CZ287396A3 - Application of carboxylic acid derivatives for preparing medicaments - Google Patents

Description

Oblast techniky r

Vynález se týká pužití derivátů karboxylové kyseliny jakožto léčiv určených k brzdění endothelinových receptorů.

Dosavadní stav techniky

Endothelín je peptid na bázi 21 aminokyselin, syntetizovaný a uvolňovaný vaskulárním endothelem. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím textu znamená výraz endothelin nebo ET” jednu z forem endothelinu nebo všechny formy. Endothelin je mocný vasokonstriktor a má silný vliv na cévní tonus. Je známo, že tato vasokonstrikce je způsobována vázáním endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 3.32, str. 411 až 415, 1988; FEBS Letters, 231, str. 440 až 444, 1988; a Biochem, Biophys. Res. Commun., 154, str. 868 až 875, 1988).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje setrvávající kontrakci cév v periferních, ledvinových a mozkových krevních cévách, což může vést k onemocnění. Jak je známo z litetratury, zjistil se zvýšený obsah endothelinu v plasmě u pacientů s vysokým krevním tlakem, s akutním infarktem myokardu, s plicní hypertonii, s Raynaudovým symdronem, a atherosklerózou a u astmatiků dýchacích cest (Japan J. Hypertension, 12, str. 79, 1989; J. Vascular Med. Biology, 2, str. 207, 1990; J. Am_r Med. Association, 264, str. 2868, 1990).

V souhlase s tím^. by měly sloučeniny, vykazující inhibici specifického vázání endothelinu na receptor, také antagonizovat shora uvedené různé fysiologické vlivy endothelinu a tak představovat hodnotná léčiva..

Nyní se s překvapením zjistilo, že určité deriváty karboxylové kyseliny jsou dobrými brzdícími látkami pro receptory endothelinu.

Vynález se proto týká použití určitých derivátů karboxylové kyseliny pro výrobu léčiv, zvláště léčiv brzdících receptory endothelinu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I

R²

kde znamená ft formylovou skupinu, skupinu COOH nebo na skupinu COOH hydrolyzovatelnou skupinu,

R² atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

X atom dusíku nebo skupinu CR¹⁵, kde znamená R¹⁴ atom vodíku nebo spolu s R³ tří až čtyř člennou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve které je vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,

R³ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku', halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíJ· ku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s R¹⁴, jak shora uvedeno, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, \ ·· ‘ * v

R*¹ alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až .4 atomy'uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykar.bony lovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou . skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být subst ituo vána „'až pěti atomy halogenu a/nebo jednou _ a ž _ třemi skupinami,' ze souboru zahrnují cí _h ,o_a. 1 k yiljo v_o.u _ s.k.u.p. i .n .u..

s 1 až 4 atomy uhlíku, Halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až ' pět i'atomy halogenu, a jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího pětičlénnou heteroa,somatickou skupinu obsahující jeden až tri atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě' skupiny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalky, ' li lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, s 1 až 4 *· atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4'atomy uhlíku*a fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku', která může obsahovat atom ’ kyslíku nebo atom síry a jeden až pět atomů halogenu, a/nebo jednu skupinu volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skuI pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo feny lkarbony levou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skup.inu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 aI torny uhlíku, ,Jh alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou

B skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 a. .

τ . , ,ι torny uhlíku, halogenalky lovou skupinu s 1 až 4 atomy’uhl í ku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama-může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího' alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ř · ‘ _%.

fenylovou nebo naftylovou skupinu, -substituovanou jednou nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, ____ nitroskiipinu , ^rkvanoskup inu., hvdroxy-l.o-v.o.u_s.k.up.i.n.u.,_al.k.y-lO-v.o.u— skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halo♦ genalkoxyskup i nu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylí thioskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu š 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 'atomy uhlíku v alkylovém podílu, .R4'a R^s spolu se 'sousedním atomem uhlíku tří až osmičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a je substituován jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnu ' ^{ř 1} >

jícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^s atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíků; alkenylovou skupinu s 3 až ₍6 atomy uh1íku,,alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyiovou skupinu s 3 až 8 atomy , uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alko6

xyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alky Ithioal kýlo vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu nebo R^s spolu s R^ΰ, jak shora uvedeno, vytváří tří až osmičlenný kruh,

R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4'atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminosbupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu a fenylovou nebo fenoxyskupinu substituovanou jednou nebo několika například až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogena1kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy u hlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino7 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina,sama může.být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze sou________boru_z_ah r_n.u.j.í.c.í.h.o_a.l.k yl.o_v:.o.u _s.k.u..p.i.n.u._s___l_a.ž_4__. a.t.o.m y. -uh.l-i.ku-,halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4.atomy uhlíku, k

Y atom síry nebo atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu,

Z atom síry nebo atom kyslíku.

Deriváty karboxylové kyseliny podle vynálezu obecného vzorce I se připravují tak, že se vychází z epoxidů obecného vzorce IV, které se připravují o sobě známým způsobem (například J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vydání, str. 862. a 750, 1983), z aldehydů popřípadě z ketonů obecného vzorce II nebo z olefinů obecného vzorce III

A=o ./

II ‘VJ/ í/

IV

III

Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se připravují tak, že se epoxidy obecného vzorce IV {kde znamená například R skupinu COOR¹⁰) nechávají reagovat s alkoholy nebo s thioly obecného vzorce V, kde má R⁶ a Z shora uvedený význam

R*

IV + R⁶ZH

R⁶ - Z - C - CH - OH

VI

RS

Za tímto účelem se zahříváním udržuje na teplotě 50 až 200 ’C, s výhodou na teplotě 80 až 150 *C sloučenina obecného vzorce IV s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce V, například s 1,2 až 7, s výhodou 2 až 5 molekvivalenty sloučeniny obecného vzorce V.

Reakce se také může provádět v přítomnosti ředidla. Jakožto ředidla je možno používat rozpouštědel, která jsou inertní k reakčním složkám.

Jakožto taková rozpouštědla popřípadě ředidla se příkladně uvádějí voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, popřípadě chlorované, jako jsou například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylenchlorid, trichlorethylen, ether, například diisopropylether, dibutylether, propylenoxid , dioxan a tetrahydrofuran, ketony například . ačeton, methylethylketon, t methylisopropylketon a methy1 isobutylketon, nitrily například acetonitril a propionitril, alkoholy například methanol, ethanol ‘ isopropanol, butanol a ethylenglykol, estery například ethylacetát, amylacetát, amidy kyselin například dimethylformamid a‘diJÍ- * · , methylacetamid, sulfoxidy a sulfony například dimethylsulfoxid á a sulfolan a zásady například pyridin.

Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 ’C až teplotě varu použitého rozpouštědla popřípadě rozpouštědlové směsi.

Výhodná muže být přítomnost katalyzátoru. Jakožto katalyzátory přicházejí v. úvahu silné organické’a anorganické kyseliny jakož také Lewisovy kyseliny. Jakožto příklady se uvádějí kyselí* I na sírová, chlorovodíková, trifluoroctová, bortrifluoridetherát —a- a-l-koho-l-á-t-y—t-i-tan-i-č-i-té-.--— ---=—---^1:----“———--Sloučeniny podle vynalezu obecného' vzorce I, kde znamená Y. atom kyslíku a zbylé symboly mají shora uvedený význam, se mohou například připravovat tak, že se derivát kyseliny obecnéhoXvzorce VI, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obcného vzorce-VII,

R

VII

-kde znamená R^1S atom halogenu nebo skupinu R¹⁶-S02- kde znamená R¹⁶ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuhalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu. Reakce se provádí s výhodou v některém seshora uvedených inertních ředidel za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která působí depro^r . · > Ť .ionizaci meziproduktu obecného vzorce VI, při teplotě‘od teploty

místnosti po teplotu varu použitého rozpouštědla.

Jakožto zásady se může používat hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou například hydrid sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitanu například alkalického kovu, jako jsou například uhličitan' sodný nebo draselný, hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou například hydroxid sodný nebo draselný, organokovové sloučeniny jako je například butyllithium nebo alkylamidu jako je například lithiumdiisopropylamid.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y atom síry a zbylé symboly mají shora uvedený význam, se mohou například připravovat tak, že se deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce Vílí, získatelné o sobě známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce VI, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, nechávají reagovat se sloučeninou obcného vzorce IX, kde R², R³ a X mají shora uvedený význam.

R

I

R — Z — C— CH— OSO₂R

I. I

VIII

Reakce se provádí s výhodou v některém se shora uvedených ředidel za přísady vhodné zásady, to znamená zásady, která působí deprotonizaci meziproduktu obecného vzorce IX, při teplotě od teploty místnosti po teplotu varu použitého rozpoutědla.

Jakožto zásady se kromě shora uvedených zásad může používat také zásad organických, . jako jsou terciární aminy, například triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundekan.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou připravovat také tak, že se vychází z odpovídající karboxylové kyšeπ liny, to je ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ hydroxylovou skupinu a tato karboxylová kyselina se nejdříve převádí o sobě známým způsobem na svoji aktivovanou formu, například na halogenid, anhydrid nebo imidazolid, který se pak nechává reagovat s odpovídaící hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce HOR¹⁰. Tato reakce se může provádět v obvyklých rozpouštědlech a Často vyžaduje přidání zásady, přičemž přicházejí v úvahu shora uvedené zásady. Tyto oba stupně se mohou například zjednodušit tak, že se nechává reagovat karboxylová kyselina v přítomnosti činidla odštěpujícího vodu, například karbodiimidu, s hydroxylovou sloučeninou. *

Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou, připravovat také tak, že se vychází ze solí odpovídající karboxylové kyseliny . ..to ie ze_SlOUčeniny_l·obeCn.éh.o-_v.z-OΓ-Ce_I-._kde___ znamená R skupinu obecného vzorce COR¹ a R¹ skupinu obecného vzorce OM, kde znamená M kation alkalického kovu nebo ekvivalent . kationu kovu alkalické zeminy. Tyto soli se mohou nechávat reagovat s četnými sloučeninami obecného vzorce Rt-A, přičemž znamená A uvolňovanou skupinu, například atom halogenu jako chloru, bromu, jodu nebo atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou substituovanou arylsulEonylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu, například toluensulfonylovou skupinu a. methylsulf ony lovou skupinu nebo jinou rovnocennou uvolňovanou skupinu.

ji

Sloučeniny obecného vzorce R¹-A s reaktivním substituentem A jsou o sobě známé nebo se mohou připravovat pro pracovníka v oboru snadným způsobem. Tato reakce se může provádět v. obvyklých rozpouštědlech a s výhodou se provádí za přísady zásady, například shora uvedené.

