CZ293059B6 - Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním - Google Patents
Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293059B6 CZ293059B6 CZ19981173A CZ117398A CZ293059B6 CZ 293059 B6 CZ293059 B6 CZ 293059B6 CZ 19981173 A CZ19981173 A CZ 19981173A CZ 117398 A CZ117398 A CZ 117398A CZ 293059 B6 CZ293059 B6 CZ 293059B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- preparation
- polymer
- release microparticles
- sustained release
- microparticles according
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 86
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 52
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 29
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 50
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 21
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- -1 cyclic α-hydroxy acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 claims 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 21
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101000930457 Rattus norvegicus Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 108010019077 beta-Amylase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním, které jsou složeny z jádra částice a polymerního povlaku, vytvořeného z biodegradovatelného polymeru na bázi kyseliny mléčné nebo kyseliny glykolové. Tímto způsobem lze např. zapouzdřit biologicky aktivní látku (léčivo), která se poté rovnoměrně uvolňuje in vivo přímo v organismu, což přináší výhody při použití v medicíně.ŕ
Description
Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním pro parenterální podávání biologicky aktivních látek, obzvláště léků. Přesněji se vynález vztahuje k novému způsobu přípravy takovýchto částic, obsahujících biologicky aktivní látku popřípadě k novým částicím s trvalým uvolňováním, připravitelným tímto způsobem.
Dosavadní stav techniky
Mnoho léků se musí podávat pomocí injekcí, protože se rozkládají nebojsou neefektivně absorbovány při např. orálním, nasálním nebo rektálním podávání. Lékové formy určené pro parenterální použití musí splňovat množství požadavků, aby mohly být schváleny odpovědnými úřady pro aplikaci na lidech. Musí být tedy biokompatibilní a biodegradovatelné a všechny použité látky včetně jejich rozkladných produktů by měly být netoxické. Kromě toho, léky ve formě částic určené pro podání injekcí musí být dostatečně malé, aby procházely injekční jehlou, což přednostně znamená, že by měly být menší než 200 pm. Léky by se v lékových formulacích neměly příliš rozkládat během přípravy nebo během jejich skladování nebo po jejich podání a měly by se uvolňovat v biologicky aktivní formě s reprodukovatelnou kinetikou.
Jednou skupinou polymerů, splňujících požadavky na biokompatibilitu a biodegradovatelnost na neškodné koncové produkty, jsou lineární polyestery založené na kyselině mléčné, kyselině glykolové a jejich směsích. V následujícím textu budou polymery označovány také jako PLGA. PLGA jsou degradovány esterovou hydrolýzou na kyselinu mléčnou a glykolovou a bylo prokázáno, že vykazují vynikající biokompatibilitu. Neškodná povaha PLGA je dále doložena schválením několika parenterálních formulací s trvalým uvolňováním založených na těchto polymerech, které byly uznány odpovědnými úřady, jako třeba US Food and Drug Administration.
Parenterálně podávané výrobky s trvalým uvolňováním založené na PLGA, které jsou v současnosti na trhu, zahrnují Decapeptyl™ (Ibsen Biotech), Prostap SR™ (Lederle), DecapeptylR Depot (Ferring) nebo ZoladexR (Zeneca). Léky v těchto formulacích jsou všechny peptidy. Jinými slovy, skládají se z aminokyselin kondenzovaných do polymeru s relativně nízkým stupněm polymerace a nemají žádnou dobře definovanou trojrozměrnou strukturu. To naopak dovoluje použití poněkud drsnějších podmínek při přípravě zmíněných produktů. Například může být použita extruze a následná redukce velikosti, kteréžto techniky by neměly být použitelné ve spojení s proteiny, protože ty obecně nevydrží takto drsné podmínky.
Proto je tedy potřeba proteinových formulací s trvalým uvolňováním.Proteiny jsou podobné peptidům v tom, že se také skládají z aminokyselin, ovšem jejich molekuly jsou větší a u většiny proteinů jsou jejich mnohé vlastnosti, včetně biologické aktivity a imunogenicity, závislé na správně definované trojrozměrné struktuře. Jejich trojrozměrné struktury mohou být relativně snadno rozbity, např. vysokými teplotami, povrchově vyvolanou denaturací a v mnoha případech jejich vystavením organických rozpouštědlům. Velmi vážným nedostatkem v případě použití PLGA, který je sám o sobě vynikajícím materiálem pro trvalé uvolňování proteinů, je tedy požadavek použití organického rozpouštědla k rozpuštění zmíněné PLGA a s tím spojeného rizika snížené stability proteinu.
Bez ohledu na velké úsilí směřované k modifikaci PLGS technologie za účelem odstranění tohoto problému s nestabilitou proteinu během procesu přípravy, pokrok v této oblasti je velmi pomalý a doposud není na trhu jediný proteinový preparát založený na PLGA technologii. Hlavním důvodem je pravděpodobně ten fakt, že trojrozměrná struktura proteinů je příliš citlivá na to, aby vydržela během použitého procesu přípravy a/nebo během skladování v PLGA matrici.
-1 CZ 293059 B6
V současné době nej častěji používané techniky pro zachycování vodorozpustných látek jako jsou proteiny a peptidy je použití násobných emulzních systémů. Látka léku se rozpustí ve vodě nebo roztoku pufru a poté smíchá s organickým rozpouštědlem, smísitelným s vodou, obsahující rozpuštěný polymer. Je vytvořena emulze mající vodou fázi jako fázi vnitřní. Často se používají různé druhy emulgátorů a důkladné míchání za účelem vytvoření první emulze. Zmíněná emulze je poté za míchání převedena do další kapaliny, v typickém případě do vody, obsahující další polymer, např. polyvinylalkohol, za vzniku trojnásobné emulze v/o/v. Mikrokapičky jsou potom nějakým způsobem ztuženy. Nejběžnější způsob je využití organického rozpouštědla majícího nízký bod varu, typicky dichlormethan, a odpaření rozpouštědla. Není-li organické rozpouštědlo plně mísitelné s vodou, může být použita kontinuální extrakční metoda přidáním více vody do trojnásobné emulze. Mnoho variant tohoto obecného postupu je také popsáno v literatuře.
V některých případech je primární emulze smíchána s nevodnou fází, např. silikonovým olejem. Raději než rozpuštěné léky, mohou být také použity pevné lékové materiály.
Průběh uvolňování proteinů z mikrokuliček připravených zmíněnou metodou často vykazují rychle počáteční uvolňování následované pomalejší fází. Zmíněná pomalejší fáze může být následována fází třetí s rychlejším uvolňováním.
