KR100250513B1 - 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피오산의 입체이성질체 농축물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로 피온산의 입체이성질체 혼합물은 D-트레오닌 알돌라제와 혼합함으로서 입체이성질체적으로 농축될 수 있다. 전형적인 실시예에서, D-및 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산은 높은 ee를 갖는 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산을 생산하기 위해 D-트레오닌 알돌라제와 함께 처리된다.
D-트레오 이성질체로부터 생성된 벤즈알더히드 및 아미노산은 회수될 수 있다.

Description

2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피오산의 입체이성질체 농축물의 제조방법
본 발명은 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 입체이성질체(steroisomer)의 농축(enrichment)에 관한 것이다.
비대칭(chirality) 중심을 가지는 약품, 농산품 같은 많은 화합물의 생물학적 활성은 주로 비대칭 형태(chiral form)들 중 하나에서 존재하는 것으로 알려진 것이 많다. 대부분의 화학합성은 본래 입체선택적이지 않기 때문에, 이것은 중대한 화학적 공정상의 곤란을 일으킨다. 따라서, 하나의 비대칭 형태를 위한 농축이, 최종의 비대칭화합물이나 동일한 비대칭 중심을 포함하는 화학적 전구물질의 어느 단계에서 요구된다. 어느 단계가 농축을 위해 선택되든지, 그리고 원하지 않은 입체이성질체에 대해 재생방법이 없을 경우에는, 그 공정은 본질적으로 원하는 입체이성질체에 대해 1/(2n)×100％의 최대 수율로 한정된다. 여기서 n은 분자내 비대칭 중심의 총수이다.
2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산과 이것의 유도체는 다수의 생물학적으로 유용한 화합물의 합성에서 중간체로서 사용된다. 따라서, L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)프로피온산은 항생물질인 D-트레오 1-플로오로-2-(디클로로아세트아미도)-3-(4-메틸설포닐페닐)프로판-1-올(플로르페니콜로 알려짐) 및 D-트레오 2-(디클로로아세트아미도)-3-(4-메틸설포닐페닐)프로판-1,3-디올(티암페니콜로 알려짐)의 합성 중간체이다. 또한, L-트레오 2-아미노-3-(4-메틸티오페닐)-3-히드록시프로피온산은 항생물질의 합성에서의 중간체이다. 마찬가지로, L-트레오-2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산은 L-2-아미노-2-메틸-3-(3,4-디히드록시페닐)-프로피온산(역시 L-메틸도파로 알려짐)의 생성에서의 중간체이다.
2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 및 그 유도체들은 두개의 비대칭 중심을 가지기 때문에, 이들은 4개의 입체이성질체를 갖는다. 이들은 두 개의 거울상이성질체(enantiomer), 즉 D,L-에리트로(erythro) 및 D,L-트레오(threo) 거울상이성질체를 포함한다. 여기서 최종생성물이 두 개의 비대칭 중심을 가지고, 일반적으로 단 하나의 입체이성질체, 보통은 L-트레오 입체이성질체가 생물학적 활성 화합물의 생성에 유용하다. (L-메틸도파의 생성에서, “에리트로”와 “트레오” 구분은 중요하지 않은데, 이는 수소화가 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 3-히드록시기와 관력한 비대칭 중심을 제거하여, 결국최종 생성물은 단 하나의 비대칭 중심을 갖기 때문이다. 그러나, 단지 거울상 이성질체, L-형태만이 유용하다). 두 개의 비대칭 중심이 존재할 때, 필요한 입체이성질체는 최종 화합물을 광학적 순도가 높게 보다 효율적으로 생성하기 위해, D,L-에리트로 및 D,L-트레오 혼합물로부터 분리 또는 농축되어야 한다.