Skupina R v obecném vzorci 1 je v široké míře obměnítelná, Symbol R znamená například skupinu obecného vzorce

C - R¹ kde znamená R¹

a) atom vodíku;

b) sukcinimidyloxyskupinu;

c) přes atom dusíku vázanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jako je například skupina pyrrolylová, pyrazolylová, imidazolylová a triazolylová, které mohou být substituovány jedním až dvěma atomy halogenu zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou až dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího:

alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, 1-propylová, 2-propylová, 2-methy1-2-propylová, 2-methyl-l-propylová, 1-butylová, 2-butylová, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště halogenalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku jako je skupina fluormethylová, difluormethylová, trifluormethylová, chlordifluormethylová, di chlorfluormethylová, trichlormethylová, 1 fluorethylová, 2-fluorethylová, 2,2-difluorethylová, 2,2,2trifluorethylová, 2-chlor-2,2-difluorethylová, 2,2-dichlor-2fluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová a pentafluorethylová skupina, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště halogenalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je .difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina,

1-fluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupína, 2,2-di-fluorethoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2,2,2-tri-fluorethoxyskupina, 2-chlor-l,1,2-trifluorethoxskupina a pentafluorethoxyskupina a zvláště trifluormethoxyskupina skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina ,· 1-methylethoxyskupina, butoxvskupina,' 1-methylpropoxyskupina, 2-methylpropoxyskup’ina , l_tl — dimethylethoxyskupina , zvláště však methoxyskupina, ethoxyskupina a 1-methylethoxyskupina, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthiosku-, í * * . _r plna, ethylthioskupina,' propvlthioskupina, 1-methylethylthio' ^r‘ f , skupina, butylthioskupina, 1-methylpropylthioskupina', 2-methylpropylthioskupina, . 1,1-dimethylethylthioskupina, zvláště methylthioskupina a ethylthioskupina,

d) skupinu obecného vzorce

R⁷ ·' ‘ — RB kde znamená m 0 nebo 1 a R⁷ a R⁸ na sobě nezávisle atom vodíku *

alkylovou skupinu s. 1 až 8 atomy uhlíku,, zvláště alkylovou r

skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, shora jmenovanou, f· alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina

2- propenylová, 2-butenylová, 3-butenyíová, 1-methyl-2tpropenylová, 2-methy1-2-propenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4pehtenylová, 1-methy1-2-butenylová, 2-methyl-2-butenylová, 3methyl-2-butenyl'ová, l-methyl-3-butenylová, 2-methyl-'3-butenylová, 3-methy1-3-butenylová, 1, l-dimethyl-2-prope'nylová, 1,2dimethyl-2-propenylová, 1-ethyl-2-propenylová, 2-hexenylová,

3- hexenylová, 4-hexenylová, 5-hexenylová, 1-methyl-2-pentenylová, 2-m.ethy 1-2-pentenylová , 3-methyl-2-pentenylová, 4-metV h y 1 - 2 - p e n t e n y 1 o v á ,. 3-methyl-3-pentenylová,'4-methyl-3-pentenylová, 1-methyl-4-pentenylová, 2-methyl-4-pentenýlová/ 3-metT hyl-4-pentenylová, 4-methy1-4-penteny1 ová, 1, l-dimethyl-2-butenylová, 1 ,1 -dimethy1-3-buteny1ová, 1,2-dimethy1-2-butenylová, 1,2-dimethyl-3-butenylová, 1,3-dimethyl-2-butenylová, 1,3dimethyl-3-butenylová, 2,2-dimethyl-3-butenylová, 2,3-dimethyl-2-butenylová, 2,3-dimethyl-3-butenylová, l-ethyl-2-butenylová, l-ethyl-3-butenylová, 2-ethyl-2-butenylová, 2-ethy1-3butenylová, 1,1 , 2-trimethy1-2-propenylová, 1-ethyl-l-methy1-2propenylová a l-ethyl-2-methyl-2-propenylová, zvláště však skupina 2-propenylová, 2-butenylová, 3-methy1-2-butenylová a

3-methyl-2-pentenylová skupina, alkinyiovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina 2propinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-methy1-2-propinylová, 2-pentinylová, 3-pentinylová, 4-pentinylová, 1-methy 1-3butinylová, 2-methy1-3-butinylová, l-methyl-2-butinylová, 1,1dimethyl-2-propinylová, l-ethyl-2-propinylová, 2-hexinylová,

3-hexinylová, 4-hexinylová, 5-hexiny lová, 1-methy1-2-pentinylová, l-methyl-3-pentinylová, l-methyl-4-pentinylová, 2-methyl-3-pentinylová, 2-raethy1-4-pentinylová, 3-methyl-4-pentinylová, 4-methyl-2-pentinylová, 1,l-dimethyl-2-butinyÍová , 1,1dimethyl-3-butinylová, 1,2-dimethyl-3-butinylová , 2,2-dimethyl-3-butinylová, l-ethyl-2-butinylová, l-ethyl-3-butinylová,

2-ethyl-3-butinylová a l-ethyl-l-methyl-2-propinylová skupina, zvláště však skupina 2-propinylová, 2-butinylová, l-methyl-2propinylová, l-methyl-2-butinylová a především 2-propinylová skupina, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, -cyklohexylová, cyklohepty lová a cyklooktylová skupina, přičemž tyto alkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou jsou popřípadě substituovány jedním až pěti sub15 stituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, zvláště fluoru nebo chloru a/nebo jedním až dvěma substituenty .ze souboru zahrnujícího:

alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxvskupinu s Važ 4 atomy uhlíku, alkyl.thioskup.inu s l až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy'uhlíku, které jsou shora.defiEi novany, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alke.nylthioskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylthioskupinu - s 3 až 6 atomy uhlíku, . přičemž alkenylové a aikinylové podíly mají s výhodou shora uvedený význam, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, zvláště skupinu methy lkarbony lovou , ethylkyrbonylovo'u, ^{* ·*} propylkarbonylovou, 1-methylethylkarbonylovou, butylkarbonylovou , í-methylpropylkarbonylovou, 2-methylpropylkarbonylovou a

1,1-dimethylethylkarbonylovou skupinu, ·* · .r aikoxylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ’ v alkylovém podílu, zvláště skupinu . methoxykarbonylovou, ethóxykyrbony1 ovou, propyloxykarbonylovou, 1-methylethoxykarbonylovou, butyloxykarbonylovou, 1-methylpropyloxykarbonylovoú, 2-methylpropyloxykarbonylovou·a 1,1-dimethylethoxykarbonylovou skupinu, « 4 alkenylkarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylkarbohylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxykarbonylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkenylový a alkinylový podíl má s výhodou shora uvedený význam, fenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substi^r· ' ' * · tuenty, například jedním až třemi substituenty zesouboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylo16 -

von skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například skupinu 2-fluorfenylovou, 3-chlor fenylovou, 4-bromfenylovou, 2-methylfenylovou,

3-nitrofenylovou, 4-kyanofenylovou, 2-trifluormethylfenylovou,

3- methoxyfenylovou, 4-trifluorethoxyfenylovou, 2-methylthiofenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2-methoxy-3-methylfenylovou, 24- dimethoxy-2-nitro-5-kyanfenylovou ' a 2,6-difluorfenylovou skupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako zvláště dimethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu , Npropyl-N-methylaminoskupinu, N-propyl- N- ethylaminoskupinu , diisopropylaminoskupinu, N-isopropyl-N-methylaminoskupinu , Ν’isopropy 1-N-ethylaminoskupinu, N-isopropyl-N-propylaminoskupinu , řenylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substituenty, například jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například shora uvedeno, nebo spolu dohromady tvoří R⁷ a R⁸ kruh popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alky lanovou skupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, který může obsahovat heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jako je skupina

-(CH₂)4-, -(CH₂)s-, -(CH₂)í,-, -(CH₂)7-, - ( CHz) 2-0-(CH 2 ) 2 - ,

-(CH₂)2-S-(CH₂)3-, -(CH₂)2-0-(CH₂)3-, -nh-(ch₂)₃-,

-CH2-NH-{CHs)2-, -CH2-CH=CH-CH2~; -CH2-CH = CH-(CH2)3-;

e) skupinu obecného vzorce ’ ( 0) k ř l

- o - (CH2)p - s - r’ kde znamená k 0, 1 nebo 2, p 1, 2, 3 a 4 a R^? skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou s 1 až 4.atomy uhlíku, alkenylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, přičemž jsou tyto skupiny blíže shora objas' něny, __ f) R¹ znamená dále skupinu OR^{1 0} , kde znamená R^{1 0} atom vod_í_ku.,_ kation alkalického kovu jako lithia, sodíku, draslíku nabo katíon kovu alkalické zeminy, jako vápníku, hořčíku a baria nebo pro okolí nezávadný organický amoniový iont, jako terciární alkylamoniovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amoniový iont, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku shora objasněnou, substituovanou popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami fr s 1 až 4 atomy uhlíku, * ¹ r alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je zvláště skupina methylová, ethylová, propylová, 1-methy1ethylová, butylová, 1-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová, pentylová, 1-methylbutylová, 2-methylbutylová, 3-methylbutylová, 1,2-dimethylpropylová, 1,1-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, 2-methylpentylová, 3-methylpentylová, 4-methylpentylová,

1,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dÍmethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimet18

hylbutylová, 1,1 , 2-trimetbylpropylová, 1,2,2-tr ime-thylpropylová, 1-ethylbutylová, 2-ethylbutylová, l-ethyl-2-methylpropylová, které mohou být substituovány až pěti atomy halogenu, zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou z následujících skupin, jako je skupina alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylové skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylová skupina, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž aromatické podíly těchto skupin jsou popřídadě substituovány jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak jsou shora objasněny, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, shora objasněnou, která je popři pádě substiuována jedním až pěti atomy halogenu, zvláště fluoru a chloru a následujícími skupinami ze souboru zahrnujícího pětičlennou heteroaromatickou skupinu, obsahující až tři atomy dusíku nebo pětičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku nebo síry, substituovanou popřípadě jedním až čtyřmi atomy halogenu a/nebo jednou až dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Především se uvádějí skupina 1-pyrazolylová, 319 methyl-l-pyrazoly lová', 4-methyl-l-pyrazolylová , 3,5-dimethy11-pyrazolylová , 3 - f eny 1-1-py razo ly lová,. 4-f enyl-1 -pyrazolylová, 4-chlor-l-pyrazolylová, 4-brom-l-pyrazolylová, 1-imidazo^:lylová, 1-benzimidazolylová, 1,2,4-triazol-1-y1 ová, 3-methylI ,:2,4-triazol-l-ylová , 5-methyl-l,2,4-triazol-l-ylová, 1-benz-, triazolylová, 3-isopropy1isoxazol-5-ylová, 3-methylisoxazol-5ylová, oxazol-2-ylová, thiazol-2-ylová, inidazol-2-ylová, 3ethylisoxazol-5-ylová, \3-fenylisoxazol-5-ylová a 3-terc.-butyl isbxazol-5-ylová skupina, ^r I alkylovou skupinu s 2 až. 6 atomy uhlíku,' která je v poloze 2 substituována alkoxyiminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinyloxyiminoskupinou s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkenyloxyiminoskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo benzyloxy i ininoskupinou ,