Mikrokuličky PLGA obsahující proteiny jsou popsány v W0-A1-9 013 780, jehož nejdůležitější charakteristikou je použití velmi nízkých teplot během výroby mikrokapiček za účelem zachování vysoké biologické aktivity. Aktivita enkapsulované superoxid-dismutázy byla měřena na části uvolněné z částic. Tato metoda byla vWO-Al-9 412 158 použita pro výrobu PLGA mikrokapiček, obsahujících lidský růstový hormon, tak že se lidský růstový faktor dispergoval do roztoku methylenchloridu obsahujícího PLGA, stříkáním takto vzniklé disperze do nádoby obsahující zmrzlý ethanol a vrstvu kapalného dusíku, aby došlo ke zmražení kuliček které jsou ponechány usadit v ethanolu. Ethanol je poté roztát a mikrokapičky začínají klesat do ethanolu, kde jsou ztuženy. Tento přístup by mohl být schopný zachovat stabilitu proteinu lépe než většina dalších procesů pro enkapsulaci proteinů v PLGA mikrokapičkách. To ovšem zbývá jednoznačně demonstrovat na jiných proteinech.
Avšak, dříve zmíněné metody, založené na enkapsulaci aktivní látky s PLGA tím, že se vystaví působení organického rozpouštědla, jsou obecně škodlivé pro stabilitu proteinu. Kromě toho, výše popsané emulgační procesy jsou komplikované a pravděpodobně problematické při zvětšení do průmyslového měřítka. Organická rozpouštědla použitá v mnohých těchto procesech s sebou dále přinášejí problémy s čistotou životního prostředí a jejich velké afinity pro PLGA polymer činí obtížným jejich odstranění.
Trvale uvolňované prostředky podávané parenterálně by měly být schopné přesně řídit uvolňování zachyceného léku. V mnohých těchto systémech založených na PLGA je uvolňování aktivní složky silně závislé na množství látky léku, zabudovaného do mikročástic, vzhledem ke vzniku kanálků v mikročásticích při vyšších obsahu látky. To také přispívá k vyššímu počátečnímu praskání mikročástic při vyšším obsahu zapouzdřené látky.
Dobře známý způsob řízení uvolňování malých molekul z tuhého jádra je utvoření povlaku, který na povrchu jádra vytvoří vrstvu kontrolující rychlost uvolňování. Toto je obecná metoda řízení rychlosti uvolňování léků, které mají být podávány orální cestou. Jedním ze způsobů aplikace podobných povlaků je použití technologie vzdušných suspenzí. Avšak ve spojení s potaženými částicemi pro použití k parenterálnímu podávání, kteréžto částice jsou obvykle menší než 200 pm a často ještě menší, se střetáváme se závažnými problémy. Tyto problémy představuje zvýšená tendence těchto částic k aglomeraci a dále statická elektřina narušující proces výroby.
Další cesty, vedoucí k potažení částic těchto malých velikostí, je dispergování léku v roztoku povlakového materiálu a následné rozstřikování a sušení popř. množství způsobů koacervace, kde je rozpuštěný polymer použit k zapouzdření materiálu jádra různými cestami. Všechny tyto
-2CZ 293059 B6 metody však vystavují proteiny organickému rozpouštědlu použitému k rozpuštění PLGA. Způsob, ve kterém byla pro potažení mikročástic použita fluidní vrstva, je popsána v US dokumentu 4 567 559. Zde byla připravena směs pevných suchých složek z jednotné disperze aktivní složky tvořící polymer ve tvaru filmu, která se pak mele a vzniklé částice se prosívají za vzniku distribuce velikostí 1 až 150 pm. Částice jádra jsou pak potaženy ve fluidní vrstvě, nutné předpoklady jsou však stejné neb téměř stejné, polymer tvořící film je použit jak pro přípravu kompozitního jádra tak i pro potažení, čímž dojde k navázání polymeru tvořícího film ke stěnám materiálu jádra. Tato metoda tedy neeliminuje problémy s vystavením proteinu organickému rozpouštědlu, je-li polymerem tvořícím povlak PLGA nebo jde-li o jiný polymer, který není rozpustný ve vodě.
Způsob výroby trvale uvolňovaných přípravků pro parenterální podávání citlivých substancí, např. proteinů, s následujícími vlastnostmi je tedy velmi žádaný:
řízení rychlosti uvolňování zapouzdřené látky může být regulováno v širokém rozmezí, typicky od jednoho až několika dní do alespoň jednoho měsíce;
příprava je možná pomocí standardního farmaceutického zařízení a může být použita jak v malém měřítku tak i ve velkokapacitní výrobě;
umožňuje eliminaci nebo minimalizaci vystavení aktivní složky působení organického rozpouštědla; a je zcela diodegradovatelný a má povrch z biokompatibilního materiálu.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním, obsahujících biologicky aktivní látku, které lze podávat parenterálně, výhodně pomocí injekcí, spočívající v tom, že se připraví jádro částice z biodegradovatelného materiálu ve vodném médiu, které je prakticky zbavené organických rozpouštědel škodlivých pro aktivní látku, se suší, případně promyje a dále se potahuje technikou vzdušné suspenze filmotvomým, biodegradovatelným polymerem, řídícím uvolňování, za vzniku slupky zmíněného polymeru na jádru částice bez jakéhokoliv škodlivého vystavení aktivní látky organickému rozpouštědlu.
Bylo zjištěno, že podle tohoto vynálezu je možné připravit trvale uvolňované přípravky pro parenterální podávání svýše uvedenými charakteristikami. Nový nárokovaný způsob tak umožňuje využít vynikající biokompatibilitu PLGA a možnost řízeného uvolňování, zatímco je minimalizována expozice např. zpracovávaného proteinu organickým rozpouštědlům. Vynález se však neomezuje jen na použití PLGA jako potahového materiálu nebo za použití pouze proteinu coby aktivní složky. Vynález je spíše aplikovatelný na jakýkoliv polymer, tvořící filmy, biodegradovatelný a s možností řízení uvolňování, obzvláště pak polymer, pro který se používá organické rozpouštědlo. Další nutný předpoklad pro polymer je samozřejmě to, že je farmaceuticky akceptovatelný, kterýžto předpoklad lze vztáhnout také na další materiály a ingredience použité v přípravcích. Dále je vynález užitečný pro všechny aktivní látky, které lze použít pro parenterální podávání. V první řadě však vynález poskytuje řešení dříve popsaného problému s aktivní látkou citlivou (nebo nestabilní) na organická rozpouštědla.
Ve stručnosti je vynález založen na myšlence zachycení aktivní látky v mikročásticích bez použití organického rozpouštědla, zpracování mikročástice do suchého stavu a následném potažení mikročástic biodegradovatelným polymer s využitím technik vzdušných suspenzí, aby bylo velmi rychle odstraněno jakékoliv organické rozpouštědlo, použité pro polymemí povlak, čímž se vyloučí následné expozice aktivní látky organickému rozpouštědlu.
