CZ294027B6 - Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n., R.sup.2.n. na sobě nezávisle atom H, skupinu A, OA, C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.2-5.n.alkinyl, CF.sub.3.n. nebo Hal, přičemž jeden z obou R.sup.1.n. a R.sup.2.n. neznamená atom H nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady také C.sub.3-5.n.alkylen, R.sup.3.n., R.sup.4.n..sub. .n..sup. .n.na sobě nezávisle atom H, skupinu A, OA, NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., NHA nebo NAA' nebo Hal nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n..sub. .n.spolu dohromady také skupinu -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-,.sub..n.-O-CH.sub.2.n.-O-, -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru COOH, CH.sub.2.n.COOH, COOCH.sub.3.n., COOC.sub.2.n.H.sub.5.n., CONH.sub.2.n., CON(CH.sub.3.n.).sub.2.n., CONHCH.sub.3.n., CN substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklus nebo jednou nebo dvěma těmito skupinami substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný isocyklus, A, A' na sobě nezávisle atom H nebo C.sub.1-6.n.alkyl, Hal atom F, Cl, Br nebo J a n 0, 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli, jsou jako brzdič fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.ŕ

Description

Derivát thienopyrimidinu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodných solí, které mají PDE inhibiční vlastnosti.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104. Deriváty pyrimidinu, avšak s mnohem nižší účinností než sloučeniny podle vynálezu, jsou známy také z evropského patentového spisu číslo EP 0 728759.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I

(I), kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou nebo Hal, přičemž jeden z obou R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO₂, NH₂, NHA nebo NAA' nebo Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-,

X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, CH₂COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃, CN substituovanou skupinu fenylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2nebo -3-furylovou, l,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1

-1 CZ 294027 B6

-3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2- 3- nebo 4piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2- -3- nebo -4pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, l,3-dioxan-2- -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-3- nebo 4-pyridazinylovou, hexahydro-1- -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou a 1,2,3,4-tetrahydro-l- -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8izochinolylovou skupinu,

A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 0,1,2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti.

Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem. 37, str. 2106 (1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC₅₀ hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (,,batch“-způsob), který popsali W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence (erektilní dysfunkce).

Použití substituovaných pyrazolpyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavemosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315,1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziproduktu pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.

Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli.

-2CZ 294027 B6

Způsob přípravy

a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovanou nasycenou 5 až 7 člennou heterocyklickou skupinu, vázanou prostřednictvím atomu dusíku, spočívá podle vynálezu vtom, že se sloučenina obecného vzorce II

kde R¹, R², R³, R⁴ a n mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat s jednou nebo se dvěma skupinami R⁵ substituovaným nasyceným 5 až 7 členným kruhem, kde R⁵ má shora uvedený význam,

b) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde X znamená jednou nebo dvěma skupinami R⁵ substituovaný nenasycený nebo nasycený 5 až 7 členný izocyklický kruh, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku, spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce ΙΠ

( ΠΙ), kde R¹, R² a X mají shora uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

(IV), kde R³, R⁴ a n mají shora uvedený význam, nebo

c) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna skupina symbolu R³, R⁴ a/nebo X na jinou skupinu symbolu R³, R⁴ a/nebo X, přičemž se ester zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.

-3CZ 294027 B6

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, X, L a n mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A a A' znamená na sobě nezávisle s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, jeA-butylová nebo Zerc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová nebo izopentylová skupina.

Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová skupina.

Jeden ze symbolů R¹ a R² znamená s výhodou atom vodíku, zatímco druhý s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, zvláště s výhodou však skupinu ethylovou nebo methylovou. Dále znamená R¹ a R² také spolu dohromady s výhodou skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou skupinu.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová, 1- nebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sefc-butenylová, dále s výhodou skupina 1-pentenylová, izo-pentenylová nebo 1hexenylová skupina.

Alkinylovou skupinou se míní zvláště skupina ethinylová, propin-l-ylová, dále butin-l-ylová, butin-2-ylová, pentin-l-ylová, pentin-2-ylová nebo pentin-3-ylová skupina.

