CZ117398A3 - Částice s trvalým uvolňováním - Google Patents
Částice s trvalým uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ117398A3 CZ117398A3 CZ981173A CZ117398A CZ117398A3 CZ 117398 A3 CZ117398 A3 CZ 117398A3 CZ 981173 A CZ981173 A CZ 981173A CZ 117398 A CZ117398 A CZ 117398A CZ 117398 A3 CZ117398 A3 CZ 117398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- preparation
- sustained release
- polymer
- core
- coating
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 67
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- -1 cyclic α-hydroxy acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 21
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101000930457 Rattus norvegicus Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 108010019077 beta-Amylase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
Předložený vynález se týká částic s trvalým uvolňováním pro parenterální podávání biologicky aktivních látek, obzvláště léků. Přesněji se vynález vztahuje k novému způsobu přípravy takovýchto částic, obsahujících biologicky aktivní látku popřípadě k novým Částicím s trvalým uvolňováním, připravitelným tímto způsobem.
é I i*’ Dosavadní stav techniky
Mnoho léků se musí podávat pomocí injekcí, protože se rozkládají nebo jsou neefektivně absorbovány při např. orálním, nasálním nebo rektálním podávání. LéXoVé formulace určené pro , * parenterální použití musí splňovat množství požadavků, aby mohly být schváleny odpovědnými úřady pro aplikaci na lidech. Musí být tedy biokompatibilní a biodegradovatelné a všechny použité látky včetně jejich rozkladných produktů by měly být netoxické. Kromě toho, léky ve formě částic určené pro podání injekcí musí být dostatečně malé, aby procházely injekční jehlou, což přednostně znamená, že by měly být menší než 200 pm. Léky by se v lékových formulacích neměly příliš rozkládat během přípravy nebo během jejich skladování nebo po jejich podání.a měly by se uvolňovat v biologicky aktivní formě s reprodukovatelnou kinetikou.
Jednou skupinou polymerů, splňujících požadavky na biókompátibiiitu a biodegradovatelnost na neškodné koncové produkty, jsou lineární polyestery založené na kyselině mléčné, kyselině glykolové a jejich směsích. V následujícím textu budou polymery označovány také jako PLGA. PLGA jsou degradovány esterovou hydrolýzou na kyselinu , mléčnou a glykolovou a bylo prokázáno, že vykazují vynikající biokompatibilitu. Neškodná i
povaha PLGA je dále doložena schválením několika parenterálních formulací s trvalým * uvolňováním založených na těchto polymerech, které byly uznány odpovědnými úřady, jako třeba US Food and Drug Administration.
Parenterálně podávané výrobky s trvalým uvolňováním založené na PLGA, které jsou v současnosti na trhu, zahrnují Decapeptyl (Ibsen Biótech), Prostap SR (Lederle), Decapéptyl® Depot (Ferring) nebo Zoladex® (Zeneca), Léky v těchto formulacích jsou všechny peptidy. Jinými slovy, skládají se z aminokyselin kóndensovaných do polymeru s relativně nízkým stupněm pólymerizace a nemají žádnou dobře definovanou trojrozměrnou strukturu. To • ··· * 4 4 ♦ Η
4 4 » 4 4 · 4 · 4 φ··· 44 «4 · · 4* 44 naopak dovoluje použití poněkud drsnějších podmínek při přípravě zmíněných produktů. Například může být použita extruze a následná redukce velikosti, kteréžto techniky by neměly být použitelné ve spojení s proteiny, protože ty obecně nevydrží takto drsné podmínky.
Proto je tedy potřeba proteinových formulací s trvalým uvolňováním. Proteiny jsou podobné peptidům v tom, že se také skládají z aminokyselin, ovšem jejich molekuly jsou větší a u většiny proteinů jsou jejich mnohé vlastnosti, včetně biologické aktivity a imunogeilicity, závislé na správně definované trojrozměrné struktuře. Jejich trojrozměrné struktury mohou být relativně snadno rozbity, např. vysokými teplotami, povrchově vyvolanou denaturací a v mnoha případech jejich vystavením organickým rozpouštědlům. Velmi vážným-nedostatkem v případě použití PLGA, který je sám o sobě vynikajícím materiálem pro trvalé uvolňování proteinů, je tedy požadavek použití organického rozpouštědla k rozpuštění zmíněné PLGA a s tím spojeného rizika snížené stability proteinu.
Bez ohledu na velké úsilí směřované k modifikaci PLGS technologie za účelem odstranění tohoto problému s nestabilitou proteinů během procesu přípravy, pokrok v této oblasti je velmi pomalý a doposud není na trhu jediný proteinový preparát založený na PLGA technologii. Hlavním důvodem je pravděpodobně ten fakt, že trojrozměrná struktura proteinů je příliš citlivá na to, aby vydržela během použitého procesu přípravy a/nebo během skladování v PLGA matrici.
V současné době nejčástěji používané techniky pro zachycování vodorozpustných látek jako jsou proteiny a peptidy je použití násobných emůlsních systémů. Látka léku se rozpustí ve vodě nebo roztoku pufru a poté smíchá s organickým rozpouštědlem, nemísitelným š vodou, obsahující rozpuštěný polymer. Je vytvořena emulze mající vodnou fázi jako fázi vnitřní. Často se používají různé druhy emulgátorů a důkladné míchání za účelem vytvoření první emulze. Zmíněná emulze je poté za míchání převedena do další kapaliny, v typickém případě do vody, - obsahující další polymer, např. polyvinylalkohol, za vzniku, trojnásobné emulze w/ó/w. Míkrokápičky jsou potom nějakýni' způsobem ztuženy. Nejběžnější způsob je využití organického rozpouštědla majícího nízký bod varu, typicky dichlormethan, a odpaření rozpouštědla. Není-li organické rozpouštědlo plně mísítelrié s vodou, může být použita kontinuální extrakční metoda přidáním víCe vody do trojnásobné emulze. Mnoho variant tohoto obecného postupu je také popsáno v literatuře. V některých případech je primární emulze smíchána s nevodnou fází, např silikonovým olejem. Raději než rozpuštěné léky, mohou být také použity pevné lékové materiály.
• ·· · 4 *4* *4 II ύ 4 * · * * 4444444*4 • *4 4*444*4 «··« · *4 ·· ·* *4
Průběh uvolňování proteinů z mikrokuliček připravených zmíněnou metodou často vykazuje rychlé počáteční uvolňování následované pomalejší fází. Zmíněná pomalejší fáze může být následována fází třetí s rychlejším uvolňováním.
Mikrokuličky PLGA obsahující proteiny jsou popsány v WO-Al-9013780, jehož nejdůležitější charakteristikou je použití velmi nízkých teplot během výroby mikrokapiček za účelem zachování vysoké biologické aktivity. Aktivita enkapsulované superoxid-dismutázy byla měřena na části uvolněné z částic. Tato metoda byla v WO-A1-9412158 použita pro výrobu PLGA mikrokapiček, obsahujících lidský růstový hormon, tak že se lidský růstový faktor --------- dispergoval do roztoku methylenchloridu obsahujícího PLGA, stříkáním takto vzniklé disperze , do nádoby obsahující zmrzlý ethanol a vrstvu kapalného dusíku, aby došlo ke zmražení kuliček které jsou ponechány usadit se vethanolu. Ethanol je poté roztát a mikrokapičky začínají klesat do ethanolu, kde jsou ztužený. Tento přístup by mohl být schopný zachovat stabilitu proteinu lépe než většina dalších procesů pro énkapsulaci proteinů v PLGA mikrokapičkách. To. ovšem zbývá jednoznačně demonstrovat na jiných proteinech.
