CZ289218B6 - Způsob enantiomerního obohacování směsi D- a L-threo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin - Google Patents

Způsob enantiomerního obohacování směsi D- a L-threo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ289218B6
CZ289218B6 CS1992912A CS91292A CZ289218B6 CZ 289218 B6 CZ289218 B6 CZ 289218B6 CS 1992912 A CS1992912 A CS 1992912A CS 91292 A CS91292 A CS 91292A CZ 289218 B6 CZ289218 B6 CZ 289218B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
hydroxy
threo
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS1992912A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew L. Zeitlin
Muppala S. Raju
David I. Stirling
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27418304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289218(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CS91292A3 publication Critical patent/CS91292A3/cs
Publication of CZ289218B6 publication Critical patent/CZ289218B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P11/00—Preparation of sulfur-containing organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/24—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carbonyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/829—Alcaligenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Zp sob enantiomern ho obohacov n sm si D- a L-threo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionov²ch kyselin obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamen v dy, nez visle jeden na druh m, vod k, hydroxy, halogen, nitro, trifluormethyl, alkyl s 1 a 6 atomy uhl ku, alkoxy s 1 a 6 atomy uhl ku, alkylsulfonyl s 1 a 6 atomy uhl ku, alkylsulfinyl s 1 a 6 atomy uhl ku nebo alkylthio s 1 a 6 atomy uhl ku, R.sup.3.n. znamen vod k nebo methyl a R.sup.4.n. znamen vod k nebo chr nic skupinu karboxylov kyseliny a jejich sol s b zemi, jestli e je R.sup.4 .n.vod k, p°i n m se uveden sm s uvede do kontaktu ve vodn m m diu s D-threonin aldol zou, kter je enzymaticky aktivn vzhledem k D-threo-enantiomeru, ale v podstat inaktivn vzhledem k L-threo-enantiomeru, a do p°eveden podstatn ho mno stv D-threo-enantiomeru na odpov daj c benzaldehydov² deriv t a aminokyselinov² deriv t vzorce R.sup.3.n.CH(NH.sub.2.n.)COOR.sup.4.n., zat mco L-threo-enantiomer z st v v podstat nep°em n n.\

Description

Způsob enantiomerního obohacování směsi D- a L-/Areo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu enantiomerního obohacování směsi D- a L-/Areo-2-amino-3hydroxy-3-fenylpropionových kyselin.
Dosavadní stav techniky
Biologická účinnost mnoha chemických sloučenin, jako jsou farmaceutické produkty a produkty pro zemědělství, které mají centrum chirality, se často nalézá hlavně v jedné zchirálních forem. 15 Jelikož většina chemických syntéz není sama o sobě stereoselektivní, vznikají tak vážné chemické problémy. Obohacení ve prospěch jedné chirální formy je tak v určitém stupni žádoucí buď u finálních chirálních sloučenin nebo chemických prekurzorů, které mají stejné centrum chirality. Pro obohacení je volen jakýkoliv stupeň a jestliže chybí metoda recyklace nežádoucích stereoizomerů/u/, je proces sám o sobě omezen na maximální výtěžek l//2n/xl00% pro 20 požadovaný stereoizomer, kde n je celkový počet chirálních center v molekule.
2-Amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny a jejich deriváty jsou užívané jako meziprodukty v syntéze značného počtu biologicky vhodných sloučenin. L-/Areo-2-amino-3hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionová kyselina je meziproduktem v syntéze antibiotik 25 D-íAreo-l-fluor-2-/dichloracetamido/-3-/4-methylsulfonylfenyl/propan-l-olu /také známý jako florfenicol/ a D-threo 2-/dichloracetamido/-3-/4-methylsulfonylfenyl/propan-l,3-diolu /známý také jako thiamfenicol. Dále je Lr-threo 2-amino-3-/4-methylthiofenyl/-3-hydroxypropionová kyselina meziproduktem při syntéze antibiotik. Podobně, L-tAreo 2-amino-2methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina je meziproduktem při výrobě L-2-amino-230 methyl-3-/3,4-dihydroxyfenyl/-propionové kyseliny /známé také j ako L-methyldopa/.
Protože 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina a její deriváty obsahují dvě chirální centra, mohou existovat čtyři stereoizomeiy. Tyto zahrnují dva páry enantiomerů, D,Lr-erythro a D,L-řAreo enantiomerů. Jestliže finální produkt obsahuje dvě chirální centra, je obecně pouze 35 jeden stereoizomer, typicky L-threo stereoizomer, vhodný pro produkci biologicky aktivních sloučenin. /Při výrobě L-methyldopa, není rozlišení „eiythro“ a „threo“ důležité, protože hydrogenace eliminuje chirální centrum spojené se 3-hydroxyskupinou 2-amino-2-methyl-3hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny, tj. finální produkt má pouze jedno chirální centrum. Opět je však použitelný pouze jeden enantiomer, L-forma/. Jestliže jsou přítomna dvě chirální centra, 40 musí být požadovaný stereoizomer oddělen nebo obohacen ze směsí O,Lr-erythro a D,L-z/?reo stereoizomerů za účelem účinnější výroby finální sloučeniny ve vysoké optické čistotě.