I »

alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, .které jsou substituovány jedním až pěti atomy halogenu ' . I. I t fenylovou skupinu substituovanou jedním až pěti atomy uhlíku a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s'l až 4 atomy uh. ^{* 1 1} f

Iíku', halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .halogéjialkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například shora uvedeno;

přes atom dusíku vázanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu s jedním až třemi atomy dusíku, substituovanou jedním až dvěma atomy halogenu a/nebo jedním až dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až,4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až ř20 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Především se uvádějí skupina 1 - pyrazolylo vá, 3-methy1-1-pyrazolylová, 4-methyl-l-pyrazolylová, 3,5-dimethyl-l-pyrazolylová, 3fenyl-l-pyrazolylová, 4-fenyl-l-pyrazolylová, 4-chlor-l-pyrazolylová, 4-brom-l-pyrazolylová, 1-imidazolylová, 1-benzimidazolylová, 1 , 2,4-triazol-l-ylová, 3-methyl-l,2,4-triazol-l-yiová, 5-methyl-l,2,4-triazol-l-ylová, 1-benztriazolylová, 3,4dichlorimidazol-l-ylová, dále znamená skupinu RH i

- N = C — R¹² kde znamená R¹¹ a R¹² na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo popřípadě substitovanou fenylovou skupinou, jako obzvláště shora uvedeno, fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika, například jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako. například shora uvedeno;

nebo R¹¹ a R¹² spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 12

- 21 atomy uhlíku., substituovanou popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a mající heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jak je objasněno v případě skupin symbolu R⁷ a R^a,

g) skupinu obecného vzorce .

NH - S - R¹³ * '

I I o

kde znamená R¹³ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až S atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až' 8 atomy uhiíku, které jsou shora objasněny a které jsou popřípadě substituovány alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku á/nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, jako-například shora uvedeno.

?

Se zřetelem na biologické působení jsou výhodnými deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde znamená

R² pro význam symbolu R¹ jednotlivě jmenovanou alkylovou skupí ‘ : í nu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atomy halogenu, zvláště atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, zvláště š výhodou methoxyskupinu,

X atom dusíku nebo skupinu CR¹*¹, kde znamená R^ia atom vodíku nebo spolu s R³ čtyřčlennou az pětičlennou vou nebo alkenylenovou skupinu, ve které je lenová skupina nahrazena atomem kyslíku, člennou alkylenov ž d y jedna methyjakc je například

skupina

-CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2-0zvláště atom vodíku a skupinu vzorce -CH2-CHZ-O-·,

R³ pro význam symbolu R¹ jednotlivé jmenovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a atomy halogenu, zvláště atom chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, di fluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo spolu se skupinou R¹ , jak shora uvedeno, znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh, zvláště s výhodou znamená R³ methoxyskupinu,

R^q alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, definovanou jednotlivě v případě symbolu R¹ která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu a jodu, zvláště fluoru a chloru a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylkarbonylovou skupinu, jak byly obecně a zvláště v případě symbolu R^l specifikovány, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jak shora objasněno, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy halogenu, zvláště atomy fluoru a chloru a popři pádě substituovanou pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jak byly shora objasněny v případě symbolu R¹ cykloalkylovou. skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, zvláště cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovců skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, zvláště cykloalkenylovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku, přičemž v .nasyceném nebo nenasyceném kruhu může být jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexy1ová, cykloheptylová, tetrahydrofuranyloová, tetrahydrothienylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrothiopyranylová, cyklopropenylová, dihydrofuranylová, dihydrothienylová, dihydropyranylová, dihydrothiopyranylová, přičemž cykloalkylová skupina popřípadě cykloalkenylová skupina je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy halogenu, jak shora objasněno, zvláště atomy fluoru nebo chloru a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alky1thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkyIkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylkarbonylovou skupinu, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jak objasněno v případě skupiny symbolu R^l, popřípadě substituovanou jedním až pěti- atomy halogenu,jak shora uvedeno, zvláště atomy fluoru a chloru a/ nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthicskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkyIkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylkarbonylovou skupinu, jak je obecně a pro výhodné přípa24 dy shora uvedeno, ν'

pětičlénnou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, jako je skupina furylová, thienylová, pyrrylová, parazolylová, imidazolylová, triazoly lová, isoxazolylová, oxazolylová, isothiazolylová, thiazolylová, thíadiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazinylová, přičemž se příkladně uvádějí skupina 2-furanylová, 3-furanylová, 2thienylová, 3-thienylová, 3-isoxazolylová, 4-isoxazolylová, ^{r 1} · > ,

5-isoxazolylová, 3-isothiazolylová, 4-isothiazoIylová, 5-isothiazolylová, 2-oxazolylová, 4-oxazolylová, 5-oxazolylová, 2thiazolylová, 4-thia z olylová, 5-thiazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová, 5-imidazolylová, 2-pyrrolylová, 3-pynrolylová, 3-pyrazoly lová·, 4-pyrazolylová, 5-pyrazolylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, oxa-2,4-diazolylová, οχ a-3 , 4-diazolylová, thia-2,4-diazolylcvá, thia-3,4-diazolylová a triazolylová, přičemž jsou heteroatomy substituovány jedním¹ až pěti atomy halogenu, jak shora uvedeno, zvláště atomam fluoru a chloru a/nebo jedním až třemi skupinami*-ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až * atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíků v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a fenylkarbonylovou skupinu, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno,

R* fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jedním nebo několika substituenty , například jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom' halogenu ,· ni troskupinu , kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptcskupinu, aminoskupinn, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alky laminoskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je zvláště uvedeno v souvislosti s význmen symbolu R⁷ a R⁸, přičemž se příkladně uvádějí skupina 3-hydroxyfenylová, 4dimethylaminofenylová, 2-merkaptofenylová, 3-methoxykarbonylfenylová, 4-acetyl fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 3-brom2-naftylová, 4-methyl-l-naftylová, 5-methoxy-l-naftylová, 6trifluormethyl-l-naftylová, 7-chlor-l-naftyiová, 8-hydroxy-lnaftylová, nebo R^a a R^s spolu se sousedním atomem uhlíku tří až šestičlenný.kruh, který můře obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a je popřípadě substituován podle velikosti kruhu jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je obecně a pro výhodné případy shora uvedeno ,

R⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyiovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylovou skupinu, shora objasněnou v souvislosti s významem symbolu R^a,

R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, jak shora uvedeno, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylaminoskup inu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v'alI kýlovém podílu, nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu fenoxyskupinou, jak shora uvedeno, fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jak uvedeno zvláště v souvislosti s významem symbolu R⁷ a R^a, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tri atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4, atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

-· 27 fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo f enylkarbonylov ou skupinu, přičemž fenylová skupina sama je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je uvedeno zvláště při objasňování významu symbolu R⁴ ,

Y atom síry, atom kyslíku nebo jednoduchou vazbu,

Z atom síry nebo atom kyslíku.

Obzvláště výhodnými deriváty karboxylové kyseliny jsou s1o uceniny obcného ' vzorce I, kde znamená R² a R³ methoxyskupinu a X skupinu CH. Dále jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R- a R³ methoxyskupinu, X skupinu CH, Y a Z atom kyslíku a R⁵ alkylcvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou ‘znamená R¹ skupinu 0R¹⁰,kde znamená R¹⁰ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 a torny uhlíku.

Obzvláště s výhodou znamená R⁴ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy,uhlíku, popři páděsubstituovanou fenylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatom, jako je skupina furylovou nebo thienylová.

Obzvláště s výhodou znamená R⁶ fenylovou skupinu popřípadě s jednou až .třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Příklady výhodných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce .

Obzvláště-s výhodou se podle vynálezu používá sloučenin

4.42 a 4.58 (prílad 10, tabulka IV), * Tabulím

N

VI

01

01

O

o

o

o

01

O

o

o

o

01

o

o

O

o

o

o

cn

o

01

o

o

o

cn

o

o

O

01

o

o

o

01

o

o

o

cn

X

X CJ

X CJ

X CJ

X cj

X cj

z

X υ

X u

X u

X CJ

1 <\l X υ 1 ÍN X CJ o 1

X U

X CJ

I CJ

X CJ

X o

X CJ

X CJ

z

d 05

d X CJ o

d X o 0

n X o o

d X CJ o

m X o o

Cl X o o

rt b. U

Cl b. CJ O

rd X u

1—( CJ

Cl ώ o

d Cu 8

i-n X o

r-t U

cl X CJ o

m X cj o

Id X CJ o

n Cl CJ

<N Ctí

d X o o

d X 8

d X 8

m X o o

n X u o

ci X 8

(Ί Ch u

ci Ch CJ O

n X CJ

cd CJ

ři X u o

d X 8

n X CJ o

d X CJ o

d X 8

Cl X CJ o

d X •CJ o

d X CJ o

d Cb a

L0 Ctí

H £ XJ Φ ε

'w »

3

Ή á £

r4 u .a.

cH & 0 u a. 1 Ή

rH >. o 3 X 1 ca

á jj φ ε

«Ν

U*l Ctí

r-í £ xj Φ ť

=

r-f šz 0 k Ο- Ι -rl

cH £ &

rH Id Cl

ř4 a 0 Id EU 1 •rl

£ d φ H

•5

«w

-

r4 >1 Λ XJ <a

rd β 0 Id a.

i—l a o M CL •rt

cH š XJ Φ £

(tí

cH >, c φ H-

r-1 & Φ S- L' 0 3 T CN

rd & v ^- íí 0 1 f>

r-l >. e Φ í Id X ( Ν'

iH Ž* Φ •C v n

rH & φ H JC v <n

rd & 1 CN

1—í & m

ι—1 > fi Φ

<w •i ,, 4

rH > δ >. -G XJ íi 1 CN

rH > c Φ Š- & o Λ XJ Φ f n

c4 c Φ 0' Jd XJ Ή tí 1 Ν'

cH r—1 0 N Φ X O CN

cn

X o

X o

d X 8

X o

d X 8

tf*l X r-i 8

ÍN n X o i

ÍN <“1 X cj CJ II §

X <·# a $ 01

r4 >, δ s-

<0

X o II CJ 1 ÍN X υ ά

X o

cl X 8

ďl X (N 8

(N Cl X CJ

ÍN d X CJ

ÍN — n X CJ CJ II §

F“t >, c Φ J5 Λ

......................„..........

v '

Ϊ

*x

ώ

ó

0

p

o

Ol

o

o

ó

Ol

Ol

01

O

o

ó

o

01

di

o

o

o

>

O

O

O

O'

01

O

Q

o

01

Ol

O]

O

o

o

o

01

Ol

Ol

o

o

o

1 CM

t ÍM

£

«

£

x

CJ

£

£

£

£

£

£

O 1

£

Z

Z

z

1

Z

Z

Z

z

U

O

Z

Cl

CJ

CJ

α

Z

Z

z

z

CJ

£

v

£

CJ

r ’

CJ

1

rd

rd

rd

rd

ΓΊ

n

η

tu U

rd X

rd

o

rd u.

