CZ293527B6 - Formulace s obsahem koagulačního faktoru VIII a způsob její přípravy - Google Patents
Formulace s obsahem koagulačního faktoru VIII a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293527B6 CZ293527B6 CZ19952869A CZ286995A CZ293527B6 CZ 293527 B6 CZ293527 B6 CZ 293527B6 CZ 19952869 A CZ19952869 A CZ 19952869A CZ 286995 A CZ286995 A CZ 286995A CZ 293527 B6 CZ293527 B6 CZ 293527B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- factor
- coagulation factor
- pharmaceutical composition
- vhi
- composition according
- Prior art date
Links
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 title abstract description 14
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 title abstract description 14
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 23
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 23
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 23
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 abstract 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQYLPBZKTJXVAA-WUCPZUCCSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-3-sulfanylpentanoic acid Chemical compound CC(=O)C(S)[C@H](N)C(O)=O VQYLPBZKTJXVAA-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- KQJTXYQXRHCWKW-PJSBSAQXSA-N (4s)-4-[[(2s,3s)-2-benzamido-3-methylpentanoyl]amino]-5-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 KQJTXYQXRHCWKW-PJSBSAQXSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 108010031969 benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L calcium glubionate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- 229940078512 calcium gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Finální farmaceutický prostředek obsahuje koagulační faktor VIII ve vodném roztoku se sníženým obsahem kyslíku@ Aktivita faktoru VIII se tím může udržet v průběhu skladování na vysoké úrovni po delší dobuŹ jestliže finální výrobek obsahuje dále inertní plyn a@nebo antioxidantŕ
Description
Formulace s obsahem koagulačního faktoru VHI a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká finálního farmaceutického výrobku obsahujícího koagulační faktor Vin ve vodném roztoku se sníženým obsahem kyslíku. V takovém případě se totiž aktivita faktoru VIII může udržet v průběhu skladování na překvapivě vysoké úrovni. Aktivita faktoru Vin se může udržet po delší dobu, jestliže finální výrobek obsahuje dále inertní plyn a/nebo antioxidant. Vynález se dále týká způsobů, kterými se snižuje koncentrace kyslíku ve vodném roztoku koagulačního faktoru Vlň uskladněním roztoku pod inertním plynem. Podle tohoto vynálezu je možno udržet po nejméně šestiměsíčním skladování při teplotě 2 až 10 °C a pH roztoku mezi 6,5 až 8,5 alespoň 50 % původní aktivity faktoru Vm.
Dosavadní stav techniky
Stabilita proteinů je obecným problémem farmaceutického průmyslu. Většinou se řeší sušením proteinu různými metodami, zejména vymrazovacím sušením. Proteiny se poté distribuují a skladují v sušeném stavu. Roztok proteinu před sušením či vymrazovacím sušením stejně jako rekonstituovaný produkt by měly být stabilní, aby se zabránilo nadměrným ztrátám aktivity při sušicím procesu, skladování a manipulaci.
Vymrazovací sušení představuje drahý a časově náročný stupeň a bylo by velikou výhodou úplně se tohoto stupně při výrobě komerčního výrobku zbavit. Navíc je pacient nucen sušený protein před použitím rekonstituovat v rozpouštědle, které je pro něho neškodné.
Hemofilie patří mezi choroby, které jsou známy po staletí, ale až v posledních třiceti letech se došlo k rozdělení na formy, které představují: hemofilie A, hemofilie B a hemofilie C. Hemofilie A je nejčastější formou. Postihuje muže s četností výskytu jeden až dva případy na 10 000 živě narozených mužů. Nemoc je způsobena silně sníženou hladinou nebo nepřítomností biologicky aktivního faktoru VHI (antihemofilního faktoru), což je protein, normálně přítomný v krevné plazmě. Klinickým projevem hemofilie A je silná tendence ke krvácení. V době, kdy nebyla ještě zavedena terapie koncentráty faktoru Vin, byl průměrný věk pacientů nižší než 20 let. Koncentráty faktoru VIH, získávané z plazmy, jsou již odstupné asi třicet let. To výrazně zlepšilo situaci v léčení hemofiliků a umožnilo jim to žít normálním způsobem života.
Terapeutické koncentráty faktoru VIII byly dosud připravovány frakcionací plazmy. Jsou však již známy způsoby přípravy faktoru VUI v buněčné kultuře získané s použitím techniky rekombinace DNA, jak uvádí například J. Gitschier v Nátuře 312, str. 340 až 337, 1984 aEPA 160 457.
Koncentráty faktoru Vin, odvozené od lidské plazmy, obsahují faktor Vin v několika oddělených plně aktivních formách (Andersson et al, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, Vol 83, str. 2975 až 2983, květen 1986). Aktivní forma s nejmenší molekulou má molekulovou hmotnost 170 kDa a sestává ze dvou řetězců 90 kDa a 80 kDa vzájemně spojených můstkem kovového iontu. Odkazuje se na EP A197 901. Kabi Pharmacia vyvinula výrobek obsahující rekombinantní vektor VUI, který odpovídá 170 kDa plazmovému faktoru Vin ve formě koncentrátů. Rozšířený rekombinantní faktor VUI je zakončen r-VIII SQ a produkují ho buňky Chinese Hamster Ovarty (CHO) v buněčné kultuře v kultivačním médiu bez obsahu séra v konečné fázi.
Specifická aktivita r-VHÍ SQ je kolem 15 000IU VIII:C na mg proteinu.