Britský patent č. 1 268 867 Akiyamy a spol., který je zde uváděn jako odkaz, popisuje způsob přípravy thiamfenikolu, ve kterém je alkoholový roztok soli alkalického kovu s glycinem uváděn 45 do styku se dvěma moly p-methylsulfonylbenzaldehydu na mol glycinu, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu za vzniku směsi bohaté na D,L-í/?reo enantiomemí formy [374methylsulfonylfenyl/glycinu /spíše než D,L-erythro forem/. Separace Lr-threo enantiomerů od D-|3-/Areo enantiomerů se pak provádí běžným chemickým štěpením. Výsledky jsou však samy o sobě nízké a jsou omezeny na nejvýše 50 % threo směsi.
Podstata vynálezu
Předložený vynález představuje významné zlepšení při přípravě Lr-threo 2-amino-3-hydroxy-355 fenylpropionových kyselin, 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenyl-propionových kyselin a
-1 CZ 289218 B6 jejich derivátů, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylovém kruhu. Při podrobení směsi L-threo a L-threo forem 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny, nezbytně ne nutně racemické, působení D-threonin aldolázy, probíhá štěpení D-threo 2-amino-3-hydroxy-
3-fenyl-propionové kyseliny na glycin a odpovídající benzaldehyd, bez podstatného štěpení L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny. Podobně, při podrobení enantiomemí směsi D,L-threo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny působení D-threonin aldolázy podle předloženého vynálezu, probíhá selektivní štěpení D-threo 2-amino2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny na alanin a odpovídající benzaldehyd bez podstatného štěpení L-threo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny. V každém případě mohou být odpovídající benzaldehyd a aminokyselina převedeny snadněji z reakční směsi pro recyklizaci.
Předložený vynález je založen na objevu, že působení D-threonin aldolázy selektivně štěpí vazbu mezi uhlíkovým atomem v poloze 2 /uhlíkový atom, nesoucí aminoskupinu/ a atom v poloze 3 /uhlíkový atom nesoucí hydroxyskupinu/ vO-threo 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny nebo Ό-threo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny, zatímco štěpení odpovídajícího L-threo izomeru je v podstatě intaktní. Předložený vynález je zejména vhodný pro použití při přípravě biologických sloučenin popsaných výše, například florfenikolu, thiamfenikolu a L-methyldopy.
Předmětem vynálezu je způsob enantiomemího obohacování směsi D- a L-í/zreo-2-amino-3hydroxy-3-fenylpropionových kyselin obecného vzorce I
(I), kde
R1 a R2 znamená vždy, nezávisle jeden na druhém, vodík, hydroxy, halogen, nitro, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík nebo methyl a
R4 znamená vodík nebo chránící skupinu karboxylové kyseliny a jej ich solí s bázemi, jestliže je R4 vodík, jehož podstata spočívá vtom, že se uvedená směs uvede do kontaktu ve vodném médiu s D-threonin aldolázou, která je enzymaticky aktivní vzhledem k D-t/zreo-enantiomeru, ale v podstatě inaktivní vzhledem k L-í/zreo-enantiomeru, až do převedení podstatného množství D-f/zreo-enantiomeru na odpovídající benzaldehydový derivát a aminokyselinový derivát vzorce R3CH(NH2)COOR4, zatímco L-tAreo-enantiomer zůstává v podstatě nepřeměněn.
Do rozsahu 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin obecného vzorce I spadají i běžné soli těchto kyselin.
Jako příklady alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc.pentyl, hexyl, izohexyl, apod.
-2CZ 289218 B6
Jako příklady alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy apod.
Halogen představuje chlor, brom, fluor a jod.
Karboxyskupina může být chráněna pomocí R4 jako esterovou skupinou, která je selektivně odstranitelná za dostatečně mírných podmínek, aby nedocházelo k porušení požadované struktury molekuly, zvláště alkylesterovou skupinou s 1 až 12 atomy uhlíku, jako je methyl nebo ethyl a zejména skupinou, která je rozvětvena v poloze 1, jako je terc.butyl; a nižším alkylesterem substituovaným v 1- nebo 2-poloze /i/ nižším alkoxylem, jako je například methoxymethyl, 1-methoxyethyl, a ethoxymethyl, /ii/ nižším alkylthio, jako je například methylthiomethyl a
1-ethylthioethyl, /iii/ halogenem jako je 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl a 2-jodethoxykarbonyl, /iv/ jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, které jsou každé nesubstituované nebo mono-, di- nebo tri-substituované například nižším alkylem, jako je terc.butyl, nižším alkoxylem, jako je methoxyl, hydroxylem, halogenem, jako je chlor a nitroskupinou, jako například je benzyl,
4-nitrobenzyl, difenylmethyl, di-/4-methoxyfenyl/methyl, nebo /v/ aroylem, jako je fenacyl. Karboxyskupina může být také chráněna ve formě organické silylové skupiny, jako je tri—nižší alkylsilyl, jako je například tri-methylsilyloxykarbonyl.