종래예로 제시되어 있는 아키야마 등의 영국 특허 1,268,867호는 β-(4-메틸설포닐페닐)세린의 D,L-트레오 거울상 이성질 형태(D,L-에리트로 형태보다)가 풍부한 혼합물을 제조하기 위해, 글리신의 알칼리 금속염의 알콜성 용액을 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에 글리신 1 몰당 2몰의 p-메틸설포닐벤즈알데히드와 접촉시켜, 티암페니콜(thiamphenicol)을 제조하는 과정이 기술되어 있다. 그리고 나서, D-트레오 거울상 이성질체로부터 L-트레오 거울상 이성질체의 분리를 종래의 화학적 재용해(resolution)를 사용하여 수행한다. 그러나, 수율은 본래 낮아 트레오 혼합물의 50％이하로 제한된다.
본 발명은 페닐 고리 내에 치환하거나 치환시키지 않은, L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산, 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐-프로피온산 및 그 유도체의 제조방법의 개량물을 제공한다.
2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 D-트레오 및 L-트레오 형태의 혼합물(일반적으로 라세믹 형태이지만, 반드시 그럴 필요는 없음)을, D-트레오닌 알돌라제로 작용시킴으로써, D-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐-프로피온산이 글리신 및 대응하는 벤즈알데히드로 선택적으로 절단되고, L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 절단은 사실상 일어나지 않는다.
마찬가지로, 본 발명에 따라, D,L-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산 거울상이성질체 혼합물을 D-트레오닌 알돌라제로 작용시키면, D-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산이 알라닌 및 대응하는 벤즈알데히드로 절단되고, L-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 절단은 사실상 생기지 않는다.
각각의 경우에, 대응하는 벤즈알데히드 및 아미노산은 재순환(ceycling)을 위해, 반응 혼합물로부터 용이하게 재생될 수 있다.
본 발명은 D-트레오닌 알돌라제의 작용이 D-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 또는 D-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산 내의 2-위치의 탄소 원자(아미노기를 수반하는 탄소)와 3-위치의 탄소(히드록시기를 수반하는 탄소)간의 결합을 선택적으로 절단하면서, 대응하는 L-트레오 이성질체는 사실상 그대로 두는 것에 대한 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명은 특히 예를 들면, 플로페니콜(florfenicol), 티암페니콜, 및 L-메틸도파와 같은 상기한 생물학적 화합물의 제조에 특히 적당하다.
넓은 의미에서, 본 발명은 하기 식의 D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산, 또는 D,L-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 혼합물을 거울상이성질체적으로(enantiomerically) 농축하는 것을 포함한다.
상기에서, R¹및 R²각각은, 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플르오르메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬설포닐, 저급알킬설피닐, 또는 저급 알킬티오이며, R³은 수소 또는 메틸이고, R⁴는 수소 또는 카르복실산 보호기이다.
또한, 상기 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 통상적인 염들을 포함한다.
저급 알킬이란 1-6 탄소원자를 함유하는, 1가의 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 고리를 가리킨다. 이러한 알킬기의 대표예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다.
저급 알콕시는 에테르성 산호결합을 통해 분자의 잔기에 결합하는 저급알킬로서, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이 있다. 할로는 클로로, 브로모, 플로오르 및 요오드를 말한다.
카르복시기는 분자의 원하는 구조를 파괴시키지 않는 온화한 조건에서 선택적으로 제거가능한 에스테르기로서 R⁴에 의해 보호될 수 있다. 이 에스테르기는 특히 메틸이나 에틸같은 1 내지 12 탄소 원자의 알킬에스테르이고, 특히 tert-부틸같이 1-위치에 분지된 것이다. 그러한 저급알킬에스테르는 1- 또는 2-위치에서 다음, 즉 (ⅰ) 메톡시메틸, 1-메톡시에틸 및 에톡시메틸 같은 저급알콕시; (ⅱ) 메틸티오메틸 및 1-에틸티오에틸 같은 저급 알킬티오; (ⅲ) 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸 및 요오드에톡시카르보닐과 같은 할로겐; (ⅳ) 각각이 비치환되거나, 예를 들면, tert-부틸같은 저급알킬, 메턱시,히드록시 같은 저급 알콕시, 클로로 같은 할로 및 니트로 등으로 치환될 수 있는, 벤질, 4-니트로빈젤, 디페닐메틸, 디-(4-메톡시페닐)메틸 같은 1 또는 2개의 페닐기; 또는 (ⅴ) 페나실 같은 아로일;이 치환된다. 카르복시기는 또한 트리-메틸실릴옥시카르보닐 같이, 트리-저급알킬실릴같은 유기 실릴기의 형태로서 보호될 수 있다.
