CZ272094A3 - The use of //4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl /hydrazono/-propanedinitrile or pharmaceutically acceptable salts thereof for the preparation of a medicament - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) fenyl jhydrazonojpropandinitrilu (sloučenina I) nebo jeho enantiomerů nebo jejich farmaceuticky vhodných solí k výrobě léčiva.

Dosavadní stav techniky [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril (sloučenina I) byl popsán v Evropské patentové přihlášce č. EP 383449. Bylo ukázáno, že tato sloučenina je účinná při léčbě kongestivního srdečního selhání. Opticky čisté enantiomery této sloučeniny jsou popsány v patentové přihlášce

PCT/FI92/00003.

Způsob výroby sloučeniny I a její štěpení na opticky aktivní (-)- a (+)-enantiomer jsou popsány ve výše citovaných patentových přihláškách. Soli těchto sloučenin je možno připravovat o sobě známými způsoby. Farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné jako účinné složky léčiv, přičemž přednostními solemi pro tento účel jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

V EP 383449 bylo ukázáno, že sloučenina I vykazuje významnou vazbu k troponinu, závislou na vápníku, a je silným inhibitorem enzymu PDE-III. Podobně jako jiné inhibitory PDE-III, jako je pimobendan a milrinon, zvyšuje sloučenina I kontraktilitu srdečního svalu a způsobuje vasodilataci, takže je užitečná při léčbě kongestivního srdečního selhání. Antiischemickou účinnost pozitivně inotropní slouče niny I, která je silným inhibitorem PDE III, nebylo možno předvídat, poněvadž v souvislosti s inhibitory PDE III byly často pozorovány arrhytmické účinky.

Podstata vynálezu

Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že na rozdíl od pimobendanu nebo milrinonu, sloučenina I může snižovat influx vápníku. Tato skutečnost může hrát určitou roli v novém účinku sloučeniny I a jejích enantiomerů, který byl nyní zjištěn.

Předmětem vynálezu je použití [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methy l-6-oxo-3-pyr idazinyl) fenyl ]hydrazono] propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí k výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci ischemické choroby myokardu.

Antiischemicky účinnou slbučeninu podle vynálezu je možno zpracovávat na dávkovači formy způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Tato sloučenina se podává savcům, například lidem, kteří podobnou léčbu potřebují, bud jako taková, nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými excipienty, v podobě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků. Obsah účinné sloučeniny v přípravku může ležet v rozmezí od asi 0,5 do 100 % hmotnostních.

Obecně se může sloučenina podle vynálezu podávat humánním pacientům v orální dávce v rozmezí od asi 1 do asi 100 mg za den, buď jako jediná dávka nebo v podobě několika dílčích dávek. Volba vhodných přísad pro farmaceutické přípravky je pro odborníka v tomto oboru rutinní záležitostí. Je zřejmé, že je možno použít všech vhodných nosičů, rozpouštědel, gelotvorných přísad, dispergátorů, antioxidantů, barvicích činidel, sladidel, smáčedel a jiných přísad, kterých se obvykle používá v tomto oboru techniky. Přípravky podle vynálezu vykazují antiischemickou účinnost a může se jich používat při léčbě nebo prevenci ischemické choroby myokardu. Tato léčba spočívá v podávání sloučenin podle vynálezu například orální, rektální nebo parenterální cestou.

Přehled obr, na výkrese

Na obr. je znázorněna závislost velikosti infarktu na podané dávce sloučeniny I.

Antiischemické vlastnosti sloučenin podle vynálezu jsou demonstrovány dále.

Byly studovány účinky [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyridazinyl )fenyl ]hydrazono]propandinitrilu na ventrikulární arrhytmie, poměr přežití a velikost infarktu po ligaci koronární arterie u krysy při vědomí.

Bylo použito samců krysy Sprague-Dawley. Anestetizované krysy byly otevřeny ve čtvrtém mezižeberním prostoru a okolo levé hlavní koronární arterie, asi 3 mm od jejího počátku, byla umístěna hedvábná smyčka. Po úplném zotavení (7 až 10 dní) po tomto předběžném chirurgickém zákroku byla kryse při vědomí koronární ligatura utažena, čímž došlo k akutní oklusi koronární arterie. Pět minut před ligací byl zvířatům intravenosně podáván [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril v dávce 0,06 a 0,20 ml/kg (v roztoku chloridu sodného). Kontinuálně byl zaznamenáván bipolární EKG. V souladu s konvencemi Lambeth Conventions byl registrován poměr přežití a výskyt arrhytmií. U zvířat, která přežila 16 hodin, byla změřena oblast zasažená infarktem po vybarvení tetrazoliovou nitro-modří.

Výsledky, které jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují, že [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril zvýšil poměr přežití a snížil výskyt arrhytmií ve srovnání s kontrolní skupinou. Kromě toho výskyt ventrikulární tachykardie poklesl z 82 % u kontrolních zvířat na 53 %, v případě podání nižší dávky, a na 28 % (p < 0,01), v případě podání vyšší dávky sloučeniny I. (Tyto výsledky nejsou uvedeny v tabulce 1.) Z obr. 1 je také zřejmé, že [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril snížil velikost infarktu, přičemž toto snížení je závislé na podané dávce.

Tabulkal

Akutnífáze

Dávka (mg/kg)	n	Poměr přežití (%)	Bez arrhytmie (%)
Kontrolní	17	65	18
0,06	15	93*	33
0,20	14	100**	c , ** 64

* p < 0,05; ** p < 0,01

Také byly studovány účinky opticky čistých enantiomerů [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl)hydrazono]propandinitrilu. Byl proveden analogický pokus, jaký je popsán výše, s tím rozdílem, že ligace byla umístěna okolo levé koronární arterie asi 2 mm od jejího počátku. Použitá dávka (-)- a (+)-enantiomeru [[4-(1,4,5,6tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) fenyljhydrazono]propandinitrilu byla 0,06 a 0,20 mg/kg (v roztoku hydrogenfosforečnanu dvojsodného). Výsledky zjištěné u (-)-enantiomeru jsou ukázány v tabulce 2 a výsledky zjištěné u (+)enantiomeru jsou ukázány v tabulce 3. Oba enantiomery zvýšily počet zvířat, u nichž se nevyvinula žádná arrhytmie. (+)-enantiomer kromě toho vykázat zvýšení poměru přežití.

Tabulka 2

Akutní fáze

Dávka (mg/kg)	n	Poměr přežití (%)	Bez arrhytmie (%)
Kontrolní	17	76	0
0,06	11	64	18*
0,20	17	65	35**
* - „ n r- * * p < 0,05;	P <	0,01
		Tabulka 3
		Akutní fáze
Dávka (mg/kg)	n	Poměr přežití (%)	Bez arrhytmie (%)
Kontrolní	20	40	5
0,06	14	57	21
0,20	13	69 *	15
* p < 0,05; **	P <	0,01

Výsledky ukazují, že pomocí [[4-(l,4,5,6-tetrahydro4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) fenyl ]hydrazono]propandínitrilu a jeho enantiomerú je možno dosáhnout významné ochrany proti arrhytmiím vyvolaným ischemií a vývoji nevratného poškození myokardu. Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné jako antiischemická činidla, která se hodí pro léčbu a prevenci ischemické choroby myokardu.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí k výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci ischemické choroby myokardu.

2. Použití podle nároku 1, kde [ [ 4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl ]hydrazonojpropandinitril ke v podstatě prostý (+)-enantiomerů.

3. Použití podle nároku 1, kde [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl ] hydra zono]propandinitril ke v podstatě prostý (-)-enantiomerů.

MP-1843-94-HO