Jak bylo uvedeno, předložený vynález rovněž zahrnuje soli uvedených sloučeniny s, například, alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, amoniakem a organickými aminy, jako například soli, ve kterých kationtyjsou sodík, draslík, hořčík, vápník, nebo protonovanými aminy jako jsou ty, které jsou odvozeny od ethylaminu, triethylaminu, ethanolaminu, diethylamino-ethanolu, ethylendiaminu, piperidinu, morfolinu, 2-piperidinoethanolu, benzylaminu, prokainu a podobně. Jestliže jsou soli použity jako chemické meziprodukty, nemusí být, ale obecně jsou, fyziologicky přijatelné.
Způsob je zvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce II
/Π/, ve kterém každý R1 a R2, nezávisle na druhém, je vodík, hydroxy, methoxy, methylsulfonyl nebo methylthio,
R3 je vodík nebo methyl a
R4 je vodík, C]-C3-alkyl nebo kation /tj. soli/.
Výraz „enantiomemí obohacení“ jak je zde použit, představuje zvýšení množství enantiomerů vzhledem k druhému. Konvenční metoda vyjádření enantiomemího obohacení je pojem enantiomemího přebytku, nebo „ee“, vyjádřeného vztahem:
E*-E2 ee= ------ x 100
E’ + E2 ve kterém E1 je množství jedné chirální formy /jako je L-threo forma/ a E2 je množství druhé chirální formy /jako je D-threo forma/. Jestliže počáteční poměr dvou chirálních forem je 50:5% /1:1/ a je dosaženo enantiomemího obohacení dostatečného pro produkci konečného poměru
-3CZ 289218 B6
Lr-threo formy kD-threo formě 50:30 /5:3/, pak ee vzhledem k L-threo formě je 25 %. Jestliže finální poměr Lr-threo formy k D-threo formě je 70:30 /7:3/, je ee vzhledem k L-threo formě 40 %. Typicky vzhledem k procesu podle předloženého vynálezu je možno dosáhnout ee 85 % nebo vyšších.
Směsi stereoizomemích forem 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin nebo 2amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin mohou být připraveny obecně jednoduchou kondenzací glycinu nebo alaninu, se vhodným benzaldehydem za použití známých postupů. Jelikož tato syntéza není stereoselektivní, vznikne racemická směs D-threo a L-threo izomerů odpovídajících 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin nebo 2-amino-2methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin.
V předloženém vynálezu se směs D,L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny nebo D,L-threo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny podrobí působení D-threonin aldolázy. Enzymatický proces probíhá pouze na jedné chirální formě /nebo probíhá na jedné chirální formě ve výrazně větším přebytku než na druhé/. D-threonin aldoláza tak nejen štěpí nežádoucí L-izomer, čímž obohacuje požadovaný enantiomer, ale působí také na vazbu mezi 2- a 3-atomem uhlíku propionové kyseliny, přičemž vzniká odpovídající benzaldehyd a aminokyselina, glycin nebo alanin. Benzaldehyd a aminokyselina, které jsou produkty enzymatické reakce, jsou nicméně výchozími materiály, použitými při syntéze D,L-threo forem 2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny a 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny. Reakční produkty proto mohou být získány a recyklovány zpět do kondenzačního stupně pro další syntézu na 2-amino-3-hydroxy-3-fenyIpropionové kyseliny nebo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenyl-propionové kyseliny.
Například, D,L-r/jreo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny obecného vzorce I se podrobí působení D-threonin aldolázy:
D-threonin aldoláza bez působení
II 4 R-CH-COR
I NH2 kde každý z R1, R2, R3 a R4 má výše uvedený význam.
Enzymy D-threonin aldolázy jsou známé enzymy a mohou být připraveny postupy popsanými Katou a spol., a Yamadaou a spol., výše. Enzymy mohou také být produkovány mikroorganismy nalezenými v půdě, které nebyly vystaveny threoninu. Tato druhá technika se provádí tak, že mikroorganismy jsou kultivovány a inkubovány ve vhodném růstovém médiu a pak subkultivovány a inkubovány v chemostatu na růstovém médiu a threoninu. Po další inkubaci může být izolována jednotlivá kolonie, produkující enzym D-threonin aldolázu.