Avšak, ve dříve zmíněné metody, založené na énkapsulaci aktivní látky s PLGA tím, že se vystaví působení organického rozpouštědla, jsou obecně škodlivé pro stabilitu proteinu. Kromě toho, výše popsané emulgační procesy jsou komplikované a pravděpodobně problematické při zvětšení do průmyslového měřítka. Organická rozpouštědla použitá v mnohých těchto procesech s sebou dále přinášejí problémy s čistotou životního prostředí a jejich velké afinity pro PLGA polymer činí obtížným jejich odstranění.
Trvale uvolňované prostředky podávané parenterálně by měly být schopné přesně řídit uvolňování zachyceného léku. V mnohých těchto systémech založených na PLGA je uvolňování aktivní složky silně závislé na množství látky léku, zabudovaného do mikročástic, vzhledem ke vzniku kanálků v mikročásticích při vyšším obsahu látky. To také přispívá k vyššímu . . .počátečnímu praskání mikročástic s vysokým obsahem.zapouzdřené látky...
Dobře známý způsob řízení uvolňování malých molekul z tuhého jádra je- utvoření • povlaku, který na povrchu jádra vytvoří vrstvu kontrolující rychlost uvolňování. Toto je obecná metoda řízení rychlosti uvolňování léků, které mají být podávány Orální cestou. Jedním ze způsobů aplikace podobných povlaků je použití technologie vzdušných suspenzí. Avšak ve spojení s potaženými částicemi pro použití k pareňterálnímu podávání, kteréžto částice jsou Obvykle menší než 200 μτη a často ještě menší, se střetáváme se závažnými problémy. Tyto problémy představuje zvýšená tendence těchto částic k aglomeraci a dále statická elektřina narušující proces výroby.
---η------1— π ι =—! ’ *·«-— — .. *#»· φ ··«· ·· ·« · · · · · · · · · ♦ ♦ • « * · · · · ··· «····· ·· ·· ·· ♦♦
Další cesty, vedoucí k potažení částic těchto malých velikostí, je dispergování léku v roztoku povlakového materiálu a následné rozstřikování a sušení popř. množství způsobů koacervace, kde je rozpuštěný polymer použit k zapouzdření materiálu jádra různými cestami. Všechny tyto metody yšak vystavují protein organickému rozpouštědlu použitému k rozpuštění PLGA. Způsob, ve kterém byla pro potažení mikročástic použita fluidní vrstva, je popsán v US 4 568 559. Zde byla připravena směs pevných suchých složek z jednotné disperzé aktivní složky tvořící polymer ve tvaru filmu, která se pak mele a vzniklé částice se prosívají za vzniku distribuce velikostí 1-150 pm. Částice jádra jsou pak potaženy ve fluidní vrstvě, nutné předpoklady jsou však stejné, nebo téměř stejné, polymer tvořící film je použit jak pro přípravu kompositního jádra ták i pro potažení, čímž dojde k navázání polymeru tvořícího film ke stěnám materiálu jádra. Tato metoda tedy neeliminuje problémy s vystavením proteinu organickému rozpouštědlu, je-li polymerem tvořícím povlak PLGA nebo jde-Ιϊ o jiný polymer, který není rozpustný vě vodě.
Způsob výroby trvale uvolňovaných přípravků pro parenterální podávání citlivých substancí, např. proteinů, s následujícími vlastnostmi je tedy velmi žádaný: řízení rychlosti uvolňování zapouzdřené látky může být regulováno v Širokém rozmezí, typicky od jednoho až několika dní do alespoň jednoho měsíce;
příprava je možná pomocí standardního farmaceutického zařízení a může být použita jak malém měřítku tak i ve velkokapacitní výrobě;
umožňuje eliminaci nebo minimalizaci vystavení aktivní složky působení organického rozpouštědla; a je zcela biodegradovatelný a má povrch z biokompatibilního materiálu.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že* podle tohoto vynálezu je možné připravit trvale uvolňované’přípravky pro parenterální podávání svýše uvedenými charakteristikami. Nový nárokovaný způsob tak umožňuje využít vynikající biokomaptibilitu PLGA a možnost řízeného uvolňování, zatímco je minimalizována expozice např. zpracovávaného proteinu organickým rozpouštědlům, Vynález se však neomezuje jen na použití PLGA jako potahového materiálu nebo na použití pouze proteinu coby aktivní složky. Vynález je spíše aplikovatelný ná jakýkoliv polymer, tvořící filmy, biodegradovatelný a s možností řízení uvolňování, obzvláště pak polymer, pro který se používá organické rozpouštědlo. Další nutný předpoklad pro polymer je samozřejmě to, že je • *·* ·»····««* *·« « · • · · · · · t ··· ···*· ·· ·· ·· · farmaceuticky akceptovatelný, kterýžto předpoklad lze vztáhnout také na další materiály a ingredience použité v přípravcích. Dále je vynález užitečný pro všechny aktivní látky, které lze použít pro parenterální podávání. V první řadě však vynález poskytuje řešení dříve popsaného problému s aktivní látkou citlivou (nebo nestabilní) na organická rozpouštědla.
Ve stručnosti je vynález založen na myšlence zachycení aktivní látky v mikročásticích bez použití organického rozpouštědla, zpracování mikročástic do suchého stavu a následném potažení mikročástic biodegradovatelňým polymerem s využitím technik vzdušných suspenzí, aby bylo velmi rychle odstraněno jakékoliv organické rozpouštědlo, použité pro polymeriu ---- povlak, čímž se vyloučí následně expozice aktivní látky organickému rozpouštědlu.— - ----? Přesněji, podle prvního aspektu vynálezu, je zajištěn způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním přo podávání parenterální, přednostně injekční, obsahujících biologicky aktivní látku, obzvláště sloučeninu, která je nestabilní v přítomnosti organického rozpouštědla. Zmíněná metoda zahrnuje přípravu jádra částic z biodegradovatelného materiálu ve vodném médiu, které jsou v prakticky zbavené organického rozpouštědla, přičemž biologicky aktivní látka je v něm zachycena během zmíněné přípravy nebo po ní, sušení částicového jádra obsahující výše zmíněné složky, volitelně po promývacím kroku k odstranění nadbytečné aktivní látky, a potažení částicových jader pomocí filřnotvorného, biodegradovatelného polymeru umožňujícího řízení uvolňování s využitím technik vzdušné suspenze za vzniku slupky zmíněného polymeru na jádru Částice, a to bez škodlivého vystavení aktivní látky organickému rozpouštědlu.
Protože metoda je v první řadě zamýšlená pro přípravu mikročástic adaptovaných pro injekční podávání, mají mikročástice s výhodou průměrný průměr v rozmezí 10-200 pm, výhodněji 20-100 pm, a nej výhodněji jsou menší než 60 pm, např. 10-60 pm nebo 40-60 pm.