-1 CZ 293527 B6
Rekombinantní faktor r-VHI SQ se používá k léčení klasické hemofilie. Dávkování je podobné jako u koncentrátů plazmového faktoru Vm.
Struktura a biochemie produktů na bázi rekombinantního faktoru VIII je obecně popsána 5 Kaufmanem vTibtech, Vol 9, 1991 a v Hematology 63, str. 155 až 165, 1991. Struktura a biochemie r-VHI SQ je popsána v WO A 91/09122.
Faktor VIII, získaný frakcionací z plazmy, se obvykle prodává v podobě vymrazováním sušeného prášku, který se má rekonstituovat ve vodě.
Prostředky s nízkým obsahem proteinu obecně ztrácejí aktivitu při čištění, sterilní výrobě, při balení a v průběhu podávání. Tento problém se obvykle řeší přísadou lidského albuminu, jenž výrazně ztráty proteinu snižuje. Stabilizační účinky lidského albuminu v průběhu čištění, sterilní výroby a vymrazovacího sušení (viz review Wang a kol., Parenteral Sci and Těch. Vol 42, 15 Number 2S, suplement. 1988). Použití albuminu pro stabilizaci faktoru VIII je známo a používáno ve všech vysoce čistých výrobcích na bázi faktoru VHI, které jsou v současné době na trhu.
Nicméně by bylo žádoucí se této přísady lidského albuminu do terapeutických proteinů, vyrábě20 ných technologií rekombinantní DNA, zbavit. Navíc použití lidského albuminu jako složky prostředku často omezuje použití nejpřesnějších a nejvýhodnějších analytických metod pro stanovení proteinu.
Pro stabilizaci proteinů bylo navrženo několik roztoků. Tak EP 35 204 (Cutter) popisuje způsob, 25 kterým lze dodat teplotní stabilitu kompozici proteinů za přítomnosti polyolů. Dále
WO A 89/09614 (Genetech) popisuje stabilizovanou formulaci lidského růstového hormonu, která obsahuje glycin, manitol a pufr, výhodně ještě s přísadou neionogenního surfaktantu jako je polysorbat 80. Neionogenní surfaktant se přidává pro zamezení agregace a denaturace. Formulace má zvýšenou stabilitu při vymrazovacím sušení a při rekonstituci. Také 30 US A 4 783 441 (Hoechst) uvádí vodný roztok, obsahující protein, jako inzulín, a povrchově aktivní látku.
EP 77 870 (Green Cros) uvádí přísadu aminokyselin, monosacharidů, oligosacharidů nebo cukerných alkoholů nebo uhlovodíkových karboxylových kyselin pro zlepšení stability roztoku, 35 obsahujícího faktor VHI. EP 117 064 (Green Cros) uvádí přísadu cukerných alkoholů nebo disacharidů do vodných roztoků faktoru VHI pro zvýšení stabilita v průběhu zpracování za tepla.
WO A 91/10439 (Octapharma) chrání stabilní roztoky faktoru VHI nebo faktoru IX pro injekce, obsahující disacharid, výhodně sacharózu, a jednu či více aminokyselin. EP 315 968 40 a EP 314 095 (Rorer) chrání stabilní formulace faktoru VHI s různou iontovou sílou.
US A 4 727 027 (Diamond Scientifíc) je zaměřen na způsob fotochemické dekontaminace vodných kompozic obsahujících biologicky aktivní proteiny, odvozené od krve nebo jejích složek, při němž se minimalizují ztráty aktivity. Způsob zahrnuje přidávání alespoň jednoho 45 furokumarinu do kompozice a ozařování této kompozice ultrafialovým (UV) světlem. Před ozařováním se může snížit koncentrace kyslíku ve vodné kompozici, aby se předešlo denaturaci. Toho lze dosáhnout například přidáním odstraňovačů kyslíku, albuminů a/nebo enzymových systémů a/nebo proháněním inertního plynu. Do roztoků, obsahujících faktor VHI, byl zaváděn argon za přítomnosti askorbátu nebo bez přítomnosti askorbátu po dobu až 6 hodin. 50 US A 4 727 027 neuvádí nic o skladování roztoků po delší dobu a stejně tak se v něm neuvádí možný účinek snížení koncentrace kyslíku na aktivitu faktoru VHI při takovémto skladování.
EP A 0 212 040 (Immuno) se zabývá virovou inaktivací faktoru VITI zahříváním suché substance v prostředí se sníženým obsahem kyslíku. Zahřívání se provádí bez přítomnosti stabilizátorů, 55 neboť stabilizátory zvyšují odolnost virů, a tím snižují účinnost inaktivace. Testy se provádějí při
-2CZ 293527 B6 °C po dobu 30 hodin. EP A 0212 040 neuvádí nic k problému nízké stability vodných roztoků » obsahujících faktor Vin, což je obecně mnohem větší problém než stabilita suchých výrobků. Je to způsobováno tím, že chemické změny, například hydrolýza a deamidace, se daleko více projevují v roztoku než v suchém stavu.
Z hlediska fyziologicko-chemických vlastností se proteiny liší. Při přípravě farmaceutického přípravku, kteiý by měl být fyziologicky přijatelný a dlouhodobě stabilní, se musí brát v úvahu nejen vlastnosti proteinu, ale i další aspekty. Příkladně je nutno zvážit průmyslovou vyrobitelnost, snadnost manipulace a bezpečnost pro pacienta. V důsledku toho nejsou tyto aspekty předem vždy jednoznačně snadno řešitelné při testování různých formulací a často se používá roztok specifického složení pro každý protein.
