JP5080453B2 - 非経口投与に適したコアとマイクロカプセル並びにそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
発明の背景
例えば、非経口的に投与される、タンパク質、ペプチド及びその他の薬物のような、BASsのための制御放出製剤には大きな需要がある。多くの発表されたアプローチにも拘わらず、完全に満足できるテクノロジーは存在しない。
発明の説明
本発明は、持続放出製剤の製造に適した中間体である、非経口投与可能なコア、及び該コアとシェルを含むマイクロカプセルの製造方法、並びに該コア及び該マイクロカプセルそのものに関する。本発明はさらに、本発明のマイクロカプセルを含む薬剤組成物を提供する。
・ エアサスペンジョン・テクノロジーによる塗装に適し、かつ制御放出製剤の製造における有用な中間体であるBAS含有コアを製造する可能性、
・ 該コアのマトリックスとして、非経口的使用に関して既に認可されているポリマーを用いる可能性、
・ コアの製造のために数種類の異なるポリマーを別々に又は組み合わせて用いる可能性、
・ 種々な凝固原理を組み合わせて用いる可能性、
・ 今までに利用可能な方法によるよりも迅速に、コア及びマイクロカプセルを製造する可能性、
・ 該ポリマーマトリックス中で、BASとある一定の物質、例えばバッファー物質との直接接触を回避する可能性、
・ 低分子量水溶性物質を効果的に、例えば薬物とタンパク質安定剤とを高収率でカプセル封入する可能性、
・ 該中間体及びマイクロカプセル中のBAS及び任意の安定剤の含量を広範囲内で変化させる可能性、
・ このようなコア及びマイクロカプセルによって今まで可能であったよりも高い含量のBASを得る可能性、
・ 放出特性、特にバースト放出を良好に制御しながら、高い薬物含量を得る可能性、
・ 得られるマイクロカプセル中に充分に高い薬物含量をなおも保持しながら、所望の放出特性を得るために、いっそう多くの少なくとも1種類の放出制御ポリマーを適用する可能性。
(1)下記工程:
(a)少なくとも1種類の非経口投与可能なポリマーを含むポリマー溶液を調製する工程;
(b)生物学的活性物質を用意する工程;
(c)工程(a)のポリマー溶液を工程(b)の生物学的活性物質と一緒にする工程;及び
(d)不連続相としての工程(c)で得られた組成物を、連続相中に分散させる工程
を含む方法。
(4)BAS/コアポリマー比率が30〜99%である、(1)又は(2)に記載の方法。
(6)BAS/コアポリマー比率が50〜99%である、(1)又は(2)に記載の方法。
(8)BAS/コアポリマー比率が70〜99%である、(1)又は(2)に記載の方法。
(11)工程(b)のBASを溶解形又は粒状形で用意する、(1)〜(3)及び(10)のいずれかに記載の方法。
(14)工程(e)の凝固が化学的架橋剤及び/又は、ラジカル重合によって重合することができる物質の不存在下で行なわれる、(2)〜(13)のいずれかに記載の方法。
(17)工程(a)におけるポリマーが、以下で定義するとおりの水溶性コアポリマーの群から選択される、(1)〜(16)のいずれかに記載の方法。
(19)工程(e)の凝固が16時間以内、好ましくは8時間以内、より好ましくは4時間以内、そして最も好ましくは2時間以内に行なわれる、(2)〜(18)のいずれかに記載の方法。
(21)BASが、任意に、以下で定義するとおりのタンパク質薬物の特定サブクラスからの、タンパク質薬物及び低分子量薬物から選択される、(1)〜(20)のいずれかに記載の方法。
(23)凝固したコアを、凍結乾燥、真空によって、又はエアサスペンジョン装置内での流動化によって乾燥させる、(2)〜(22)のいずれかに記載の方法。
(26)コア表面物質の量が、0.1〜30%、又は0.2〜25%、又は0.4〜20%、又は0.8〜15%さえもの範囲内である、(24)又は(25)に記載の方法。
(29)該バッファー物質が、以下で定義するとおりの特定コア表面物質から選択される、(28)記載の方法。
(31)該シェルが、1種類以上のフィルム形成性で、生分解性の、非経口投与可能なポリマー又はコポリマーを含む、(30)記載の方法。
(33)該ポリマー又はコポリマーが、α−ヒドロキシ酸反復単位を含む、(30)〜(32)のいずれかに記載の方法。