-4CZ 289218 B6
Enzym může být extrahován z buněk za použití o sobě známých způsobů, jako například rozrušením buněk a získáním enzymu, obsaženého v supematantu. Finální enzym může být použit ve volné, nevázané formě, buď jako buněk prostý extrakt nebo jako přípravek celých buněk, nebo může být imobilizován na vhodném nosiči nebo matrici, jako je zesítěný dextran, agaróza, silika, polyamid nebo celulóza. Enzym může být také enkapsulován v polyakrylamidu, alginátech, vláknech a podobně. Metody pro imobilizaci jsou popsány v literatuře /viz například, MethodsofEnzymology, 44,1976/.
Při praktickém provedení způsobu se enzym přidá ke směsi D- a L-/Areo-2-amino-3-hydroxy3-fenylpropionových kyselin nebo D- a L-tAreo-2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin a reakční směs se pak udržuje při enzymaticky aktivních teplotách /přibližně 40 °C/, dokud není dosaženo požadovaného enantiomemího přebytku L-enantiomeru. Tento moment může být snadno stanoven, například chirální HPLC.
Je často výhodné odstranit jeden reaktant z reakční směsi za účelem získání vyšších ee vzhledem ke hmotě. Reaktant není nutné fyzicky odstranit, ale jednoduše izolovat z enzymatického reakčního prostředí. Například použití korozpouštědla, ve kterém je jeden z reakčních produktů více rozpustný, bude zvyšovat ee. Benzaldehydy jsou vysoce rozpustné v halogenovaných alkanech jako je methylenchlorid a chloroform, v nižších alkanonech /tj. obsahujících 3 až 10 atomů uhlíku/ jako je 2-pentanon nebo methylizobutylketon, a aromatických uhlovodících jako je benzen. Začlenění takových rozpouštědel do reakční směsi bude mít příznivý účinek. Alternativně, přídavek pryskyřice typu neiontového absorbentu, jako je Amberlite nebo Dowex, na který se adsorbuje aldehyd, bude také zlepšovat ee tímtéž principem.
Po nebo během enzymatické reakce může být produkovaný benzaldehyd a aminokyselina recyklován, jak bylo dříve uvedeno. Nerozpuštěná L-í/ireo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina samotná je izolována a zpracovávána známými technikami. Může být například esterifikována a pak redukována dříve popsanými technikami za vzniku odpovídajícího
2-amino-3-fenylpropan-l,3-diolu. Jestliže fenylová skupina nese v poloze 4 methylsulfonylovou skupinu nemusí být dichloracetylován pro získání thiamfenikolu. Jestliže fenylová skupina nese methylthioskupinu v poloze 4, může být diol dichloracetylován a pak oxidován kyselinou peroctovou, opět pro získání thiamfenikolu.
Při přípravě florfenikolu může být thiamfenikol přímo fluorován opět za použití běžných podmínek pro získání D-threo 2-/dichloracetamido/-3-/3-methylsulfonylfenyl/-3-fluorpropan1-olu. Alternativně se L-/Areo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina esterifíkuje a redukuje jak je popsáno výše, aminoskupina se pak chrání jako například tvorbou ftalimidoderivátu, je-li fluorován a po odstranění chránící skupiny aminoskupiny se D-threo 2amino-3-/3-methylsulfonylfenyl/-3-fluorpropan-l-ol dichloracetyluje jak je popsáno výše.
Následující příklady budou sloužit pro přiblížení a osvětlení vynálezu, ale v žádném případě nikterak neomezují jeho rozsah, který je definován připojenými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Racemická D,L-tAreo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylthiofenyl/propionová kyselina /0,7 g/ se přidá ke směsi 20 ml 50 mM boritanu sodného /pH 8,4/, 1 ml 8 mM pyridoxal-5-fosfátu a 4 ml extraktu D-threonin aldolázy. Reakce se udržuje při 40 °C, dokud enantiomemí přebytek jak je stanoveno chirální HPLC/ není nejméně 98 % V-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylthiofenyl/propionové kyseliny, obecně asi 60-70 minut za těchto podmínek.
-5CZ 289218 B6
Takto získaná \j-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylthiofenyl/propionová kyselina pak může být esterifikována a redukována natriumborohydridem známými postupy za vzniku Dthreo 2-amino-3-/4-methylthiofenyl/propan-l,3-diolu, t.t. 151,9 až 152,9 °C /o/25d-21° /1% v ethanolu/.
Příklad 2
Směs 2,5 g D-threo 2-amino-3-/4-methylthiofenyl/propan-l,3-diolu /získaného postupem 10 podle příkladu 1/ a 3,6 ml ethyldichloracetátu se zahřívá na asi 100 °C asi po tři hodiny. Reakční produkt se rozpustí v ethylenchloridu a zfiltruje přes aktivní uhlí. Filtrát se ochladí a filtrát se rekrystaluje z nitroethanu, získá se Ό-threo 2-dichloracetamido-3-/4-methylthiofenyl/-propan1,3-diol, t.t. 111,6 až 112,6 °C, /o/25 D +12° /1% ethanol/.