Cu y

rd £

rd

CH

£ CJ

£ CJ

n Cu

Cl Cl

rd X

rd

o 1

rd Cu

fc. Cl

l*d X

rd

£ CJ

(ϋ

o

u

u

o

o

U

u

O

O

Ό

Cl

O

CJ

O

CJ

o

ϋ

O

o

n

rd

rd

n

ΓΊ

ΓΊ

rd

rd

n

rd

rd

n

rd

rd

«1

rd

Cu

n

£

£

£

£

£

£

£

£

rd

Cl

r>

X

£

£

£

£

£

y

£

rd

U

CJ

y

U

CJ

y

y

y

CL

y

£

rd

Cl

y

CJ

Ct

CJ

CJ

on

o

O

u

O

O

o

o

O

0

0

o

CJ

O

O

Cl

o

0

O

O

O

O

rd

1

rd

l

rd

>,

m

T

>

A

1

£

JJ

c

rd

0

0)

•»d

rd

>,

A

ε

a

>

A

Ll

rd

rd

rd

rd

rd

o

A

jj

<0

>,

>1

>

rd

>,

Ll

o

di

s

1

1

u

>,

a

a

dl

4J

m

n

c

X

0

rd

14

X

X

dl

1

1

dl

v

14

>1

0

0

0

(4

c

£

a

A

a

c

rd

3

rd

A

A

0

i*4

1

rd

<u

•H

0

0

o

0)

>

*S

rd

>

Ll

jj

rd

>

>1

-a-

-a-

rd-

ι—1-

rd —

-A-

-M4-

-N -

-«L

-dl-

.A-

C

íb

o

0

-*

-v

-X

4J

•ď

fl

tí

tí

ť

JJ

dl

cD

Ll

Ll

>1

>

1

Φ

U

'7

'14

s

Γ

T

d>

on

h.

A.

-Ul

ed

tí

•

v·

£

M

n

CM

£

rd

hyl

^2

rd

rd a

a 0 u

hyl

*.

=>

JJ

A

0

CU

cl

n

Ud

tu

u

Ll

1

dl

£

. os

tí

-

a_

•H

£

O

rd

r

>

rd

c

>.

dl

£

S- rd

di

rd

o

>

A

£

£

U

rd

rd

rd

dl

Φ

£

r4

rd '

*

rd

>1

>.

ε

<3

>1

>.

rd

rd

rd

rd

řd

rd

rd

Ll

rd

rd

rd

>

>,

a

0

0

o

>

0

>

0

0

rd

rd

0

rd

rd

rd

rd

rd

N

N

N

x

3

A

N

N

0

0

Li

&

>,

>

0

0

<0

10

10

0

rd

u

<0

<0

N

N

a

Ό

Ό

N

N

X

X

X

rd

Ll

4d

dl

Ό

Ό

10

10

rd

rd

-H

•H

Ή

rd

(0

(0

0

0

0

>

Ό

•H

ε

**d

*d

Cl

14

>,

>.

Li

Li

Li

s

X

X

ω

«

»

A

Ll

dí-

b

ε

>,

£

-

£

s

>

£

O

6

* P*

·'*

’c*

0)

£

t·1

*·*

’ w

Cu

dl

di

cl

=U

A

ai

X

1 o·

in

1 n

1 T3>

1 m

S-

Λ

m

1 mt

1 CM

1

1 n

1

’Μ-

Š-

Λ

£

£

£

U

C4

CJ

CM

CJ

ΙΠ

Cí

rd

tn T

rd t

lil

CM

CM

rd

>

ia

α i

£

>4

>1

CJ

£

£

CJ

m

U

o

£

1

n

rd

CJ

dl

1

ΓΜ

£

O·*

ÍM

dl

ÍM

ιΛ

£

£

**

ÍM

X

rd

X

cj

u

o

*>

£

rd

£

CJ

CJ

CJ

£

rd

10

U 1

£

CM

***

II

01

10

CJ

£

ÍM

*

II

1

<0

CJ

X

rM

£

y

y

z

Z

z

I

3

1

£

y

y

2

z

Z

X

Z

1

y

£

§

0

0

0

0

o

0

O

2

0

O

0

0

O

o

o

O

2

o

O

o

-JO-

tJ

O

o

o

o

cn

cn

o

o

o

o

o

o

o

o

o

cn

o

o

o

o

cn

>

O

o

o

CJJ‘

cn

o

ó

o

o

o

o

o

o

o

cn

o

o

o

cn

o

o

1 <N

1 Γ4

X

X

X

Cl

X

X

X

X

X

X

X

X

32

X

X

X

X

X

CJ 1

X

X

X

u

1

2

u

o

u

cj

O

u

CJ

CJ

CJ

CJ

2

CJ

c>

CJ

Cl

CJ

Cl

X

X

CJ

CJ

X

l Q

X

X

X

T

32

X

x1

X

i'

x

X

m

Du

m

1

n

X

m

o

O

a

o

o

u

CJ

CJ

CJ

o

CJ

CJ

CJ

X

CJ

X

rd

u.

CJ

Λ

o

u

o

o

o

o

o

o

o

o

0

o

o

Cl

3

CJ

Cl

Cl

o

r-4

r%

n

n

n

ťn

• m

m

ri

m

c

ΓΊ

m

r-v

í*l

m

cn

I-I

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Φ

X

X

X

X

m

Du

m

X

X

X

(N

u

u

o

u

u

o

o

u

υ

(J

CJ

Cl

CJ

Du

CJ

X

rd

CJ

CJ

CJ

oů

o

o

o

υ

o

o

o

o

o

o

o

0

o

o

O

Cl

CJ

o

o

o

rd

rd

r-1

c

c

>,

Φ

Φ

rd 0

N

Ul

Ul

ř—I

• **·

(0

rd

0

0

>

’-Κ,

*»

*

•H

«»

3

rd

V) cd

c JD %·

** ' *·

**’

X T

c Φ

c

n

==4-

*

1 ca

m

řd

rd

>1

a

l—1

a

rd

r-C

0

rd

>1

0

>

-w.

rd

>

Ul

a

Ul

X

, *

a

f*)

η

r>

η

cn

n

a.

n

ΓΊ

m

X

0

a

JJ

i.

X

0

lfl

X

X

X

X

X

X

1

X

X

X

u

Ul

1

Φ

u

Ui

X

o

υ

U

o

o

o

X

‘H

u

CJ

o

Qj

Q_

-rl

.£

a

1 ďi

<N

X

u

1

-I

rd

>

rd

c

c

>

Φ

Φ

c

rd &

EV

k

Φ N-

rd &

rd &

rd

rd

r-1

,

s-‘

r-t

Φ

0

0

e

Φ

Φ

rd

>»

**»

X

**

7*

>,

•H

3

řH

o

•rl

-H

£7

u

>.

s

—

n

c Φ

X v

JS 5j

C X

X v

£

.3

il

3

a£

S-

X CJ

s

Λ

Cl

m

1 v

1 nj

l m

I CJ

09

Ή-

in

•

ΓΜ

X

ÍN

ΓΛ X

u 1

rd >

X CJ

<n

o

04

c

lil

kf>

X

O

Φ

04

m X

X ÍN

CJ

CJ II

cn 1

N-

(0

X CJ

X

X

X

X

X

3

X

X

X

3

X

X

CJ

o

z

•f?

JZ

1

X

X

o

o

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

s

s

θ

o

o.

-31 -,

Ν

ο

ο

o

o

o

o

M

O

o

Ó

o

cn

o

o

O

cn

cn

cn

í tb ó

O

O

ο

ϋΐ

o

O'

o

cn

O

O

o

O

cn

o

o

0

cn

cn

cn

o

o

o

o

CM

X

X υ

X ο

X o

X u

X CJ

Z

Z

Z

z

X o CM X

z

z

z

z

X CJ

X o

z

X CJ

X CJ

X o

X Cl

Γ1

n

CJ

ίΏ 04

Ι-Ί X ο

1-1 U

X CJ o

X u o

X CJ Q

n Cb υ

Cb 8

rl X Cl

r4 CJ

1 O 1

n Cb Cl

Cb 8

r-i X CJ

r4 u

X o o

n X CJ o

n X Cl o

r, Cb u

8

n X a

c-4 CJ

CM X

r> X cj ο

m X ο ο

m X a o

n X o o

n X CJ o

n Cb Cl

n Cb ci o

n X CJ

c4 o

ri X Cl o

ΡΠ X CJ o

m X 8

r*l X ct o

r, X a o

n X Cl o

ri X Cl o

0CHj 1

n £u O

(·, Cb Cl o

r-l X CJ

rH CJ

r4

>1

£

-Φ

N-

»-4 >.

r-1 >1 £

r4

0 £

.r4

r4

£

Φ

>,

r4

r-1

ε i

Φ s. £

Š1 φ £

ι—1 >1 Μ 0

Φ r4

š. &

c a

1—4 0 N

>1 ι—1 O N

r4 > í-4 0

θ

Ν

o

0

(β

d

N

‘rt

ε

Λ)

r-|

£

£

lH

Ό

Ό

d

rH

£|

Οί

0 Ιη χ

•rl £

Ϊ>1 c -φ-

s

»b

-:

jj -1

b> -s-

•rl C

•i4

Ή _6. V

Cb

Λ Φ

-v

St-

-*7—

Ή

‘w X*

6 *i4“ TS

u -x

1

1

s.

1 M

Γ ω

1

1 m

1

1

S-

1 ΟΪ

ř cn

r4 ί* α

ι-Η

Ά

Zt

-!a

i-4

i-4 tt

r4

Ο Í4

£

5

=

ť

r4

δ

0 M

á

*-s

ιΠ X

XJ s

£

o

Q_

Jj

1 -rl

u %

u Cb

1 •rl

Φ ε

>

r4

£

>1

Φ

£

Φ

r4

V

r4

r4

>

0

ř”t

>

£

£

£

r-|

£

bJ

•r|

c

Φ

>1

Φ

Φ

r4

r-4

Φ 4

V

£ Φ

g Ih

r4

>1 rH

>1 r4

r4 >

r“4 >1

fc

>1

0

0

0

r4

rH

rd

ž

o'

X

£

£

N

N

0

0

0

0

r4

u

d

d

H

N

γ~|

ň

£

Ih

rH

1

r-1

r

r

id

•44

Φ

Ό

T3

d

(C

>»

u

b)

4J

-9

•H

ε

Ή

rl

b

*

Φ

?