(35)該放出制御シェルを適用する方法が、エアサスペンジョン塗装、噴霧乾燥法、又は任意に水中乾燥を含むエマルジョンに基づく方法から選択され、エアサスペンジョン塗装が好ましい、(30)〜(34)のいずれかに記載の方法。
(39)該物質が、以下で定義するとおりの、凝集防止物質の特定の群から選択される、(38)記載の方法。
(43)(21)〜(23)のいずれかと組み合わせた、(41)又は(42)に記載の方法。
(45)(a)少なくとも1種類の非経口投与可能な水溶性ポリマーと、(b)少なくとも1種類の非経口投与可能な生物学的活性物質とを含み、前記生物学的活性物質の含量が、前記水溶性ポリマーと前記生物学的活性物質との総重量の乾燥重量の少なくとも30%である、非経口的に受容されるコア。
(47)前記BASの含量が、少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは60%、及び最も好ましくは少なくとも80%である、(45)又は(46)に記載のコア。
(51)該BASが、タンパク質薬物及び低分子量薬物から、任意に、以下で定義するとおりのタンパク質薬物の特定サブクラスから選択される、(45)〜(50)のいずれかに記載のコア。
(53)該BASが、コア中の個別の粒子として存在する、(52)記載のコア。
(55)乾燥重量で少なくとも15%の生物学的活性物質の含量を有する、(54)記載のマイクロカプセル。
(57)該シェルポリマー又はコポリマーが、好ましくは乳酸及び/又はグリコール酸である、α−ヒドロキシ酸反復単位を含む、(54)〜(56)のいずれかに記載のマイクロカプセル。
(62)マイクロカプセルの少なくとも50%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%、又は少なくとも98%さえもが、単一の明確なコアを有する、(54)〜(61)のいずれかに記載のマイクロカプセル。
(64)21G以下の細さの注射針、好ましくは23G以下の細さの注射針、最も好ましくは25G以下の細さの注射針によって注射することができる、(53)〜(63)のいずれかに記載のマイクロカプセル。
(66)投与後最初の24時間中の放出が20%未満、好ましくは10%未満であることを特徴とする、(53)〜(65)のいずれかに記載のマイクロカプセル。
図2は、実施例4で製造したマイクロカプセルのin vitro及びin vivoでの累積放出量(対比)を比較する。in vivo放出量(無地四角)は、100%バイオアベイラビリティを想定した血漿レベルから算出し、in vitro放出量(黒四角)は、マイクロカプセル40mgのみを用いたこととα−アミラーゼを加えなかったことを除いてReslow et al.(上記文献)に従って、算出した。
本発明では、全ての割合は、他に指定しない限り、重量によるものである。本発明では、BASの含量は、重量%(weight percentage)として表現して、コア中のBASとポリマーとの総乾燥重量によって割ったBASの乾燥重量(以下では、BAS/コアポリマー比率と呼ぶ)として算出する。マイクロカプセル中のBASの含量は、マイクロカプセルの乾燥重量によって割ったBASの乾燥重量として表現する。本発明では、“希釈剤粒子”は、如何なるBASも含有しない、直径20μm未満、好ましくは直径10μm未満のサイズを有する粒子として定義される。前記希釈剤は、下記群:単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ポリアミノ酸、グリコサミノグリカン(ムコ多糖)、水溶性合成ポリマー類、固体バッファー物質類及び水不溶性ポリマー類の少なくとも1種類の物質を含む粒子から選択することができる。希釈剤粒子の前記水不溶性ポリマーは、コア又は放出制御シェルの形成に適した、全てのポリマーを包含する。