Aplikaci i výrobu faktoru Vm by bylo možno usnadnit distribucí takové formulace, která by byla dlouhodobě stabilní při skladování a neobsahovala by přísadu albuminu. Také pro pacienta by znamenal takový roztok usnadnění manipulace s hotovým lékem. Bylo by možno aplikovat přímo výrobek ve formě injekčního roztoku bez předchozí rekonstituce.
Vodné roztoky obsahující chemické sloučeniny, citlivé ke kyslíku, včetně léčivých látek, jiných než proteinů je možno zbavit kyslíku (deoxygenovat) následujícím způsobem:
Voda pro přípravu injekčního roztoku se probublává dusíkem, čímž se sníží koncentrace kyslíku. Komponenty se rozpustí a roztok se probublává dusíkem a poté ponechává pod dusíkovou atmosférou. V průběhu plnění se z lahviček vyfoukává plynným dusíkem vzduch a po naplnění se zavírají v proudu dusíku.
Není však možné probubláváním plynem odstraňovat kyslík z roztoků obsahujících protein, neboť silně pění, a také proto, že mnoho účinných proteinů, jako je koagulační faktor VHI, podléhá při tomto kroku denaturaci. To je důvod, proč dosud nebylo nikdy doporučováno skladovat roztoky s obsahem koagulačního faktoru VHI pod inertním plynem, jako je dusík.
Podstata vynálezu
Nyní jsme zjistili, že roztoky obsahující koagulační faktor VM se dají zbavit kyslíku bez denaturace proteinu. S velkým překvapením jsme zjistili, že koagulační faktor lze stabilizovat bez albuminu, a že získaný vodný roztok s nízkým obsahem kyslíku je stabilní při skladovací teplotě například 2 až 8 °C.
Vynález tudíž řeší formulaci s obsahem koagulačního faktoru Vin, která je schopná zachovat si alespoň 50 % aktivity faktoru VM v průběhu skladování po dobu nejméně 6 měsíců, přičemž podle vynálezu je koagulační faktor VM ve formulaci přítomen v množství, odpovídajícím aktivitě 10 až 100 000 IU/ml ve vodném roztoku prostém albuminů s obsahem kyslíku pod 200 ppm (200.ΚΓ6).
Ve výhodném provedení formulace dále obsahuje inertní plyn, inertním plynem je výhodně dusík. Vodný roztok výhodně dále obsahuje alespoň jeden antioxidant, který je výhodně vybrán ze skupiny, obsahující glutathion, acetylcystein a methionin. Uvedeným koagulačním faktorem je výhodně rekombinantní faktor VM. Koagulačním faktorem VM je výhodně derivát faktoru VM se zkráceným řetězcem, identifikovaný jako r-VM SQ. Uvedený koagulační faktor VM je výhodně odvozen od plazmy.
-3CZ 293527 B6
Formulace podle vynálezu výhodně ve vodném roztoku obsahuje:
i) 10 až 100 000 IU/ml rekombinantního koagulačního faktoru VHI, ii) alespoň 0,01 mg/ml polyoxyethylensorbitan esteru mastné kyseliny, iii) chlorid sodný, iv) vápenatou sůl,
v) aminokyselinu, v množství přes 1 mmol/1, vi) mono nebo disacharid nebo cukerný alkohol.
Formulace se dá vyrobit míšením koagulačního faktoru VHI s vodným roztokem tak, aby aktivita byla od 10 Bio 10 000 UI/ml., a snižuje se koncentrace kyslíku působením inertního plynu na roztok.
Při výhodném provedení způsobu přípravy formulace podle vynálezu se mísí koagulační faktor Vin s vodným roztokem a snižuje se koncentrace kyslíku nejprve snížením tlaku a pak zaváděním inertního plynu, což se výhodně opakuje ve více cyklech. Koagulační faktor VIII se výhodně eluuje z posledního čisticího kroku vodným pufrovaným roztokem a koncentrace kyslíku se snižuje tak, že se na roztok působí inertním plynem.
Výhodně se koagulační faktor VIH eluuje z posledního čisticího kroku vodným pufrovaným roztokem a koncentrace kyslíku se snižuje tak, že se nejprve sníží tlak a poté se na roztok působí inertním plynem, což se výhodně opakuje ve více cyklech.
Při způsobu výroby formulace podle vynálezu se výhodně používá vodný roztok, který obsahuje alespoň jednu přísadu, vybranou se skupiny, zahrnující neionogenní surfaktant, antioxidant, aminokyselinu jako L-histidin, sodnou sůl, vápenatou sůl a sacharózu.
Faktorem VHI může být buď plazmový nebo rekombinantní faktor Vin. Pokud jde o rekombinantní faktor VHI, může jít buď o formu plné délky molekulového řetězce nebo výhodně o derivát, odvozený vypuštěním části řetězce. Velmi výhodný je zkrácený derivát FVIII SQ (r-VHI SQ).
Aktivita faktoru VID může být výhodně od 50 do 10 000 IU/ml.
Faktor VUI, používaný v příkladech provedení, je vysoce čistý, tj. má specifickou aktivitu nad 5000 IU/mg proteinu a formulace podle vynálezu je stabilizována bez přísady albuminu.