Přesněji, podle prvního aspektu vynálezu, je zajištěn způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním pro podávání parenterální, přednostně injekční, obsahujících biologicky aktivní látku,
-3CZ 293059 B6 obzvláště sloučeninu, která je nestabilní v přítomnosti organického rozpouštědla. Zmíněná metoda zahrnuje přípravu jádra částic z biodegradovatelného materiálu ve vodném médiu, které jsou prakticky zbavené organického rozpouštědla, přičemž biologicky aktivní látka je v něm zachycena během zmíněné přípravy nebo po ní, sušení částicového jádra obsahujícího výše zmíněné složky, volitelně po promývacím kroku k odstranění nadbytečné aktivní látky, a potažení částkových jader pomocí filmotvomého, biodegradovatelného polymeru umožňujícího řízení uvolňování s využitím technik vzdušné suspenze za vzniku slupky zmíněného polymeru na jádru částice, a to bez škodlivého vystavení aktivní látky organickému rozpouštědlu.
Protože metoda je v první řadě zamýšlená pro přípravu mikročástic adaptovatelných pro injekční podávání, mají mikročástice s výhodou průměrný průměr v rozmezí 10 až 200 pm, výhodněji 20 až 100 pm, a nejvýhodněji jsou menší než 60 pm, např. 10 až 60 pm nebo 40 až 60 pm.
Preferovaný materiál jádra částice je škrob nebo chemicky či fyzikálně modifikovaný škrob. Tyto materiály jsou z dřívějška známy v daném oboru, lze uvést reference na současný stav techniky, týkající se detailů ohledně těchto škrobů. Můžeme však dodat, že mikročástice připravené ze škrobu mohou být navrženy tak, aby byly rozpustné působením β-amylázy, enzymu přítomného v séru a extracelulámí kapalině, tak aby konečným produktem degradace byla glukóza, takže škrobové mikročástice mohou splňovat požadavek biodegradability.
Preferované polymery pro tvorbu slupky jsou alifatické polyestery (např. homopolymery) nebo kopolymery z α-hydroxykyselin nebo cyklických dimerů a-hydroxykyselin.
Zmíněné a-hydroxykyseliny jsou přednostně vybrány ze skupiny, obsahující kyselinu mléčnou a kyselinu glykolovou. Jinými slovy, preferovaný homopolymer může být například polymléčná kyselina nebo polyglykolová kyselina, zatímco preferovaný kopolymer může být kopolymer mléčné a glykolové kyseliny.
Cyklické dimery jsou přednostně vybrány ze skupiny obsahující glykolidy a laktidy.
Jak je však naznačeno výše, mohou být použity další biodegradovatelné polymery, za předpokladu, že polymer je schopen tvořit film s požadovanými vlastnostmi jako jsou mechanická stabilita a vlastnosti kontroly uvolňování jako jsou permeabilita pro aktivní složku nebo tvorba pórů. Tyto vlastnosti by mohly být splněny pro samotný polymer nebo zahrnutím dalších látek do povlaku. Použitý materiál povlaku by také mohl být samozřejmě směsí dvou nebo více polymerů. Kromě toho může být zmíněný polymer použit ve formě solí.
Biologicky aktivní látka může být zachycena v mikročásticích bez použití organického rozpouštědla několika způsoby. Obzvláště preferovaný způsob je použití tzv. technik vodného dvoufázového systému, které jsou již v oboru známé. Zmíněná metoda je například popsána v US patentovém dokumentu 4 822 535, což znamená, že detaily lze nalézt v tomto patentu. Další způsob zahrnuje přípravu částicových jader, které jsou schopné absorbovat vodu v odděleném procesu, odstranění všech použitých organických rozpouštědel a „naložení“ takto vzniklých mikročástic aktivní látkou vystavením suchých mikročástic roztoku zmíněné aktivní látky, přičemž dojde k absorbování roztoku mikročásticemi, které jsou poté vysušeny.
Sušení jádra mikročástic může být provedeno odpovídajícími prostředky, například rozprašováním a sušením, sublimačním nebo vakuovým sušením. Aby byl odstraněn nadbytek aktivní látky, mohou být mikročástice nebo jejich jádra před sušením krokem promyta.
Jádra mikročástic obsahující aktivní látku jsou následně potažena pomocí techniky vzdušné suspenze, což umožňuje vytvoření slupky polymeru na jádru mikročástic bez nějakého výrazně škodlivého vystavení aktivní látky organickému rozpouštědlu. Zmíněná technika vzdušné suspenze může být libovolná metoda, která je klasifikována jako metoda vzdušné suspenze a je schopna vytvořit odpovídající povlak. Preferovanými příklady těchto metod jsou postupy, kde se využívá
-4CZ 293059 B6 fluidní nebo tzv. tryskající vrstva nebo tzv. Wursterův proces, což jsou metody samy o sobě známé a není nutné je zde detailně popisovat. Termín „metoda vzdušné suspenze“, který je zde používaný, označuje libovolnou metodu, kde jsou tuhé částice suspendovány v proudu plynu pohybujícím se vzhůru. Zmíněný plyn může být jakýkoliv plyn schopný odpaření použitého rozpouštědla a není nezbytně nutné aby šlo o vzduch ve smyslu termínu „vzdušná suspenze“.
V souvislosti s technikou vzdušné suspenze bylo zjištěno, že problémy s citlivostí aktivních látek vůči jejich vystavení organickému rozpouštědlu jsou eliminovány nebo významně zredukovány, používá-li se výhodně vysoká rychlost proudícího vzduchu nebo plynu, dostatečná pro vznik požadovaného výsledku.
Podle preferovaného provedení nárokového způsobu je polymer aplikován na jádro částic z roztoku, pseudolatexu nebo emulze. V této souvislosti bychom měli poznamenat, že jako rozpouštědlo pro polymer může být použito organické rozpouštědlo, protože bylo nečekaně zjištěno, že při novém způsobu podle tohoto vynálezu není aktivní látka významným způsobem ovlivněna přítomností takovéhoto rozpouštědla.
Další preferované provedení tohoto vynálezu je však reprezentováno případem, kde zmíněný potahovací roztok obsahuje vodu, zmíněný pseudolatex je pseudolatex polymeru ve vodě a zmíněná emulze je emulze, kde jedna z fází je vodní fáze. V případě směsi různých polymerů mohou být přítomny v různých fázích emulze. Bylo tedy zjištěno, že přítomnost vody může eliminovat nebo významně zredukovat vznik elektrostatické elektřiny během potahovacího procesu a v tomto kontexu obzvláště prefevané provedení zahrnuje použití emulze, ve které je jedna z fází kapalina polymeru v rozpouštědle pro zmíněný polymer a další fází je voda. Posledně zmíněná emulze je dále užitečná v obecnějších aspektech, jak bude přesněji popsáno níže, což také reprezentuje další aspekt tohoto vynálezu.
Další preferované provedení vynálezu je reprezentováno případem, ve kterém je do mikročástic během jejich přípravy zahrnuto jedno nebo více stabilizujících činidel. Povaha těchto stabilizátorů je samozřejmě závislá na dané aktivní látce určené ke stabilizaci a zmíněné činidlo je vybráno podle známých principů.
