CZ2003288A3 - Analogy somatostatinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které tyto analogy obsahují - Google Patents
Analogy somatostatinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které tyto analogy obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003288A3 CZ2003288A3 CZ2003288A CZ2003288A CZ2003288A3 CZ 2003288 A3 CZ2003288 A3 CZ 2003288A3 CZ 2003288 A CZ2003288 A CZ 2003288A CZ 2003288 A CZ2003288 A CZ 2003288A CZ 2003288 A3 CZ2003288 A3 CZ 2003288A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- insulin
- complex
- agent
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 7
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 6
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 101710099093 Growth hormone receptor Proteins 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011116 pancreatic cholera Diseases 0.000 claims 1
- 230000004276 retinal vascularization Effects 0.000 claims 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 111
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 17
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- -1 Gd 3+ Chemical class 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 11
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-naphthalen-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(=N2)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=C1 GWZJXMRSPIFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-hydroxy-2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(O)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YVQKIDLSVHRBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-ylsulfonyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ITLAZBMGSXRIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Chemical class 0.000 description 2
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 101100186801 Rattus norvegicus Ndst1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1CC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FTRMOJIRMFXZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-benzoylanilino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical class C([C@@H](C(=O)O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PCJHOCNJLMFYCV-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound C1([C@H](NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C(=O)O)=CC=CC=C1 PCJHOCNJLMFYCV-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-4,6-di(propan-2-yl)-3-propylphenyl]ethanol Chemical compound CCCC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(C(C)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYSVDRYESXWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-1-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C(=O)CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 NVYSVDRYESXWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZWBWPALJLUBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[hydroxy(diphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPZWBWPALJLUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-indol-1-ylethoxy)phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2C=C1 PCAZCAZVHLGDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUWVRIZBDJIOF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenyl]methyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC(C=C1)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ZLUWVRIZBDJIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1(C=2N=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052097 Dawn phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122779 Fructose-6-phosphate amidotransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004894 Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (isomerizing) Human genes 0.000 description 1
- 108090001031 Glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (isomerizing) Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123856 Glycogen synthase kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229940122106 Pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121908 Retinoid X receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121742 Serine/threonine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HXVVJGEPSA-N ccl-779 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HXVVJGEPSA-N 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950011569 glybuthiazol Drugs 0.000 description 1
- DVQVBLBKEXITIK-UHFFFAOYSA-N glybuthiazol Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DVQVBLBKEXITIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003572 glycogen synthase kinase 3 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KLGSHNXEUZOKHH-JBUOLDKXSA-N hydron;methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 KLGSHNXEUZOKHH-JBUOLDKXSA-N 0.000 description 1
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000492 insulin antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940083410 myfortic Drugs 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 230000006351 negative regulation of hormone secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 108700037519 pegvisomant Proteins 0.000 description 1
- 229960002995 pegvisomant Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical class C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká peptidomimetik somatostatinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků obsahujících tyto peptidy.
Předkládaný vynález konkrétně poskytuje sloučeninu vzorce:
která je nazývána cyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrpLys-Tyr(4-Bzl)-Phe], a v tomto textu je zkráceně označována jako „Sloučenina A, a také její diastereoizomery a jejich směsi, a to jak ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě komplexu nebo v chráněné formě. Přitom Phg znamená skupinu -HN-CH(CgHs)-CO a Bzl znamená benzylovou skupinu.
Sloučenina A v chráněné formě odpovídá výše popsané molekule, kde alespoň jedna z aminoskupin je chráněna, a kde se odstraněním chránící skupiny (deprotekcí) získá Sloučenina A, výhodně fyziologicky odbouratelná. .Vhodné chránící skupiny aminoskupin byly popsány např. v publikací Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, • · ·« φ ······ ···· ···· · · · • · · ·· · ·· · • ··«·· · · ·· · · • · · · · · · · · ···· ♦· ·· ··· ·· ··
J. Wiley & Sons NY (1981) , 219-287, která je celá zahrnuta formou odkazu v předkládané přihlášce. Konkrétním příkladem takové chránící skupiny pro aminoskupinu je acetylová skupina.