Koncentrace kyslíku se dá snížit buď působením inertní atmosféry na vodný roztok, nebo snížením tlaku a následným zaváděním inertního plynu. Druhý postup se výhodně opakuje v několika cyklech. Touto metodou se dá snížit obsah kyslíku v roztoku na nízkou úroveň bez podstatných ztrát na aktivitě faktoru VID. Obsah kyslíku v roztoku může být pod 200 ppm (200.10-6), vhodně pod 50 ppm (50.10-6), výhodně 10 ppm (10.10-6) a ještě výhodněji pod 2 ppm (2.10-6). Obsah kyslíku v používané nádobě lze snížit stejným způsobem, zejména pomocí inertní atmosféry. Finální vyráběné preparáty tvoří formulace účinné látky v nádrži (ampulce). Vhodné nádrže (ampulky) pro účely vynálezu jsou například lékovky, injekční stříkačky a jiná injekční zařízení.
Roztok se dá skladovat pod inertní atmosférou jako je dusík, argon nebo helium, aby se udržel co nejnižší obsah kyslíku.
-4CZ 293527 B6
Inertní plyn je výhodně jiný než vzácný plyn. Velmi výhodné je použít pro tento účel dusík.
Nízký obsah kyslíku lze také udržovat přidáním antioxidantu k vodnému roztoku. Výhodně tedy může dále roztok obsahovat alespoň jeden antioxidant, jako je glutathion, acetylcystein, methionin, tokoferol, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol, nebo fenolické sloučeniny. Výhodně je antioxidantem alespoň jedna sloučenina, vybraná ze skupiny, zahrnující glutathion, acetylcystein a methionin. Dále mohou ještě stabilitu faktoru VHI zvýšit komplexotvomá činidla, jako EDTA a kyselina citrónová.
Množství antioxidantu závisí na tom, které konkrétní antioxidanty se použijí, a není proto obecně daná jejich koncentrace nebo množství. Je však důležité, aby bylo množství přidaného antioxidantu, pokud se používá, farmakologicky únosné.
Vhodné pH roztoku je 6,5 až 8,5 a výhodně kolem 7.
Pokud se používá přísada neionogenního surfaktantu, volí se výhodně z blokových kopolymerů jako je poloxamer nebo polyoxyethylensorbitan ester mastné kyseliny, jako „Polysorbate 20“ nebo „Polysorbate 80“.
Neiontový surfaktant, pokud je v roztoku přítomen, se používá v množství nad kritickou micelární koncentrací (CMC). Viz Wang a Lee, Joumal of Pharm Sci, 63, str. 136, (1974). Polyoxyethylensorbitan ester mastné kyseliny se tudíž výhodně používá v množství alespoň 0,01 mg/ml.
Vodný roztok může být výhodně v množství 0,1 mol/1.
Sdružování těžkých a lehkých řetězců faktoru VID závisí na přítomnosti vápníku (nebo jiných dvojmocných iontů kovů). Zde byl přidáván chlorid vápenatý (CaCl2), ale je možno použít i jiných solí jako glukonátu vápenatého, glubionátu vápenatého nebo gluceptátu vápenatého, výhodně v množství nad 0,5 mmol/1.
Vodný roztok výhodně obsahuje aminokyselinu jako L-histidin, lysin a/nebo arginin, v množství přes 1 mmol/1. Může být přidán také mono- nebo disacharid jako sacharóza nebo lze také přidat cukerné alkoholy. Výhodně roztok obsahuje L-histidin.
Finální výrobek tedy obsahuje stabilní vodný roztok, připravený pro farmaceutické použití.
Výrobek se uchovává v inertní atmosféře a formulaci podle vynálezu je možno uchovat v průběhu skladování po dobu alespoň 6 měsíců při teplotě 2 až 10 °C a při pH 6,5 až 8,5 si zachová nejen „nejméně 50 %“, ale dokonce i 80 % původní účinnosti faktoru Vin.
Při využití vynálezu lze skladovat finální výrobek s obsahem faktoru Vin ve vodném roztoku po dobu 12 a dokonce i 24 měsíců bez znatelné ztráty aktivity faktoru VHI. Způsob je zejména použitelný, pokud je faktorem VHI r-Vm SQ, neboť z výsledků přiložených příkladů vyplývá, že r-Vin SQ je v podstatě stabilní po dobu minimálně 6 měsíců při skladování pod dusíkem při 5 ± 3 °C.
Následující příklady ilustrují vynález a ukazují zjištěnou stabilitu pro různé vodné roztoky, pokud se s nimi pracovalo v dusíku a argonu podle vynálezu a na vzduchu při srovnávacím provedení. Patentová ochrana není těmito příklady omezena.
-5CZ 293527 B6
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část - Materiály a metody:
Rekombinantní faktor VIII (r-VIII SQ) byl připraven v podstatě podle příkladů 1 až 3 patentu WOA 91/0912. DHFR deficitní CHO buněčná linie (DG44N.Y.) byla elektroporována s expresním vektorem obsahujícím gen r-Vin SQ a expresním vektorem, obsahujícím dihydrofolátreduktázový gen. Následující selekce kolonií, přežívajících na selekční půdě byla zesílena stupňovitým zvyšováním množství methotrexátu. Poté byl supematant, získaný z výsledných kolonií, individuálně testován na aktivitu faktoru VHI. Vybraný produkční klon byl tímto postupem adaptován na suspenzní kultivaci bez přítomnosti séra v definovaném prostředí a nakonec byl vyvinut způsob velkoobjemové fermentace. Při tomto postupu se supematant v určitých časových intervalech shromažďuje a čistí dále popsaným postupem.