Skupiny symbolu R³, R⁴ mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle atom vodíku, skupina alkylová, alkoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, jako například methylaminoskupina, dialkylaminoskupina, jako například dimethylaminoskupina, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady ethylenoxyskupina, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina. S výhodou znamenají však také alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Skupinou R⁵ je například skupina COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH₃)₂, CONHCH3, CN, CH₂COOH nebo CH₂CH₂COOH.

Skupinou X je s výhodou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOCH3, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH3, CN substituovaná skupina fenylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5furylová, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylová, tetrahydro-2- nebo -3-furylová, 1,3dioxolan-4-ylová, tetrahydro-2- nebo -3-thienyIová, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5pyrrolylová, 2,5-dihydro-l- -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylová, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylová, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylová, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo 5-pyrazolylová, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylová, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylová,

1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo 6-pyridylová, 1-, 2- 3- nebo 4—piperidinylová, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylová, 1,4-dioxanylová, 1,3dioxan-2-, -4- nebo -5-ylová, hexahydro-1-, -3- nebo —4-pyridazinylová, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylová, 1-, 2- nebo 3-piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylová a 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7nebo -8-izochinolylová skupina.

-4CZ 294027 B6

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

IaX jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH nebo CH₂CH₂COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou,

Ib R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku,

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH nebo CH₂CH₂COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, η 1,

Ic R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² neznamená atom vodíku

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHA nebo NAA',

X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH nebo CH₂CH₂COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, η 1,

Id R¹ a R² spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ spolu dohromady skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- nebo -O-CH7-CH₂-O-,

X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH nebo CH₂CH₂COOH substituovanou skupinu fenylovou, l-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, η 1,

Ie R¹ a R² spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHA nebo NAA',

-5CZ 294027 B6

X ednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH nebo CH₂CH₂COOH substituovanou skupinu fenylovou, 1-piperidinylovou nebo cyklohexylovou, n 1.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve výchozích látkách obecného vzorce II, III a IV mají R¹, R², R³, R⁴, X a n shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu X je prostřednictvím atomu dusíku vázána na thienopyrimidinylový kruh, se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II s nesubstituovanou nebo s jednou nebo se dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího COOO, COOA, CONH₂, CONAA', CONHA nebo CN substituovaný nasycený 5 až 7 členný heterocyklický kruh.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Předstupně sloučenin obecného vzorce II se mohou připravovat například cyklizací a halogenací podobně jako je popsáno v literatuře (J. Med. Chem. 24, str. 374, 1981). Následnou reakcí s arylalkylaminy se získají sloučeniny obecného vzorce II.

Reakce sloučenin obecného vzorce II s heterocyklickou sloučeninou obsahující skupinu NH se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhlíčitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou, jako je draslík, sodík nebo vápník, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid

-6CZ 294027 B6 (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu X je prostřednictvím atomu uhlíku vázána na thienopyrimidinylový kruh, se mohou dále připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV.

Výchozí látky obecného vzorce ΙΠ a IV jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným ze sloučenin, které jsou vytvořeny z thiofenových derivátů a z CN-substituovaných heterocyklických sloučenin (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).

Reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se provádí za podobných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpouštědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se skupinu NH obsahujícími heterocyklickými sloučeninami.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět jednu skupinu symbolu R³ a/nebo R⁴ na jinou skupinu symbolu R³ a/nebo R⁴, například tak, že se nitroskupina redukuje, (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) za získání aminoskupin nebo se kyanoskupiny mohou hydrolyzovat za získání skupin COOH.

Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství zásady (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající sůl s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a nafitalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy V.

Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

-7CZ 294027 B6

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 3,29 g 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinu v 80 ml dichlormethanu se smíchá se 3,02 g 3,4-methylendioxybenzylaminu („A“) a po přidání 1,52 g triethylaminu se míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3,38 g 2-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 162 °C.