Když se Sloučenina A vyskytuje ve formě komplexu, může to být výhodně Sloučenina A nesoucí chelatační skupinu na aminoskupině postranního řetězce Pro vytvářející komplex s detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem. Sloučenina A nesoucí chelatační skupinu se zde nazývá kondenzovaná Sloučenina A.
K příkladům chelatačních skupin patří např. skupiny odvozené z polyaminopolykarboxylových kyselin nebo anhydridů, např. odvozené z necyklických ligandů, jako je např. diethylentriaminpentaoctová kyselina (DTPA), ethylenglykol0,0'-bis(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), N,N'-bis(hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-dioctová kyselina (HBED) a triethylentetraminhexaoctová kyselina (TTHA), skupiny odvozené ze substituované DTPA, např. p-isothiokyanato-benzylDTPA, skupiny odvozené z makrocyklických ligandů, jako je např. 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N,N'-tetraoctová kyselina (DOTA) a 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanN,N',Ν,N'-tetraoctová kyselina (TETA) nebo 1,4,7,10tetraazacyklotridekan-N,N',Ν,N'-tetraoctová kyselina (TITRA).
Chelatační skupina může být navázána buď přímo nebo prostřednictvím oddělovače („spacer) na aminoskupinu postranního řetězce Pro. K vhodným oddělovačům patří oddělovače odborníkům známé, např. jak byly popsány v GB-A 2,225,579, například dvojmocný zbytek aminokarboxylové kyseliny, například β-Ala nebo dvojmocný zbytek pocházející z 6-aminokapronové kyseliny.
Výhodné chelatační skupiny jsou skupiny odvozené z DTPA, ···· ·« ** » · · 4
99 9 9 4 ···«
DOTA nebo TETA. Chelatační skupiny odvozené z DTPA nebo DOTA jsou nejvýhodnějši.
Detekovatelným prvkem je myšlen kterýkoliv prvek, výhodně kovový ion, který má vlastnosti detekovatelné in vivo diagnostickými technikami, např. kovový ion který emituje detekovatelné záření, nebo kovový ion, který je schopen ovlivnit NMR relaxační vlastnosti.
Radioterapeutickým prvkem je myšlen kterýkoliv prvek, který emituje záření mající prospěšný účinek na stav (patologický), který má být léčen.
K vhodným prvkům patří například těžké kovy nebo kovy vzácných zemin, např. jaké se užívají ve skenovací CAT (počítačová axiální tomografie, „Computer axial tomography), paramagnetické ionty, např. Gd3+, Fe3+, Mn2+ a Cr2+, fluorescenční kovové ionty, např. Eu3+, radionuklidy, např. radiolanthanidy, konkrétně radionuklid emitující γ-záření, emitující β-záření, radionuklid emitující α-záření, Augerův radionuklid emitující e” nebo radionuklid emitující pozitrony, např. 68Ga, 18F nebo 86Y.
K vhodným radionuklidům emitujícím γ-záření patří radionuklidy, které jsou použitelné v diagnostických technikách. Radionuklidy emitující γ-záření výhodně mají poločas rozpadu 1 hodina až 40 dnů, výhodně 5 hodin až 4 dny, nejvýhodněji 12 hodin až 3 dny. Příklady jsou radioisotopy galia, india, technecia, yterbia, rhenia, terbia, lutecia, thalia a samaria, např. 67Ga, luIn, 99mTc, 161Tb, i69vu i86Re nefc)O >Yb,
177
Lu.
K vhodným radionuklidům emitujícím β-záření patří takové, které jsou použitelné v radioterapeutických aplikacích, například 90Y, 67Cu, 186Re, 18SRe, 169Er, 121Sn, 127Te, 177Lu, 143Pr,
4· · « · 4 • 4« ·
1» 198Au, 109Pd, 165Dy, 142Pr nebo 153Sm.