Příklad 3
U-Threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionová kyselina se získá zD,Lthreo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionové kyseliny postupem podle 20 příkladu 1. U-Threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4~rnethylsulfonyl/fenyl/propionová kyselina se pak esterifikuje a redukuje jak je popsáno, za vzniku Ό-threo 2-amino-3-/4-methylsulfonylfenyl/propan-l,3-diolu, t.t. 201 až 202 °C, /a/20 D -25,5°.
D-Threo 2-amino-3-/4-methylsulfonylfenyl/propan-l,3-diol se podrobí dichloracetylaci 25 podobným způsobem jako v příkladu 2, získá se thiamfenikol, t.t. 164,3 až 166,3 °C, +12,9° /1% v ethanolu/.
Alternativně může být thiamfenikol získán τΌ-threo 2-dichloracetamido-3-/4-methylthiofenyl/-propan-l,3-diolu z příkladu 2 oxidací peroctovou kyselinou za obvyklých podmínek.
Příklad 4
Hydroxid sodný /6 g, 150 mmol/ a 8,9 g /100 mmol/ D,L-alaninu se rozpustí ve 25 ml vody a 35 roztok se ochladí na asi 5 1/2 °C za míchání pod atmosférou dusíku. K roztoku se přidá 21,2 g /200 mmol/ benzaldehydu a směs se míchá při 5 1/2 °C po asi jednu hodinu. Směs se pak ohřeje na teplotu místnosti a udržuje na ní asi 20 hodin. Potom se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková pro úpravu reakční směsi na pH 2,0. Po míchání kyselého roztoku po 2 hodiny se vodná fáze oddělí, extrahuje ethylacetátem a odpaří za vakua. Výsledný materiál se dvakrát 40 extrahuje 80 ml horkého absolutního ethanolu, který se potom odpaří. Výsledný materiál se opět extrahuje 40 ml absolutního ethanolu sjeho následujícím odstraněním. Extrakt se pak rozpustí v roztoku methanol/voda alespoň 1:1 a absorbuje na sloupec polymethakrylátu. Sloupec se pak eluuje stejným roztokem 1:1 methanol/ voda a 30ml frakce se spojí a odpaří. Čištěním na sloupci polymethakrylátu se pak za použití 95% ethanolu získá racemická 2-amino-2-methyl-345 hydroxy-3-fenylpropionová kyselina.
Příklad 5
Následující postup představuje použití D-threonin aldolázy při resoluci racemických směsí D,Lthreo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny na L-izomer.
O,L-Threo 2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina /14,1 mM/ se inkubuje při pH 8,75 v 50 mM boritanovém pufru a 0,8 mM pyridoxal-fosfátu s rozrušenými buňkami, 55 obsahujícími asi 300 μΐ enzymu.
-6CZ 289218 B6
V časových intervalech asi 30, 120 a 210 minut se odebere asi 200 μΐ inkubační směsi a zředí se 800 μΐ 1% kyseliny chloristé. Po odstředění této směsi se supematant analyzuje pomocí HPLC. Dále je uvedena účinnost enzymu na rozštěpení racemické směsi.
Substrát enzym 30 min celková plocha1 %2 120 min celková plocha % 210 min celková plocha %
aM0S3 0 223 0 227 3,1 229 3,5
aM/0S 300 μΐ 221 0 237 4,6 252 10,7
(XM0S+ 300 μΐ 528 18,6 535 21,1 540 22,4
T0S4
t0S 150 μΐ 300 27,3 302 32,1 301 34,6
t0S 0 400 0 400 2,2 382 3,7
1. Celková spojená plocha substrátu, odpovídající benzaldehydu a kyselině benzoové.
2. Procenta celkové plochy připadající benzaldehydu a kyselině benzoové
3. aM0S = a -methylfenylserin /2-amino-2-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina/, 14,1 mM.
4. T0S = threo fenylserin /2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina, 13,9 mM.
Takto získaná 'L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylthiofenyl/propionová kyselina pak může být esterifikována a redukována natriumborohydridem známými postupy za vzniku Ό-threo 2-amino-3-/4-methylthiofenyl/propan-l,3-diolu, t.t. 151,9 až 152,9 °C, /a/25 D-21° /1% v ethanolu/.
Příklad 6
D-threonin aldoláza je produkována různými mikroorganismy jako je Alcaligenes faecalis /uložený v Institute for Fermentation Osaka, Japonsko pod ukládacím číslem ΠΌ 12, 669/, Pseudomonas DK-2 /uložený ve Fermentation Research Institute, Agency of Iridustrial Sciences and Technology, Ministry of Intemational Trade and Industry, Japonsko pod ukládacím Číslem FERM-P č. 6200/ a Arthrobacter DK-19, FERM-P č. 6201. Viz např. US patent č. 4492757 Katoa a spol. a japonská pat. publikace 56-209983 Yamady a spol./.