Preferovaný materiál jádra částice je škrob nebo chemicky Či fyzikálně modifikovaný - škrob. Tyto materiály jsou z dřívějška známy v daném oboru lze uvést referénce na současný stav techniky, týkající se detailů ohledně těchto škrobů. Můžeme však dodat, že mikročástice připravené ze škrobu mohou být navrženy tak, aby byly rozpustné působením β-amylázy, enzymu přítomném v. séru a extracelulární kapalině, tak aby konečným produktem degradace byla glukóza, škrobové mikročástice mohou splňovat požadavek biodegradability.
Preferované polymery pro tvorbu slupky jsou alifatické polyestery (např. homopolymery) nebo kopolyméry z α-hydroxykyselin nebo cyklických dimerů a-hydroxykysciin.
—,------------------- ·,ι....iw ......-------····—r-1 <-----------------· · «ΙΠ · 4·· ♦ · »·« 4* * · · ♦ • · · · · · · · · · ·««· · · *· ♦· · · ··
Zmíněné α-hydroxykyseliny jsou přednostně vybrány ze skupiny, obsahující kyselinu mléčnou a kyselinu glykolovou. Jinými slovy, preferovaný homopolymer může být například polymléčná kyselina nebo polyglykólová kyselina, zatímco preferovaný kopolymer může být kopolymer mléčné a glykolové kyseliny.
Cyklické dimery jsou přednostně vybrány ze skupiny obsahující glykolidy a laktidy.
Jak je však naznačeno výše, mohou být použity další biodegradovatelné poylmery, za předpokladu, že polymer je schopen tvořit film s požadovanými vlastnostmi jako jsou mechanická stabilita á vlastnosti kontroly uvolňování jako jsou pérmeabilita pro aktivní složku nebo tvorba pórů.. Tyto vlastnosti-by mohly být splněný pro samotný polymer nebo zahrnutím dalších látek do povlaku. Použitý materiál povlaku by také mohl být samozřejmě směsí dvou nebo více polymerů. Kromě toho může být zmíněný polymer použit ve formě solí.
Biologicky aktivní látka může být zachycena v mikročásticích bez použití organického rozpouštědla několika způsoby. Obzvláště preferovaný způsob je použití tzv, technik vodného dvoufázového systému, které jsou již v oboru známé. Zmíněná metoda je například popsána v U.S. Patent 4 822 535, což znamená, že detaily lze nalézt v tomto patentu. Další způsob zahrnuje přípravu částicových jader, které jsou schopné absorbovat vodu v odděleném procesu, odstranění všech použitých organických rozpouštědel a „naložení“ takto vzniklých mikročástic aktivní látkou vystavením suchých mikročástic roztoku zmíněné aktivní látky, přičemž dojde k absorbování roztoku mikročásticemi, které jsou poté vysušeny.
Sušení jádra mikročástice může být provedeno odpovídajícími prostředky, například rozprašováním a sušením, sublimačním nebo vakuovým sušením. Aby byl odstraněn nadbytek aktivní látky, mohou být mikročástice nebo jejich jádra před sušícím krokem promyta.
Jádra mikročástic obsahující aktivní látku jsou následně potažena pomocí techniky vzdušné suspenze, což umožňuje vytvoření slupky polymeru na jádru mikročástic bez nějakého výrazně škodlivého vystavení aktivní látky organickému rozpouštědlu. Zmíněna technika vzdušné suspenze může být libovolná metoda, která je klasifikována jako metoda vzdušné suspenze a je schopna vytvořit odpovídající povlak. Preferovanými příklady těchto metod jsou postupy, kde se využívá fluidní nebo tzv. tryskající vrstva nebo tzv. Wursterův proces, což jsou metody samy o sobě známe a není nutné je zde detailtíě popisovat. Termín „metoda vzdušné suspenze“, který je zde používaný, označuje libovolnou metodu, kde jsou tuhé Částice suspendovány v proudu plynu pohybujícím se vzhůru. Zmíněný plyn může být jakýkoliv plyn schopný odpaření použitého rozpouštědla a není nezbytně nutné aby šlo o vzduch ve smyslu termínu „vzdušná suspenze“.
’,ζ* ♦*·’♦· 1 » řv··— · ♦· «φ ··· · · * · f · · ·♦ ··· · M · · · ·· »·»» ·· »♦ ·· ·· ··
V souvislosti s technikou vzdušné suspenze bylo zjištěno, že problémy s citlivostí akti vních' látek vůči jejich vystavení organickému rozpouštědlu jsou eliminovány nebo významně zredukovány, používá-li se výhodně vysoká rychlost proudícího vzduchu nebo plynu, dostatečná pro vznik požadovaného výsledku.
Podle preferovaného provedení nárokovaného způsobu jé polymer aplikován na jádro částic z roztoku,.pseudolatexu nebo emulze. V této souvislosti bychom měli poznamenat, že jako rozpouštědlo pro polymer může být použito organické rozpouštědlo, protože bylo nečekaně zjištěno, že při novém způsobů podle tohoto vynálezu není aktivní látka významným způsobem ovlivněna přítomností takovéhoto rozpouštědla. ------- - ~
Další preferované provedení tohoto vynálezu je však reprezentováno případem, kde zmíněný potahovací roztok obsahuje vodu, zmíněný pseudolatex je pseudolatex polymeru ve vodě a zmíněná emulze jé emulzí, kde jedna z fází je vodní fáze. V případe směsi různých polymerů mohou být přítomny v různých fázích emulze. Bylo tedy zjištěno, že přítomnost vody může eliminovat nebo významně zredukovat vznik elektrostatické elektřiny během potahovaeího procesu a v tomto kontexu obzvláště preferované provedení zahrnuje použití emulze, ve které je jedna z fází kapalina polymeru v rozpouštědle pro zmíněný polymer a další fází je voda. Posledně zmíněná emulze je dále užitečná v obecnějších aspektech, jak bude přesněji popsáno níže, což také reprezentuje další aspekt tohoto vynálezu.
Další preferované provedení vynálezu je reprezentováno případem, ve kterém je do mikročástic během jejich přípravy zahrnuto jedno nebo více stabilizujících činidel. Povaha těchto stabilizátorů je samozřejmě závislá na dané aktivní látce určené ke stabilizaci a zmíněné činidlo je vybráno podle známých principů.
Do polymcrní slupky řídící uvolňování mohou být také během aplikace polymeru zahrnuta áditiva. Přednostní příklady těchto aditiv jsou činidla modifikující vlastnosti filmu a Činidla řídící uvolňování. Příkladem první kategorie jsou plastifikátory, např. triethylcitrát, triacetin, polyethylenglykol, polyethylenoxid á pód., zatímco činidly řídící Uvolňování mohou být např. anorganické báze (napři; hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a pod.), organické báze (např.: ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, lidokain, tetrákain á pod.), anorganické kyseliny (např.: síran amonný, chlorid amonný a pod.), organické kyseliny (např.: kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina glykolóvá, kyselina askorbová a pod.) a pevné rozpustné látky, které po uvolnění vytváří póry v povlaku (např.: krystaly chloridu sodného, glukóza, manitol, sacharóza a pod.).
1 1 ' 1 — n ......···♦' · « ««· · · ·· « · «·· ·· · · ·♦· · * ··· · · · · · · · ···· ·· »· ·· ·· ·
Aditiva, která mají být zahrnuta v případě vzniku emulzí nebo pseudolatexu, jsou například emulgátory.
Požadované množství potahového materiálu závisí například na velikosti míkrokapslí, složení potahového materiálu a požadovaných charakteristikách uvolňování. Typické množství je však 1 až 200 procent (hmotn.), přednostně 5 až 100 procent (hmotn.) hmotnosti jádra.