Vhodné radionuklidy emitující α-záření jsou radionuklidy, které jsou použitelné v terapeutických aplikacích, např. 211At, 212Bi nebo 2O1T1.
kyselinami nebo například kyselina kyselina mléčná, kyselina kyselina jantarová nebo
Sloučenina A může existovat např. ve volné formě nebo ve formě soli. K takovým solím patří kyselé adiční soli s např. anorganickými kyselinami, polymerními organickými kyselinami, jako je chlorovodíková, kyselina octová, asparagová, kyselina benzoová, kyselina pamoová. Kyselé adiční soli mohou existovat jako jedno- nebo dvojmocné soli, např. v závislosti na tom, zda jsou ke Sloučenině A v bazické formě přidán 1 nebo 2 kyselinové ekvivalenty. Výhodná sůl je laktát, aspartát, benzoát, sukcinát a pamoát, a to jak monosoli, tak disoli, výhodnější je disůl aspartátu a monosůl pamoátu.
Kondenzovaná Sloučenina A se může navíc vyskytovat ve formě soli získatelné se skupinami karboxylových kyselin, když jsou přítomný v chelatační skupině, např. soli alkalických kovů, jako např. sodné nebo draselné soli nebo substituované nebo nesubstituované amoniové soli.
Předkládaný vynález se také týká způsobu Sloučeniny A. Sloučenina A může být připravena analogickým ke známým metodám, tedy například:
přípravy postupem
a) Cyklizací lineárního peptidů v chráněné, polymerně vázáné nebo nechráněné formě takovým způsobe, že se získá Sloučenina A a pak se volitelně odstraní chránící skupina (skupiny),
b) Připraví se kondenzovaná Sloučenina A spojující dohromady chelatační skupinu a Sloučeninu A v chráněné nebo
·· ·· | • | ·· | ··* | ||||
• 4 · * | « | ·· | < | « | |||
• · | • | • | • · | • | |||
• · | • | • | • | » | • | • | |
··«· ·· | ·· | ··· | ·· | • · |
nechráněné formě a pak se volitelně odstraní chránící skupina, a získá se tak Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A, ve volné formě, ve formě soli nebo volitelně ve formě komplexu s detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem.
Obecně není rozhodující, která aminokyselina je vybrána do C-koncové polohy, kde začíná peptidový řetězec, protože lineární peptid bude cyklizován, za předpokladu že sekvence aminokyselin v lineárním peptidu odpovídá skupin Sloučeniny A. Nicméně mohou být jiné faktory, které zvýhodňují určitou počáteční aminokyselinu proti jiné. Když Sloučenina A je připraven syntézou na pevné fázi, první aminokyselina je výhodně navázána na pryskyřici, např. komerčně dostupnou pryskyřici na bázi polystyrenu, prostřednictvím vhodného linkeru (spojky), např. takového linkeru, který je štěpitelný v mírných podmínkách, aby se udrželo nepoškozené chránění postranních řetězců, např. SASRIN nebo volitelně substituovaný linker na bázi tritylu, například 4-(hydroxydifenylmethyl)benzoová kyselina, kde jedna z fenylových skupin může volitelně být substituována např. atomem Cl. Sestavení požadovaného peptidového řetězce se pak může být provádět obvyklým způsobem, např. použitím aminokyselinových jednotek, kde terminální aminoskupina je Fmoc-chráněná (tj. chráněná skupinou F-moc), aminoskupiny postranního řetězce, pokud jsou přítomny, jsou chráněny odlišnými chránícími skupinami, např. skupinou Boc nebo CBO. Výhodně je lineární peptid cyklizován takovým způsobem, že vzniká vazba mezi Tyr(4-Bzl)-OH a Phe, tedy např. Phe-{4-(NHRi-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp(R2)-Lys(ε-NHR3)-Tyr(4-Bzl)-OH nebo jeho funkční derivát, kde každá z Rx, R2 a R3 je chránící skupina aminoskupiny. Cyklizační krok a) se výhodně provádí známým způsobem, např. prostřednictvím azidu, ·· ·· ♦ · · ······ • · · · · · · · ·· · • ····· 9 9 · · * · • · · · 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99 aktivního esteru, směsného anhydridu nebo karbodiimidu. Potom se odstraní chránící skupiny, např. štěpením kyselinou trifluoroctovou nebo hydrogenací.
