3,4-dihydro-4-oxo-6methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny. Náhrada karbonylové kyseliny chlorem za vytvoření aromatického pyrimidinového kruhu se provádí za podmínek o sobě známých.
Směs 18 ml oxychloridu fosforečného a 6g methylesteru 4-(3,4-dihydro-4-oxo-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny za přísady 1,8 ml Ν,Ν-dimethylaminu se vaří čtyři hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 5 g methylesteru 4-(4-chlor-6-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí methylesteru 4-kyanbenzoové kyseliny a následnou reakcí s oxychloridem fosforečným z2-amino-4-methyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino—4,5,6,7-tetrahydro-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothÍeno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,
-23 CZ 294027 B6 z2-amino-4,5-cyklopenteno-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z 2-amino-4,5-cyklohepteno-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z 2-amino-5-ethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino-5-propyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino-5-chlor-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z 2-amino-4-chlor-5-methyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kysel iny, z2-amino-5-nitro-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino-4,5-dimethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2—yl)benzoové kyseliny, z2-amino-5-trifluormethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny.
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzyIamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimÍdin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, teplota tání 198 °C, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4—chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny,
-24CZ 294027 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2io yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidm2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí 3-chlor-4-methoxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4—methoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-Ť3-chlor-4—methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl] benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimi30 din-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]40 benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3-chIor-4-methoxybenzylamino}-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chIor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-250 yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,
-25CZ 294027 B6 methylester 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny,
Podobně se získá reakcí 3,4-dimethoxybenzylaminu s methylesterem 4—(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4—[4—{3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4—chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyr imidin-2yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chk>r-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4—(4—chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,
-26CZ 294027 B6 methylester 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-cykIoheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y!]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí 4-fluorbenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,
-27CZ 294027 B6 methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4- [4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(4-fluorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí 3,4-dichlorbenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methyithieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,
-28CZ 294027 B6 methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí 3-nitrobenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chIor-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4—(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimÍdin-2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxyfenethy laminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]benzoové kyseliny,
-29CZ 294027 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2— yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4—[4—(3,4—methylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ehlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6--dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methyIendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí 3,4-ethylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-(l]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny,
-30CZ 294027 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methy tester 4—[4—(3,4-ethylendioxyfenethy lamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyr imidin2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4—ethylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny.
Podobně se získá reakcí fenethylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[ I ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4—(4-fenethylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,
-31 CZ 294027 B6 methylester 4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.
Příklad 6
Roztok 1,1 g methylesteru 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]pyriinidin-2-yl]benzoové kyseliny, 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml tetrahydrofuranu se po dobu šesti hodin zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po ochlazení a okyselení roztoku 20% kyselinou chlorovodíkovou se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 0,75 g 4—[4— (3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny. Teplota tání je vyšší než 250 °C.
Obdobně se získají z esterů podle příkladu 5 následující karboxylové kyseliny:
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, dihydrát, dihydrát sodné soli 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, teplota tání 249 °C, teplota tání vyšší než 250 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 189 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 172 °C,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4—[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 245 °C,
-32CZ 294027 B6
4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylaniino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 257 °C,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C, sodná sůl 4-[4—(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny, teplota tání vyšší než 250 °C,
4-(4-(3-chlor-4-niethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-inethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4—dimethoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,
4-(4-benzylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání
172 °C,
4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
-33CZ 294027 B6
4-(4-benzylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(4-fluorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5-methylthieno-(2,3-d]-pyriinidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]benzoovákyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4—[4-(4—fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-[4-(4-fluorbenzylanHno)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrÍniidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4—dichlorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylainino)-5-niethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
-34CZ 294027 B6
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4—[4-(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methyIthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidm-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidm-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4—[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
-35 CZ 294027 B6
4-(4-fenethylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5,6-cykIopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethyIamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina.
Podobně jako podle příkladu 5 se získá za použití methylesteru 3-kyanbenzoové kyseliny a následnou hydrolýzou 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina.
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 5 a 6 se získají za použití odpovídajících esterů 4-kyancyklohexankarboxylové kyseliny následující karboxylové kyseliny
4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina, dihydrát,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzyIamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cykIohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimÍdin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
-36CZ 294027 B6
4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidm-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-inethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-niethoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2yljcyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-trifluonnethylthieno-(2,3-d]-pyriniidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina, 4-(4-benzylamino-5-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl] cyklohexankarboxylová kysel ina, 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
-37CZ 294027 B6
4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cykloliexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-benzylamino-6-trifluormethy!thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4~[4-(4-fluorbenzylamino)-6-chIorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4—[4—(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljcyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4—dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
-38CZ 294027 B6
4—[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidÍn-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-trifluorniethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylainino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-( 1 ]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyriinidÍn-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI]cyklohexankarboxylová kyselina,
-39CZ 294027 B6
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno~[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino}-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylammo-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cykIohexankarboxylová kyselina.
-40CZ 294027 B6
Příklad 8
Roztok 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny v methanolu se v přítomnosti Raneyova niklu hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Překrystalováním se získá 4-[4-(3-aminobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina.
Příklad 9
Roztok 6 g 4-(4-(3-aminobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny a 0,5 g chloridu titaničitého ve 100 ml methanolu se smíchá s 1 ml čerstvě destilovaného acetaldehydu. Přidají se 4 g natriumkyanoborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 30 hodin. Přidá se polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 4-[4-(3-N-ethylaminobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinu s piperazin-l-ylethylacetátem {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]-benzothieno-(2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperazin-l-yl}ethylacetát, s piperazin-4-ethylacetátem {1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl}ethylacetát, ze kterých se esterhydrolýzou získá {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yl]piperazin-l-yl}octová kyselina, teplota tání 150 °C (za rozkladu) a {1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl} octová kyselina, amorfní.
Příklad 11
Podobně jako podle příkladu 4 a 5 se získají následující sloučeniny {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yl] fenyl} ethylacetát a {4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyl}ethylacetát, ze kterých se esterhydrolýzou získá {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yljfenyl) octová kyselina, teplota tání 214 °C a {4-[4-{3-€hlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-<i]pyrimidin-2-yl]feny!}octová kyselina, sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 °C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
-41 CZ 294027 B6
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
-42CZ 294027 B6
Příklad I, Inhalační sprej
Rozpustí se 14 kg účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brždění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.