Do polymemí slupky řídící uvolňování mohou být také během aplikace polymeru zahrnuta aditiva. Přednostní příklady těchto aditiv jsou činidla modifikující vlastnosti filmu a činidla řídící uvolňování. Příkladem první kategorie jsou plastifikátory, např. triethylcitrát, triacetin, polyethylenglykol, polyethylenoxid apod., zatímco činidly řídícími uvolňování mohou být např. anorganické báze (např.: hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný apod.), organické báze (např: ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, lidokain, tetrakain apod.), anorganické kyseliny (např.: síran amonný, chlorid amonný apod.), organické kyseliny (např.: kyseliny citrónová, kyselina mléčná, kyselina glykolová, kyselina askorbová apod.) a pevné rozpustné látky, které po uvolnění vytváří póry v povlaku (např. krystaly chloridu sodného, glukóza, mannitol, sacharóza apod.).
Aditiva, která má být zahrnuta v případě vzniku emulzí nebo pseudolatexu, jsou například emulgátory.
Požadované množství potahového materiálu závisí například na velikosti mikrokapslí, složení potahového materiálu a požadovaných charakteristikách uvolňování. Typické množství je však 1 až 200 procent (hmotn.), přednostně 5 až 100 procent (hmotn.) hmotnostní jádra.
Po aplikaci povlaku řídícího uvolňování zachycené aktivní látky mohou být aplikovány další materiály, např. sprejování na mikročástice za účelem dalších modifikace jejich vlastností nebo pro ulehčení manipulace. Příklady těchto materiálů jsou mannitol, sacharóza a chlorid sodný.
-5CZ 293059 B6
Jak již byl naznačeno výše, vynález je obzvláště zajímavý v souvislosti s proteiny, peptidy a polypeptidy nebo dalšími léky nebo biologicky aktivními látkami, které jsou citlivé nebo nestabilní v přítomnosti organického rozpouštědla. Obecně však tento vynález není omezen pouze na přítomnost takovýchto látek, protože nápad je aplikovatelný na jakoukoliv biologicky aktivní 5 látku, která může být použita pro parenterální podávání. Kromě problémů s citlivostí nebo nestabilitou může být tedy vynález zvláště zajímavý v případech, kde by jinak bylo obtížné odstranit rozpouštědlo nebo kde by se mohly vyskytnout problémy s toxicitou nebo znečištěním životního prostředí.
Podle druhého aspektu tohoto vynálezu jsou zajištěny samotné mikročástice s trvalým uvolňováním pro parenterální podávání, výhodně injekční podání, které jsou získány výše uvedenými způsoby.
Pokud jde o preferovaná provedení a příklady materiálů a technik spojených s použitím tohoto 15 vynálezu, odkazuje na všechna provedení vynálezu a příklady uvedené výše, které již nebudou opakovány.
Podle třetího aspektu tento vynález také poskytuje obecný způsob potahování malých částic, přednostně výše uvedených mikročástic, pomocí technik vzdušné suspenze, kterážto metoda 20 zahrnuje aplikaci potahové emulze potahovacího materiálu pomocí techniky vzdušné suspenze na zmíněné částice, kde jedna z fází je kapalina potahového materiálu v rozpouštědle a druhá fáze je voda.
Bylo zjištěno, že pomocí této metody je možné eliminovat nebo zmenšit problémy spojené se 25 statickou elektřinou ve vzdušně suspenzním povlaku malých částic.
Pozadí tohoto aspektu vynálezu je následující. Technologie potahování tablet, granulí a malých částic pomocí techniky vzdušné suspenze je dobře známa. Je-li povlak vytvořen potahovým materiálem v organickém rozpouštědle, může být problémem statická elektřina. Tento problém je 30 ještě výraznější při potahování malých částeček. Malé částice mají totiž tendenci přilnout na stěnách potahovací komory případně jedna k druhé, což činí problém nechtěné aglomerace ještě závažnějším. Částice, které ulpí na stěnách potahovacího aparátu, mohou způsobit nevyvážené potažení várky, nižší výtěžek a snížit možnost kontroly procesu.
U některých polymerů snižuje použití vodných disperzí latexů nebo pseudolatexů problémy spojené se statickou elektřinou. U systémů, založených na organických rozpouštědlech, nebylo možné použít latexové disperze pro všechny potahovací polymery za vzniku filmů o stejné kvalitě. Tento aspekt vynálezu umožňuje obejití tohoto problému.
V této souvislosti bychom měli poznamenat, že částice v souvislosti s tímto vynálezem nejsou specificky omezeny velikostí nebo složením. Mohou být tedy lékové substancí nebo částicemi obsahujícími lékové substance, umělá hnojivá apod.
Potahovým materiálem je libovolný potahový materiál, např. filmotvomý polymer, který by mohl 45 být použit v metodě vzdušně suspenzního potahování a kteiý je rozpustný v rozpouštědle neúplně mísitelné s vodou. Příklady potahových materiálů jsou polymery vyjmenované výše. Příklady vhodných rozpouštědel jsou vyšší alkoholy, estery, estery, ethery, ketony, chlorované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
Potahovací emulze je vyrobena smícháním vodné fáze s fází organickou. Potahovací materiál je rozpuštěn v organické fázi. Emulgační krok může být proveden libovolnou známou metodou, jako třeba přerušovaným třepáním, vrtulovým míchání, mícháním turbinovým nebo magnetickým míchadlem, koloidním mlecím procesem, homogenizačním procesem nebo sonifikací. Organická fáze může být buď vnitřní nebo vnější fází.
-6CZ 293059 B6
Pro stabilizaci emulze mohou být přidány emulgátory. Přednostní příklady emulgátorů jsou anionické surfaktanty nebo neiontové surfaktanty. Tyto emulgátory mohou být použity samotné nebo v kombinaci.
Zařízení na potahování použité podle tohoto aspektu vynález stejně jako v souladu s prvním aspektem vynálezu, může být libovolný typ zařízení na vzdušnou suspenzi schopný potáhnout částic, obzvláště pak malých částic.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní doložen příklady (výčet není vyčerpávající), kde mikročástice obsahující BSA, což je nej častěji používaný model proteinu pro podobné systémy jako jsou naše, vzhledem k jeho dobře známým charakteristikám a relativně nízké ceně, jsou potaženy vrstvou zahrnující 15 poly(laktid-ko-glykolid) polymer. Dále byly potaženy mikročástice obsahující lidský inzulín, o němž je známo, že je citlivým proteinem a biologická aktivita finálního preparátu může být snadno určena in vivo. Mikročástice se připravují v souladu s technikou popsanou v US patentovém dokumentu 4 822 535. Potáhnutí je provedeno s využitím komerčně dostupného vybavení a parametry dané v příkladech by měly být spíše považovány za vodítko, protože 20 v mnoha případech je třeba vyladění za účelem získání optimálních podmínek pro potáhnutí.