Po aplikaci povlaku řídícího uvolňování zachycené aktivní látky mohou být aplikovány další materiály, např.: Sprayovány na mikročástice za účelem další modifikace jejich vlastností nebo pro ulehčení manipulace. Příklady těchto materiálů jsou manitol, sacharóza a chlorid sodný. ----------Jak již bylo naznačeno výše, vynález je obzvláště zajímavý v souvislosti s proteiny, peptidy a polypeptidy nebo dalšími léky nebo biologicky aktivními látkami, které jsou citlivé nebo nestabilní v přítomnosti organického rozpouštědla. Obecně však tento vynález není omezen pouze na přítomnost takovýchto látek, protože nápad je aplikovatelný na jakoukoliv biologicky aktivní látku, která může být použita pro parenterální podávání. Kromě problémů s citlivostí nebo nestabilitou může být tedy vynález zvláště zajímavý v případech, kde by jinak bylo obtížné odstranit rozpouštědlo nebo kde by se mohly vyskytnout problémy s toxicitou nebo znečištěním životního prostředí.
Podle druhého aspektu tohoto vynálezu jsou zajištěny samotné mikročástice š trvalým uvolňováním pro parenterální podávání, které zahrnují a) jádro Částice z biodegradovatelného materiálu s aktivní látkou v něm zachycenou, které se připravuje ve vodném médiu prakticky zbaveném organických rozpouštědel, b) slupku z filmotvorného, biodegradovatelného polymeru, řídícího uvolňování, vytvořenou na zmíněném jádru částice, přičemž tato slupka byla aplikována na zmíněné jádro Částice pomocí technik vzdušné suspenze.
Pokud jde o preferovaná provedení a příklady materiálů a technik spojených s použitím tohoto vynálezu, odkazujeme na všechny provedení vynálezu a příklady uvedené výše, které již nebudou opakovány.
Podle třetího aspektu tento vynález také poskytuje obecný způsob potahování malých Částic, přednostně výše uvedených mikročástic, pomocí technik vzdušné suspenze, kterážto metoda zahrnuje aplikaci potahové emulze polohovacího materiálu pomocí techniky vzdušné suspenze ňa zmíněné částice, kde jedna z fází je kapalina potahového materiálu v rozpouštědle a druhá fáze je voda.
Bylo zjištěno, že pomocí této metody je možné eliminovat nebo zmenšit problémy spojené se statickou elektřinou ve vzdušně suspenzriím povlaku malých Částic.
·· * φφφ φ
• · φ · φ φ φ φφφ «φφφ φφ «· φφ ·· ··
Pozadí tohoto aspektu vynálezu je následující. Technologie potahování tablet, granulí a malých částic pomocí techniky vzdušné suspenze je dobře známa. Je-li povlak vytvořen potahovým materiálem v organickém rozpouštědle, může být problémem statická elektřina. Tento problém je ještě výraznější při potahování malých částeček. Malé částice mají totiž tendenci přilnout na stěnách potahovací komory případně jedna k druhé, což činí problém nechtěné aglomerace ještě závažnějším. Částice, které ulpí na stěnách potahovacího aparátu, mohou způsobit nevyvážené potažení várky, nižší výtěžek a snížit možnost kontroly procesu.
U některých polymerů snižuje použití vodných disperzí latexů nebo pseudolatexů ----------problémy spojené se statickou elektřinou, Usystémů,- založených na organických rozpouštědlech, nebylo možné použít latexové disperze pro všechny poťahovací polymery za vzniku filmů o stejné kvalitě. Tento aspekt vynálezu umožňuje obejití tohoto problému.
V této souvislosti bychom měli poznamenat, že částice v souvislosti š tímto vynálezem nejsou specificky omezený velikostí nebo složením. Mohou být tedy lékovou substancí nebo částicemi obsahujícími lékové substance, umělá hnojivá a pod.
Potahovým materiálem je libovolný potahový materiál,, např. filmotvorný polymer, který by mohl být použit v metodě vzdušně suspenzního potahování a který je rozpustný v rozpouštědle neúplně mísitelném s vodou. Příklady potahových materiálů jsou polymery vyjmenované výše. Příklady vhodných rozpouštědel jsou vyšší alkoholy, estery, ethery, ketony, chlórované uhlovodíky, alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.
Potahovací emulze je vyrobena smícháním vodné fáze s fází organickou. Potahovací materiál je rozpuštěn v organické fázi. Emulgačrií krok může být proveden libovolnou známou metodou jako je třeba přerušovaným třepáním, vrtulovým mícháním, mícháním turbinovým nebo magnetickým míchadlem, koloidním mlecím procesem, homogenizačním procesem nebo sonifíkací. Organická fáze může být buď vnitřní nebo vnější fází.
Pro stabilizaci emulze mohou být přidány emulgátoty. Přednostní příklady emulgátorů jsou ánionické sůrfaktanty nebo neiontové surfaktanty. Tyto emulgátory mohou být použity samotné nebo v kombinaci.
Zařízení na potahování použité podle tohoto aspektu vynálezu stejně jako v souladu s prvním aspektem vynálezu, může být libovolný typ zařízení na vzdušnou suspenzi schopný potáhnutí částic, obzvláště pak malých částic.
Příklady provedení vynálezu . . --—=---* · ··· 4 ··· ·· «* · · · · · · · * * « · » · · · · · * * ···· ·· ·· ·· ·· ··
Vynález bude nyní doložen příklady (výčet není vyčerpávající), kde mikročástice obsahující BSA, což je nejčastěji používaný model proteinu pro podobné systémy jako jsou naše, vzhledem k jeho dobře známým charakteristikám a relativně nízké ceně, jsou potaženy vrstvou zahrnující poly(Jaktid-ko-glykolid) polymer. Dále byly potaženy mikročástice obsahujcící lidský inzulín, o němž je známo, že je citlivým proteinem a biologická aktivita finálního preparátu může být snadno určena inyivo. Mikročástice se připravují v souladu s technikou popsanou v U.
S. Patent 4 822 535. Potáhnutí je provedeno s využitím komerčně dostupného vybavení a parametry dané v příkladech by měly být spíše považovány za vodítko, protože v mnoha ________případech je třeba vyladění ža účelem-získání optimálních podmínek pro potáhnutí. -
- u
Způsob přípravy částkových j ader ·' Příklad
Dvoufázová imobiližace v souladu s U. S. Patent 4 822 535
1. Navaž 80 g škrobu (Amioca 50, National Starch) a suspenduj v 320 g 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8.
2. Zahřej suspenzi až k úplnému rozpuštění škrobu.
3. Ochlaď suspenzi ná 50 °C.
4. Přidej 96 ml 9,26% roztoku BSA (pokojová teplota) v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 á míchej 10 sekund.
5. Přidej za neustalého míchání společný roztok škrobu a proteinu do 800 ml 20 % (hmotn.) ethylenglykoiového roztoku v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 (pokojová teplota, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
6. Po 2 min přidej za neustálého míchání 3200 ml 40% (hmotn.) roztoku polyethylenglykolu v 50 mM pufru hydrogenuhličitanu sodného pH 9,8 (pokojová teplota, průměrná molekulová hmotnost jé 20 000).
7. Míchej 24 h.
* 8. Získané mikročástice jsou promyty sušený ve vakuu.