1 rn

•3

jG a

?

t ·»

£ Φ

£

u v

Ή

ε * ft

ε

tb

> CL.

g

X

’

1 Oí

1 TT

1s

S-

t (N

1 n

1 ď

1 n

1 V

m

Π ď

N-

•

r

CM

1 X

tfl

X

in

c,

ΓΜ

X

CJ

•

CM

O

X <O

r4

III

<N

n

\d O

i-4

Ííi

λ

X

u

>

o

X

I

>»

Cl

1-1

CJ

1

£

1

ri

u

CM

£

n

irt

X

.

o

Φ

CN

X

O

Φ

CM

X

m X

X n

u

a II

cn 1

*ď-

d

X a

rl X

X n

Cl

u II

cn 1

S-

(0

X Cj

n X

X CN 8

o

κ.

8

8

s

§

§

1 o

X O

8

8

§

§

1

§

1 o

X O

8

§

J2

Ν	O	tn	cn	o	o
	M	M	cn	o'	o
X	t IN X CJ 1	2	2	2	2
rv Λ	X u 1 O 1	n t+ o	í—1 tt- CJ O	m X O	<—1 u
fM tí	n X o o	n X U 0	n X o o	X o o	I1 X O o
SO 05	& Φ x: α pH £ Jj Φ 0 3 i-H M4 •H M t* 1 5ř	r-t > pH 0 N «3 Š 1 CJ	rd >. iH o N «1 X o n *« 1 •M·	<-4 >, c Φ	-H >, c Φ
i/i 05	έ JJ Φ	-			>
05	& 0) »'i		£ H >1 0. Cí	rH & •H U >1 F* m	r-l § •H ŽL 1
(4	rj n X O u	m X iO □ 1 Cl o cn 1	rH £ Φ . *	(0 §	X u III u 1 ÍN X o 6

Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I. podle vynálezu jsou novými frmaceutickými prostředky pro ošetřování vysokého krevního ltaku, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pektoris, akutního selhání ledvin, nedostatečnosti ledvin, mozkového vasospasma, mozkové ischemie, subarachoi dá 1 ηího krvácení, migrény, astma, atheroskerosy, endotoxického šoku, endotoxinem navozeného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenosy po angioplastii a cyklosporínem navozeného selhání ledvin, popřípadě vysokého krevního tlaku.

Příznivé působení derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle vynálezu dokládají následující testy.

Studie vazeb receptorů

K vazebním studiím se nasazují klonované lidské buňky CHO, expresujíčí receptory ETa, a membrány malého mozku morčat s >60 % ETb v porovnání s receptory ETa.

Příprava membrán

Buňky CHO, expresujíčí receptory ETa, se namnoží v mediu M12 s 10 % zárodečného telecího séra, 1 % glutaminu, 100 E/ml penicilinu a 0,2 X streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, Sp.st. a.). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a inkubují se po dobu 5 minut spolu s 0,05 X PBS obsahujícího trypsin. Nato se neutralyzují mediem M12 a buňky se shromáždí odstředěním při 300 g. K lysí buněk se pelety krátce promyjí lysovým pufrem (5 mM TRIS-HC1 s hodnotou pH 7,4 s 10 X glycerinu) a pak se 30.minut inkubují při teplotě 4 ’C v koncentraci 10⁷ buněk/ml lysového pufru. Membrány se odstřelují 10 minut při 20 000 g a pelety se uskladní ve ztekuceném dusíku.

Malé mozky morčat se homogenizují v homogenizátoru Potter-Elvejhem a získají se diferencovaným odstřelováním při 1000 g po dobu 10 minut a po opětovném odstřelování zbytku při 20 000 g po f · dobu 10 minut.

< ¹ ř τ

Vazební testy

K vazebnímu testu receptorů ETa- 'a ETb- se suspendují membrány v inkubačním pufru (50 mM TRIS-HC1, hodnota pH 7,4 s 5 mM chloridu manga na té ho, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 2 BSA) v koncentrací 50 pg proteinu na zkušební vsázku a při teplotě 25 *C se inkubují s 25 pM [125J]-ETi (test receptorů ETa) nebo 25 pM [125J] - RZj (test receptorů ETb) v prítomnonosti a v nepřítomnosti testované látky. Nespecifcká vazba se stanoví při 10^-7 M ETi. Po 30 minutách se oddělí volný a vázaný radioligand filtrací přes GF/B filtr se skleněnými vlákny (Whatraan, Anglie) na Skatronově shomažďovači buněk (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledově studeným pufrem TRIS-HC1, s hodnotou pH 7,4 s 0,2 2 BSA. Radioaktivita nahromaděná na filtrech se kvantifikuje scintilačním kapalinovým čítačem Packard 2200 CA.

Hodnoty Ki se stanoví nelineární regresní analysou s programem . LIGAND .

V tabulce A je udán účinek sloučenin obecného vzorce T, zjištěný při uspořádání zkoušky jako hodnota Ki [mol/1] .

Tabulka A

Sloučenina	Ki [mol/1]
	ET-A ETa
4,42	2,5.10-7 3,0.10-6
4,58	1,6.10*7 4,7.10-6

Funkční systém testování in vitro k hledání antagonistů endothelinového receptorů (subtyp A)

Tento zkušební systém je funkčním testem receptorů endothelinu, založeným na buňkách. Určité buňky, jsou-li stimulovány endothelinem 1 (ETI), vykazují nárůst intracelulární koncentrace

5 vápníku. Tento nárůst lez měřit v intaktních buňkách, které byly /

naplněny barvivý citlivými na vápník.

Fibroblasty-1, isolované z krys, u kterých byl prokázán endogenní receptor enothelinu subtypu A se naplní fluorescenčním .· . ύ . 1 ' '»· barvivém Fůra 2-anů takto: Po .' trypsinaci se buňky resuspendují v pufru A (120.mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1,0 mM .CaCl2’, 25 mM HEPES, 10 mM glukosy, pH 7,4) až do hustoty 2xlO⁶/ml a v temnu se inkubují po dobu 30 minut při teplotě 37 *C s Fura-2amem (2μΜ), Pluronikem F-127 (0,04 X) a s dimethylsulfoxidem (0,2 X).

'.h .

Nato se buňky promyjí dvakrát-pufrem A a resuspendují se na 2xlO⁶/ml. ' * . ‘ ,

Fluorescenční signál 2xlO⁵ buněk na ml se kontinuálně registruje při Ex/Em 380/510 při' teplotě . 30 ’C. K buňkám se přidají ί , , ' .testovací látky a po inkubační době tří minut s ET1 se* stanoví maximální změna fluorescence. Odezva buněk ná ET1 bez přechozího přidání testovací látky slouží jako kontrola a pokládá se za 100 x:

V tabulce B je udáno působení'sloučenin obecného vzorce I jako hodnota IC50 [mol/1] zjištěné při daném uspořádání zkoušky.

Tabulka B

Sloučenina	IC50 [mol/1]
4.42 ‘	7.4.10-7
4.58	1,0.10-6

.fr ,

Zkoušení antagonistů.ET in vivo . .

Krysí samci SD o hmotnosti 250 až 300 g se narkotizují amobarbitalem, převedou se na umělé dýchání, vagot.oraizu jí a despina,1-izují se. Arteria carotis a véna juguíaris'se katetrují. .

(J kontrolních zvířat vede íntravenosní dávka 1 μζ/kg ET1 ke zřetelnému zvýšení krevního tlaku, který strvává po delší dobu.

^1V' · \ .

Zkušebním zvířatům se injektují 5 minut před dávkou ET1 in36 travenosně testované sloučeniny (1 ml/kg). K určení antagonistických vlastností ET se porovnává zvýšení krevního tlaku zkušebních zvířat s kontrolními zvířaty.

Náhlá smrt myší vyvolaná endothe1 inem El

Zkušební princip spočívá v zabrzdění náhlé srdeční smrti myši způsobené endothe1 inem, která je pravděpodobně způsobována zúžením věnčitých cév srdce, předběžným ošetřením receptorových antagonistů endothelinu. Po intravenosní injekci 10 nmol/kg edothelinu v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti dochází v několika minutách ke smrti zvířat.

Letální dávka endothelinu 1 se zkouší vždy na malé skupině zvířat. Aplikuje-li se zkušební látka intravenosně, následuje většinou po 5 minutách v referenční skupině letální injekce endothelinu. U jiných způsobů aplikace se doby předběžných dávek prodlužují případně až na několik hodin.

Míra přežití se dokumentuje a stanoví se efektivní dávky, (ED 50), které ochrání 50 X zvířat po dobu 24 hodin nebo déle proti srdeční zástavě způsobené endothelínem.

Funkční žilový test pro endotlelinové receptorové antagonisty

Ná segmentech králičí aorty se po předepnutí silou 2 g a po jednohodinové době relaxace v roztoku,Krebs-Henseleit při teplotě 37 *C a při hodnotě pH 7,3 az 7,4 napřed uvolní kontraktura K⁺. Po vymytí se sestaví křivka působení dávek endothelinu až po maximum.

Na jiných preparátech téže cévy se aplikují potenciální antagonisty endothelinu 15 minut před počátkem křivky působení dávek endothelinu. Účinky endothelinu se vypočtou jako procento kontraktury K⁺. Při účinných antagonistech endothelinu dochází k posunutí křivky působení dávek endothelinu doprava.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramusku37 lárně, intraperitoneálně). Aplikace se může provádět také v podobě par nebo sprejů vdechovaných nosem.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta i na způsobu podávání. Denní dávka účinné látky je zpravidla přibližně 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a přibližně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nových sloučenin se může používat v obvyklých galenických aplikačních formách v pevném nebo tekutém stavu, například v podobě tablet, filmem pokrytých tablet, kapslí, prášků, granulátů, dražé, čípků, roztoků, mastí, krémů a nebo sprejů. Ty se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky mohou při tom být zpracovány společně s obvyklými galenickými pomocnými 'prostředky, jako jsou tabletová pojivá, plnidla, konzervační prostředky, prostředky k lámání* tablet, prostředky k regulaci tekutosti,, změkčovadla, zesilovacími prostředky, dispergační prostředky, emulgátorý.7'řožpouštědla, retardačními činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, nakladatelství Thieme, Stuttgart, 1991). Takto získané aplikační formy obsahují účinnou látku normálně v hmotnostním množství 0,1 až 90 %.