Čištěná tekutina byla po úpravě pH podrobena dělení na koloně s náplní S-Sepharosy FF a zachycený faktor VHI byl eluován solným pufrem, obsahujícím 5 mmol/1 CaCl2.
Imunoadsorpce byla prováděna na imunoafinitní ptyskyřici, kde ligandy byly monoklonální protilátky (8A4) proti těžkému řetězci faktoru VIH. Před plněním kolony byl S-eluát zpracován 0,3% TNBP a Oktoxynolem 9.
Kolona byla uvedena do rovnováhy, promyta a faktor VHI byl eluován pufrem s obsahem 0,05 CaCl2 a 50 % ethylenglykolu.
Poté byl mAb-eluát uveden na kolonu s náplní Q-Sepharosy FF, a ta byla v imunoafinitním stupni uvedena do rovnováhy promytím pufrem. Po promytí byl eluován faktor Vlil roztokem s obsahem 0,05 mol/1 L-histidinu, 4 mmol/1 CaCl2 a 0,6 mmol/1 NaCl s pH 6,8.
Q-eluát byl uveden do gelové filtrační kolony (Superdex 200 p.g.). Vyrovnání a eluce byly provedeny pufrem o složení, uvedeném dále pro jednotlivé příklady.
V posledním čisticím stupni byl získán r-VHI SQ jako práškový materiál. Aktivita faktoru VHI a koncentrace neúčinných složek byly adjustovány zředěním vhodným pufrem. Poté byl roztok sterilně zfiltrován (0,22 pm), dávkován a zbaven kyslíku snížením tlaku a přiváděním inertního plynu v několika cyklech.
Aktivita koagulačního faktoru VHI byla hodnocena zkouškou na chromogenním substrátu (Coatest Faktor VHI, Chromogenix AJ3, Mólndal, Švédsko). Aktivovaný faktor X (Xa) je generován vnitřní cestou, přičemž faktor VHI působí jako kofaktor. Faktor Xa se pak stanovuje pomocí syntetického chromogenního substrátu S-2222 za přítomnosti inhibitoru trombinu 1-2581, aby se zabránilo hydrolýze substrátu trombinem. Reakce se zastaví kyselinou a VIII:C, kterému je úměrný uvolněný pNA (para-nitroanilin), se stanoví fotometricky při 450 nm proti srovnávací hodnotě samotných činidel. Aktivita faktoru VHI:C je vyjádřena mezinárodními jednotkami (IU), které jsou definovány platnou normou Intemational Concentration Standard (IS) zavedenou WHO.
Příklad 1. Porovnání roztoků při skladování pod vzduchem a pod dusíkem
Rekombinantní faktor VHI byl připraven způsobem popsaným v experimentální části.
Roztoky byly skladovány při třech různých teplotách: 7 °C, 25 °C a 30 °C.
Dávkovaný objem v ampulích byl 2 ml.
-6CZ 293527 B6
Tabulka 1 složení bylo následující:
ΙΑ 1B 1C ID 1E 1F
| L-Histidin | mmol/1 | 2,27 | 2,27 | 2,27 | 2,27 | 2,27 | 2,27 |
| Chlorid sodný | mol/1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 |
| Chlorid vápenatý | mmol/1 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 |
| Polysorbát | mg/ml | 0,23 | 0,23 | 0,23 | 0,23 | 0,3 | 0,23 |
| PH | 7 | 6 | 7 | 7 | 7 | 7 | |
| Atmosféra nad vzorkem | n2 | n2 | vzduch | n2 | n2 | vzduch | |
| vmc | IU/ml | ||||||
| Počáteční | 267 | 258 | 267 | 260 | 259 | 260 | |
| 3 měsíce, | 7 °C | 238 | 209 | — | 224 | 151 | — |
| 6 měsíců, | 7°C | 217 | 186 | 158 | 204 | 84 | 20 |
| 1 měsíc, | 25 °C | 220 | — | — | 232 | — | — |
| 3 měsíce, | 25 °C | 198 | — | 186 | — | — | |
| 1 měsíc, | 30 °C | 210 | 181 | 136 | 210 | 160 | 8 |
| 3 měsíce, | 30 °C | 158 | 126 | 26 | 152 | 54 | 2 |
Z tohoto příkladu je zřejmé, že nepřítomnost kyslíku při 7 °C umožňuje přijatelné uchování VDI:C po 6 měsících skladování v podobě roztoku. Dokonce při 25 či 30 °C mohl být roztok podle vynálezu skladován bez příliš velkého poklesu aktivity. Dále je vidět, že stabilita je lepší při pH 7 než při pH 6.
Příklad 2. Roztoky s obsahem antioxidantu a sacharózy
Rekombinantní faktor VIII byl připraven způsobem popsaným v experimentální části.
Roztoky byly skladovány při dvou různých teplotách, 7 °C a 25 °C.
Dávkovaný objem v ampulích byl 2 ml.
Tabulka 2
Složení bylo následující:
A 2B
| Chlorid sodný | mol/1 | 18,1 | 18,1 |
| Chlorid vápenatý | mmol/1 | 3,7 | 3,7 |
| Polysorbát | mg/ml | 0,23 | 0,23 |
| L-Histidin | mmol/1 | 0,27 | 59 |
| Sacharóza | mg/ml | 200 | 200 |
| Glutathion | mg/ml | 0,3 | - |
| Acetylcystein | mg/ml | - | 3 |
| pH | Ί | 7 | |
| Atmosféra nad vzorkem | n2 | n2 | |
| VIILC | IU/ml | ||
| Počáteční | 105 | 108 | |
| 3 měsíce, | 7 °C | 99 | 105 |
| 6 měsíců, | 7 °C | 90 | 91 |
| 2 měsíce, | 25 °C | 85 | 78 |
| 3 měsíce, | 25 °C | 198 | 66 |
Oba roztoky měly přijatelnou stabilitu faktoru VTILC po 6 měsících skladování při teplotě 7 °C.