Příklad 2
1. Navaž 80 g Škrobu (Amioca 50, National Starch) a suspenduj v 320 g vody.
2. Zahřej suspenzi až k úplnému rozpuštění škrobů.
3. Ochlaď suspenzi na 50 °C.
r· ·· · « » · ·♦ ·· ··· · · · · · · · · · • · · ···· ·· · ·»·· ·· ·· ·* ·· ·♦
4. Přidej za neustálého míchání roztok škrobu do 800 ml 20 % (hmotn.) ethylenglýkolového roztoku vé vodě (pokojová teplota, průměrná molekulová hmotnost je 20 000 D).
5. Po 2 min přidej za neustálého míchání 3200 ml 40% (hmotn.) roztoku polyethylenglykolu ve vodě (pokojová teplota, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
6. Míchej· 24 h.
7. Získané mikročástice se promyjí a suší za vakua.
8. Sušené mikročástice še impregnují 5% (hmotn.) roztokem BSA ve vodě. Použije se stejné množství částic a roztoku BSA.
9. Po 3 h jsou částice vymraženy:......... - - ........-............ ..
10. Sušené mikrokuličký jsou prosety přes 160 pm síto.
Přínráva ř.ásticnvvch iader
Příklad 3
1. Navaž 80 g škrobu (Amioca 50, National Starch) a suspenduj v 320 g pufru hydnjgenUhličitanu sodného pH 9,8.
2. Zahřej suspenzi až k úplnému rozpuštění škrobu.
3. Ochlaď suspenzi na 50 °C.
4. Centrifuguj 2511 ml Monotardu® od Novo Nórdišk, odpovídající 8,89 g insulinu. Promyj inzulín jednou s 500 ml pufru obsahujícího 0,15 M NaCÍ, 1 mM ZnCh á 10 mM ácetát sodný s pH 7,3 a opět odstřeď. Smíchej inzulín s roztokem škrobu a míchej 10 s.
5. Přidej za neustálého míchání společný roztok škrobu a proteinu do 800 ml 20 % (hmotn.) ethylenglýkolového roztoku v 50 mM pufru hydrogenuhličitaňu sodného pH 9,8 (pokojová teplota, průměrná molekulová hmotnost je 20 000),
6. Po 2 min přidej za neustálého míchání 3200 ml 40% (hmotn.) roztoku polyethylenglykolu v 50 mM pufru hydrogenuhličitaňu sodného pH 9,8 (pokojová teplota, průměrná molekulová hmotnost je 20 000).
7. Míchej 24h.
8. Získané mikročástice jsou promyty sušeny ve vakuu.
Způsob přípravy slupky
Příklad 4
Způsob přípravy potahovacího roztoku φ · φ φ φ φ φ • φφ · φ φ φ φφφ ···· ·· φφ ·♦ , ·♦ ··
1. Navaž 200 g poly(laktid-ko-glykolid 75/25) polymeru Resomer RG756 od Boeringer
Ingelheim.
2. Přidej 10 g triacetinu.
3. Rozpusť vše v 3123 g acetonu.
Způsob přípravy potažení
1. 500 g škrobových mikročástic obsahujících .3,5% BSA se umístí do Glatt GPCG 6“ Wurster.
2. Na přístroji (Wursteru) se nastaví následující hodnoty:
| Atomizační tlak | 3 barr |
| Atomizační tryska’ | 0,8 mm |
| Vstupní teplota | 38-40 °C |
| Výstupní teplota | 33-37 °C |
| Teplota produktu | 34-38 °C |
| Rychlost vzduchu | 3,2-3,4 m/s |
| Rychlost pohybu potahovacího roztoku | 4,4 ml/min |
3. Odeber potažený produkt.
Příklad 5
Způsob přípravy potahovacího roztoku
1. Navaž 200 g poly(Iakťid-ko-glykolid 50/50 polymeru Resomer RG504 od Boeringer
Ingelheim.
2. Rozpusť vše v 3123 g acetonu.
Způsob přípravy potažení
1. 500 g škrobových mikročástic obsahujících 3,5% BSA se umístí do Glatt GPCG 6“ Wurster.
2. Na přístroji (WursterU) se nastaví následující hodnoty:
| Atomizační tlak | 3 barr |
| Atomizační tryska | 0,8 mm |
| Vstupní teplota | 38-40 °C |
| Výstupní teplota | 33-37 °C |
| Teplota produktu | 34-38 °C |
| Rychlost vzduchu | 3,0-3,2 m/s |
| Rychlost pohybu potahovacího roztoku | 4,4 ml/min |
3. Odeber potažený produkt.
• *·· * · ··« · · ·· • · ··· · · · · ··· · · • « · · ♦ ♦ · ♦ · · *··· ·« ·♦ ♦ ♦ ·· ··
Příklad 6
Způsob přípravy potahovacího roztoku
1. Navaž 40 g poly(D,L-laktidu) Resomer R104 a 40 g poly(laktid-ko-glykolid 75/25) polymeru
Resomer RG756 od Boeringer Ingelheim.
2. Rozpusť vše v 1252 g ethylcetátu.
3. Rozmíchej 2504 g vody s 1,6 g Tween 80.
4. Smíchej roztok polymeru á vodný roztok š použitím Ystral turrax míchadla při vysoké rychlosti. --------- — · ~ .............
Způsob přípravy potažení
1. 100 g škrobových mikročástic obsahujících 2,7% BSA se umístí do Hůttlin Kůgelcoater HKC005.
2. Na přístroji se nastaví následující hodnoty:
| AtomizaČní tlak | 0,8 barr |
| Mikroklimatizační tlak | 0,4barr |
| AtomizaČní tryska | 0,6 mm |
| Vstupní teplota | 25-27 °C |
| Výstupní teplota | 20t24°C |
| Teplota produktu | 34-38 °C |
| Rychlost pohybu potahovacího roztoku | 5-7 g/min |
3. Po potáhnutí sPLGA je na částice Sprayováno 200 g vodného roztoku obsahujícího 10% (hmotn.) manňitolu a 0,4% (hmotn.) Tween 80 rychlostí 3,5 g/min.
4. Odeber potažený produkt.
Způsob in vítr o uvolňování
In vitro uvolňování se sleduje navážením až 70 mg potaženého produktů a přidáním 1,5 ml roztoku pufru v polypropylenové zkumavce. Uvolňovací pufr se skládá znatrium fosfátů 3ÓmM, pH 7,4,1-0,154 s chloridem sodným, 1 mM chloridem vápenatým, a-amylázou 72 U/l a azidu sodného 0,02%. Ve vhodných intervalech se odebere 1 ml pufru a ke vzorku se přidá čerstvý, aby bylo zajištěno správné pH. Zkumavky jsou pomalu kolébány při 37 °G. Koncentrace proteinu a škrobu Se měří společně s pH.
-.- φ φ φφφ · φφφ Φ φ φφ
....... ·· ·♦· · · φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ ·· ··
Způsob in vivo uvolňování krysích samic SPF (9-10 týdnů, 170-180 g) bylo použito pro studium in vivo uvolňování BSA z potažených mikročástic. 200 μΐ suspenze obsahující 163 mg/ml mikročástic připravených podle Příkladu 6 bylo injektováno subkutánně do hrdla. Vehikulum pro injekci byl fyziologický roztok chloridu sodného obsahující 3% natrium karboxymethylcelulózy jako suspenzní Činidlo. Injekce byla provedena 21 G jehlou.