Obdobně se získá reakcí „A“ s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

-8CZ 294027 B6

2-chlor-5-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro--4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin o teplotě tání 222 °C, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyriniidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin o teplotě tání 148 °C, s 2,4,6-trichlorthienO“[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichIor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-{3,4-methylendioxybenzylamin)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3-chlor—4-methoxybenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyL4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro—4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin,

-9CZ 294027 B6 s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.5- dichlor-6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3-chlor--4-metiioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2₅4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3,4-dimethoxybenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyl-4-(3,4--dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4~dichlor-5,6_J7,8-tetrahydro-[l]-[l]-benzothieno-[2_>3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4--dimethoxybenzylamino)-[l]-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2_J3-d]pyrimidin, s2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylanuno)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.6- dichlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2_J3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-trifluormethyl-4Á3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

-10CZ 294027 B6

Obdobně se získá reakcí benzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2_J4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino-[ 1 ]-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl~4-benzyIaminothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4,6-trichIorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-dichlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichIor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-benzylaminothieno-[2₅3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 4-fluorbenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2_J3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fIuorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin,

-11 CZ 294027 B6 s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.5- dichlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzyIamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3,4-dichIorbenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2_J3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyM—(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin_J s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyritnidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-<i]-pyrimÍdinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothÍeno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethyIthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-ethyl-4-(3_J4-dichlorbenzylamino)thieno-[2_J3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.6- dichlor-4-(3,4-dichlorbenzylannno)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,5-dichlor-6-methyl—4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-<i]-pyrimidin_J s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-nitro-4-(3,4-dichIorbenzylamino)thieno-[2₅3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-{3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3-nitrobenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3~d]-pyrimidinern

2-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin,

- 12CZ 294027 B6 s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl-4-(3-nitrobenzylainino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2_>3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3-nitroben2ylamino}-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-dJ-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino}-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyriniidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2,6-dichlor-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.5- dichlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin₅ s2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-<i]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriinidin, s 2_J4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxyfenethylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl—4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinetn

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4—(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3djpyrimidin, s2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3_J4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3djpyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,č-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.6- dichlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin,

- 13 CZ 294027 B6 s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.5- dichlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4~dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinein 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-methyIendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Obdobně se získá reakcí 3,4-ethylendioxybenzylaminu s 2,4-dichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3~d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklopenteno-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-cyklohepteno-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-5,6-cyklohepteno-4-(3,4-^ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-ethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylaniino)thieno-[2,3-<i]-pyrimidin, s 2,4,6-trichlorthieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2.6- dichlor-4—(3,4~ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4,5-trichlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidineni

2,5-dichlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidinem

2-chlor-6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin, s 2,4-dichlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidinem 2-chlor-6-trifluormethyl-4-(3,4-ethyIendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin.

Příklad 2

Zahříváním se po dobu tri hodin udržuje na teplotě 130 °C 1,67 g 2-chlor-6-methyl-4-(3,4methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidinu a 3 g ethylesteru piperidin-4-karboxylo

- 14CZ 294027 B6 vé kyseliny. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek rozpustí v dichlormethanu a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 0,5 g ethylesteru 1 -[6-methy1-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin~4-karboxylové kyseliny.

Obdobně se získají reakcí ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny s 2-chlorthieno-[2,3d]-pyrimidinovými deriváty, získanými způsobem podle příkladu 1, které jsou substituovány v poloze 4, následující sloučeniny ethylester l-[5-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-djpyrimidin-2-yl] piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4—karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperídin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyM-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,

- 15CZ 294027 B6 ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin—4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl~4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxyIové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino}-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylaniino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrÍmidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5,6-cyklopenteno-4-benzylamino-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1 -(5,6-cyklohepteno-4-benzylamino-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-ethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-chlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-chlor-6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-(6-nitro-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-(5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylove kyseliny, ethylester l-(6-trifluormethyl-4-benzyIaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin^tkarboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny,

-16CZ 294027 B6 ethylester l-[5-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cykIopenteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-(2,3-d]pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4— karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-dichIorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-(5-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester 1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,

-17CZ 294027 B6 ethylester l-[5,6-cyklopenteno—4-(3-nitrobenzylamino)-[l]—benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3-nitrobenzylarnino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylaniino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl—4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-niethylendioxyfenethylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno—4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylaniino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester 1 -[6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylJpiperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-methyl—4—(3,4-ethylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4~ethylendioxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]~ pyrimidin-2-yl]piperidin—4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-cyklohepteno—4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny,

-18CZ 294027 B6 ethylester l-[6-ethyI-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-chlor-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidm-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thÍeno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, ethylester l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperídin-4-karboxylové kyseliny,

Příklad 3

Rozpustí se 0,5 g ethylesteru l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny v 70 ml methanolu a po přidání 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 50 °C po dobu čtyř hodin. Po odstranění rozpouštědla a promytí studenou vodou se získá 1,5 g sodné soli l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 272 °C.