Způsob přípravy částicových jader
Příklad 1
Dvoufázová imobilizace v souladu s US patentovým dokumentem 4 822 535
1. Bylo naváženo 80 g škrobu (Amioca 50, National Starch) a suspendováno v 320 g 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8.
2. Suspenze byla zahřáta až k úplnému rozpuštění škrobu.
3. Suspenze byla ochlazena na 50 °C.
4. Dále bylo přidáno 96 ml 9,26% roztoku BSA (pokojová teplota) v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 a mícháno 10 sekund.
5. Za neustálého míchání byl přidán společný roztok škrobu a proteinu do 800 ml 20% (hmotn.) ethylenglykolového roztoku v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 (teplota místnosti, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
6. Po 2 min přidáno za neustálého míchá 3200 ml 40% (hmotn.) roztoku polyethylenglykolu v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 (teplota místnosti, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
7. Mícháno 24 hodin.
8. Získané mikročástice byly promyty a sušeny ve vakuu.
Příklad 2
1. Naváženo 80 g škrobu (Amioca 50, National Starch) a suspendováno v 320 g vody.
2. Suspenze byla zahřáta až k úplnému rozpuštění škrobu.
3. Suspenze byla ochlazena na 50 °C.
4. Za neustálého míchání byl přidán roztok škrobu do 800 ml 20% (hmotn.) ethylenglykolového roztoku ve vodě (teplota místnosti, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
5. Po 2 min přidáno za neustálého míchání 3200 ml 40% (hmotn.) roztoku polyethylenglykolu ve vodě (teplota místnosti, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
6. Mícháno 24 hodin.
7. Získané mikročástice byly promyty a sušeny za vakua.
8. Sušené mikročástice byly impregnovány 5% (hmotn.) roztokem BSA ve vodě, při použití stejného množství částic a roztoku BSA.
9. Po 3 hodinách byly částice vymraženy.
io 10. Sušené mikrokuličky byly prosety přes 160 pm síto.
Příprava částicových jader
Příklad 3
1. Naváženo 80 g škrobu (Amioca 50, National Starch) a suspendováno v 320 g pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8.
2. Suspenze zahřáta až k úplnému rozpuštění škrobu.
3. Suspenze ochlazena na 50 °C.
4. 2511 ml MonotarduR od Novo Nordisk, odpovídající 8,89 g inzulínu bylo centrifugováno.
Inzulín byl promyt jednou 500 ml pufru obsahujícího 0,15 M NaCl, 1 mM ZnCl2 a 10 mM acetát sodný s pH 7,3 a opět odstředěn. Inzulín byl smíchán s roztokem škrobu a míchán 10 s.
5. Za neustálého míchání byl přidán společný roztok škrobu a proteinu do 800 ml 20% (hmotn.) ethylenglykolového roztoku v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 (teplota místnosti, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
6. Po 2 min přidáno za neustálého míchání 3200 ml 40% (hmotn.) roztoku polyethylenglykolu v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 (teplota místnosti, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
7. Mícháno 24 hodin.
8. Získané mikročástice byly promyty a sušeny ve vakuu.
Způsob přípravy slupky
Příklad 4
Způsob přípravy potahovacího roztoku
1. Naváženo 200 g poly(laktid-ko-glykolid 75/25) polymeru Resomer RG756 od Boeringer Ingelheim.
2. Přidáno 10 g triacetinu.
3. Rozpuštěno vše v 3123 g acetonu.
Způsob přípravy potažení
-8CZ 293059 B6
3.105 Pa
0,8 mm až 40 °C až 37 °C až 38 °C
3,2 až 3,4 m/s
4,4 ml/min
1. 500 g škrobových mikročástic obsahujících 3,5 % BSA bylo umístěno do Glatt GPCG6“ Wuster.
2. Na přístroji (Wusteru) byly nastaveny následující hodnoty: Atomizační tlak
Atomizační tryska
Vstupní teplota
Výstupní teplota
Teplota produktu
Rychlost vzduchu
Rychlost pohybu potahovacího roztoku
3. Byl odebrán potažený produkt.
Příklad 5
Způsob přípravy potahovacího roztoku
1. Navážení 200 g poly(laktid-ko-glykolid 50/50 polymeru Resomer RG504 od Boeringer Ingelheim.
2. Rozpuštěno vše v 3123 g acetonu.
Způsob přípravy potažení
1. 500 g škrobových mikročástic obsahujících 3,5 % BSA bylo umístěno do Glatt GPCG 6“
Wurster.
Na přístroji (Wursteru) byly nastaveny následující hodnoty: 3.105Pa
0,8 mm až 40 °C až 37 °C až 38 °C
3,0 až 3,2 m/s
4,4 ml/min
2.
Atomizační tlak
Atomizační tryska
Vstupní teplota
Výstupní teplota
Teplota produktu
Rychlost vzduchu
Rychlost pohybu potahovacího roztoku
3. Odebrán potažený produkt.
Příklad 6
Způsob přípravy potahovacího roztoku
1.
2.
3.
4.
Nanášeno 40 g poly(D,L-laktidu) Resomer R104 a 40 g poly(laktid-ko-glykolid 75/25) polymeru Resomer RG756 od Boeringer Ingelheim.
Rozpuštěno v 1252 g ethylacetátu.
Rozmícháno 2504 g vody s 1,6 g Tween 80.
Smíchán roztok polymeru a vodný roztok s použitím Ystral turrax míchadla při vysoké rychlosti.
Způsob přípravy potažení
1. 10 g škrobových mikročástic obsahujících 2,7% BSA je umístěno do Huttlin Kugelcoater
KHC005.
2. Na přístroji byly nastaveny následující hodnoty:
Atomizační tlak 0,8.10s Pa
Mikroklimatizační tlak 0,4.105 Pa
Atomizační tryska 0,6 mm
Vstupní teplota 25 až 27 °C
Výstupní teplota 20 až 24 °C
Teplota produktu 34 až 38 °C
Rychlost pohybu potahovacího roztoku 5 až 7 g/min
3. Po potáhnutí s PLGA bylo na částice sprejováno 200 g vodného roztoku obsahujícího 10 % (hmotn.) manitolu a 0,4 % (hmotn.) Tween 80 rychlostí 3,5 g/min.
4. Odebrán potažený produkt.
Způsob in vitro uvolňování
In vitro uvolňování bylo sledováno navážením až 70 mg potaženého produktu a přidáním 1,5 ml roztoku pufru v polypropylenové zkumavce. Uvolňovací pufr se skládá z natrium fosfátu 30 mM, pH 7,č, 1-0,154 s chloridem sodným, 1 mM chloridem vápenatým, a-amylázu 72 U/l a azidu sodného 0,02 %. Ve vhodných intervalech byl odebrán 1 ml pufru a ke vzorku přidán čerstvý, aby bylo zajištěno správné pH. Zkumavky byly pomalu kolébány při 37 °C. Koncentrace 20 proteinu a škrobu byly měřeny společně s pH.