1実施態様では、BASは、工程(c)においてポリマーと混合するときに、例えば、プロセスにおいてその統合性を保持すること及び受容できる収率を得ることを可能にする形態で、好ましくは粒子、20μm未満、好ましくは10μm未満の直径を有する粒子として、非溶解形である。本発明の目的のために、BASに関連した非溶解形なる用語は、BASが実際には、該方法の工程(e)で本発明の組成物を成形する前に、小粒子として扱うことができることを意味する。BASは任意の形態、例えば:非晶質、半結晶質又は結晶質の形態で存在することができる;BASは錯化されて、非経口投与可能な錯化剤及び安定剤になることができる;BASは任意の非経口投与可能な錯化剤若しくは錯化剤混合物を用いて得られる沈殿を構成することができる;又はBASはポリマー、例えばポリエチレングリコール、アミロペクチン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸を用いて、沈殿していることも若しくは高度に濃縮されていることもありうる;BASは、任意にポリマー、例えばPEGの存在下で、加熱若しくは冷却によって、例えば凍結によって固体形に転化していることもありうる;BASは、外部相流体としての超臨界流体と迅速加圧放出(rapid pressure release)を用いることによって小粒子に成形することができる、BASは、粒状形若しくは溶解形で、ナノ粒子、ミクロ粒子、リポソーム又は固体脂質分散系中に封入することができる;BASは、コアポリマーの溶解に用いられる溶媒と混和しない分散相中に、例えば水と混和しない小滴中に封入する又は該分散相を構成することができる。
ヒト成長ホルモン(GH)を酢酸アンモニウムの存在下で凍結乾燥させ(6.3:1モル比の酢酸アンモニウム:タンパク質)、次に、イソプロパノール中に懸濁させて、風乾させた。マルトデキストリン(Paselli MD6, Avebe, Veendam, Holland, 5g)を50℃において、膜(Spectra/Por)を用いて水(Milliq, Millipore,3回、1500ml)に対して透析して、約3.5kDa未満の分子量を有する物質を除去して、次に凍結乾燥させた。約18%の低分子量グルコース含有物質が除去された。
実施例2
室温で電磁気撹拌しながらMilli Q水中に溶解した酢酸亜鉛を、3:1の亜鉛対タンパク質のモル比率を得るように、添加することによって(10mg/ml、一回に100μlずつ)、GH(20mg/ml)を高効率(>99%)で沈殿させた。撹拌を室温において一晩にわたって続けた。
実施例1によって製造したコアに、WO97/14408の実施例6に本質的に従ったエアサスペンジョン・テクノロジーによって、総量50gまで磁気粒子を添加し、コア1g当たり0.6gのPLGAの理論量に対して70%RG502Hと30%RH504H(Boehringer Ingelheim)のポリ(乳酸/グリコール酸)組成物を用いて塗装して、6.4%(w/w)のGHを含有する制御放出製剤を製造した。マンニトールを該マイクロカプセル上に吹き付けによって適用し、これらのマイクロカプセルを次に真空下で乾燥させ、冷凍下で貯蔵した。
実施例4
実施例2に従って製造したコアを、コア1g当たり0.8gのPLGAの理論量を適用したことを例外として、実施例3に従って塗装し、分析した。該マイクロカプセル中のGH含量は約26.3%(w/w)であり、GHのポリマー形は見られず、ダイマー形の増加は生じなかった。
実施例5
実施例3と4で得られたマイクロカプセルを、ラットに皮下投与した(3.5mg hGH/ラット)。該製剤を室温に達しさせ、次に、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(Hercules Blanose, type 7LF)の溶液中に懸濁させた。血漿中のhGHの濃度を測定した(GH IRMA Immunotech IM1397)。図1に示した結果は、BASの相対的に低い負荷と高い負荷の両方における優れた持続放出特性を実証する。図2のin vitro-in vivo相関関係から理解することができるように、該放出は連続的であり、本質的に直線的である。最初の24時間中の所望の放出量(1週間製剤では約14%)を控除した最初の24時間中の実測放出量として定義された過剰な初期放出量は、実施例3のマイクロカプセルでは約21%、そして実施例4で製造したマイクロカプセルでは約9%であった。後者は、非常に高い負荷における優れた放出制御を実証する。シェルの性質がBASの放出特性を決定すること、及びコア、固体形でのBASの高い含量とシェルとの組み合わせ、放出制御ポリマー対コアの比率が、該放出制御ポリマー中にBASが封入されることなく、特有の性質を与えることは明らかである。1週間のGH放出を生じる製剤を用いて、GHの非経口投与を必要とする状態を治療することができる。必要な場合には、該塗膜の組成を変えることによって、放出のさらなる延長を得ることができる。