Claims (10)

1. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou nebo Hal, přičemž jeden z obou R1 a R2 neznamená atom vodíku nebo
R1 a R2 spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2, NHA nebo NAA' nebo Hal nebo
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O~, -O-CHz-CHr-O-,
X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, CH2COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH2)2, CONHCH3, CN substituovanou skupinu fenylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2nebo -3-furylovou, l,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo —4imidazolylovou, 2,3-dihydro-l- -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2- 3- nebo 4piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-43 CZ 294027 B6 pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, l,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo 4-pyridazinylovou, hexahydro-1- -2-, —4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou a 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8izochinolylovou skupinu,
A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 0, 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.
2. Derivát thienopyrimidinu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího
a) 4—[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
b) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
c) 4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
d) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
e) 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
f) l-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,
g) 1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina,
h) 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cykIohexankarboxylová kyselina a jejich fyziologicky vhodné soli.
3. Způsob přípravy solí derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se t í m, že se kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
-44CZ 294027 B6
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro použití při léčení nemocí srdečního oběhového systému a poruch potence.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli jakožto brzdič fosfodiesterázy V.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence, zvláště erekční dysfunkce.
CZ19991422A 1996-10-24 1997-10-08 Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ294027B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19644228A DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1996-10-24 Thienopyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ142299A3 CZ142299A3 (cs) 1999-07-14
CZ294027B6 true CZ294027B6 (cs) 2004-09-15