지적한 바와 같이, 본 발명은 상기 화합물등의, 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리토급속, 암모니아 및 유기아민과의 염에 관한 것으로, 예를 들면 이러한 염은 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘이고, 또는 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에틸아미노-에탄올, 에틸렌디아민, 피페리딘, 므로폴린, 2-피페리디놀에탄올, 벤질아민, 프로카인등으로부터 유도되는 양자화된 아민이다. 이 염들은 화학적 중간체로서 이용될 수 있으므로, 이들은 반드시 필요한 것은 아니나, 생리학적으로 일반적으로 수용가능하다. 본 공정은 다음 식의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
이 때, R¹및 R²는 독립적으로, 수소, 히드록시, 메톡시, 메틸설포닐, 또는 메틸티오이다.
R³는 수소 또는 메틸기이고, R⁴는 수소, C₁-C₃알킬 또는 양이온(즉, 이들의 염)이다.
여기서 사용되는 ‘거울상이성질체 농축’이라는 용어는 다른 것에 비해 하나의 거울상 이성질체의 양이 증가됨을 의미한다. 얻어진 거울상이성질체 농축을 표현하는 통상적인 방법은 거울상이성질체 과다 개념, 또는 “ee”로, 다음과 같이 표현된다 :
이 때, E¹은 하나의 비대칭 형태(L-트레오 형태와 같은)의 양이고, E²는 다른 비대칭 형태(D-트레오 형태 같은)의 양이다. 따라서, 만일 두 개의 비대칭 형태의 초기 비율이 50:50(1:1)이고, L-트레오 형태 대 D-트레오 형태의 최종 비율 50:30(5:3)을 얻기에 충분한 거울상이성질체 농축이 얻어지면, L-트레오 형태에 대한 ee는 25％이다. 만일 L-트레오 형태 대 D-트레오 형태의 최종 비율이 70:30(7:3)이면, L-트레오 형태에 대한 ee 가 40％이다. 일반적으로, 본원발명의 공정에서는, 85 이상의 ee가 얻어질 수 있다.
2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 또는 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 입체이성질체 형태의 혼합물은 일반적으로 공지방법을 이용하여, 적당한 벤즈알데히드로 각각 글리신 또는 알라닌을 간단히 축합함으로써 제조할 수 있다. 이 합성은 입체선택적이지 않기 때문에, 대응하는 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 또는 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 D-트레오 및 L-트레오이성질체의 라세미혼합물이 얻어진다.
본 방법에서, D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 또는 D,L-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산은 D-트레오닌 알돌라제와 반응하게 된다. 효소적 반응은 오직 하나의 비대칭 형태에만 작용한다(또는 다른 쪽에 비해 실질적으로 많은 정도로 하나의 비대칭 형태에 작용한다). D-트레오닌 알돌라제는 따라서, 필요치 않은 -L-이성질체만을 절단하지 않고, 이로서 원하는 거울상이성질체의 농축을 촉진시킬 뿐 아니라, 프로피온산의 2-탄소원자 및 3-탄소원자 사이의 결합을 절단함으로써 대응하는 벤즈알데히드와 아미노산, 글리신 또는 알라닌을 생성한다.
그러나, 벤즈알데히드와 아미노산의 효소적 반응 생성물 역시 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 및 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 D,L-형태를 합성하는데 사용되는 출발 물질이다. 이로서, 이 반응 생성물은 각각 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 또는 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산으로의 더이상의 합성을 위한 축합단계로 재생되고 순환될 수 있다.