Jako kontrolní skupina bylo použito 8 zvířat, kteiým byly podány nepotažené mikročástice. Dávka BSA byla u potaženého preparátu čtyřikrát vyšší než U preparátu ňépotaženého...... ' ..........................
Krevní vzorky pro měření BSA byly odebrány zorbital plexus den 0 před podáním á v poledne a dále ve stejné době den 1, 2, 3, 4, 5,6 a 7. Bylo odebráno pět set μΐ krve a analyzováno na BSA v séru. BSA koncentrace v seru, byly analyzovány s využitím ELIS A metody založené na komerčně dostupné protilátce (Dakopatts) reagující sbovinem, ovšem ne s krysím albuminem.
Příklad 7
Způsob přípravy potahovacího roztoku byl podobný jako v Příkladu 6.
Způsob aplikace potažení
100 g škrobových mikročástic obsahujících 9,3% inzulínu (Monotátd® od Novo Nordisk) bylo umístěno do Hůttíin Kugelcoater HKC005.
Zbytek potahovací procedury byl stejný jako v Příkladu 6.
Způsob in vivo uvolňováni krysích samic SPF (9-10 týdnů, 170-180 g) bylo použito pro . studium biologických efektů in vivo uvolňování preparátu z Příkladu 7. Tři dny před injekcí testovací látky bylo krysám podáno 65 mg/kg štreptozotócinu k vyvolání diabetes. Streptožotocin byl rozpuštěn v 1% citrátovém pufru s pH 4,5 maximálně 2 minuty před injekcí.
V den podání bylo krysám injektováno 200 μΐ suspenze obsahující 5.1 mg/ml mikročástic z přikladu 7, a to subkutánně do krku. Vehičulum pro injekci byl 3% fyziologický roztok chloridu sodného obsahující 3% natrium karboxymethylcelulózy jako suspenzní činidlo. Injekce byla provedena s 21 G jehlou. Jako kontrolní skupina bylo použito 8 zvířat, kterým byly podány nepotažené částice. Insulinová dávka u ňepotažených mikročástic byla 2,5 krát vyšší než u potažených.
« ··
Vzorky krve pro měření krevní glukózy byly odebrány zorbital plexus den 0 před podáním insulinu a v poledne a v ty samé denní časy den 1,2, 3,4, 5, 6 -a 7 a v poledne den 9, u zvířat jimž byly podány potažené mikročástice byly odebrány také den 11. Analýzy krevní glukózy byla provedena s použitím komerční sestavy od Roche na COBAS MÍRA.
Obrázky
Uvolňování proteinu při in vitro testech a BSA koncentrace a úroveň glukózy v krvi při in vivo testech jsou ukázány na doprovodných obrázcích, kde
----- Obr. 1 ukazuje uvolňování z potažených Částic podle Příkladu 4;.................
Obr. 2 ukazuje uvolňování z potažených částic podle Příkladu 5;
Obr. 3 ukazuje uvolňování z potažených částic podle Příkladu 6;
Obr. 4 ukazuje střední BSA koncentraci v séru při in vivo uvolňování z potažených částic podle Příkladu 6 a nepotažěných BSA částic;
Obr, 5 ukazuje střední úroveň glukózy v krvi při in vivo uvolňování inzulínu z částic podle Příkladu 7 a nepotažených inzulínových částic.
Z obrázků může být přesněji zjištěno následující:
V Obr. 1 lze spatřit kumulativní uvolňování proteinu z potažených částic podle Příkladu
4. Křivky reprezentují různé stupně potažení (hmotnostní procenta pótahovacího polymeru přidaná na hmotu jádra) podle popisu v legendě. Jádro je rychle degradováno a uvolňuje většinu proteinu ve velmi krátkém čase. Praskání lze vidět u všech stupňů potažení, ovšem je stále menší a menší. Potahovací polymer degraduje pomalu a proto není po fázi prasknutí uvolňováno znatelné množství proteinu.
Na Obr. 2 se uvolňuje protein z potažených částic se 40% stupněm potažení, ják je definováno v Příkladu 5. Polymer je zde snadněji degradován, což vede k omezenému praskání podobně jako v Přikladu 4, ovšem po asi 2 týdnech začíná docházet k uvolňování proteinu ž potažených mikročástic.
Na Obr. 3 je uvolňování proteinu z potažených částic (80% stupeň potažení podle výše uvedené definice) z Příkladu 6. V tomto případě se protein uvolňuje rovnoměrněji než je tomu v Příkladech 4 a 5.
Na Obr. 4 lze spatřit střední koncentraci BSA při in vivo uvolňování. Ustálené uvolňování BSA je ukázáno během celé doby studia ve srovnání s potaženými mikročásticemi.
Na Obr. 5 je ukázána střední úroveň krevní glukózy při in vivo uvolňování inzulínu z částeček podle Příkladu 7 a nepotažených částic. U obou preparátů lze spatřit rychlou —- τ- ’ · »· · · ~· · ' · · · · * *· , , ««· » » ·· ··· · * ,*· · · · · *··' ··** ·· ·· ·· *· ·» normalizaci úrovně krevní glukózy po 6 hodinách. Po jednom dni jsou úrovně zpět na diabetickém stupni, ovšem u potaženého preparátu dochází k opětnému snížení s maximálním il snížením úrovně krevní glukózy po 7 dnech. Den 11 jsou úrovně krevní glukózy opět na diabetickém stavu. Inzulín si tedy uchovává svoji biologickou aktivitu během celého procesu a nejméně 9 dní po injekci. U nepotažených částic není vidět žádná efekt zdržení.
Průmyslová využitelnost
Vynález popisuje způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním, které jsou složeny z jádra částice- a polymerního povlaku, vytvořeného z biodegradovatelného polymeru na bázi kyseliny mléčné nebo kyseliny giykolové. Tímto způsobem lze např. zapouzdřit biologicky aktivní látku (léčivo), která se poté rovnoměrně uvolňuje invivo přímo v Organismu, což přináší výhody při použití v medicíně.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním, obsahujících biologicky aktivní látku, které lze podávat parenterálně, výhodně pomocí injekcí, vyznačující se t í m, že zahrnuje přípravu jádra částice z biodegradovatelného materiálu ve vodném médiu, které je praktický zbavené organických rozpouštědel škodlivých pro aktivní látku, v němž se během zmíněné přípravy uzavře biologicky aktivní látka, sušení tohoto jádra obsahujícího zmíněnou aktivní látku, případně po volitelném promývacím kroku a potažení jádra částice technikou------- vzdušné suspenze filmotvorným, biodegradovateiným polymerem, řídícím uvolňování, za vzniku slupky zmíněného polymeru na jádru částice bez jakéhokoliv škodlivého vystavení aktivní látky organickému rozpouštědlu.
- 2. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se připraví mikročástice se středním průměrem v rozsahu 10 až 200 pm, výhodně 20 ažlOOpm.
- 3. Způsob přípravy mikročástic s trvalým, uvolňováním podle nároků 1 a 2, v y z n a č u j í c í s e t i m, že materiál jádra částice je vybrán ze skupiny složené ze škrobů a chemicky nebo fyzikálně modifikovaných škrobů.
- 4. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že polymer je vybrán ze skupiny složené zhomo nebo kopolymerů, připravených z α-hydroxykyselin a/nebo cyklických dimerů a-hydroxykyselin.