Způsob in vivo uvolňování krysích samic SPF (9 až 10 týdnů, 170 až 180 g) bylo použito pro stadium in vivo uvolňování 25 BSA z potažených mikročástic. 200 μΐ suspenze obsazující 163 mg/ml mikročástic připravených podle příkladu 6 bylo injektováno subkutánně do hrdla. Vehikulem pro injekci byl fyziologický roztok chloridu sodného obsahující 3 % natrium karboxymethylcelulózy jako suspenzní činidlo. Injekce byla provedena 21 G jehlou.
Jako kontrolní skupina byla použita 8 zvířat, kterým byly podány nepotažené mikročástice. Dávka BSA byla u potaženého preparátu čtyřikrát vyšší než u preparátu nepotaženého.
Krevní vzorky pro měření BSA byly odebrány z orbital plexus den 0 před podáním a v poledne a dále ve stejné době den 1, 2, 3,4, 5, 6 a 7. Bylo odebráno pět set μΐ krve a analyzováno na BSA 35 v séru. BSA koncentrace v séru byly analyzovány s využitím ELISA metody založené na komerčně dostupné protilátce (Dakopatts) reagující s bovinem, ovšem ne s krysím albuminem.
Příklad 7
Způsob přípravy potahovacího roztoku byl podobný jako v příkladu 6.
Způsob aplikace potažení
100 g škrobových mikročástic obsahujících 9,3 % inzulínu (MonotardR od Novo Nordisk) bylo umístěno do Huttlin Kugelcoater HK005. Zbytek potahovací procedury byl stejný jako v příkladu 6.
Způsob in vivo uvolňování krysích samic SPF (9-10 týdnů, 170-180 g) bylo použito pro stadium biologických efektů in vivo uvolňování preparátu z příkladu 7. Tři týdny před injekcí testovací látky bylo krysám
-10CZ 293059 B6 podáno 65 mg/kg streptozotocinu k vyvolání diabetes. Streptozotocin byl rozpuštěn v 1 % citrátovém pufru s pH 4,5 maximálně 2 minuty před injekcí.
V den podání bylo krysám injektováno 200 μΐ suspenze obsahující 51 mg/ml mikročástic z příkladu 7, a to subkutánně do krku. Vehikulem pro injekci byl 3% fyziologický roztok chloridu sodného obsahující 3 % natrium karboxymethylcelulózy jako suspenzní činidlo. Injekce byla provedena s 21 G jehlou. Jako kontrolní skupina bylo použito 8 zvířat, kterým byly podány nepotažené částice. Inzulínová dávka u nepotažených mikročástic byla 2,5 krát vyšší než u potažených.
Vzorky krve pro měření krevní glukózy byly odebrány zorbital plexus den 0 před podáním inzulínu a v poledne a v ty samé denní časy den 1, 2, 3, 4, 5,6a7av poledne den 9, u zvířat, jimž byly podány potažené mikročástice, byly odebrány také den 11. Analýzy krevní glukózy byly provedeny s použitím komerční sestavy od Roche na COBAS MÍRA.
Přehled obrázků na výkresech
Uvolňování proteinu při in vitro testech s BSA koncentrace a úroveň glukózy v krvi při in vivo testech jsou ukázána na doprovodných obrázcích, kde obr. 1 ukazuje uvolňování z potažených částic podle příkladu 4;
obr. 2 ukazuje uvolňování z potažených částic podle příkladu 5;
obr. 3 ukazuje uvolňování z potažených částic podle příkladu 6;
obr. 4 ukazuje střední BSA koncentraci v séru při in vivo uvolňování z potažených částic podle příkladu 6 a nepotažených BSA částic;
obr. 5 ukazuje střední úroveň glukózy v krvi při in vivo uvolňování inzulínu z částic podle příkladu 7 a nepotažených inzulínových částic.
Z obrázků může být přesněji zjištěno následující:
Na obr. 1 lze spatřit kumulativní uvolňování proteinu z potažených částic podle příkladu 4. Křivky reprezentují různé stupně potažení (hmotnostní procenta potahovacího polymeru přidaná na hmotu jádra) podle popisu v legendě. Jádro je rychle degradováno a uvolňuje většinu proteinu ve velmi krátkém čase. Praskání lze vidět u všech stupňů potažení, ovšem je stále menší a menší. Potahovací polymer degraduje pomalu a proto není po fázi prásknutí uvolňováno znatelné množství proteinu.
Na obr. 2 se uvolňuje protein z potažených částic se 40% stupněm potažení, jak je definováno v příkladu 5. Polymer je zde snadněji degradován, což vede k omezenému praskání podobně jako v příkladu 4, ovšem po asi 2 týdnech začíná docházet k uvolňování proteinu z potažených mikročástic.
Na obr. 3 je uvolňování proteinu z potažených částic (80% stupeň potažení podle výše uvedené definice) z příkladu 6. V tomto případě se protein uvolňuje rovnoměrněji než je tomu v příkladech 4 a 5.
Na obr. 4 lze spatřit střední koncentraci BSA při in vivo uvolňování. Ustálené uvolňování BSA je ukázáno během celé doby studia ve srovnání s potaženými mikročásticemi.
Na obr. 5 je ukázána střední úroveň krevní glukózy při in vivo uvolňování inzulínu z částeček podle příkladu 7 a nepotažených částic. U obou preparátů lze spatři rychlou normalizaci úrovně
-11 CZ 293059 B6 krevní glukózy po 6 hodinách. Po jednom dni jsou úrovně zpět na diabetickém stupni, ovšem u potaženého preparátu dochází k opětnému snížení s maximálním snížením úrovně krevní glukózy po 7 dnech. Den 11 jsou úrovně krevní glukózy opět na diabetickém stavu. Inzulín si tedy uchovává svoji biologickou aktivitu během celého procesu a nejméně 9 dní po injekci. 5 U nepotažených částic není vidět žádný efekt zdržení.
Průmyslová využitelnost to Vynález popisuje způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním, které jsou složeny z jádra částice a polymemího povlaku, vytvořeného z biodegradovatelného polymeru na bázi kyseliny mléčné nebo kyseliny glykolové. Tímto způsobem lze např. zapouzdřit biologicky aktivní látku (léčivo), která se poté rovnoměrně uvolňuje in vivo přímo v organismu, což přináší výhody při použití v medicíně.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním biologicky aktivní látky, které lze podávat parenterálně, výhodně pomocí injekcí, vyznačující se tím, že se připraví jádro částice z biodegradovatelného materiálu ve vodném médiu, které je zbavené organických25 rozpouštědel škodlivých pro biologicky aktivní látku, v němž se během zmíněné přípravy uzavře biologicky aktivní látka, jádro, obsahující biologicky aktivní látku, se suší, případně promyje a dále se potahuje technikou vzdušné suspenze fílmotvomým, biodegradovatelným polymerem, řídícím uvolňování, za vzniku slupky zmíněného polymeru na jádru částice bez jakéhokoliv škodlivého vystavení biologicky aktivní látky organickému rozpouštědlu.