Příklad 3. Porovnání roztoků obsahujících glutathion nebo kyselinu askorbovou a skladovaných pod vzduchem a pod dusíkem
Rekombinační faktor Vin byl připraven způsobem popsaným v experimentální části.
Roztoky byly skladovány při teplotě 25 °C.
Dávkovaný objem v ampulích byl 2 ml.
Tabulka 3
Složení bylo následující:
| 3 A | 3B | 3C | 3D | 3E | 3F | ||
| L-Histidin | mmol/1 | 2,27 | 2,27 | 2,27 | 2,27 | 2,27 | 2,27 |
| Chlorid sodný | mol/1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 |
| Chlorid vápenatý | mmol/1 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 |
| Polysorbát, | mg/ml | 0,23 | 0,23 | 0,23 | 0,23 | 0,3 | 0,23 |
| Glutathion,, | mg/ml | 0 | 0 | 0,3 | 0,3 | 0 | 0 |
| Kys. askorbová, | mg/ml | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 4 |
| pH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | |
| Skladovací teplota | °C | 25 | 25 | 25 | 7 | 7 | 7 |
| Atmosféra nad vzorkem | n2 | vzduch | n2 | vzduch | n2 | n2 | |
| VHI:C | IU/ml | ||||||
| Počáteční | 231 | 231 | 225 | 225 | 220 | 220 | |
| 1 měsíc, | 212 | 15 | 203 | 170 | 169 | 2 | |
| 2 měsíce, | 200 | 6 | 177 | 113 | - | - | |
| 3 měsíce, | 210 | - | 163 | - | - | - |
Po 2 měsících skladování se udržela aktivita faktoru VHI na úrovni asi 80 % původní hodnoty nebo více. Bylo tomu tak bez ohledu na následky přítomnosti či nepřítomnosti glutathionu. Nicméně glutathion zvyšuje znatelně stabilitu, pokud je roztok skladován za přítomnosti vzduchu ve volném prostoru ampulky. Kyselina askorbová stabilitu faktoru Vin snižuje.
Příklad 4. Porovnání roztoků s glutathionem a bez glutathionu a skladovaných pod vzduchem nebo pod argonem
Rekombinantní faktor Vin byl připraven způsobem popsaným v experimentální části.
Roztoky byly skladovány při teplotě 25 °C.
Dávkovaný objem v ampulích byl 2 ml.
-8CZ 293527 B6
Tabulka 4
Složení bylo následující:
4A 4B 4C 4D 4E 4F
| L-Histidin | mmol/1 | 2,90 | 2,29 | 2,29 | 2,29 | 2,29 | 2,29 |
| Chlorid sodný | mol/1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 | 18,1 |
| Chlorid vápenatý | mmol/1 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 | 3,7 |
| Polysorbát, | mg/mlg | 0,23 | 0,23 | 0,23 | 0,23 | 0,3 | 0,23 |
| Glutathion,, | mg/ml | - | 0,6 | 0,6 | - | 0,6 | 0,6 |
| pH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | |
| Skladovací teplota | °C | 25 | 25 | 25 | 7 | 7 | 7 |
| Atmosféra nad vzorkem | Ar | Ar | vzduch | Ar | Ar | vzduch | |
| VHI:C | IU/ml | ||||||
| Počáteční | 234 | 176 | 234 | 234 | 176 | 234 | |
| 1 měsíc | 213 | 157 | 133 | 232 | 172 | 160 | |
| 2 měsíce | 187 | 139 | 90 | 200 | 153 | 148 | |
| 3 měsíce | 185 | 138 | 72 | 207 | 159 | 131 | |
| 4 měsíce | 158 | 116 | — | 186 | 144 | 125 | |
| 6 měsíců | 149 | 111 | — | 188 | 147 | 114 | |
| 9 měsíců | - | - | - | 130 | 106 | 67 |
Po 6 měsících skladování se udržela aktivita faktoru Vin na úrovni asi 65 % původní hodnoty nebo více při teplotě 25 °C. Při teplotě 7 °C byla tato hodnota 80 % nebo více.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek sobsahem koagulačního faktoru VDI, vyznačující se tím, že obsahuje koagulační faktor VID, který vykazuje aktivitu 10 až 100 000 IU/ml, ve vodném roztoku prostém albuminů s obsahem kyslíku pod 200 ppm, a inertní plyn.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku / vyznačující se tím, že inertním plynem je dusík.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že vodný roztok dále obsahuje alespoň jeden antioxidant.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že antioxidant je vybrán ze skupiny, obsahující glutathion, acetylcystein a methionin.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že koagulační faktor VIR je rekombinantní faktor VHI.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že koagulační faktor VIR je rekombinantní faktor se zkráceným řetězcem, identifikovaný jako r-VHI SQ.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím,že koagulační faktor Vin je získán z plazmy.-9CZ 293527 B6
- 8. Farmaceutický prostředek podlé nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že vodný roztok obsahuje (i) koagulační faktor VHI v takovém množství, že jeho aktivita v roztoku je 10 až 100 OOOIU/ml, (ii) alespoň 0,01 mg/ml polyoxyethylensorbitan esteru mastné kyseliny, (iii) chlorid sodný, (iv) vápenatou sůl, (v) aminokyselinu, v množství alespoň 1 mmol/1, (ví) monosacharid nebo disacharid nebo cukerný alkohol.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že pH má 6,5 až 8,5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301581A SE9301581D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Protein formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286995A3 CZ286995A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ293527B6 true CZ293527B6 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=20389868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952869A CZ293527B6 (cs) | 1993-05-07 | 1994-03-24 | Formulace s obsahem koagulačního faktoru VIII a způsob její přípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5962650A (cs) |
| EP (1) | EP0700299B1 (cs) |
| JP (1) | JP3751633B2 (cs) |
| KR (1) | KR100304143B1 (cs) |
| CN (1) | CN1113655C (cs) |
| AT (1) | ATE218354T1 (cs) |
| AU (1) | AU681883B2 (cs) |
| CA (1) | CA2161350C (cs) |
| CZ (1) | CZ293527B6 (cs) |
| DE (1) | DE69430745T2 (cs) |