- 5. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 4, vy zn a č u j í c í se t í m, že zmíněná α-hydroxykyselina je vybrána ze skupiny složené z kyseliny mléčné a kyseliny glykolové.
- 6. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároku 4, vy zn a č u j í c í se t í m, že zmíněné cyklické dimery jsou vybrány ze skupiny obsahující glykolidý a laktidy.
- 7. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jádra částic se připravují s použitím techniky vodných dvoufázových systémů.
- 8. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 7, vyznačuj ící se t í m, že polymer je aplikován na jádro částice z roztoku, pseudolatexu nebo emulze.
- 9. Způsob přípravy mikročástic š trvalým uvolňováním podle nároku 8, v y z n a č u j i č í s e t í m, že zmíněný potahovací roztok obsahuje vodu, zmíněný pseudolatex je pseudolatex polymeru ve vodě a zmíněná emulze je emulzí, kde. jedna z fází je vodní fáze.• :**· · i : *···. %.í ·*ν « » · ··.· '·· · «··» ·· ·· ·· ♦* ♦·
- 10. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 9, v y z n a č u j í c í se tím, že jedna z fází je roztok polymeru v jeho rozpouštědle a další fází je voda.
- 11. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že technika vzdušné suspenze je vybrána ze skupiny obsahující techniky fluidní vrstvy, včetně vakuově fluidní vrstvy; tryskající vrstvy a Wuřsterův proces.
- 12. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 11, v y z n a č u j í c í s e t í m,že se do jádra částice během jeho přípravy zabuduje stabilizátor pro aktivní látku.
- 13. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 12, v y z n a č u.j í c i se’ tím, že se do.polymemrslupky řídící uvolňování zabuduje během jejího nanášení jedno nebo více aditiv, vybraných ze skupiny složené z činidel ovlivňujících vlastnosti polymerňího filmu, jako jsou plastifikátory a surfaktanty a činidel řídících uvolňování.
- 14. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 13, v y z n a Č u j í č í s e t í m, že množství polymeru ve slupce je v rozmezí 1 až 200 hmotnostních procent, výhodněji 5 až 100 % hmotnosti jádra.
- 15. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním podle nároků 1 až 14, vy z n a č u j í c í s e t í m, že zmíněná biologicky aktivní látka je substancí, která je citlivá na působení organického rozpouštědla.
- 16. Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním, podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že zmíněná aktivní látka je vybrána ze skupiny obsahující peptidy, polypeptidy a proteiny.
- 17. Způsob.potahování malých částic, výhodně mikročástic, pomocí techniky vzdušné suspenze, vyznačující se t í m, že zahrnuje nanášení potahovací emulze potahovacího materiálu na zmíněné částice pomocí techniky vzdušné suspenze, kde jedna z fází jé roztok potahovacího materiálu v rozpouštědle a další fází je voda.
- 18. Parenterálně aplikovatelné, výhodněji injekčně aplikovatelné mikročástice s trvalým uvolňováním, obsahující biologicky aktivní látku, vy z n a č ují c í se t í m, že se skládají z a) jádra částice z bičidegradovatelného materiálu, v němž je uzavřena aktivní látka, které se připravuje ve vodném médiu prakticky zbaveného organického rozpouštědla, škodlivého pro aktivní látku, b) slupky filmotvomého, biodegradovatelného polymeru, řídícího uvolňování na zmíněném jádru Částice, kterážto slupka se na zmíněné jádro částice nanáší pomocí techniky . vzdušně suspenze.
- 19. Mikročástice podle nároku 18, vyznačující š e t í m, že se připravují podle definice kteréhokoliv z nároků 2 až 16.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9503672A SE505146C2 (sv) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | Partiklar för fördröjd frisättning |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ117398A3 true CZ117398A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ293059B6 CZ293059B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=20399887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981173A CZ293059B6 (cs) | 1995-10-19 | 1996-09-03 | Způsob přípravy mikročástic s trvalým uvolňováním |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6120787A (cs) |
| EP (3) | EP1716849A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000501380A (cs) |
| KR (1) | KR100482262B1 (cs) |
| AT (2) | ATE326953T1 (cs) |
| AU (1) | AU699080B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ293059B6 (cs) |
| DE (3) | DE69625240T2 (cs) |
| DK (1) | DK0869774T3 (cs) |
| ES (2) | ES2125209T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901205A3 (cs) |
| IL (1) | IL124052A (cs) |
| NO (1) | NO320392B1 (cs) |
| PT (1) | PT869774E (cs) |
| SE (1) | SE505146C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997014408A1 (cs) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2198854B1 (en) * | 1997-09-18 | 2011-11-30 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| ES2169980B1 (es) * | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| IT1318380B1 (it) * | 2000-03-09 | 2003-08-25 | Intercos Italiana | Polvere cosmetica rivestita. |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| DE60039540D1 (de) * | 2000-05-26 | 2008-08-28 | Frohwitter Bernhard | Mittel zum erhalten und/oder korrigieren der blutglukosekonzentration |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| WO2002028375A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Jagotec Ag | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
| SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
| DE60138641D1 (de) | 2000-10-27 | 2009-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
| US6967234B2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-11-22 | Ethicon, Inc. | Alkyd-lactone copolymers for medical applications |
| US7034037B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-25 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin |
| US7030127B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Ethicon, Inc. | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes |
| DE60226613D1 (de) * | 2001-08-16 | 2008-06-26 | Baxter Int | Darreichungsformen welche mikropartikel und treibgas enthalten |
| US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| AU2003216288B2 (en) | 2002-02-13 | 2009-09-24 | Duke University | Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides |
| SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7326426B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7005136B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Ethicon, Inc. | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| US7368125B2 (en) * | 2002-06-05 | 2008-05-06 | Ethicon, Inc. | Amphiphilic polymers for medical applications |
| US7026374B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
| US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
| WO2004030631A2 (en) | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Chiron Corporation | Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same |
| US6872799B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-03-29 | Ethicon, Inc. | Functionalized polymers for medical applications |
| US6866860B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-03-15 | Ethicon, Inc. | Cationic alkyd polyesters for medical applications |
| US20040120981A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aruna Nathan | Crosslinked alkyd polyesters for medical applications |
| CA2510320C (en) * | 2002-12-20 | 2012-10-09 | St. James Associates Llc/Faber Research Series | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| US7060299B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-06-13 | Battelle Memorial Institute | Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins |
| CA2530120A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd. | Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| JP2007531701A (ja) * | 2003-07-18 | 2007-11-08 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 制御された相分離により調製される小球状粒子の作製方法、使用および組成物 |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| JP2007508240A (ja) * | 2003-07-22 | 2007-04-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 低分子量有機分子の小球状粒子ならびにその調製方法および使用方法 |
| KR100453273B1 (ko) * | 2003-09-04 | 2004-10-15 | 주식회사 펩트론 | 초음파 이중공급노즐을 이용한 서방성 미립구의 제조 방법 |
| WO2005110425A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-24 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
| US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
| CN103393601A (zh) | 2004-05-12 | 2013-11-20 | 巴克斯特国际公司 | 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体 |
| EP1758558B1 (en) * | 2004-05-12 | 2013-10-16 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