- 2. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví mikročástice se středním průměrem v rozsahu 10 až 200 pm, výhodně 20 až 100 pm.35
- 3. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků la2, vyznačující se tím, že se jako materiál jádra částice použije materiál vybraný ze skupiny obsahující škroby a chemicky nebo fyzikálně modifikované škroby.
- 4. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků laž3, vyznačují40 cí se tím, že se jako biodegradovatelný polymer použije polymer vybraný ze skupiny obsahující homo nebo kopolymery, připravené z α-hydroxykyselin a/nebo cyklických dimerů a-hydroxykyselin.
- 5. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se 45 tím, že se použije α-hydroxykyselina vybraná ze skupiny obsahující kyselinu mléčnou a kyselinu glykolovou.
- 6. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použijí cyklické dimery vybrané ze skupiny obsahující glykolidy a laktidy.
- 7. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se jádro částic se připravují technikou vodných dvoufázových systémů.
- 8. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků laž7, vyznačují55 cí se tím, že se polymer aplikuje na jádro částice z roztoku, pseudolatexu nebo emulze.-12CZ 293059 B6
- 9. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako potahovací roztok použije roztok obsahující vodu, jako pseudolatex se použije pseudolatex polymeru ve vodě a jako emulze se použije emulze, kde jedna z fází je vodní fáze.
- 10. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako emulze použije emulze, kde jedna z fází je roztok polymeru v jeho rozpouštědle a další fází je voda.
- 11. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že se pro potažení jádra použije technika vzdušné suspenze vybraná ze skupiny obsahující techniky fluidní vrstvy, včetně vakuové fluidní vrstvy; tryskající vrstvy a Wursterův proces.
- 12. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků lažll, vyznačující se tím, že se do jádra částice během jeho přípravy zabuduje stabilizátor pro biologicky aktivní látku.
- 13. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků lažl2, vyznačující se tím, že se do polymemí slupky řídící uvolňování zabuduje během jejího nanášení jedno nebo více aditiv vybraných ze skupiny obsahující činidla ovlivňující· vlastnosti polymemího filmu, jako jsou plastifikátoiy a surfaktanty a činidla řídící uvolňování.
- 14. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku lažl3, vyznačující se tím, že se ve slupce použije množství polymeru v rozmezí 1 až 200 % hmotnostních, výhodněji 5 až 100 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jádra.
- 15. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňování podle nároků lažl4, vyznačující se tím, že se jako biologicky aktivní látka použije látka, která je citlivá na působení organického rozpouštědla.
- 16. Způsob přípravy mikročástic strvalým uvolňováním podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako biologicky aktivní látka použije látka vybraná ze skupiny obsahující peptidy, polypeptidy a proteiny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9503672A SE505146C2 (sv) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | Partiklar för fördröjd frisättning |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ117398A3 CZ117398A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ293059B6 true CZ293059B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=20399887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981173A CZ293059B6 (cs) | 1995-10-19 | 1996-09-03 | Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6120787A (cs) |
| EP (3) | EP0869774B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000501380A (cs) |
| KR (1) | KR100482262B1 (cs) |
| AT (2) | ATE228826T1 (cs) |
| AU (1) | AU699080B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ293059B6 (cs) |
| DE (3) | DE69636177T2 (cs) |
| DK (1) | DK0869774T3 (cs) |
| ES (2) | ES2267637T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011182A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9901205A3 (cs) |
| IL (1) | IL124052A (cs) |
| NO (1) | NO320392B1 (cs) |
| PT (1) | PT869774E (cs) |
| SE (1) | SE505146C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997014408A1 (cs) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2304096C (en) * | 1997-09-18 | 2003-09-09 | Skyepharma Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| IT1318380B1 (it) * | 2000-03-09 | 2003-08-25 | Intercos Italiana | Polvere cosmetica rivestita. |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| ATE401095T1 (de) * | 2000-05-26 | 2008-08-15 | Frohwitter Bernhard | Mittel zum erhalten und/oder korrigieren der blutglukosekonzentration |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
| CA2424896A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Jagotec Ag | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| US7374782B2 (en) | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
| SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
| US6967234B2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-11-22 | Ethicon, Inc. | Alkyd-lactone copolymers for medical applications |
| US7034037B2 (en) | 2001-06-29 | 2006-04-25 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin |
| US7030127B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Ethicon, Inc. | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes |
| US20030064033A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-04-03 | Brown Larry R. | Propellant-based microparticle formulations |
| US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| EP1572933A4 (en) | 2002-02-13 | 2007-09-05 | Univ Duke | MODULATION OF IMMUNE RESPONSE BY POLYPEPTIDES OF RESPONSE TO STRESS BINDING TO NON PEPTIDES |
| SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7326426B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7005136B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Ethicon, Inc. | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7368125B2 (en) * | 2002-06-05 | 2008-05-06 | Ethicon, Inc. | Amphiphilic polymers for medical applications |
| US7026374B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
| US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
| CA2500661A1 (en) | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Chiron Corporation | Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same |
| US6872799B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-03-29 | Ethicon, Inc. | Functionalized polymers for medical applications |
| US6866860B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-03-15 | Ethicon, Inc. | Cationic alkyd polyesters for medical applications |
| JP2006521287A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-09-21 | エスティ．ジェイムス アソシエイト エルエルシー／フェイバー リサーチ シリーズ | 医薬製剤用の高圧圧縮 |
| US20040120981A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aruna Nathan | Crosslinked alkyd polyesters for medical applications |
| US7060299B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-06-13 | Battelle Memorial Institute | Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins |
| ATE367803T1 (de) * | 2003-06-26 | 2007-08-15 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd | Subcutane implantate mit begrenzter initialer wirkstoff-freisetzung und deren anschliessende lineare veränderliche verlängerte freisetzung |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| MXPA06000720A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-23 | Baxter Int | Metodos para fabricacion, usos y composiciones de particulas esfericas pequenas preparadas por separacion de fase controlada. |
| CA2532874A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| KR100453273B1 (ko) * | 2003-09-04 | 2004-10-15 | 주식회사 펩트론 | 초음파 이중공급노즐을 이용한 서방성 미립구의 제조 방법 |
| US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| ATE531374T1 (de) * | 2004-04-15 | 2011-11-15 | Alkermes Inc | Vorrichtung auf polymerbasis mit verzögerter freisetzung |
| JP2007537288A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド含有マイクロスフェア、１型糖尿病を処置する医薬の製造のための、その使用 |