예를 들면, 식 Ⅰ의 D,L-트레오-2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산은 D-트레오닌 알돌라제의 반응이 가해지게 된다.
여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 여기에서 정의한 바와 같다.
D-트레오닌 알도라제 효소는 공지되었고, 예를 들면, 카로 및 야마다 등(infra)에 의해 기재된 과정에 따랄 제조될 수 있다. 또한 효소는 트레오닌에 노출되지 않은 토양에서 발견된 편재하는 미생물로부터 제조할 수 있다. 이러한 기술에 있어서, 미생물은 적당한 성장 배지 및 D-트레오닌 내에서 배양되고, 화학적 성장매체 및 D-트레오닌 내에서 재배양 및 배양된다. 더 배양된 후, D-트레오닌알돌라제 효소를 생성하는 단일 콜로니가 분리될 수 있다.
효소는 원래, 공지의 공정을 사용하여 세포로부터 추출될 수 있는데, 예를 들어 세포를 파열하고 효소-함유 부유물을 회수할 수 있다. 최종 효소는 무 세포(cell-free)추출물이나 전 세포(whole-free) 제조물로서, 비고정 형태로 사용될 수 있고, 또는 가교 덱스트린, 아가로스, 실리카, 폴리아미드 또는 셀룰로오스와 같은 적당한 지지체 또는 기재상에서 고정화될 수 있다. 또한, 효소는 폴리아크릴아미드, 알기네이트, 섬유질 등에서 캡슐화될 수도 있다. 이러한 고정화를 위한 방법은 문헌에 기재되어 있다(예: Methods of Enzymology, 44, 1976 참조).
제조과정에 있어서, 효소는 D- 및 L-트레오-2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 또는 D- 및 L-트레오-2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 혼합물에 첨가되고, 그 반응 혼합물은 효소적 활성 온도(대략 40℃)에서 L-거울상이성질체의 원하는 거울상 이성질체 과량이 얻어질 때까지 보존된다. 이 점은 예를 들어 비대칭 HPLC에 의해서도 쉽게 결정될 수 있다.
질량 작용을 통해 보다 높은 ee를 얻기 위해서는 반응 혼합물로부터 하나의 반응물을 제거하는 것이 종종 바람직하다. 그 반응물은 물리적으로 제거할 필요는 없으나, 효소적 반응 환경으로부터 단순히 분리될 필요는 있다. 예를 들어, 반응 생성물 중 하나가 우선적으로 용해되게 하는 부-용매의 활용은 ee를 증가시킬 것이다. 벤즈알데히드는 메틸렌 클로라이드나 클로포름같은 할로겐화 알칸, 펜타-2-온 또는 메틸이소부틸 케톤과 같은 저급 알카논(즉, 3 내지 10 탄소 원자), 및 벤젠 같은 방향족 탄화수소 내에서 잘 녹는다. 반응 혼합물 내에서 그러한 용매를 혼합하는 것은 바람직한 효과를 갖는다. 한편, 엠버라이트(Amberlite) 또는 도멕스(Domex) 같은 비이온성 흡습성 수지의 부가는 같은 원리를 통해 “ee”를 증가시킨다.
효소 반응시 또는 후에, 생성된 벤즈알데히드 및 아미노산은 앞에서 설명한 바와 같이 순환될 수 있다. 비절단된 L-트레오-2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산 자체는 공지기술에 따라 분리되고 반응한다. 예를 들어, 그것은 에스테르화되고 앞서 설명한 기술에 따라 환원되어 대응하는 2-아미노-3-메틸-프로판-1,3-디올을 얻는다. 만일 페닐 기가 4-위치에 메틸설포닐기를 가지면, 이 디올은 단지 디클로로아세틸하되어 티암페니콜을 얻을 필요가 있을 뿐이다. 만일 페닐기가 4-위치에 메틸티오기를 가지면, 그 디올은 디클로로아세틸화될 수 된 다음, 과초산 등으로 산화되어 다시 티암페니콜을 얻을 수 있다.