| JP2007537284A (ja) | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 核酸マイクロスフェア、その生成および送達 |
| US8728525B2 (en) | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| WO2006053175A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Qlt Usa Inc. | A stabilized polymeric delivery system |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US8318210B2 (en) * | 2005-02-28 | 2012-11-27 | Neos Therapeutics, Lp | Compositions and methods of making sustained release liquid formulations |
| WO2006116546A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Baxter International Inc. | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| EP1726299A3 (en) | 2005-05-27 | 2007-04-18 | StratoSphere Pharma AB | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| US8017152B2 (en) * | 2005-05-27 | 2011-09-13 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| EP1931387A4 (en) * | 2005-09-07 | 2012-07-11 | Southwest Res Inst | BIODEGRADABLE MICROTEILED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH IMPROVED RELEASE RATES |
| US9693967B2 (en) | 2005-09-07 | 2017-07-04 | Southwest Research Institute | Biodegradable microparticle pharmaceutical formulations exhibiting improved released rates |
| US20070092553A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Pfab Lp | Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations |
| US20080286375A1 (en) * | 2005-11-15 | 2008-11-20 | Amorepacific Corporation | Method for Preparing Sustained-Release Microparticles Comprising Sucrose Acetate Isobutyrate |
| GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| EP2647712A3 (en) | 2006-08-04 | 2013-11-20 | Baxter International Inc | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
| ES2398126T3 (es) | 2006-08-09 | 2013-03-13 | Intarcia Therapeutics, Inc | Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón |
| JP2010505882A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 表面改質微粒子を含むマイクロエンカプセルならびに、その形成および使用の方法 |
| GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
| CA2680365A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
| GB0707612D0 (en) | 2007-04-19 | 2007-05-30 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| CN105688191A (zh) | 2007-04-23 | 2016-06-22 | 精达制药公司 | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 |
| JP2010529040A (ja) * | 2007-05-30 | 2010-08-26 | ネオス・セラピューティクス・エルピー | イオン性樹脂系の懸濁液における薬物放出の調節 |
| US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
| US8343140B2 (en) | 2008-02-13 | 2013-01-01 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US8367427B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323615B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
| KR101331136B1 (ko) | 2011-01-12 | 2013-11-26 | 아주대학교산학협력단 | 약물의 초기 과다 방출 제어를 위한 약물전달 제형 및 이의 제조방법 |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| SG11201507751YA (en) | 2013-03-21 | 2015-10-29 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| RU2730996C2 (ru) | 2015-06-03 | 2020-08-26 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Системы установки и извлечения имплантата |
| PL3206672T3 (pl) | 2015-10-27 | 2018-09-28 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Preparaty o przedłużonym uwalnianiu środków znieczulających miejscowo |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| CA3049034A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
| KR102383448B1 (ko) * | 2020-04-20 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3117027A (en) * | 1960-01-08 | 1964-01-07 | Wisconsin Alumni Res Found | Apparatus for coating particles in a fluidized bed |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4479911A (en) * | 1982-01-28 | 1984-10-30 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| US4623588A (en) * | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
| JP2541835B2 (ja) * | 1986-04-07 | 1996-10-09 | ローヌ―プーラン ローラー インターナショナル（ホウルディングス） インコーポレイテッド | 持続放出型薬理組成物の製法およびこれにより得られる組成物 |
| SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
| US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
| US5275819A (en) * | 1989-02-06 | 1994-01-04 | Amer Particle Technologies Inc. | Drug loaded pollen grains with an outer coating for pulsed delivery |
| US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| EP0550436A1 (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
| FR2663207B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1993-04-30 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Procede d'enrobage par un polymere ph sensible de principes actifs. |
| EP0576675A4 (en) * | 1991-03-25 | 1994-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Long-acting pharmaceutical preparation |
| EP0535937B2 (en) * | 1991-10-01 | 2008-05-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
| US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
| DE69329295T2 (de) * | 1992-12-02 | 2001-03-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung |
| US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
-
1995
- 1995-10-19 SE SE9503672A patent/SE505146C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-03 ES ES96935641T patent/ES2125209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 HU HU9901205A patent/HUP9901205A3/hu unknown
- 1996-09-03 EP EP06010350A patent/EP1716849A1/en not_active Withdrawn
- 1996-09-03 WO PCT/SE1996/001091 patent/WO1997014408A1/en not_active Ceased
- 1996-09-03 KR KR1019980702757A patent/KR100482262B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 ES ES01117830T patent/ES2267637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 DE DE69625240T patent/DE69625240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 US US09/051,709 patent/US6120787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 DK DK96935641T patent/DK0869774T3/da active
- 1996-09-03 EP EP01117830A patent/EP1142569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 JP JP9515728A patent/JP2000501380A/ja active Pending
- 1996-09-03 DE DE69636177T patent/DE69636177T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 AU AU73478/96A patent/AU699080B2/en not_active Ceased
- 1996-09-03 AT AT01117830T patent/ATE326953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 AT AT96935641T patent/ATE228826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 EP EP96935641A patent/EP0869774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 PT PT96935641T patent/PT869774E/pt unknown
- 1996-09-03 DE DE0869774T patent/DE869774T1/de active Pending
- 1996-09-03 CZ CZ19981173A patent/CZ293059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 IL IL12405296A patent/IL124052A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-06 NO NO19981558A patent/NO320392B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ117398A3 (cs) | Částice s trvalým uvolňováním | |
| KR940000001B1 (ko) | 조절 방출 조성물의 제조방법 | |
| US4568559A (en) | Composite core coated microparticles and process of preparing same | |
| US4623588A (en) | Controlled release composite core coated microparticles | |
| EP1343478B1 (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents | |
| CZ299100B6 (cs) | Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru | |
| JP5933025B2 (ja) | 投薬を制御放出又は徐放するためのミクロスフィア | |
| KR20030051687A (ko) | 분자량이 감소된 정제 아밀로펙틴-기제 녹말을 갖는서방투여용 생분해성 미세입자 | |
| CN107335048B (zh) | 载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法 | |
| SE518007C2 (sv) | Förfarande för framställning av mikropartiklar | |
| KR101831417B1 (ko) | 자발적 공극 폐쇄 기능성을 갖는 고분자 미립구 및 이의 제조방법 | |
| Krause et al. | Preparation of gelatin nanocapsules and their pharmaceutical characterization | |
| CA2234615C (en) | Sustained release particles | |
| JPH04360825A (ja) | 持続性製剤の製造方法 | |
| HK1038309A1 (en) | Coating of small particles | |
| HK1038309B (en) | Coating of small particles | |
| HK1011182B (en) | Method for manufacturing sustained release particles | |
| Kung | Effects of molecular weight, polydispersity and solution viscosity of cellulose acetate butyrate on properties and release characteristics of ascorbyl palmitate microcapsules | |
| Donbrow | Medicine and Pharmacy | |
| Pooja et al. | MICROBEADS: AN APPROACH TO DELIVER AMINO ACIDS AND PROTIENS | |
| Youm et al. | Combination of time-dependent and ph-dependent system for intestinal delivery of 4-aminosalicylic acid based pellets | |
| JP2007509844A (ja) | コアセルベーションによりコーティングポリマーに導入された薬物を有するマイクロカプセル | |
| AK et al. | “To Study Effect of Polymer, Core Ratio on Yield & Size Distribution of Microcapsules”. | |
| RS56427B2 (sr) | Priprema polilaktidnih-poliglikolidnih mikročestica koje imaju sigmoidalni profil oslobađanja |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080903 |