Family

ID=7809880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991422A CZ294027B6 (cs) 1996-10-24 1997-10-08 Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6130223A (cs)
EP (1) EP0934321B1 (cs)
JP (1) JP2001502342A (cs)
KR (1) KR100488429B1 (cs)
CN (1) CN1105116C (cs)
AR (1) AR008504A1 (cs)
AT (1) ATE246689T1 (cs)
AU (1) AU726639B2 (cs)
BR (1) BR9712652A (cs)
CA (1) CA2269815C (cs)
CZ (1) CZ294027B6 (cs)
DE (2) DE19644228A1 (cs)
DK (1) DK0934321T3 (cs)
ES (1) ES2201275T3 (cs)
HU (1) HUP9904680A3 (cs)
NO (1) NO991951L (cs)
PL (1) PL192163B1 (cs)
PT (1) PT934321E (cs)
RU (1) RU2197492C2 (cs)
SK (1) SK284979B6 (cs)
TW (1) TW457242B (cs)
WO (1) WO1998017668A1 (cs)
ZA (1) ZA979516B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19752952A1 (de) 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6248308B1 (en) * 1998-04-14 2001-06-19 Sepracor Inc. Methods of using norastemizole in combination with leukotriene inhibitors to treat or prevent asthma
DE19819023A1 (de) 1998-04-29 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6482948B1 (en) 1999-03-30 2002-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
DE19928146A1 (de) 1999-06-19 2000-12-21 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19942474A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
DE19944604A1 (de) * 1999-09-17 2001-03-22 Merck Patent Gmbh Aminderivate
DE10001021A1 (de) * 2000-01-13 2001-07-19 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
DE10031585A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
DE10031584A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10042997A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
AU2001290311A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Nippon Soda Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds and their salts and process for preparation of both
DE10064994A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
DE10103647A1 (de) 2001-01-27 2002-08-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates
CZ20032339A3 (cs) * 2001-01-31 2004-09-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty
WO2002062343A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Merck Patent Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS OR THIENOPYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
MXPA03009925A (es) * 2001-04-30 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas.
DE10148883A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
JPWO2003035653A1 (ja) * 2001-10-26 2005-02-10 日本曹達株式会社 ピリドチエノピリミジン化合物およびその塩
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
DE10224462A1 (de) * 2002-06-03 2003-12-11 Bayer Ag Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen
JP2004137270A (ja) * 2002-09-26 2004-05-13 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規除草剤、その使用方法、新規置換チエノピリミジン誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法
AR044743A1 (es) * 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
DE10351436A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1742950B1 (en) 2004-04-07 2008-12-17 Pfizer Limited Pyrazolo[4,3-d] pyrimidines
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
ES2259891B1 (es) * 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
ES2259892B1 (es) * 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
KR101288144B1 (ko) * 2005-06-14 2013-07-18 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 티에노피리미딘 유도체
US20070099941A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20070213305A1 (en) * 2005-11-02 2007-09-13 Cytovia, Inc. N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2007056215A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and the use thereof
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EP1970373A1 (en) * 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
MX2010003346A (es) * 2007-10-19 2010-04-09 Boehringer Ingelheim Int Piperazino-dihidrotienopirimidinas sustituidas en heterociclo.
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN102143955B (zh) 2008-09-02 2013-08-14 Omj制药公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
CA2744138C (en) 2008-11-28 2015-08-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
KR101147550B1 (ko) * 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP5689454B2 (ja) * 2010-02-17 2015-03-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US20150297601A1 (en) 2012-10-05 2015-10-22 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PT3096790T (pt) 2014-01-21 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combinações compreendendo moduladores alostéricos positivos ou agonistas ortostéricos do recetor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 e seu uso
EA202192128A1 (ru) 2014-02-04 2022-02-28 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
EP3108245B1 (en) 2014-02-18 2020-07-22 Robert I. Henkin Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
WO2017112777A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
JP7046959B2 (ja) 2017-01-22 2022-04-04 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド チエノピリミジン誘導体及び医薬におけるその使用
MA49458A (fr) * 2017-06-21 2020-04-29 SHY Therapeutics LLC Composés interagissant avec la superfamille ras destinés à être utilisés dans le traitement de cancers, de maladies inflammatoires, de rasopathies et de maladies fibrotiques
EP3898609A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Shy Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
CN113924303B (zh) 2019-07-02 2023-10-20 广东东阳光药业股份有限公司 具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA782648B (en) * 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
AU677842B2 (en) * 1993-04-06 1997-05-08 Abbvie Inc. Tetracyclic compounds as dopamine agonists
ATE163647T1 (de) * 1993-08-26 1998-03-15 Ono Pharmaceutical Co 4-aminopyrimidin derivate
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US6130223A (en) 2000-10-10
SK284979B6 (sk) 2006-03-02
AU4945097A (en) 1998-05-15
CA2269815A1 (en) 1998-04-30
NO991951D0 (no) 1999-04-23
PT934321E (pt) 2003-12-31
KR100488429B1 (ko) 2005-05-10
ATE246689T1 (de) 2003-08-15
EP0934321B1 (de) 2003-08-06
AR008504A1 (es) 2000-01-19
JP2001502342A (ja) 2001-02-20
BR9712652A (pt) 1999-10-26
WO1998017668A1 (de) 1998-04-30
AU726639B2 (en) 2000-11-16
CN1240450A (zh) 2000-01-05
KR20000052772A (ko) 2000-08-25
ES2201275T3 (es) 2004-03-16
TW457242B (en) 2001-10-01
HUP9904680A2 (hu) 2000-05-28
RU2197492C2 (ru) 2003-01-27
ZA979516B (en) 1998-05-12
EP0934321A1 (de) 1999-08-11
SK50299A3 (en) 2000-03-13
CN1105116C (zh) 2003-04-09
DE59710547D1 (de) 2003-09-11
PL332970A1 (en) 1999-10-25
HK1024484A1 (en) 2000-10-13
CZ142299A3 (cs) 1999-07-14
CA2269815C (en) 2007-09-25
PL192163B1 (pl) 2006-09-29
HUP9904680A3 (en) 2001-11-28
DK0934321T3 (da) 2003-11-03
NO991951L (no) 1999-06-17
DE19644228A1 (de) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294027B6 (cs) Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6420368B1 (en) Thienopyrimidines
SK16499A3 (en) Thienopyrimidine derivative, process for its preparation, pharmaceutical composition containing same and its use
AU773878B2 (en) Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines
CZ20014422A3 (cs) Derivát thienopyrimidinu jako brzdič fosfodiesterázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ291109B6 (cs) Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2001285785B2 (en) 2-aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidines
EP1351962B1 (de) Thienopyrimidine
CA2387520A1 (en) Amine derivatives
MXPA99003833A (en) Thienopyrimidine with phosphodiesterase v inhibiting effect
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
HK1024484B (en) Thienopyrimidines having pde v-inhibiting action

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061008