Vynález b 1 íže ..ob jasnují následující příklady praktického provedení'.

Příklady provední vynálezu'

Syntéza sloučenin obecného vzorce VI

Příklad 1

3-Methoxy-3-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxymethytester kyseliny máselné

Ve 200 ml absolutního methanolu se rozpustí 19,5 g {88 mmol)

3-{3-methoxyfeny1)-2,3-epoxymethylesteru kyseliny máselné a smísí se s 0,1 ml bortrifluoridetherátu. Směs se« míchá 12 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní destilací. . Zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla zbyde 21,1 g bleděžlutého oleje.

Výtěžek; 94 2 teorie (diastereomerní směs 1:1)

Příklad 2

3-Benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxymethylester kyseliny máselné

Ve 150 ml benzylalkoholu se rozpustí 9,6 g (50 mmol) 3-fenyl2,3-epoxyraethylesteru kyseliny máselné a smísí se s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 50 *C a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Po neutrál i ztaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se přebytečný benzylalkohol oddestiluje a zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na s i.l i kagelu s elučním systémem n-hexan/ethylacetát 9:1. Po oddestilování rozpouštědla zbyde 6,5 g bezbarvého oleje.

Výtěžek: 43 2 teorie (diastereomerní směs 3:2) ií

Obdobně se získají všechny sloučeniny vyjmenované v tabulce I.

Tabulka I

Meziprodukty obecného vzorce VI, kde symbol R¹ znamená CH3

R·

R6— 0 — C —CH — OH

R⁵ COOCH3

číslo	R6	R4	R5	DV* '	T . t. · c
1.1 ' >	methyl	3-methoxyfenyl	methyl	: 1:1	olej
1. 2	benzyl	fenyl	methyl	3:2	olej
1.3	methyl	2-fluorfenyl	methyl	1:1 '	olej
1.4	methyl	4-i-propylf enyl	methyl .
. 1.5	methyl	2-methylfenyl	methyl	2:1	olej
1 ·6,	methyl	3-methylf enyl	methyl
1.7	methyl	4-methylfenyl	methyl	3:2	olej
1.8’	methyl	3-nitrofenyl	methyl
1> 9	methyl	4-bromfenyl	methyl	3:1	olej
1.10	methyl	2-furyl	methyl	*
1.11	methyl.	3-furyl	methyl
1.12/	methyl	2-thienyl	methyl
1.13	methyl	3-thienyl	methyl	• ř
1.14	methyl	2-pyridyl	methyl
1.15	methyl	3-pyridyl	methyl
1.16.	methyl.	4-pyridyl-	methyl
1 .17	methyl	2-thiazolyl ·	methyl
1.18	methyl	3-isoxazolyl	methyl
1.19	methyl	4-imidazolyl	methyl
1,20	methyl	2-pyrazolyl	methyl
1.21	methyl	4-chlorfenyl	methyl	2:1	olej
1.22	benzyl	3-methylfenyl	methyl	1:1	olej
1.23	methyl	4-fluorfenyl	methyl	1:1	> ' / olej
1.24	benzyl	4-bromf enyl	methyl	1:1	..olej
1.25	benzyl	4-chlorfenyl	methyl	3:2	olej
1.26	benzyl	4-fluorf enyl	methyl	1:1	olej
1.27	methyl	f enyl	ethyl	1:1	olej
1.28	methyl	3-nitrof enyl	methy 1	2:1	olej
1.29	ethyl	4-methylfenyl	methyl	1:1	olej
1 ·?°	benzyl	4-methylfenyl	methyl	1:1	; ” <olej
1.31	benzyl	f enyl	ethyl	1:0	, olej

1.32 4-fluor- fenyl benzyl methyl 1:1 olej * Poměr diastereomerů

Synthesa sloučenin obecného vzorce I:

Příklad 3

3-Benzyloxy-3-feny 1-2-(4 ,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-methylester kyseliny oxymáselné

Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 3 g (10 mmol) 3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxymethylesteru kyseliny oxymáselné (sloučeniny 1.2) a smísí se s 0,3 (12 mmol) natríumhydridu. Směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Po 24-hodinovém míchání při teplotě místnosti se hydrolysuje opatrně 10 ml vody, hodnota pH se nastaví kyselinou octovou na 5 a ředidlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se smísí s 10 ml methyl-terc.-butyletheru a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbydou 2,4 g bílého prášku.

Výtěžek: 55 X teorie (diastereomerní směs 1:1)

Teplota tání: 115 až 117 ’C

Příklad 4

3-Benzyloxy-3-feny1-2-(4,6-dimethoxypyrímidin-2-yl)-kyseliny oxymáselné

Ve 20 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí

1,4 g (3 mmol) 3-benzyloxy-3-feny1-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2yl)methylesteru kyseliny oxymáselné (příklad 3) a smísí se s 3,7 g ' 10X roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 60 *C a 12 hodin při teplotě místnosti a ředidlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme do 100 ml vody. Nyní se extrahuje ethylacetátem k odstranění nezreagovaného esteru. Nato se vodná fáze nastaví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 až 3 a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a oddestilování rozpouštědla se zbytek smísí s malým množstvím acetonu a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 1,2 g bílého prášku.

Výtěžek: 88 X teorie (diastereomerní směs 3:2}

Teplota tání: 165 'C {za rozkladu)

Příklad 5

3-Benzyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)thio]methylester kyseliny máselné

V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 11 g (25 mmol) 3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxymethylesteru kyseliny oxymáselné (sloučenina 1.2), přidá se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) chloridu, kyseliny methansulfonové. Směs se míchá 2 hodiny, při teplotě místností, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do dimethylformamidu a při teplotě 0 *C se přikape do suspense 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoxypyrimídin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml dimethylforamídu. Míchá se po dobu dvou 2 hodin při teplotě místnosti a po dalších dvou hodinách při teplotě 60 *C se směs nalije do 1 1 ledové vody a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 3,2 g bílého prášku.

Výtěžek: 29 X teorie (diastereomerní směs 1:1)

Obdobně jako v uvedených příkladech se připraví sloučeniny uvede42 né v tabulce II, kde znamená Y vždy atom kyslíku s výjimkou sloučeniny číslo 2.3 a 2.4, kde znamená Y atom síry, ve sloupci I se uvádí číslo sloučeniny, v předposledním sloupci V ja charakterizován poměr diastereomerů a v posledním sloupci VI jsou uvedeny teploty tání ve ’C (r. znamená za rozkladu).

Tabulka II

I .	R6	R’	R5	R1	V	VI
2.1	benzyi	f enyl	CH3	0CH3	1:1	115-117
2.2	benzyi	fenyl	CH3	OH	3:2	165 (r)
2.3	benzyi	fenyl	CH3	0CH3	1:1
2.4	. benzyi	fenyl	CH3	OH
2.5	methyl	2-fluorfenyl	CH3	OCH3	1:1	126-128
2.6	methyl	2-f luorfenyl	CH3	OH	2:1	185-186
2.7	methyl	3-methoxyfenyl	CH3	OCH3	1:0	131-132
					(5:1)	(93-95)
2.8	methyl	3-methoxyf enyl	CH3	OH	1:0	187-189
2.9	methyl	4-i-propylfenyl	CH3	OCH3
2.10	methyl	4-i-propylfenyl	CH3	OH
2.11	methyl	2-methy1f eny1	CH3	OCH3	3:1	122-124
2.12	methyl	2-methylfenyl	CH3	OH	1:1	135-137
2.13	methyl	3-methylf enyl	CH3	OCH3	1:1	105-110
2.14	methyl	3-methylf eny1	CH3	OH	1:1	130-132
2.15	methyl	4-methylf eny1	CH3	OCH3	1:1	99-102
2.16	methyl	4-methylfenyl	CH3	OH	1:1	145-147
2.17	methyl	4-bromf enyl	C«3	OCH3	1:0	148-150
2.18	methyl	4-bromf enyl	CH3	OH	1:0	189-190
2“ 19	methyl	2-furyl	CH3	OCH3
2.20	. methyl	2-furyl	CH3	OH
2.21	methyl	3-furyl	CH3	OCH3
2.22	methyl	3-furyl	CH3	OH
2.23	methyl	2-thienyl	CH3	OCH3
2.24	methyl	2-thienyl	CH3	OH

CM CM CM CM CM CO CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

2.25	methyl	2-pyridyl	CH3	och3	2:1	olej
2.26	methyl	2-pyridyl	CH3	ONa .		175-176
2.27	methyl	3-pyridyl	CH3	0CH3
2.2 8	methyl	3-pyridyl	CH3	OH
2.29	methyl	4-pyridyl	ch3	0CH3
2.30	methyl	4-pyr.idyl	CH3	OH
2.31	methyl	3-chlorfenyl	CH3	0CH3
2.32	methyl	3-chlorf enyl	CH3	OH
2.33	methyl	2-thiazolyl	CH3	0CH3
2.34	methyl	2-thiazolyl	CH3	OH
2.35	methyl	3-isoxazolyl	CH3	OCH3
2.36	methyl	3-isoxazolyl	ch3	OH
2.37	methyl	4-imidazolyl	CH3	OCH3
2.38	methyl	4-imidazolyl	ch3	OH
2.39	methyl	2-pyrazolyl	' ΌΉΤ”	_0'CH3 '	· 1 *·
2.40	methyl	2-pyrazolyl	CH3	OH
2.41	benzyl	4-chlorfenyl	ch3	0CH3	1:1	112-114
2.42	benzyl	4-chlorfenyl	ch3	OH
2.43	i-propyl	2-fluorfenyl	CH3 1	OCH3	4:1	115-120
2.44	i-propyl	2-fluorfenyl	CH3	OH	2:1	143-145
2.45	methyl	4-fluorf enyl	CH3	OCH3	1:1	122-125
2.46	methyl	4-fluorfenyl	ch3	OH	3:1	170-172
2.47	benzyl	3-methylfenyl	ch3	OCH3	.1:1	94-95
2.48	benzyl	3-methylfenyl	ch3	OH	1:1	154-156
2.49	methyl	4-chlorfenyl	ch3	0CH3	1:1	125-127
2.50	methyl	. 4-chlorfenyl	ch3	OH	.5:1	206-207
2.51	methyl	fenyl	C2Hs	OCHs	1:0	95-100
2.52	methyl	f enyl	G2H5	OH	1:0	140-142
2.53	benzyl	4-fluorfenyl	CH3.	OCH3	1:1	95-98
2.54	benzyl	4-fluorfenyl	ch3	OH	4:1	153-154
2.55	4-fluorbenzyl fenyl	ch3	OCH3	1:0	152-153
2.56	4-f luorbenzyl fenyl	ch3	OH	7:3	' 160-162
2.57	4-brombenzyl fenyl	CH3	0CH3	9:1	158-160

JL·

2.58 ! υ

2.59

2.60 ¢. > I ~ 2.61'

2?62 Γ :·νί

2.63 ·: ‘', f

2.64 ί · * ί

2.65 * * ι

2.66 ·'% , ί; ·

2.6 7.