Podobně se získají z esterů podle příkladu 2 následující karboxylových kyselin: l-[5-methyl—4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, monohydrát, amorfní (za rozkladu)

1- [5,6-cyklopenteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- yl]piperidin-4—karboxylová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,

1- [5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- yl]piperidin—4-karboxylová kyselina, teplota tání 217 °C, l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, amorfní, (za rozkladu), l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylové kyseliny, amorfní, (za rozkladu), l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,

- 19CZ 294027 B6 sodná sůl l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, teplota tání 213 °C, draselná sůl l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 °C, teplota tání vyšší než 250 °C,

1- [5,6-cyklohepteno-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,

1- [6-chlor-4-(3-chlor-4—methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, sodná sůl l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, teplota tání vyšší než 250 °C, l-[6-nitro-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, sodná sůl l-[5,6-dimethyl-4-(3-chIor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny, amorfní, l-[6-trifluormethyl-4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidÍn-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dimethoxybenzyIamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifIuormethyl-4-(3,4-dimethoxybenzylammo)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina, l-(6-methyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, teplota tání 203 °C, l-(5-methyl-4-benzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylová kyselina, l-(5,6-cyklopenteno-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylová kyselina, teplota tání 257 °C,

-20CZ 294027 B6

1-(5,6-cyklohepteno-4-benzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4karboxylová kyselina, teplota tání 257 °C, l-(6-ethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl, amorfní, l-(6-chlor-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(5-chlor-6-methyl—4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(6-nitro-4-benzylammothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(5,6-dimethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin-4-karboxylová kyselina, l-(6-trifluonnethyl-4-benzylaminothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)piperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, sodná sůl, teplota tání 279 °C, l-[5,6-cyklopenteno-4-(4-fluorbenzyIamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(4-fluorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4—(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4—(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,

1-(5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]-benzothieno~[2,3-d]-pyrimidin-2yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-dichlorbenzylammo)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

-21 CZ 294027 B6 l-[6-chlor-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4—dichlorbenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifluorniethyl-4-(3,4-dichlorbenzyIamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-nitrobenzylaniino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3-nitrobenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3-nitrobenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin—2—yljpiperidin—4-karboxylová kyselina, l-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethyIamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]piperidinMkarboxylová kyselina, l-[5-chlor-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4karboxylová kyselina,

-22CZ 294027 B6 l-[6-nitro-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d[]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina, l-[6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina,

1- (5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1- [5,6-cyklopenteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

1- [5,6-cyklohepteno-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-

2- ylJpiperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-ethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-chlor-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5-chlor-6-methyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin—4-karboxylová kyselina, l-[6-nitro-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[5,6-dimethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4karboxylová kyselina, l-[6-trifluormethyl-4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina.

Příklad 4

Rozpustní se 5 g 2-amino-5-methyl-3-ethoxykarbonylthienofenu s 2,7 g methylesteru 4— kyanobenzoové kyseliny ve 40 ml dioxanu. Po dobu pěti minut se reakční směsí vede plynný chlorovodík. Obvyklým zpracováním se získá 6 g methylesteru 4-(3,4-dihydro-4-oxo-6methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny. Náhrada karbonylové kyseliny chlorem za vytvoření aromatického pyrimidinového kruhu se provádí za podmínek o sobě známých.

Směs 18 ml oxychloridu fosforečného a 6g methylesteru 4-(3,4-dihydro-4-oxo-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny za přísady 1,8 ml Ν,Ν-dimethylaminu se vaří čtyři hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 5 g methylesteru 4-(4-chlor-6-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí methylesteru 4-kyanbenzoové kyseliny a následnou reakcí s oxychloridem fosforečným z2-amino-4-methyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino—4,5,6,7-tetrahydro-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothÍeno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,

-23 CZ 294027 B6 z2-amino-4,5-cyklopenteno-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z 2-amino-4,5-cyklohepteno-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z 2-amino-5-ethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino-5-propyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino-5-chlor-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z 2-amino-4-chlor-5-methyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kysel iny, z2-amino-5-nitro-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, z2-amino-4,5-dimethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2—yl)benzoové kyseliny, z2-amino-5-trifluormethyl-3-ethoxykarbonylthiofenu methylester 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny.