| DK (1) | DK0700299T3 (cs) |
| EE (1) | EE03118B1 (cs) |
| ES (1) | ES2177579T3 (cs) |
| FI (1) | FI111910B (cs) |
| HU (1) | HU215263B (cs) |
| NO (1) | NO321769B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ266031A (cs) |
| PL (1) | PL174866B1 (cs) |
| PT (1) | PT700299E (cs) |
| RU (1) | RU2142290C1 (cs) |
| SE (1) | SE9301581D0 (cs) |
| SK (1) | SK283002B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994026286A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA942251B (cs) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
| IL113010A (en) * | 1994-03-31 | 1999-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
| SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
| SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
| US5929031A (en) * | 1995-05-02 | 1999-07-27 | Baxter Biotech Technology Sarl | Storage stable hemoglobin solutions |
| US5925738A (en) * | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
| US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
| US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
| DK1154796T3 (da) * | 1999-02-22 | 2007-09-24 | Univ Connecticut | Nye albuminfrie Faktor VIII-formuleringer |
| JP4674021B2 (ja) * | 1999-07-13 | 2011-04-20 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） | 安定第ｖｉｉｉ因子組成物 |
| JP3466516B2 (ja) | 1999-09-07 | 2003-11-10 | 科学技術振興事業団 | 安定保存可能な酸素輸液剤 |
| JP2005530683A (ja) | 2001-12-21 | 2005-10-13 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液体組成物 |
| BR0215218A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk As | Composição aquosa lìquida, método para a preparação da mesma, uso de uma composição, e, métodos para a inibição da coagulação do sangue em um indivìduo, e inibição de reações mediadas pelo fator de tecido em um indivìduo |
| GB0207092D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
| US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
| KR20050013148A (ko) | 2002-06-21 | 2005-02-02 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인자 ⅶ 폴리펩티드의 안정화된 고체 조성물 |
| US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
| WO2004103398A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Protein stabilization in solution |
| EP1641487B1 (en) | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| DE602004023848D1 (de) * | 2003-07-01 | 2009-12-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Von factor vii polypeptiden |
| KR20120104619A (ko) | 2003-08-14 | 2012-09-21 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 액상 수성 약학적 조성물 |
| MXPA06006886A (es) | 2003-12-19 | 2006-09-04 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composiciones estabilizadas de polipeptidos del factor vii. |
| ES2449044T3 (es) * | 2004-05-03 | 2014-03-18 | Emory University | Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino |
| US7494974B2 (en) | 2006-10-24 | 2009-02-24 | Ikor, Inc. | Carboxymethylated cross-linked tetrameric hemoglobin |
| US7504377B2 (en) | 2006-10-23 | 2009-03-17 | Ikor, Inc. | Nitric oxide-blocked cross-linked tetrameric hemoglobin |
| ATE471158T1 (de) * | 2007-04-17 | 2010-07-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von lagerstabilen lösungen aus pelargonium-extrakten |
| BRPI0814220B8 (pt) * | 2007-07-11 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | purificação de fator viii usando uma resina multimodal ou de modo misto |
| EP2113564A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
| BRPI0917656A2 (pt) | 2008-08-21 | 2017-07-11 | Octapharma Ag | Fatores viii e ix humanos produzidos de forma recombinante |
| US20110178019A1 (en) * | 2008-09-03 | 2011-07-21 | Brita Rippner | New protecting compositions for recombinantly produced factor viii |
| NZ593190A (en) | 2008-11-07 | 2013-01-25 | Baxter Int | Factor viii formulations |
| KR20180126103A (ko) | 2009-06-09 | 2018-11-26 | 프로롱 파마슈티컬스, 엘엘씨 | 헤모글로빈 조성물 |
| US10172950B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
| US10172949B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
| GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
| US12089589B2 (en) | 2009-10-12 | 2024-09-17 | Hemanext Inc. | Irradiation of red blood cells and anaerobic storage |
| US11284616B2 (en) | 2010-05-05 | 2022-03-29 | Hemanext Inc. | Irradiation of red blood cells and anaerobic storage |
| US9199016B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-12-01 | New Health Sciences, Inc. | System for extended storage of red blood cells and methods of use |
| PT2608816T (pt) | 2010-08-25 | 2023-10-12 | Dartmouth College | Método para melhorar a qualidade e a sobrevivência dos glóbulos vermelhos durante o armazenamento |
| EP4218412A1 (en) | 2010-11-05 | 2023-08-02 | Hemanext Inc. | Irradiation of red blood cells and anaerobic storage |
| SG190136A1 (en) | 2010-11-05 | 2013-07-31 | Baxter Int | A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity |
| US9067004B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-06-30 | New Health Sciences, Inc. | Method and system for removing oxygen and carbon dioxide during red cell blood processing using an inert carrier gas and manifold assembly |
| EP3533507B1 (en) | 2011-08-10 | 2022-03-30 | Hemanext Inc. | Integrated leukocyte, oxygen and/or co2 depletion, and plasma separation filter device |
| EP2961269B1 (en) | 2013-02-28 | 2021-09-15 | Hemanext Inc. | Gas depletion device for blood products |