ο;» ·

2.68.

4-brombenzyl fenyl benzyl

I benzyl benzyl ^ř ‘ I benzyl ' * _ benzyl benzyl . i benzyl ¹ » no

2-fluorfenyl r

2-fluorfenyl 4-bromfenyl 4-bromfenyl 4-methylf enyl 4-methylfenyl fenyl

2.69 2.-70 2.71,

2.72

2.73

2.74 2.7 5

2.76

2.77

2.78 ’!; >

2.79 v t i

2.80 2.81 benzyl· ethyl ethyl methyl methyl 4-chlórbenzyl 4-chlorbenzyl

2-butyl

2-butyl nypropyl . . 7 . . . 7 , n-propyl : ό ,inethyl .. ' i íj · ' methyl t i -^r -^r j _Λ methyl,

11; v * ' methyl ^r- < h / ·, s..

methyl fenyl '4-methylf enyl ' €’'P

4-methylfenyl 2-furyl

2- furyl fenyl· fenyl

4-bromfenyl

4-bromfenyl

4-fluorfenyl •Ϊ ¹ ₄

4-fluorfenyl í z i

3- nitrofenyl

3- nitrofenyl o . i, .

4- trifluorfenyl 4-trifluorfenyl * .i . ' < V ! Í.

3-thienyl

-M' ch₃ „ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃ .

CHs ¹ - , ch₃

CaHs • * ^f

C2H5 > / .· 'CHs «· j ch₃ '

H ₍ CHs .

ch₃ ch₃ ch₃

CH

CH3

CHs 1 ch₃

CHs CH₃ H

OH

OCHs OH

OCHs / < >'

OH och₃ OH .

OCHí , 1

Λ « « ť ” “

OH 1

1 f-. / . l> t * och₃ , 1 s > ΐc / δ i c p ¹ OH 1 och₃ 1

OH 1

OCH3 OH

OCHs,

Λ - 4 J

OH

OCHs * ' < v '

OH

OCHs

OH;

, 0CH3: OH’ ¹ 7 δ

0CH₃.

O

O

O

Ác i

1/

O i

v .7 o

o

1:0 9:1¹ 9:í 1:1 .1:1 1:0, 4:1 1:1

203-204

-j .

129-130 200-201 ,7 8-79 156-158 o 1 e j 158-159 , 110-IX2 '· , 'J V » r* _ř ^92-93' 117-119 olej,' a 1/ . .

l· °7Λ olej; 172-174 60-61 104-106

W- *

153-154

119-120 ¹ ' *· i ^}

104-105 , 101-102 v ' >

165-172 ' 112-113

V- *· ’ i .

j3 68-70

- i -λ «Τ»

80-.82

2.82	methyl	3-thienyl	H	OH	1:1	olej
2.83	4-chlorbenzyl fenyl	CHs	OCHs	0:1	112-113
2.84	4-chlorbenzyl fenyl	CHs	OCHs	0:1	60-61
2.85	methyl	f enyl	C2H5	OCH3	1:3	125-130
2.86	methyl	f enyl	C2H5	OH	0:1	133-135
2.87 r	‘benzy 1 1 i . . , j ? \	3-methoxyf eny 1, i 0 ? - . f ,· * 1		OCH3	3.:1 (	86-87
2.88	benzyl	3-methoxyfenyl	ch3	OH	1:0	155 .
2.89,	ť' benzyl·1 ? M ·«# ' * >	3-methoxyfeny1 T-· -Jť?· 1. -ř,4 ,.Í i 3 >		OH . i	0:1	138-140
2.90 . í fi	2-fenethyl	fenyl .' f ' ► 'k	CHs.	OH .	.1:0	147-149

2.91	methyl	3-furyl	H	0CH3	1	1	olej
2.92	methyl	3-furyl	H	OH	1	1	131-135
2.93	3-CF3-benzyl	fenyl	CH3	0CH3	2	1	151-152
i · 1- t	.I.u, - « ' . · t.j*·**' rttfl	4-4. r · _	É— *T. · 1-.01		M. -	·. i -PřM.
2.94	3-CFz-benzyl	fenyl	CHz	OH	1	1	olej
2.95	2-fluorbenzol	f enyl	CH3	0CH3	2	1	170-173
2.96	2-fluorbenzol	f enyl	0H3	OH	1	0	160-162
2.97	2-fluorbenzyl	fenyl	CHs	OH	1	3	138-141
2.98	3-fluorbenzyl	fenyl	CH3	OCH3	1	1	81-86
2.99	3-fluorbenzyl	fenyl	CH3	OH	4	1	195-197
2.100	3-fluorbenzyl	fenyl	CH3	ON a	3	1	250-260
2.101	4-fluorbenzyl	fenyl	CH3	OCH3	1	1	112-115
2.102	4-fluorbenzyl	f enyl	CH3	OH

Synthesa sloučenin obecného vzorce VI:

Příklad 6

3-Fenoxy-3-feny1-2-hydroxymethylester kyseliny oxymáselné

Spolčeným zahříváním se na teplotě 100 *C po dobu 6 hodin udržuje 28,2 g {0,3 mol) fenolu a 19,2 g {0,1 mol) 3-fenyl-2,3methylesteru kyseliny epoxymáselné. Po oddestilování přebytečného fenolu ve vysokém vakuu a po chromatografickém vyčištění zbytku na silikageku s elučním systémem hexan/ethylacetát se získá 17,9 g světle žlutého oleje.

Výtěžek: 62,5 X

Příklad 7

3-(4-Brorofenyl)oxy-3-fenyl-2-hydroxymethylester kyseliny oxymáselné

Při teplotě 100 ‘C se míchá po dobu osmi hodin 51,9 g (0,3 mol) 4-bromfenolu a 19,2 g (0,1 mol) 3-fenyl-2,3-methylesteru ky- 47 ·ίί_

3, '3·,

3:

3..

'12	fenyl	3-methoxyf enyl	methyl
13	fenyl	4-i-propylfenyl	methyl
14	fenyl	2-methylfenyl	methyl
15	f enyl t *	3řnitrof eny 1';	methyl
16	fenyl	4-bromf enyl	methyl 4
17	fenyl	2-furyl	methyl -
18	fenyl	2-thienyl.	methyl	olej .
19	fenyl	3-furvl	methyl	-
20	fenyl	3-thieny1	methyl	*
21	3-methylfenyl	fenyl	methyl	olej
2 2	2-methylfenyl	fenyl	methyl	olej
23	4-i-propy1f enyl	fenyl	methyl	olej-
24	fenyl	4-chlorfenyl	methyl	olej

Synthesa sloučenin obecného vzorce I:

Příklad 8

3-Fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)methylester , kyseliny oxymáselné

Ve 40 ml dimethylformamidu se rozpustí 4,4 g (15,4 mmol) 3-fenoxy-3-fenyl-2-hydroxymethylesteru kyseliny oxymáselné· (sloučenina 1,1) a smísí se s 0,46 g (18,4 mmol) natriumhydridu. Směs se míchá podobu jedné hodiny a pak se přidá 3,4 g (15,4 mmol) .4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Po 24-hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs opatrně hydrolysuje 10 ml vody, kyselinou chlorovodíkovou se nastaví hodnota pH na 5 a rozpouštědlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se smísí s 10 ml methyl-terc.-butylether.u a vzniklá sraženina se odsaje. Po vysušení zbyde 1*6 g bílého prášku.

k

Výtěžek: 24,5 % teorie

Teplota tání: 143 až 145 *C

Příklad 9

Kyselina 3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) oxymáselná

Ve 20 ml methanolu a 40 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,3 g 3-fenoxy-3-fenyl-2- (4,6-dimethoxypyrimidin-2- y1)methylesteru kyseliny oxymáselné (příklad 8) a smísí se s 3,7 g 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se mchá 6 hodin při teplotě 60 ‘C a 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se vyjme do 100 ml vody. Nezreagovaný ester se extrahuje ethylacetátem. Nato se hodnota pH vodné fáze nastaví na 1 až 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem horečnatým a po oddestilování rozpouštědla zbyde 1,0 g bílého prášku.

Výtěžek: 79,7 % teorie

Teplota tání: 50 až 55 'C ,

Příklad 10

3-Fenoxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)thiolmethylester kyseliny máselné

V 50 ml dichlormethanu se rozpustí 7,2 g (25 mmol) 3-fenoxy-3-feny1-2-methylesteru kyseliny hydroxymáselné a 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek še vyjme do 100 ml dimethylformamidu a přikape se při teplotě 0 *C do suspense 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu

- ' · * s fc

V « . ...

sodného ve 100 ml dimethylformamidu. Po 2-hodinovém míchání .při teplotě místnosti a dalším 2-hodinovém míchání při teplotě 60 ’C se směs nalije do jednoho litru ledové, vody a vzniklá sraženina . · ; ,· ' ⁴ se odsaje. Po vysušení zbydou 4,2 g bílého prášku. -

Výtěžek: 38 X,teorie <

Obdobně uvedené	jako podle v tabulce IV.	uvedených	příkladů se	ϊ připraví	sloučeniny
Tabulka	IV				1
Pr.č .	R6	R“	, RS t	R “	Y	T.t. [*C]
4.1	f enyl	fenyl	methyl	och3i	0	100-103
4.2	fenyl'	fenyl	methyl	0H- —	-;0--	--5Ό--5-5----
4.3	fenyl	fenyl	methyl	OCH3	s
4.4	f enyl	fenyl	methyl	OH	s
4.5	f enyl	f enyl	i-propyl	OCH3	0
4.6	fenyl	fenyl	i-propyl	OCH3	0
4.7	fenyl	methyl	methyl	OCH3	ó ’
4.8	fenyl	methyl	methyl	OH	0
4.9	4-bromf enyl	fenyl	methyl	0CH3	0	130-135
4.10	4-bromfenyl	fenyl	methyl	OH	0	155-160
4.11	2-fluorfenyl	fenyl	methyl	OCH3 ’	0	128-134
4.12	2-fluorfenyl	fenyl	- methyl'	OH	0	'170-171
4.13	3-fluorfenyl	fenyl	methyl ,	OCH3	0	85-90
4.14	3-fluorfenyl	fenyl	methyl	OH	0	167-169
4.15	4-fluorfenyl	f enyl	. methyl	OCH3	0	115-116
4.16	4-fluorfenyl	fenyl	methyl '	OH	0'	122-125
4.17	4-chlorfenyl	fenyl	methyl	OCH3	0	olej
4.18	4-chlorfenyl	fenyl	methyl	OH	0	94-98
4 .19	4-methylf eny1	fenyl	methyl	OCH3	θ ·.	100-114
4.20	4-methylfenyl	fenyl	methyl	OH	0	olej