Mikroorganismy, produkující D-threonin aldolázu, mohou být z půdních vzorků izolovány následovně.
Vzorek půdy, který v minulosti nebyl vystaven threoninu, se inokuluje ve třepané lahvi 50 ml vodného média /dále označované jako „médium A“/, které typicky obsahuje následující složky v uvedených koncentracích:
NH4CI ig/i
MgCl lg/1
CaCl2 0,015 g/1
KH2PO4 2,7 g/1
NaOH 0,5 g/1
a roztok stopových
prvků /standardní/ 1 ml/1
MgSO4 lg/1
CaCl2 0,21 g/1
ZnSO4.7H2O 0,2 mg/1
MnSO4.4H2O 0,1 mg/1
H3BO3 0,02 mg/1
CuSO4.5H2O 0,10 mg/1
CuC12.6H2O 0,05 mg/1
NíC12.6H2O 0,01 mg/1
FeSO4 1,5 mg/1
NaMoO4 2,0 mg/1
Fe EDTA 5,0 mg/1
KH2PO4 20,0 mM
NaOH napH 7
Kompozice standardního roztoku stopových prvků není podstatná, je ale standardizována pro všechny postupy, aby se odstranila jako proměnná.
Médium A a půda, obsahující mikroorganismu se inokuluje 3,0 g/1 D-threoninu a inkubuje při 30 °C za třepání /200 ot.min'1/ pět dní. 1 ml vzorku se pak subkultivuje do stejné třepací lahve a opět inkubuje jako výše až do zákalu. 5 ml vzorek zakalené kultury se pak inokuluje do chemostatu s médiem A a 3,0 g/1 D-threoninu a udržuje kontinuálně dva týdny při rychlosti ředění 0,03/min. Kapalné médium z chemostatu se subkultivuje na agarové plotně s médiem A a 15 g/1 Noble Agaru. Po inkubaci po pět dnů při 30 °C, se izoluje jediná kolonie. Izolovaný kmen je gramnegativní, tyčinkovitý a je identifikován podle složení aminokyselin buněčné stěny jako Alcaligenes dentrificans xylosoxydans.
Padesát mililitrů média A, obsahujícího 6,0 g/1 D-threoninu, se inokuluje pomocí Alcaligenes dentrificans xylosoxydans. Po inkubaci směsi při 37 °C po 48 hodin se 10 ml směsi subkultivuje do 250 ml média A s 6,0 g/1 D-threoninu. Po 40 hodinách inkubace při 37 °C se buňky zahustí na pastu odstředěním při 10 000 G a promyjí se 50 ml fosfátového pufru pH 7 a opět se zahustí na pastu odstředěním při 10 000 G. Promytá pasta se pak nechá projít přes French Pres při 117 MPa pro rozrušení buněk a získání buněčného extraktu. Buněčné zbytky se odstraní odstředěním při 100 000 G po 1 hodinu a supernatant obsahující enzym se shromáždí.
Příklad 7
Po obohacení racemických směsí D,L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylthiofenyl/propionové kyseliny nebo směsi D,L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionové kyseliny vzhledem k L-formě, se regenerace odpovídajícího 4-methylthiobenzaldehydu nebo 4-methylsulfonylbenzaldehydu z vodného roztoku provede snížením pH na 0,5 kyselinou chlorovodíkovou za účelem štěpení Schiffovy báze. Takto získaný aldehyd se oddělí filtrací a recykluje zpět do kondenzačního stupně.
Příklad 8
Směs D- a L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionové kyseliny /0,8 g/ se spojí s 10 ml 50 mM fosforečnanu sodného /pH 8,0/, 0,5 mM pyridoxal-5-fosfátu a 20 ml methylenchloridu. Pro iniciaci reakce se přidá deset mililitrů surové D-threonin aldolázy. Po 90 minutách byl ee 94 %.
Příklad 9
Směs D- a Y-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionové kyseliny /2,0 g/ se přidá k 10 ml roztoku 50 mM fosforečnanu sodného /pH 8,0/, 0,8 mM pyridoxal-5-fosfátu a 100 mM chloridu sodného. Přidá se dvacet gramů vlhké pryskyřice Amberlite XAD-16, společně s 10 ml surové D-threonin aldolázy. Reakční směs se míchá 120 minut při 42 °C za intenzivního
-8CZ 289218 B6 míchání za vzniku L-threo 2-amino-3-hydroxy-3-/4-methylsulfonylfenyl/propionové kyseliny s ee 96 %.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob enantiomemího obohacování směsi D- a L-zAreo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin obecného vzorce I (i), kde
    Rl a R2 znamená vždy, nezávisle jeden na druhém, vodík, hydroxy, halogen, nitro, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 znamená vodík nebo methyl a
    R4 znamená vodík nebo chránící skupinu karboxylové kyseliny a jejich solí s bázemi, jestliže je R4 vodík, vyznačující se tím, že se uvedená směs uvede do kontaktu ve vodném médiu s D-threonin aldolázou, která je enzymaticky aktivní vzhledem k D-tóreo-enantiomeru, ale v podstatě inaktivní vzhledem k L-zAreo-enantiomeru, až do převedení podstatného množství D-zAreo-enantiomeru na odpovídající benzaldehydový derivát a aminokyselinový derivát vzorce R3CH(NH2)COOR4, zatímco L-zAreo-enantiomer zůstává v podstatě nepřeměněn.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené D- a L-ZAreo-2-amino-
  3. 3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny mají strukturu odpovídající obecnému vzorci I, kde
    R* a R2 znamená vždy, nezávisle jeden na druhém, vodík, hydroxy, methoxy, methylsulfonyl nebo methylthio,
    R3 je vodík nebo methyl a
    R4 je vodík, Ci-C3 alkyl nebo kation zvolený z Li+, Na+, K+, Mg++ /2 nebo Ca^/2.