Cyklizace peptidu může být také provedena přímo na pevném nosiči, přičemž první aminokyselina je ve formě chráněné na Na- a C-konci a je navázána přes postranní řetězec, např. ε-aminoskupinou Lys nebo zakotvením základního řetězce. Lineární sekvence je pak syntetizována standardním postupem syntézy na pevné fázi (SPPS). Po odštěpení C-koncové ochrany je peptid cyklizován, např. postupem popsaným výše. Potom je cyklický peptid odštěpen od pryskyřice a zbaven chránící skupiny.
Je-li to žádoucí, postranní řetězec na Pro může být vnesen na aminokyselinu před nebo po kroku a) cyklizace peptidu. Takže Pro jako počáteční (výchozí) aminokyselina nebo počáteční lineární nebo cyklický peptid, kde v každém případě Pro je kruhově substituován OH, může být konvertován za vzniku sloučeniny A nebo požadované Pro jednotky nebo odpovídajícího lineárního peptidu, v daném pořadí, kde Pro je substituován skupinou NHR1-C2H4-NH-CO-O-.
Komplexace kondenzované Sloučeniny A může být prováděna reakcí kondenzované Sloučeniny A s odpovídajícím detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem, čímž vznikne požadovaná sloučenina, např. kovová sůl, výhodně ve vodě rozpustná sůl. Reakce může být uskutečněna analogicky podle známých způsobů, např. jak byly popsány v Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982), in Krejcarit and Tucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977), a v Wagner and Welch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979).
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu.
Všechny uvedené teploty jsou v °C.
• · · · • · · · • « · · · • · • · · · · ©
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
AcOH = octová kyselina
Boc = terc-butoxykarbonylová skupina
Bzl - benzylová skupina
CBO = karbobenzoxyskupina
DIPCI = Ν,N'-diisopropylkarbodiimid
DIPEA = diisopropylethylamin
DMF = dimethylformamid
DPPA = difenylfosforylazid
Fmoc = fluorenylmethoxykarbonylová skupina
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
Osu = N-hydroxysukcinimid
TFA = trifluoroctová kyselina
THF = tetrahydrofuran
Příklad 1
Cyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]
A) Syntéza Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH
Hydrochlorid methylesteru L-hydroxyprolinu se reagoval s Fmoc-OSu ve vodném 1,ON roztoku uhličitan sodný/THF při teplotě místnosti. Po dokončení reakce, Fmoc-Pro(40H)-OMe byl izolován precipitací. Fmoc-Pro(4-OH)-OMe byl pak přidáván po kapkách do roztoku trisfosgenu (0,6 ekvivalentů) v THF, čímž byl připraven chlorkarbonátový meziprodukt. Po 1 hodině byl přidán 1 ekvivalent dimethylaminopyridinu a 6 ekvivalentů N-Boc-diaminoethanu a reakce byla míchána při teplotě
místnosti. Po dokončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledný Fmoc-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OMe byl extrahován z dvoufázového systému ethylacetát/O,1M HCI, čímž byl získán surový produkt (MH+ = 554), který byl purifikován krystalizací z ethylacetátu. Methylester byl pak štěpen na volnou kyselinu působením IN NaOH ve směsi dioxanu a vody a produkt Fmoc-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH byl nakonec purifikován na silikagelu [(M+Na)]+ = 562).
B) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)Tyr(Bzl)-OH pokračovaly kompletního
Komerčně dostupná 2,4 mM Fmoc-Tyr(Bzl)-O-CH2-Ph(3-OCH3) -0CH2-polystyrenová pryskyřice (SASRIN-RESIN) byla použita jako výchozí látka a upravována podle standardního protokolu, který se skládá z opakovaných cyklů Να-deprotekce (piperidin/DMF, 2:8), opakovaných promytí s DMF a kondenzace (DIPCI: 4,8 mM/HOBT: 6mM, DMF). Následující aminokyselinové deriváty byly postupně kondenzovány: Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)OH, Fmoc-Phg-OH, Fmoc-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OH,
Fmoc-Phe-OH. Kondenzace (2 ekvivalenty aminokyselin) nebo byly opakovány do dokončení, tj. do vymizení reziduálních aminoskupin, které bylo monitorováno negativním Kaiserovým ninhydrinovým testem. Před odštěpením kompletně sestaveného chráněného lineárního peptidu od pryskyřicové fáze byla od posledního zbytku odstraněna Na-Fmoc chránící skupina.
C) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)Tyr(Bzl)OH
Po promytí s CH2C12, peptidové pryskyřice byla přenesena • ·
- 9 na kolonu nebo sací filtr s mícháním a peptidový fragment byl štěpen a eluován krátkým působením 2% TFA v CH2C12 během 1 hodiny. Eluát byl bezprostředně neutralizován saturovaným roztokem NaHCO3. Organický roztok byl separován a evaporován a prekurzor s chráněným postranním řetězcem (MH+ = 1366) byl cyklizován bez další purifikace.
D) Cyklo [-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)Phe-] ve formě trifluoracetátu
Výše uvedený lineární fragment byl rozpuštěn ve 4 mM DMF, ochlazen na minus 5°C a podroben působení s 2 ekviv. DIPEA, pak 1,5 ekviv. DPPA a přibližně 20 hodin míchán do kompletace v teplotě 0 až 4°C. Rozpouštědlo bylo téměř úplně odstraněno ve vakuu, koncentrát byl naředěn ethylacetátem, promyt NaHCO3, vodou, usušen a evaporován ve vakuu.
Pro odstranění chránící skupiny byl zbytek rozpuštěn v 0°C v přibližně 50 mM směsi TFA a H2O 95:5 a míchán v chladu po dobu 30 minut. Produkt pak byl precipitován éterem obsahujícím přibližně 10 ekviv. HCI, filtrová, promyt éterem a usušen. Aby se kompletně rozložila zbylá indol-N-karbaminová kyselina, byl produkt rozpuštěn v 5% AcOH a lyofilizován po 15 hodinách v přibližně 5°C. Preparativní RP-HPLC byla prováděna na koloně C-18 10 μιη STAGROMA (5-25 cm) s použitím gradientu od 0,5% TFA k 0,5% TFA v 70% acetonitrilu. Frakce obsahující čistou sloučeninu uvedenou v názvu byly spojeny, naředěny vodou a lyofilizovány. Lyofilizát byl rozpuštěn ve vodě, pak následovala precipitace 10% Na2CO3 ve vodě. Pevná volná báze byla odfiltrována, promyta vodou a usušena ve vakuu při teplotě místnosti. Výsledný bílý prášek byl použit přímo pro různé soli.
• · · ··
- 10 • «»
Příklad 2
Cyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] ve formě soli
A. Acetát
Konverze iontoměničové [M+2H]2+ [a]D 20 na formu pryskyřice = -42°, c = acetátu byla prováděna s použitím (např. AG 3-X4). MS (ESI): m/z 524,5 0,26 v AcOH 95%
B. Aspartát
Konverze na mono- nebo diaspartát byla dosažena reakcí 1 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 1 s 1 nebo 2 ekvivalenty kyseliny asparagové ve směsi acetonitrilu a vody 1:3. Výsledná směs byla zmražena a lyofilizována.
Diaspartát může také být získán rozpuštěním sloučeniny z příkladu 1 ve směsi vody a acetonitrilu 4:1, filtrací, nanesením na iontoměničovou pryskyřici, např. kolonu BioRad AG4X4, a elucí směsí vody a acetonitrilu 4:1. Eluát byl koncentrován, zmražen a lyofilizován. [a]D 20 = “47,5°, c = 2,5 mg/ml v methanolu
C. Benzoát
Konverze na benzoát může být získána rozpuštěním sloučeniny z příkladu 1 s 2 ekvivalenty kyseliny benzoové ve směsi acetonitrilu a vody 1:2. Výsledná směs byla zmražena a lyofilizována.
···· ··
D. Pamoát ekvivalent sloučeniny z příkladu 1 byl rozpuštěn spolu s 1 ekvivalentem embonové kyseliny ve směsi acetonitrilu, THF a vody 2:2:1. Výsledná směs byla zmražena a lyofilizována.