Příklad 5

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzyIamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimÍdin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, teplota tání 198 °C, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4—chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny,

-24CZ 294027 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2io yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidm2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3-chlor-4-methoxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4—methoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-Ť3-chlor-4—methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl] benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimi30 din-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4~(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]40 benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3-chIor-4-methoxybenzylamino}-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chIor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-250 yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,

-25CZ 294027 B6 methylester 4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny,

Podobně se získá reakcí 3,4-dimethoxybenzylaminu s methylesterem 4—(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4—[4—{3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4—chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyr imidin-2yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chk>r-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4—(4—chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,

-26CZ 294027 B6 methylester 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-cykIoheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y!]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-benzylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 4-fluorbenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,

-27CZ 294027 B6 methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4- [4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(4-fluorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-dichlorbenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methyithieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,

-28CZ 294027 B6 methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3-nitrobenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chIor-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4—(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimÍdin-2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxyfenethy laminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]benzoové kyseliny,

-29CZ 294027 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2— yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4—[4—(3,4—methylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-ehlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6--dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-methyIendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí 3,4-ethylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-(l]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny,

-30CZ 294027 B6 s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methy tester 4—[4—(3,4-ethylendioxyfenethy lamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyr imidin2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-[4-(3,4—ethylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny.

Podobně se získá reakcí fenethylaminu s methylesterem 4-(4-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[ I ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4—(4-fenethylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny,

-31 CZ 294027 B6 methylester 4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlor-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoové kyseliny, methylester 4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Příklad 6

Roztok 1,1 g methylesteru 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]pyriinidin-2-yl]benzoové kyseliny, 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 30 ml tetrahydrofuranu se po dobu šesti hodin zahříváním udržuje na teplotě 100 °C. Po ochlazení a okyselení roztoku 20% kyselinou chlorovodíkovou se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 0,75 g 4—[4— (3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny. Teplota tání je vyšší než 250 °C.

Obdobně se získají z esterů podle příkladu 5 následující karboxylové kyseliny:

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, dihydrát, dihydrát sodné soli 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny, teplota tání 249 °C, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 189 °C,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-propylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 172 °C,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4—[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 245 °C,

-32CZ 294027 B6

4-(4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylaniino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání 257 °C,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C, sodná sůl 4-[4—(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoové kyseliny, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-(4-(3-chlor-4-niethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-inethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljbenzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4—dimethoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 250 °C,

4-(4-benzylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,

4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, teplota tání

172 °C,

4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

-33CZ 294027 B6

4-(4-benzylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(4-fluorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5-methylthieno-(2,3-d]-pyriinidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]benzoovákyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4—[4-(4—fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-[4-(4-fluorbenzylanHno)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrÍniidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4—dichlorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylainino)-5-niethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina, 4-(4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

-34CZ 294027 B6

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4—[4-(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methyIthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidm-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidm-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4—[4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

-35 CZ 294027 B6

4-(4-fenethylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-cykIopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethyIamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina, 4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)benzoová kyselina.

Podobně jako podle příkladu 5 se získá za použití methylesteru 3-kyanbenzoové kyseliny a následnou hydrolýzou 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina.