    3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R1 je methylthio a R2 je vodík.
  4. 4. Způsob podle nároku2, vyznačující se tím, že R1 je methylsulfonyl a R2 je vodík.
    -9CZ 289218 B6
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vy zn ač u j í c í se tím , že R3 je methyl.
  6. 6. Způsob podle nároku2, vyznačující se tím, že L-tAreo-enantiomer se izoluje z reakční směsi.
  7. 7. Způsob podle nároku2, vyznačující se tím, že zreakční směsi se regeneruje podstatné množství alespoň jednoho z uvedených derivátů benzaldehydu a aminokyseliny.
  8. 8. Způsob podle nároku2, vyznačující se tím, že uvedená směs se uvede do kontaktu sD-threonin aldolázou za přítomnosti alespoň jedné látky zvolené ze souboru sestávajícího z rozpouštědla schopného přednostní solvatace a pevné látky, schopné přednostní adsorpce vždy jen jednoho z derivátů benzaldehydu a derivátů aminokyseliny z reakční směsi.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že substancí použitou pro odstraňování je organické rozpouštědlo, ve kterém se jeden z reakčních produktů rozpouští přednostně.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené organické rozpouštědlo zahrnuje alespoň jeden halogenovaný alkan, nižší alkanon nebo aromatický uhlovodík.
  11. 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedenou substancí pro odstraňování je absorpční pryskyřice neiontového typu.
CS1992912A 1991-03-27 1992-03-26 Způsob enantiomerního obohacování směsi D- a L-threo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin CZ289218B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67610291A 1991-03-27 1991-03-27
US68930091A 1991-04-22 1991-04-22
US07/844,724 US5346828A (en) 1991-03-27 1992-03-02 Stereoisomeric enrichment of 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropionic acids using d-threonine aldolase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS91292A3 CS91292A3 (en) 1992-12-16
CZ289218B6 true CZ289218B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=27418304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1992912A CZ289218B6 (cs) 1991-03-27 1992-03-26 Způsob enantiomerního obohacování směsi D- a L-threo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5346828A (cs)
EP (1) EP0507153B1 (cs)
JP (1) JP3142627B2 (cs)
KR (1) KR100250513B1 (cs)
AT (1) ATE155175T1 (cs)
AU (1) AU645895B2 (cs)
CA (1) CA2064349C (cs)
CZ (1) CZ289218B6 (cs)
DE (1) DE69220701T2 (cs)
DK (1) DK0507153T3 (cs)
ES (1) ES2106101T3 (cs)
GR (1) GR3024971T3 (cs)
HU (1) HU214305B (cs)
IE (1) IE920866A1 (cs)
IL (1) IL101268A (cs)
NZ (1) NZ242040A (cs)
SK (1) SK282932B6 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
WO1995016786A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-22 Dsm N.V. Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
US7172885B2 (en) * 2004-12-10 2007-02-06 Cambrex North Brunswick, Inc. Thermostable omega-transaminases
JP4877227B2 (ja) * 2005-05-20 2012-02-15 味の素株式会社 Ｌ−セリン誘導体の製造方法およびこれに用いる酵素
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
KR100758512B1 (ko) 2006-07-20 2007-09-14 엔자이텍 주식회사 효소적 방법에 의한 광학활성3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법
DK2385983T3 (en) 2009-01-08 2018-02-12 Codexis Inc Transaminase POLYPEPTIDES
WO2010099501A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Codexis, Inc. Transaminase biocatalysts
SG177329A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Codexis Inc Transaminase reactions
EP2582799B1 (en) 2010-06-17 2017-12-20 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (s)-3-(1-aminoethyl)-phenol
US8932836B2 (en) 2010-08-16 2015-01-13 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (1R,2R)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine
CN101941927B (zh) * 2010-09-28 2012-10-03 湖北美天生物科技有限公司 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法