| AU2005244842B2 (en) | 2004-05-12 | 2010-09-23 | Baxter Healthcare S.A. | Nucleic acid microspheres, production and delivery thereof |
| US8728525B2 (en) | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| CN103393601A (zh) | 2004-05-12 | 2013-11-20 | 巴克斯特国际公司 | 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体 |
| JP5244394B2 (ja) * | 2004-11-10 | 2013-07-24 | トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド． | 安定化されたポリマー送達系 |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US8318210B2 (en) * | 2005-02-28 | 2012-11-27 | Neos Therapeutics, Lp | Compositions and methods of making sustained release liquid formulations |
| MX2007013356A (es) * | 2005-04-27 | 2008-03-26 | Baxter Int | Microparticulas modificadas en la superficie y metodos de formacion y uso de las mismas. |
| EP1726299A3 (en) | 2005-05-27 | 2007-04-18 | StratoSphere Pharma AB | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| US8017152B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-09-13 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| JP2009507845A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-02-26 | サウスウエスト リサーチ インスティテュート | 改良された放出速度を示す生分解性微粒子薬学的処方物 |
| US9693967B2 (en) | 2005-09-07 | 2017-07-04 | Southwest Research Institute | Biodegradable microparticle pharmaceutical formulations exhibiting improved released rates |
| US20070092553A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Pfab Lp | Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations |
| US20080286375A1 (en) * | 2005-11-15 | 2008-11-20 | Amorepacific Corporation | Method for Preparing Sustained-Release Microparticles Comprising Sucrose Acetate Isobutyrate |
| GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| CN101500616A (zh) | 2006-08-04 | 2009-08-05 | 巴克斯特国际公司 | 预防和/或逆转新发作自身免疫糖尿病的基于微球的组合物 |
| ES2422864T3 (es) | 2006-08-09 | 2013-09-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón |
| AU2007319577A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-22 | Baxter Healthcare S.A. | Microencapsules containing surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
| US20080233199A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Alkermes, Inc. | Coacervation Process |
| GB0707612D0 (en) | 2007-04-19 | 2007-05-30 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| PT2157967E (pt) | 2007-04-23 | 2013-04-03 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulações de suspensões de péptidos insulinotrópicos e suas utilizações |
| WO2008151071A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Neos Therapeutics, Lp | Modifying drug release in suspensions of ionic resin systems |
| WO2008157540A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US8367427B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323615B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| KR101823699B1 (ko) | 2009-09-28 | 2018-01-30 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
| KR101331136B1 (ko) | 2011-01-12 | 2013-11-26 | 아주대학교산학협력단 | 약물의 초기 과다 방출 제어를 위한 약물전달 제형 및 이의 제조방법 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| AU2014235854B2 (en) | 2013-03-21 | 2019-04-11 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| ES2672993T3 (es) | 2015-10-27 | 2018-06-19 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
| KR102383448B1 (ko) * | 2020-04-20 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3117027A (en) * | 1960-01-08 | 1964-01-07 | Wisconsin Alumni Res Found | Apparatus for coating particles in a fluidized bed |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4479911A (en) * | 1982-01-28 | 1984-10-30 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| US4623588A (en) * | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
| WO1987006098A1 (en) * | 1986-04-07 | 1987-10-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Method for the preparation of a sustained release pharmaceutical composition and the composition prepared thereby |
| SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| US5275819A (en) * | 1989-02-06 | 1994-01-04 | Amer Particle Technologies Inc. | Drug loaded pollen grains with an outer coating for pulsed delivery |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| EP0550436A1 (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
| FR2663207B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1993-04-30 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Procede d'enrobage par un polymere ph sensible de principes actifs. |
| EP0576675A4 (en) * | 1991-03-25 | 1994-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Long-acting pharmaceutical preparation |
| CA2079509C (en) * | 1991-10-01 | 2002-05-14 | Shigeyuki Takada | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
| US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
| JPH08503950A (ja) * | 1992-12-02 | 1996-04-30 | アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア |
| US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
-
1995
- 1995-10-19 SE SE9503672A patent/SE505146C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-03 US US09/051,709 patent/US6120787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 EP EP96935641A patent/EP0869774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 AT AT96935641T patent/ATE228826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 KR KR1019980702757A patent/KR100482262B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 WO PCT/SE1996/001091 patent/WO1997014408A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-03 CZ CZ19981173A patent/CZ293059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 PT PT96935641T patent/PT869774E/pt unknown
- 1996-09-03 EP EP01117830A patent/EP1142569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 DK DK96935641T patent/DK0869774T3/da active
- 1996-09-03 EP EP06010350A patent/EP1716849A1/en not_active Withdrawn
- 1996-09-03 JP JP9515728A patent/JP2000501380A/ja active Pending
- 1996-09-03 AT AT01117830T patent/ATE326953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 ES ES01117830T patent/ES2267637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 IL IL12405296A patent/IL124052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 AU AU73478/96A patent/AU699080B2/en not_active Ceased
- 1996-09-03 DE DE69636177T patent/DE69636177T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 DE DE69625240T patent/DE69625240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 DE DE0869774T patent/DE869774T1/de active Pending
- 1996-09-03 ES ES96935641T patent/ES2125209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 HU HU9901205A patent/HUP9901205A3/hu unknown
-
1998
- 1998-04-06 NO NO19981558A patent/NO320392B1/no unknown
- 1998-11-16 HK HK98112027A patent/HK1011182A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293059B6 (cs) | Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním | |
| US6706288B2 (en) | Microparticles | |
| CA2432900C (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents | |
| KR940000001B1 (ko) | 조절 방출 조성물의 제조방법 | |
| JP5080453B2 (ja) | 非経口投与に適したコアとマイクロカプセル並びにそれらの製造方法 | |
| US4568559A (en) | Composite core coated microparticles and process of preparing same | |
| CZ299100B6 (cs) | Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru | |
| KR20030051687A (ko) | 분자량이 감소된 정제 아밀로펙틴-기제 녹말을 갖는서방투여용 생분해성 미세입자 | |
| US20020086060A1 (en) | Process for producing microparticles | |
| US7105181B2 (en) | Microparticles | |
| KR20170031520A (ko) | 자발적 공극 폐쇄 기능성을 갖는 고분자 미립구 및 이의 제조방법 | |
| CA2234615C (en) | Sustained release particles | |
| JP2002527376A (ja) | 活性物質非経口投与用組成物 | |
| RU2727964C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, содержащей циннаризин | |
| Youm et al. | Combination of time-dependent and ph-dependent system for intestinal delivery of 4-aminosalicylic acid based pellets | |
| Donbrow | Medicine and Pharmacy | |
| Pooja et al. | MICROBEADS: AN APPROACH TO DELIVER AMINO ACIDS AND PROTIENS | |
| AK et al. | “To Study Effect of Polymer, Core Ratio on Yield & Size Distribution of Microcapsules”. | |
| CA2429103A1 (en) | Process for producing microparticles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080903 |