4.21	4-nitrofenyl	fenyl	methyl	OCH3	0
4.22	4-nitrofenyl	fenyl	methyl	OH	0
4.23	fenyl	2-fluorfenyl	methyl	OCH3	0	130-132
4.24	fenyl	2-fluorfenyl	methyl	OH	0	194-195
4.25	fenyl	3-methoxyf eny1	methyl	OCH3	0	olej
4.26	f enyl	3-methoxyfeny1	methyl	OH	0	olej
4.27	f enyl	4-i-propy1f enyl	methyl	OCH3	0
4.28	fenyl	4-i-propylfenyl	methyl	OH	0
4.29	fenyl	4-bromfenyl	methyl	OCH3	0	129-131
4.30	fenyl	4-bromfenyl	methyl	OH	0	olej
4.31	fenyl	2-furyl	methyl	OCH3	0
4.32	fenyl	2-furyl	methyl	OH	0
4.33	fenyl	3-furyl	methyl	OCH3	0	•Jí?'
4.34	fenyl	3-furyl	methyl	OH	0
4.35	fenyl	2-thienyl	methyl	OCH3	0
4.36	fenyl	2-thienyl	methyl	OH	0
4.37	f enyl	3-thienyl	methyl	OCH3	0
4.38	fenyl	3-thienyl	methyl	OH	0
4.39	3-methylf enyl	f enyl	methyl	OCH3	0	155
4.40	3-methylfenyl	fenyl	methyl	OH	0	100-101
4.41	4-i-propylfenyl fenyl	methyl	OCH3	0	130-131
4.42	4-i-propylfenyl fenyl	methyl	OH	0	230
4.43	fenyl	4-chlorfenyl	methyl	OCH3	0	143-144
4.44	f enyl	4-chlorfenyl	methyl	OH	0	90-92
4.45	f enyl	2-methylfenyl	methyl	OCH3	0	179-180
4.46	fenyl	2-methylfenyl	methyl	OH	.0
4.47	2-methylfenyl	f enyl	methyl	OCH3	0	95-114
4.48	2-methylf enyl	fenyl	methyl	OH	0	80-85
4.49	fenyl	4-methylfenyl	methyl	OCH3	0	110-112
4.50	fenyl	4-methylfenyl	methyl	OH	0	156-157
4.51	f enyl	3-methylfenyl	methyl	OCH3	0	olej
4 . 52	fenyl	3-raethylfenyl	methyl	OH	0	158-160
4.53	4-methoxyfenyl fenyl	methyl	OCH3	0	157-158

54	4-methoxyfeny1	fenyl	methyl	OH	0	106-107
5 5	fenyl	4-fluorfenyl	methyl	OCH3	0	160-155
56	f enyl	4-fluorfenyl	methyl	OH	0	99-100
57	' 4-methylthio- f enyl	fenyl	methyl	OCH3	0	160-163 i
58	4-methyIthio- f enyl	fenyl	methyl	OH	0	248-250
59	4-terc.butyl- f enyl	f enyl	methyl	OCH3	0	106-110
60	4-terc.butyl- fenyl	fenyl	methyl	OH	0	250
61	f enyl	fenyl	ethyl	OCH3	0	115-117
62	fenyl	fenyl	ethyl	OH	0	84-85
63	4-acetoxy- .	f enyl'	methyl	OCH3	0	157-159
	fenyl	. -—----,------ .	------------	----------	---- -	J —7 ~ ---J----- —
64	4-hydroxyf enyl	fenyl	methyl	OH	0	80-90

Průmyslová využitelnost

Pužití derivátů karboxylové kyseliny jakožto účinných látek pro výrobu léčiv určených k brzdění endothelinových receptorů.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I Qobecného vzorce I

   R² kde znamená

   R formylovou skupinu, skupinu COOH nebo na skupinu COOH hydrolyzovatelnou skupinu,

   R² atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   X atom dusíku nebo skupinu CR¹⁴, kde znamená R¹⁴ atom vodíku nebo spolu s R³ tří až čtyř člennou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve které je vždy jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,

   R³ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s R¹⁴, jak shora uvedeno, pětičlenný nebo šestičlenný kruh,

   R⁴ alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 4 atoray uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy, uhl íkukyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbony1ovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, substituovanou po-, případm^-az ”pěTi’^-^t“o mT”h^_áTogenu a'* je“dňouskup'fn'o'u' ~vo- lenou ze souboru zahrnujícího pěticlennou heteroaromatickou¹ skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku, která je popřípadě substituována jedním až čtyřmi átomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, která může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a jeden až pět atomů halogenu, a/nebo jednu skupinu volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fe54 nylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu, a/nebo jednou skupinou volenou ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthicskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylkarbonyiovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami., ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4.atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou skupinu, subst ituovanou jednou nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s .1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylamino' skupinu s 1 až .4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy' uhlíku⁷ v alky lovem podílu, '

   R4 a R⁵ spolu se sousedním atomem uhlíku tří až osmičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry a je substituován jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R⁵ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s .3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu, fenylovou skupinu nebo R⁵ spolu s R*, jak shora .uvedeno, vytváří tří až osmičlenný kruh,

   R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskup inu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy podílu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylovou skupinu a fenylovou nebo fenoxyskupinu substituovanou jednou nebo několika například až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu,, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku a alky 1th i oskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo naftylovou skupinu, substituovanou jednou nebo několika substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy u hlíku, fenoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a día 1kylam inoskupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a jeden až čtyři atomy halogenu, a/nebo jednu až dvě skupiny volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s Γ až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až .4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo fenylkarbonylovou skupinu, přičemž fenylová skupina sama může být substituována až pěti atomy.halogenu a/nebo jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,· halogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,'

   Y atom síry nebo atom kys1íku nebo jednoduchou vazbu, atom siry

   Z 3'^ léčiv nebo atom kys Γι'Κλι , · k brzdění endothellnových receptoru

   V

   -a 1Ζ 1996

   Anotace

   Název vynálezu

   Použití derivátu karboxylové kyseliny .hfko léčiv

   Použ i ti* derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde fcn-g — ísr'u-i,H

   Rv^iormyl, COOH nebo na skupinu COOH hydrolyzovatelnou skupinu,

   X hal&gen,—C i - «aJJfýí\haíogeng^Xtallcy 1₁—6-i—ί a 1 khalogcnC i - a .p-k . i i ihíL··

   4 č alk?my i,dL J**Ci -«alkyl,ýjiíyť ýM¹ ___

   X V N nebo CR¹⁴, kde (znamená] R¹ °i H nebo spolu s R³' členný alkylen nebo alkenylen, ve kterém je vždy jeden methylen nahrazen 0,

   L^-XaT^-g e ll, Et—'HtlJrjiX^he 1 ogenii mlhy I-;—£r--jalkox'y /—ira 1 o g e n C i 4 alko?;y, Cí-a-tfíkylthio, nebo spolu s R¹⁴ 5 nebo 6 členný kruh, ⁴ Ci-ioalkyl substituovaný popXípadě 1 až 5 halogeny, a/nebo 1 skupinou ze souboru Ci-oXkoxy, C i - «alky lthio, CN, Ci-galkylkarbonyl, Ci-salkoxyjXrbony1, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž fenyXmůže být substituován až 5 halogeny a/nebo 1 až 3 skupinami ze souboru Ci-«alkyl, halogenCi-«alkyl, Ci-qalkoxy-j a Ci-«alkylthio,

   Ci-ioalkyl, substituovaný popřípadě 1 až 5 halogeny, a 1 skupinou ze souboru 5 členná; heteroaromatická skupina obsahující 1 až 2 N a/nebo sXiebo 0,která je popřípadě substituována 1 až í halo&rny, a/nebo 1 až 2 skupiny ze souboru Ci-«alkyl, ha loXnCi-«alkyl, Ci-«alkoxy, halegenC:-«alkoxy a ^r i nl k. y 1 ^;Xa f e nyX/\ ^Γ3- iyk 1 o.a-11.y 1 , T3-i2cykloalkenyl, která může obsahovat ψ nebo S a 1 až 5 halogenů, a/nebo jednu skupinu ze souXoru Ci-ualkyl, Ci-aalkoxy, Ci-«alkylthio, CN, Cj-galkylkarb/nyl,

   Ci-salkoxykarbony1, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl,/přičemž fenyl může být substituován až 5 halogeny a/nebo 1 a£ 3 skupinami ze souboru Ci-nalkyl, halogenC i - nalkyl', Ci-a/lkoxy, ‘halogene i-salkoxy a Ci-nalkylthio, /

   C3-éalkenyl nebo C3-ť>alkinyl, popřípadě substituovány i až 5 halogeny, a/nebo 1 skupinou ze souboru Ciyótlkyl, Ci-aalkoxý, Ci-aalkylthio, CN, Ci-aalkylkarbonyl, Cb/aalkoxykarbony1, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž fenyl může být substituován až 5 halogeny a/nebo jedn/u až třemi skupinami ze souboru zahrnujíelho·Ci-jalkyl, halogenCi-«alkyl, Cí-«alkoxy, ha 1 ogelfCT^iaTko x y a Ci - 4a 1 k^-yTfh‘iC2n -----'--------- ·.-----~ pětičlennou nebo šest i člennoir heteroaromatickouskupinu obsahující 1 až 3 N a/nebo S /nebo 0 a 1 až. 4 halogeny a/nebo 1 až 2 skupiny ze souboru yi-aalkyl, halogenC1 -«alkyl, Ci-«alkoxy, ha 1ogenC1 -na 1koxý, ' Ci-«alkylthio, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičen/z fenyl může být substituován až 5 halogeny a/nebo 1 až 3/skupinami ze souboru Ci-nalkyl,' halogenCi-«alkyl, Ci-«adkoxy, halogenC1 -«alkoxy a Ci-«alkylthio, fenyl nebo na/tyl, substituovaný 1 nebo několika substituenty ze souboru t/alogen, NO2, CN, OH, Ci-aalkyl, halogenCi-«alkylovou, Ci/aalkoxy, halogenCi-ealkoxy, fenoxy, C1 - «alkylthio, amino, C4-«alkylamino a diC1 -«alky lamino,

   R^ a/R^s spolu se sousedním 3tomem uhlíku tří až osmičlenný kru/, který může. obsahovat 0 nebo S a je substituován 1 až 3 stfnsti tuenty ze souboru Ci-italkyl,. halogen,—haIogenCi-«alkyl, CfCaalkoxy, halogenC1 -«alkoxy a C1 -«alkylthio,