| ES2524516B1 (es) * | 2014-05-29 | 2015-03-31 | Grifols Worldwide Operations Limited | Procedimiento de preparación de albúmina humana con nivel de oxígeno disuelto reducido |
| PT3268015T (pt) | 2015-03-10 | 2022-01-06 | Hemanext Inc | Kits descartáveis de redução de oxigénio, dispositivos e métodos de utilização dos mesmos |
| CN107847395B (zh) | 2015-04-23 | 2021-10-15 | 新健康科学股份有限公司 | 厌氧血液储存容器 |
| JP7075215B2 (ja) | 2015-05-18 | 2022-05-25 | ヘマネクスト インコーポレイテッド | 全血の保存のための方法および全血の組成 |
| JP7148499B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-10-05 | ヘマネクスト インコーポレイテッド | 嫌気性血液貯蔵および病原体不活性化方法 |
| CA3107077A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processes and vaccines |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2896381A (en) * | 1954-05-27 | 1959-07-28 | Hodes Lange Corp | Method and apparatus for treating and filling ampoules |
| US3143471A (en) * | 1962-01-18 | 1964-08-04 | Merck & Co Inc | Argon method of drying and preserving lyophilized therapeutic products |
| US4165370A (en) * | 1976-05-21 | 1979-08-21 | Coval M L | Injectable gamma globulin |
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| EP0081482A1 (en) * | 1981-06-18 | 1983-06-22 | E. G. Birger Blombäck | A process in purification and concentration of the factor viii complex |
| DE3144705C2 (de) * | 1981-11-11 | 1983-12-08 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung eines lagerstabilen, vernetzten Hämoglobinpräparates mit hoher Sauerstoff-Transportkapazität, sowie das nach diesem Verfahren hergestellte Hämoglobinpräparat |
| US4481189A (en) * | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
| US4727027A (en) * | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
| US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
| ATE52922T1 (de) * | 1985-08-05 | 1990-06-15 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren. |
| US4709819A (en) * | 1986-07-23 | 1987-12-01 | Environmental Diagnostics, Inc. | Method for preserving plated media and product |
| CA1292686C (en) * | 1986-10-27 | 1991-12-03 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation process |
| CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
| US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
| DK18288D0 (da) * | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
| FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
| GB8808810D0 (en) * | 1988-04-14 | 1988-05-18 | Biopharm Clinical Research Ltd | Heparin-containing formulations |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| SE465222C5 (sv) * | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
| TW211015B (cs) * | 1990-01-11 | 1993-08-11 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
| DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
| DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
| CN1067910C (zh) * | 1994-10-31 | 2001-07-04 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 高密度非织造织物过滤介质 |
-
1993
- 1993-05-07 SE SE19939301581A patent/SE9301581D0/xx unknown
-
1994
- 1994-03-24 PL PL94311567A patent/PL174866B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 NZ NZ266031A patent/NZ266031A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 CZ CZ19952869A patent/CZ293527B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 WO PCT/SE1994/000265 patent/WO1994026286A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-24 PT PT94915307T patent/PT700299E/pt unknown
- 1994-03-24 CN CN94192021A patent/CN1113655C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 DK DK94915307T patent/DK0700299T3/da active
- 1994-03-24 SK SK1383-95A patent/SK283002B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 AU AU66597/94A patent/AU681883B2/en not_active Ceased
- 1994-03-24 ES ES94915307T patent/ES2177579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 DE DE69430745T patent/DE69430745T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 RU RU95121755A patent/RU2142290C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 KR KR1019950704933A patent/KR100304143B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 JP JP52470394A patent/JP3751633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 EP EP94915307A patent/EP0700299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 AT AT94915307T patent/ATE218354T1/de active
- 1994-03-24 CA CA002161350A patent/CA2161350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 US US08/535,251 patent/US5962650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 HU HU9503171A patent/HU215263B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 ZA ZA942251A patent/ZA942251B/xx unknown
- 1994-11-17 EE EE9400380A patent/EE03118B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-06 FI FI955305A patent/FI111910B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-07 NO NO19954457A patent/NO321769B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293527B6 (cs) | Formulace s obsahem koagulačního faktoru VIII a způsob její přípravy | |
| KR100303872B1 (ko) | 응고인자ⅷ제형을포함하는조성물,이것의제조방법및안정화제로서의계면활성제의사용방법 | |
| EP0819010B1 (en) | Protein formulation comprising coagulation factor viii or factor ix in an aqueous sucrose solution | |
| JP2000504327A (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子▲ｉｘ▼処方 | |
| AU677797C (en) | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120324 |