플로페니콜의 제조시, 티암페니콜은 통상의 조건하에서, 다시 직접 플루오르화되어 D-트레오 2-(디클로로아세트아미도)-3-(3-메틸설포닐-페닐)-3-플루로르프로판-1-올을 얻을 수 있다. 한편, L-트레오-2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산은 에스테르화되고, 상술한바와 같이 환원되어, 아미노기는 예를 들면 프탈리미도 유도체의 제조를 통해 보호되고, 이것은 플루오르화되어 아미노기 보호기의 제거 후, D-트레오 2-아미노-3-(3-메틸-설포닐페닐)-3-플루로르프로판-1-올은 상기와 같이 디클로로아세틸화된다.
다음의 실시예들은 본 발명의 전형화하는데 도움이 되나, 그 범위헤 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 개념은 청구범위에 의해서만 한정된다.
[실시예 1]
라세믹 D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸티오페닐) 프로피온산(0.7g)을 50m몰 20mL의 붕화나트륨(PH8.4), 8m몰 1mL피리독살-5-인산염, 및 D-트레오닌 알돌라제 추출물 4mL의 혼합물에 첨가한다.
반응은 L-트레오-2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸티오페닐) 프로피온산의 98％ 이상의 거울상성질체(비대칭 HPLC에 의해 결정된다)가 얻어질 때까지 대체로 40℃에서 60∼70분간 유지한다.
[실시예 2]
2.5g의 D-트레오 2-아미노-3-(4-메틸티오페닐)프로판-1,3-디올(실시예 1에서 얻어짐)과 3.6mL의 에틸 디클로로 아세테이트 혼합물을 약 세시간동안 100℃에서 가열한다. 반응물은 염화에틸렌에서 용해되고 활성탄을 통해 여과시킨다. 여과물은 냉각되고 니트로에탄으로부터 융점 111.6∼112.6℃, [α]D25＋12˚(에탄올에서 1％)인 D-트레오-2-디클로로 아세트아미노-3-(4-메틸티오페닐)-프로판-1,3-디올을 얻기위해 재결정한다.
[실시예 3]
L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)-프로피온산을 예1의 과정에 따라 D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산으로부터 얻는다. 그후, L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산은 앞에서 설명한 바와같이 에스테르화하고 환원시켜서 융점 201∼202℃, [α]D20－25.5˚의 D-트레오 2-아미노-3-(4-메틸설포닐페닐)프로판-1,3-디올을 산출한다. 실시예2의 과정과 마찬가지 방법으로 D-트레오 2-아미노-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로판-1,3-디올을 디클로로아세틸레이션에 작용시켜서 융점이 164.3∼166.3℃, [α]D25＋12.9˚(에탄올에서 1％)인 티암페니콜을 산출한다. 티암페니콜은 종래의 조건하에서 과아세트산으로 산화시켜 실시예2의 D-트레오 2-디클로로아세트아미드-3-(4-메틸티오페닐)-프로판-1,3-디올로부터 얻을 수 있다.
[실시예 4]
수산화나트륨(6g, 150m몰)과 8.9g의 D,L-알라닌(100m몰)을 25mL수용액에서 용해하고, 이 용액을 환원분위기하에서 교반하면서 5.5℃ 정도로 냉각시킨다. 용액에 21.2g(200m몰)의 벤즈알데히드를 첨가하여 5.5℃에서 약 한시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 실내온도에서 약 20시간동안 유지한다. 그후, 응집된 염소산을 PH 2.0이 될때까지 첨가한다. 두시간 동안 산성용액을 교반한 후, 액상으로 분리되고 에틸아세테이트와 함께 추출하여 진공상태에서 증발시킨다. 에탄올의 증발에 따라서 80mL의 따뜻한 무수에탄올과 함께 2배의 최종 추출물이 추출된다. 이 추출물은 에탄올의 제거에 따라서 40mL의 무수에탄올로 다시 추출된 후, 이 출출물을 1:1의 비율로 에탄올에 용해하고, 폴리메타아크릴 칼럼에 흡수시킨다. 그후 이 폴리에타아크릴 칼럼은 1:1의 비율로 메탄올 수용액에 30mL의 분류액(fraction)을 결합하고 증발시킨다. 그후 95％의 에탄올을 사용하여 폴리메트아크릴레이트 칼럼 정련을 반복해서 처리하여 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 산출한다.