実施例6
GHを実施例1に記載したように凍結乾燥させて(250mg)、イソプロパノール中に分散させ、風乾させて、次に、酢酸亜鉛(10mM)とPEG(10%、MW20,000)を含有する酢酸ナトリウム(10mM、pH5.0)中に溶解したヒアルロン酸ナトリウム(1%、550mg、Fermentech Medical Ltd)と混合した。Miglyol 829(12g)によって油中水滴エマルジョンを作製した(パドル撹拌、2000rpm、1分間)。該エマルジョンをアセトン(150ml)中に注入した。コアを沈降させ、過剰なアセトンを吸引除去し(suctioned off)、新鮮なアセトンを2回加えて、コアを風乾させた。
実施例7
コアを、本質的に実施例6の第2バッチに関して記載したように製造し、マイクロカプセルは本質的に実施例3に従って製造した、但し、この場合には、コアを篩い分けし(<160μm)、シェル・ポリマーはPLGA65:35(Lakeshore Biomaterials)であり、コア製造及び塗膜の適用を含めた全プロセスは約8時間内に行なった。GHのポリマー形は見られず、ダイマー含量はコアの製造中に約4%増加し、塗装中に2%増加した。該マイクロカプセル中のGH含量は約24.3%(w/w)であり、in vivo放出は1か月間を超える持続期間を有した。
実施例8
実施例1又は2に本質的に従って、表1に要約した条件下でコアを製造した。コアポリマー(CP)は、CP1:ヒアルロン酸ナトリウム(Fermentech Medical Limited, 無菌)、CP2:カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(Blanose Type 7LF 00290 Hercules)、CP3:ゼラチンA型(Gelita, 260bloom)、CP4:アミロペクチン(約MW399kDa)、CP5:アミロペクチン(約840kDa)、CP6:アミロペクチン(約3300kDa、WO02/28909の実施例2に従って製造)、CP7:マルトデキストリン(Maltodextrin 6, Avebe)、CP8:実施例1に記載したように低分子量化合物を除去するためにCP7を透析したもの、CP9:デキストラン(10%、T2000、Pharmacia)、CP10:グリコーゲン(10%)、CP11:PEG(10%、20kDa)、CP12:ゼラチンB型、Sigma;CP13:アミロペクチン(約215kDa)、CP14:低分子量化合物を除去するためにCP7をクロス流濾過したものであった。CP、BAS、DP及びCOの量は、重量(g)、濃度(%)又は体積(ml)で表現する。
BASコアポリマー比率(BCR)は、BASと該ポリマーの総乾燥重量によって割った、BASの乾燥重量として算出して、BCR欄に重量%で表現し、得られた負荷はLO欄に示す。任意に篩い分け後のエアサスペンジョン塗装のために許容されるサイズを有するコアの存在は、光学顕微鏡検査(LM欄)によって評価した。凝固のための時間(T)は、6分間を超えない場合は、0.1時間として記載する。コア負荷(LO)は一般にHPLCによって測定したが、実験14〜16、18及び40では、分光測光法を用いて、近似値を得た。
実施例9
ヒアルロン酸ナトリウム(67重量%、1%水溶液、Fermentech)と澱粉顆粒を含む組成物(5g)を、非溶解BAS(33重量%)のモデルとして吹き付け、約98%のBAS/コアポリマー供給量(ration)を得て、冷ガスを用いて凍結させることによって、コアを製造した。エアサスペンジョン・コーター(Huettlin Kugelcoater、1mmノズル直径)に通常用いられる空気圧噴霧ノズル(pneumatic spray nozzle)に、約1分間中に注射器を用いて、該組成物を供給し、液体窒素と電磁気スターラーを含有するステンレス鋼容器中に噴霧した。該ノズルに噴霧空気(1.5bar)と、Kugelcoaterからのミクロクライメート空気(0.5bar)を供給した。凍結した小滴をスチールトレイに移して、窒素が蒸発した直後に凍結乾燥器に入れた。エアサスペンジョン塗装に適したコアが、篩い分け後に得られた。