CN115611785B (zh) * 2022-12-19 2023-03-14 天津工微生物科技有限公司 (2r,3s)-2-氨基-3-羟基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酸的纯化方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3733352A (en) * 1969-07-29 1973-05-15 Sumitomo Chemical Co Preparation of d-threo-1-p-methyl-sulfonylphenyl-2-dichloro-acet-amidopropane-1,3-diol
US3871958A (en) * 1972-03-04 1975-03-18 Ajinomoto Kk Biological method of producing serine and serinol derivatives
FR2378746A1 (fr) 1977-01-28 1978-08-25 Synthelabo Derives d'acides a-amines
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
US4492757A (en) * 1981-12-28 1985-01-08 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing L-threonine
US4582918A (en) * 1984-09-19 1986-04-15 Schering Corporation Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US4677214A (en) * 1984-09-19 1987-06-30 Schering Corporation Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
DE3543021A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Boehringer Mannheim Gmbh Verbesserte verfahren zur herstellung von d-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl) -2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(thiamphenicol) sowie verwendung geeigneter zwischenprodukte
AU5674690A (en) * 1989-05-15 1990-12-18 Schering Corporation Process for preparing antibacterial compounds and intermediates thereto
EP0407190A3 (en) * 1989-07-07 1991-03-13 Schering Corporation Process for producing antibacterial intermediates via enzyme hydrolysis of racemic substrates

Also Published As

Publication number Publication date
AU1310692A (en) 1992-10-01
KR100250513B1 (ko) 2000-04-01
US5346828A (en) 1994-09-13
KR920018012A (ko) 1992-10-21
HU9201041D0 (en) 1992-06-29
CA2064349C (en) 2003-11-25
ES2106101T3 (es) 1997-11-01
IL101268A0 (en) 1992-11-15
JP3142627B2 (ja) 2001-03-07
HUT62261A (en) 1993-04-28
DE69220701D1 (de) 1997-08-14
EP0507153A3 (en) 1993-12-15
ATE155175T1 (de) 1997-07-15
HU214305B (hu) 1998-03-02
EP0507153A2 (en) 1992-10-07
SK282932B6 (sk) 2003-01-09
GR3024971T3 (en) 1998-01-30
CA2064349A1 (en) 1992-09-28
JPH06125790A (ja) 1994-05-10
DK0507153T3 (da) 1997-12-22
NZ242040A (en) 1993-06-25
IL101268A (en) 1997-02-18
IE920866A1 (en) 1992-10-07
CS91292A3 (en) 1992-12-16
AU645895B2 (en) 1994-01-27
EP0507153B1 (en) 1997-07-09
DE69220701T2 (de) 1997-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289218B6 (cs) Způsob enantiomerního obohacování směsi D- a L-threo-2-amino-3-hydroxy-3-fenylpropionových kyselin
JP2009022270A (ja) Ｎ−アシルアゼチジン−２−カルボン酸の生物学的分割
EP0089886B1 (fr) Procédé de préparation d'un alpha-amino-acide libre L
JP2007519655A (ja) 鏡像異性的に純粋なアミノアルコールの調製方法
EP0808308B1 (fr) Procede de separation de carbinols
EP2360160A1 (en) Intermediates and their use for producing benzoxazine derivative
FR2662178A1 (fr) Procede de preparation d'intermediaires utiles dans la synthese de benzothiazepines.
JP2000509254A (ja) 治療用アミドの立体選択的調製のための酵素的方法
JP3140549B2 (ja) α−置換カルボン酸の光学異性体の分離法
US5811294A (en) Production of optically active 1,2-dihydroxyindance derivatives by asymetric assimilation
JP3704719B2 (ja) 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体
JP5216762B2 (ja) （ｓ）−１−メチル−フェニルピペラジンの立体選択的合成
JPH01501360A (ja) 立体特異的酵素的アシレート加水分解による７α―アシルオキシ―６β―ヒドロキシ―メチル―２―オキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン―３―オンのラセミ化合物分割方法
CZ130992A3 (en) Process of enzymatic hydrolysis of carboxylic acids derivatives
RU2112805C1 (ru) Способ энантиомерного обогащения смеси d- и l-трео-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропионовых кислот, или их производных, или их солей
EP1427840B1 (fr) Procede enzymatique pour la resolution enantiomerique d'acides amines
CA2054773C (en) Protected hydroxy method for alcohol-ester separation
KR0152258B1 (ko) (-)2-치환 오르니틴의 제조방법
US5217886A (en) Method for the production of (-)-4-difluoromethyl-ornithine
JP3836873B2 (ja) 置換２−メチル−プロピオン酸の酵素的分割
JP2612671B2 (ja) 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法
JPH05500966A (ja) 再結晶によるアルコール―エステル分離
JPS63219395A (ja) 光学活性アリ−ルオキシアセトアルデヒドシアノヒドリンおよび／またはそのカルボキシラ−トの製造法
CA2220403A1 (fr) Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120326