[실시예 5]
다음 과정은 L-이성질체를 사용하여 L-이소모에 D,L-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 라세믹 혼합물의 재용해시키는 예이다.
D,L-트레오 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산(14.1m몰)을 약 300μL의 효소를 함유하는 0.8m몰의 인산 피리독살과 50m몰의 붕사 완충용액내에서 PH8.75로 잠복시킨다.
30분, 120분 및 그리고 210분 간격으로, 20μL의 잠복된 혼합물을 제거하여 1％의 과염산 800μL에 희석시킨다. 이 혼합물의 원심분리후, 표면에 뜨는 부유물을 HPLC에서 분석하였다.
다음은 라세믹 혼합물을 재용해하는 효소의 효과를 나타내고 있다.
1. 벤즈알데히드와 벤조산에 대응하는 기질의 총적분면적.
2. 벤즈알데히드와 벤조산의 총면적 백분율.
3. αMøS = α-메틸페닐세린{2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-페닐프로피온산}; 14.1m몰.
4. TøS = 트레오 페닐세린{2-아미노-3-히드록시-3-페닐-프로피온산}; 13.9m몰
그후, 이와같이 얻어진 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸티오페닐)-프로피온산은 에스테르화하고 공지의 방법에 따라 보론나트륨으로 제거시켜서 융점이 151.9∼152.9℃이고 [α]D25－21˚(에탄올에서1％)의 D-트레오 2-아미노-3-(4-메틸티오페닐) 프로판-1,3-디올을 생산한다.
[실시예 6]
D-트레오닌 알돌라제는 알칼리제네스 피에칼리스(Alcaligenes faecalis)(일본국, 오사카 발효 학회에서 보증번호 IFO 12,669로 보증됨), 수도모나스(Pseukomonas)DK-2 (일본국, 상무성산하, 과학산업과 기술의 정보국, 발효연구소에서 보증번호 FERM-P 6200으로 보증됨) 및 아트로박터(Arthobacter) DK-19, FERM-9 6201번과 같은 다양한 미생물에 으해 생산된다. (예를들면, 카토등에 의한 미국특허 제4,492,757호 및 야마다등에 의한 일본특허 소화 56-209983호를 참조).
또한, 토양표본으로부터 매생물을 생산하는 D-트레오닌 알돌리제는 다음과 같이 격리할 수 있다. 트레오닌에 특별한 노출 역사를 갖지않은 토양샘플은 대표적으로 다음 농축조성물을 함유하는 50mL의 수용성매체(이하, “매체A”라 한다)를 가진 진동플라스크에서 배양시킨다.
표준추적 원소용액의 조성물은 기준은 없으나 모든 과정을 표준화시키기 위하여 표준화해서 다양하게 그것을 제거한다.
매개물 A(매체A)와 미생물을 함유하는 토양은 3.0g/L의 D-트레오닌으로 접종해서 5일간 진동(200rpm)하면서 30℃에서 배양한다. 그후 1mL의 견본은 동일한 진동프라스크에서 재배양하고 농밀해질때까지 상기처럼 다시 배양시킨 후 5mL의 농밀하게 배양된 견본을 매개물 A와
3.0g/L의 D-트레오닌으로 화학적 성질로 접종해서 0.03/분의 희석율로 2주동안 계속 유지한다. 화학적성질로부터 액체매개물은 매개물 A와 15g/L의 노블아가(Agar)를 가진 아기 판위에서 2차 배양한다. 30℃에서 5일동안 배양한 후에 단일 군체로 격리한다. 격리된 가지(유전질)는 그램-음성, 막대형태, 및 알칼리제네스 덴트리피칸스 실로속시단스(Alcaligenes dentrificans xylosoxidans)로서 구성된 세포벽의 지방산에 의해 확인된다.