Příklad 3
Cyklo[{4-(DOTA-NH-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)Phe
A) Cyklo[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)Phe-] ve formě trifluoracetátu
Sloučenina byla syntetizována stejně jako cyklo[-Pro(4OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)Phe-] ve formě trifluoracetátu, avšak s použitím Fmoc-Lys(Cbo)-OH místo FmocLys(Boc)-OH.
B) 400 mg komerčně dostupné DOTA x 2H2O (SYMAFEX - Francie) bylo rozpuštěno ve 20 ml vody. Po přidání 20 ml DMF bylo přidáno 170 mg cyklo [-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrpLys (CBO)-Tyr (Bzl)-Phe-] , spolu s 190 mg DCCI a 60 mg N-hydroxysukcinimidu. Výsledná suspenze byla udržována při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbývající surový produkt byl purifikován na silikagelu (DCM/MeOH/HOAc5o% 8/2/0,25 —> 7/3/1 jako mobilní fáze).
C) Pro odstranění chránící skupiny byl výše uvedený DOTA-kondenzát podroben působení 5 ml směsi trifluoroctové kyseliny a thioanisolu (9/1/) po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pak byl roztok nalit do směsi 100 ml diethyletheru + 5 ml 3N HCl/diethyletheru a výsledný precipitát byl izolován filtrací. Purifikace byla prováděna na silikagelu s použitím DCM/MeOH/HOAc50% 7/4/2 —> 7/5/4 jako mobilní fáze. Analyticky čistý konečný produkt byl získán po odsolovacím kroku s použitím gradientu 0,1% TFA až 0,1% TFA v 90 % CH3CN na koloně RPi8-HPLC (Spherisorb 250 x 4,6 mm). MH+: 1434,7
Sloučenina A ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí a komplexů projevuje cenné farmakologické vlastnosti, jak ukázáno v in vitro a in vivo testech a je proto indikována pro léčbu.
Konkrétněji projevuje Sloučenina A zajímavý vazebný profil k humánním somatostatinovým receptorům (hsst), zejména s ohledem na hsstl, hsst2, hsst3 a hsst5. 5 podtypů somatostatinového receptorů, sstl, sst2, sst3, sst4 a sst5 bylo klonováno a charakterizováno, hsstl, hsst2 a hsst3 a jejich sekvence byly popsány autory Y. Yamada et al. (Proč. Nat. Acad. Sci., 89, 251-255, 1992). hsst4 a jeho sekvence byly popsány autory L. Rohrer et al. (Proč. Acad. Sci., 90, 4196-4200, 1993) . hsst5 a jeho sekvence byly popsány autory R. Panetta et al. (Mol. Pharmacol. 45, 417-427, 1993).
Vazebné testy mohou být uskutečněny tak, jak je popsáno v tomto textu níže s použitím membrán z buněčných linií exprimujlcích selektivně a trvale hsstl, hsst2, hsst3, hsst4 nebo hsst5, což jsou např. buňky CHO nebo COS.
Membrány byly připraveny podle známých metod, např. jak bylo popsáno autory C. Bruns et al. (Biochem. J., 1990, 65, strany 39-44). Membrány byly připraveny z hsst selektivních buněčných linií, jako jsou např. CHO nebo COS buňky trvale φφφφ • ΦΦΦΦ· · Φ Φ « Φ · • φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
- 13 exprimující hsstl nebo hsst2 nebo hsst3 nebo hsst4 nebo hsst5 byly inkubovány v trojím opakování v celkovém objemu 300 μΐ ve 22 °C po dobu 30 minut se stoupajícími koncentracemi [125ITyR11] -SRIF-14 v 10 mmol/1 Hepes pufru (pH 7,6) obsahujícím 0,5% BSA. Inkubace byla ukončena rychlou filtrací a filtry byly odečítány na počítači impulzů. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba v přítomnosti 1 μιηοΐ/ΐ somatostatinu-14. Experimenty byly prováděny v trojím opakování. Afinitní konstanta (KD) a množství vazebných míst byly vypočítány s použitím vhodné statistické metody a grafických programů.