Příklad 7

Podobně jako podle příkladu 5 a 6 se získají za použití odpovídajících esterů 4-kyancyklohexankarboxylové kyseliny následující karboxylové kyseliny

4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina, dihydrát,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzyIamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cykIohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimÍdin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

-36CZ 294027 B6

4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidm-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-inethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyriinidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-niethoxybenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dimethoxybenzylamino)-6-trifluonnethylthieno-(2,3-d]-pyriniidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina, 4-(4-benzylamino-5-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl] cyklohexankarboxylová kysel ina, 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

-37CZ 294027 B6

4-(4-benzylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cykloliexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-benzylamino-6-trifluormethy!thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4~[4-(4-fluorbenzylamino)-6-chIorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4—[4—(3,4-dichlorbenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2yljcyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4—dichlorbenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

-38CZ 294027 B6

4—[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyriniidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidÍn-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-6-trifluorniethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylainino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3-nitrobenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-nitrobenzylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-( 1 ]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyriinidÍn-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI]cyklohexankarboxylová kyselina,

-39CZ 294027 B6

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4—methylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-methylendioxyfenethylamino)-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-methylthieno~[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cyklopentenothieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino}-6-ethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5-chlor-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-ethylendioxyfenethylamino)-6-trifluonnethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-cyklopentenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-cykloheptenothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-ethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylammo-5-chlor-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-nitrothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-5,6-dimethylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-fenethylamino-6-trifluormethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cykIohexankarboxylová kyselina.

-40CZ 294027 B6

Příklad 8

Roztok 4-[4-(3-nitrobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny v methanolu se v přítomnosti Raneyova niklu hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Překrystalováním se získá 4-[4-(3-aminobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina.

Příklad 9

Roztok 6 g 4-(4-(3-aminobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny a 0,5 g chloridu titaničitého ve 100 ml methanolu se smíchá s 1 ml čerstvě destilovaného acetaldehydu. Přidají se 4 g natriumkyanoborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 30 hodin. Přidá se polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková, zpracuje se obvyklým způsobem a tak se získá 4-[4-(3-N-ethylaminobenzylamino)-5-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny.

Příklad 10

Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidinu s piperazin-l-ylethylacetátem {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]-benzothieno-(2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperazin-l-yl}ethylacetát, s piperazin-4-ethylacetátem {1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-(l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl}ethylacetát, ze kterých se esterhydrolýzou získá {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yl]piperazin-l-yl}octová kyselina, teplota tání 150 °C (za rozkladu) a {1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl} octová kyselina, amorfní.

Příklad 11

Podobně jako podle příkladu 4 a 5 se získají následující sloučeniny {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yl] fenyl} ethylacetát a {4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyl}ethylacetát, ze kterých se esterhydrolýzou získá {4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3—d]— pyrimidin-2-yljfenyl) octová kyselina, teplota tání 214 °C a {4-[4-{3-€hlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-<i]pyrimidin-2-yl]feny!}octová kyselina, sodná sůl, teplota tání vyšší než 250 °C.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

-41 CZ 294027 B6

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

-42CZ 294027 B6

Příklad I, Inhalační sprej

Rozpustí se 14 kg účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Derivát thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brždění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.

Claims (10)

1. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, skupinu alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou nebo Hal, přičemž jeden z obou R¹ a R² neznamená atom vodíku nebo

R¹ a R² spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO₂, NH₂, NHA nebo NAA' nebo Hal nebo

R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O~, -O-CHz-CHr-O-,

X jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, CH₂COOH, COOCH3, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₂)₂, CONHCH3, CN substituovanou skupinu fenylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2nebo -3-furylovou, l,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo —4imidazolylovou, 2,3-dihydro-l- -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2- 3- nebo 4piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-43 CZ 294027 B6 pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, l,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo 4-pyridazinylovou, hexahydro-1- -2-, —4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou a 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8izochinolylovou skupinu,

A, A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 0, 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.

2. Derivát thienopyrimidinu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího

a) 4—[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

b) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

c) 4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6-dimethylthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

d) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-chlorthieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

e) 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[l]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

f) l-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

g) 1-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-6-methylthieno-(2,3-d]-pyrimidin-2-yl]piperidin4-karboxylová kyselina,

h) 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[ 1 ]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cykIohexankarboxylová kyselina a jejich fyziologicky vhodné soli.

3. Způsob přípravy solí derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I, vyznačující se t í m, že se kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.

4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

-44CZ 294027 B6

6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro použití při léčení nemocí srdečního oběhového systému a poruch potence.

7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli jakožto brzdič fosfodiesterázy V.

8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.

9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí.

10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence, zvláště erekční dysfunkce.