6.0g/L의 D-트레오닌를 함유하는 매개물 A의 50밀리리터를 알칼리네네스 덴트리피칸스 실로속시단스와 함께 접종한다. 혼합물이 37℃에서 48시간동안 배양된 후에, 10mL의 혼합물 6.0g/L의 D-트레오닌과 250mL의 매개물 A에서 2차 배양한다. 37℃에서 40시간 잠복후에, 각 세포는 10,000G에서 원심분리에 의해 연고질로 농축하여 50mL의 인산완충용액(PH7)으로 세정하여 10,000G에서 원심분리에 의해 연고질로 다시 농축한다. 그후 세정한 연고질은 세포를 파괴하기 위해 프랑스압력 17000psi에서 통과해서 세포 추출물을 생산한다. 세포 부스러기는 100,000G에서 1시간동안 원심분리에 의해 제거하여 효소를 함유하는 것은 표면에서 수집된다.
[실시예 7]
L-트레오형태로 D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸티오페닐) 프로피온산 혼합물과 D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산 혼합물을 농축한 후에, 수용액으로 부터 각각 4-메틸디오벤즈 알데히드 또는 4-메틸 설포닐벤즈알데히드를 쉬프염기를 쪼개기 위하여 0.5의 낮은 pH의 염산에 작용시켜서 재생한다.
이와같이 형성된 알데히이드는 여과에 의해 수집하여 응축단계에서 재생한다.
[실시예 8]
D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산(0.8g)의 혼합물은 50m몰 10mL의 인산나트륨(PH8.0) 0.5m몰 피리독살-5-인산염 및 20mL의 염화메틸렌과 혼합시킨다. 10mL의 천연 D-트레오닌 알돌라제를 초기반응시에 첨가한다. 90분후에, ee는 94％이다.
[실시예 9]
D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐) 프로피온산(2.0g)의 혼합물을 50m몰
10mL몰 인산나트륨(PH8.0), 0.8m몰의 피리독살-5-포스페이트, 및 100m몰의 염화나트륨에 첨가한다. 이것은 20mg의 습윤성 암베라이트 XAD-16수지를 10mL의 천연 D-트레오닌 알돌라제와 함께 첨가한다. 혼합반응물은 42℃에서 120분간 강력하게 교반하여 ee가 96％인 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)-프로피온산을 생성한다.

Claims (17)

  1. 하기 구조식
    (상기 식에서 R¹과 R²는 각각 서로독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 니트로, 트리플루오르메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐, 또는 저급알킬티오이고, 이 때 저급알킬 또는 저급알콕시는 탄소원자가 1 내지 6 개인 알킬 또는 알콕시를 의미하고, R³은 수소 또는 메틸이고, R⁴는 수소 또는 카르복실산 보호기이고, R⁴가 수소인 경우 염기를 가지는 염이다)으로 표시되는 D- 및 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 혼합물의 거울상이성질체를 농축하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은, 상당량의 D-트레오 거울상이성질체가 대응적으로 벤즈알데히드 및 식R3CH(NH2)COOR⁴의 아미노산 유도체로 전환되고, 반면 L-트레오 거울상이성질체는 실질적으로 변화되지 않을 때까지, D-트레오 거울상이성질체에 대해서는 효소적으로 활성이고 L-트레오 거울상이성질체에 대해서는 실질적으로 불활성인 D-트레오닌 알돌라제와 상기 혼합물을 수용성 매질 내에서 접촉시키는 것을 포함하고 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 D- 및 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로온산은 다음식을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
    이 때, R¹및 R²각각은 서로 독립적으로, 수소, 히드록시, 메톡시, 메틸설포닐 또는 메틸티오; R³은 수소 또는 메틸; 그리고 R⁴는 수소, C₁-C₃알킬, 또는 양이온이다.