実施例10
水に不溶なコアポリマーを含むコアの製造方法
PLGA(Resomer RG756 150mg、酢酸エチル2.86gまで)の溶液中に塩酸ロペラミド(300mg)を懸濁させ、PVA(0.5%、86〜89%加水分解、15kDa)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(1.5%、Blanose 7LF)及びクエン酸塩/リン酸塩バッファー(2.5mM,pH7.6)を含む外部水相(13.1g)と共にエマルジョンを作製することによって、BASを含むコアを製造した。有機相を追加のクエン酸塩/リン酸塩バッファー(5mM、pH7.6、200g)によって約1時間抽出した、コアをフィルター上で同じバッファーを用いて、続いて水(MilliQ)によって洗浄してから、凍結乾燥させた。該コアを篩い分けして(<160μm)、BAS含量はHPLCによって約61%と測定された。
実施例11
マイクロカプセルの注射可能性
本質的に実施例2と4に従って、マイクロカプセルを製造した、BASはブタソマトトロピンであり、これを酢酸アンモニウムの存在下で凍結乾燥させ、乾式篩い分けし(50〜100μm)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(Hercules Blanose , 7LF型、3.5%、オートクレーブ処理)によって10重量%の濃度に再構成した。該マイクロカプセルは、25G針(Terumo)を用いて、外皮を有するブタ肉中に容易に注射された。
Claims (9)
- 非経口的に受容されるコアの製造方法であって、下記工程:
(a)非経口投与のために受容可能であり、そしてプロタミン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、マルトデキストリン、デキストラン、グリコーゲン、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、硫酸デルマタン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシドから選択される、少なくとも1種類のポリマーのポリマー水溶液を調製する、ここで、ポリマー濃度は0.5〜15%の範囲である工程、
(b)少なくとも1種類の非経口投与可能な生物学的活性物質を非溶解状態で用意する工程、
(c)工程(a)のポリマー溶液に工程(b)の生物学的活性物質を、重量パーセントで表現したときに、該生物学的活性物質が、前記ポリマーと前記生物学的活性物質との総重量の乾燥重量の少なくとも30%を構成するような、前記ポリマーに対する比率で一緒にする工程、
(d)工程(c)で得られた組成物を連続相中の不連続相として分散させる工程、及び
(e)該組成物を、該不連続相の1種類以上の有機溶媒への暴露、複合体の形成、複合体のコアセルベーション、凍結、又はこれらの組み合わせによって、凝固させて、エアサスペンジョン塗装に適したコアを得る工程
を含む方法。 - 該得られたコアの80%は、10〜200μmの範囲内であるようなサイズを有する、請求項1記載の方法。
- 工程(c)における前記比率が少なくとも40%である、請求項1記載の方法。
- 工程(e)の凝固が、化学架橋剤及び/又は、ラジカル重合によって重合しうる物質の不存在下で行なわれる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 該連続相が1種類以上の有機溶媒、1種類以上の油、1種類以上のポリマー含有水溶液、又はガスを含む、請求項1記載の方法。
- 工程(e)の凝固が、16時間以内に行なわれる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 該生物学的活性物質が免疫学的活性物質ではない、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の方法によって得られうる、非経口的に受容されるコアに放出制御シェルを適用することを含む、非経口的持続放出マイクロカプセルの製造方法。
- 前記適用がエアサスペンジョン塗装によって行なわれる、請求項8記載の方法。
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