  3. 제2항에 있어서, R¹은 메틸티오이고, R²는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R¹은 메틸설포닐이고 R²는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, R³은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, L-트레오 거울상이성질체는 반응 혼합물로부터 재생되는것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 벤즈알데히드 및 상기 아미노산 유도체는 적어도 하나의 실질적인 양이 상기 반응 혼합물로부터 재생되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 벤즈알데히드 및 상기 아미노산 유도체 중 하나를 반응 혼합물로부터 제거하기 위해 사용가능한 적어도 하나의 물질 존재 하에 상기 D-트레오닌 알돌라제과 상기 혼합물을 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제거 물질은 반응 생성물 중 하나를 우선적으로 용해시키는 유기 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 유기 용매는 할로겐화 알칸, 저급 알카논 또는 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 제거 물질은 비이온성 흡습성 수지인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, (ⅰ) 입체이성질체 농축된 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)프로피온산을 에스테르화하여 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐)페닐-프로피온산을 형성하는 단계, (ⅱ) 상기 에스테르를 환원하여 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐)페닐프로판-1,3-디올을 형성하는 단계 및 (ⅲ) 상기 디올을 디클로로 아세틸화하여 티암페니콜을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, (ⅰ) L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)프로피온산을 에스테르화하여 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)프로피온산의 에스테르를 형성하는 단계, (ⅱ) 상기 에스테르를 환원하여 3-(4-메틸설포닐페닐)-3-아미노프로판-1,3-디올을 형성하는 단계, (ⅲ) 상기 디올을 디클로로아세틸화하여 D-트레오 3-(4-메틸설포닐페닐)-2-(디클로로아세트아미도)프로판-1,3-디올을 형성하는 단계 및 (ⅳ) D-트레오 3-(4-메틸설포닐페닐)-2-(디클로로아세트아미도)프로판-1,3-디올을 플루오르화하여 플로페니콜을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, (ⅰ) L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)프로피온산을 에스테르화하여 2-아미노-3-히드록시-3-(4-메틸설포닐페닐)프로피온산의 에스테르를 형성하는 단계, (ⅱ) 상기 에스테르를 환원하여 2-아미노 3-(4-메틸설포닐페닐)프로판-1,3-디올을 형성하는 단계, (ⅲ) 상기 디올의 2-아미노기를 아미노-보호기로 보호하는 단계, (ⅳ)상기 보호된 디올의 3-히드록시 기를 플루오르화하는 단계, (ⅴ) 상기 아미노-보호기를 제거하는 단계 및 (ⅵ) 상기 비보호된 아미노기를 디클로로아세틸화하여 플로페니콜을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 비치환 또는 치환된 벤즈알데히드를 글리신과 축합하고 얻어진 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 D,L-트레오 거울상이성질체를 분리하여, 페닐 고리가 치환 또는 비치환된 L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 D,L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 거울상 이성질체 형태에 D-트레오닌 알돌라제 작용을 가하여, L-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산의 실질적인 절단없이, D-트레오 2-아미노-3-히드록시-3-페닐프로피온산을 글리신과 대응하는 벤즈알데히드로 절단되도록 하는 것을 포함하는 상기 방법의 개량방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 개량방법은 벤즈알데히드 및 글리신을 제거하고 적어도 하나를 축합단계로 재순환하는 것을 더욱 포함하는 방법.
  17. α-탄소 원자에 대해 D- 및 L-배위를 가지는 2-아미노-2-메틸-3-히드록시-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산의 이성질체 혼합물을 재용해시키고, α-탄소원자에 대해 L-배위를 가지는 중간체를 수소화하여 3-위치에서 히드록시기를 제거하여 2-아미노-2-메틸-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 이성질체 혼합물에 D-트레오닌 알돌라제를 작용시켜 α탄소원자에 대해 D-배위를 가지는 이성질체를 선택적으로 절단하는 것을 포함하는 상기 방법의 개량방법.
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