Sloučenina A měla ve výše uvedených vazebných testech na hsstl, hsst2, hsst3 a/nebo hsst5 IC50 v nanomolárním rozmezí, výhodně IC50 byla od 0,1 až 10 nM (IC50 - koncentrace pro poloviční maximální inhibice v kompetitivním vazebném testu s použitím [125I-TyR1:L]-SRIF-14, jako hsstl-5 specifický radioligand.
IC50
hsstl | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 | |
Sloučenina A | 9,3 nM ±0,1 | 1, 0 nM ±0,1 | 1,5 nM ±0,3 | >100 nM | 0,16 nM ±0,1 |
Sloučenina A se také váže k receptorům sekretagogů růstového hormonu („sekretagog je označení pro agens, které stimuluje sekreci, např. hormonu). Takové receptory byly objeveny autory G. Muccioli et al.(J. Endocrinol., 1998, 157, 99-106), autory H. Ong et al. (Endocrinology 1998, 139, 432435) a autory R.G. Smith et al. (Horm. Res., 1999, 3, 1-8).
Vazebný test těchto receptorů může být prováděn tak, jak bylo popsáno v J. Endocrinol. Invest. 24: RC1-RC3, 2001. V tomto testu Sloučenina A nahradí 1251-TyR-Ala-hexarelin. Sloučenina • ·
- 14 A je v souladu s tím použitelná pro modulaci aktivity receptorů sekretagogů růstového hormonu, např. tak ukazuje možnou úlohu v regulaci nárůstu tělesné hmotnosti nebo metabolické regulaci.
Kromě toho Sloučenina A vykazuje inhibiční aktivitu na uvolňování GH, jak ukázáno inhibici uvolňování GH in vitro pěstovanými buňkami hypofýzy. Například přední lalok hypofýzy dospělých samců laboratorních potkanů byly nakrájeny na malé kusy a dispergovány s použitím 0,1% trypsinu ve 20 mM pufru HEPES. Dispergované buňky byly pěstovány po dobu čtyř dnů v MEM (Gibco) doplněném 5% fetálním telecím sérem, 5% koňským sérem, lmM NaHCO3, 2,5nM dexametazonem, 2,5 mg/ml inzulínu a 20 U/ml Pen/Strep. V den experimentu byly přichycené buňky dvakrát promyty Krebs-Ringerovým médiem pufrovaným 20 mM HEPES a doplněny 5mM glukózou a 0,2% BSA. Následně byly buňky inkubovány po dobu tří hodin se Sloučeninou A v přítomnosti 3xlO'10 M faktorem uvolňujícím růstový hormon. Množství růstového hormonu uvolňovaného do média bylo měřeno RIA. Sloučenina A má IC5o v tomto testu 0,4 nM.
Sloučenina A inhibuje uvolňování růstového hormonu (GH) u laboratorních potkanů. Sloučenina A byla subkutánně (s.c.) podávána laboratorním potkanům v anestézii. Krev byla odebírána po dekapitaci 1 hodinu po podávání sloučeniny. Trvání účinku bylo určováno na základě inhibice základní sekrece GH 6 hodin po podání léku. Hladiny hormonů byly měřeny RIA 1 hodinu a 6 hodin po léčbě. Hodnota ID50 pro inhibici sekrece hormonu byla určována graficky (log-probit) pro každý experiment a výsledné hodnoty byly zprůměrněny logaritmicky. V tomto in vivo modelu Sloučenina A významně inhibovala uvolňování růstového hormonu s dlouhou dobou účinku (průměrná bazální ID50 =5,5 ng/kg s.c. 6 hodin). V podobném testu měření • ·
- 15 účinku na inzulín inhibovala Sloučenina A sekreci inzulínu.
Silná a účinná inhibice GH byla také potvrzena ve studiích s opicemi. Navíc metabolické studie na diabetických opicích ukázaly u Sloučeniny A silný antidiabetický účinek/inzulín senzitizující účinek (tj. zvyšující citlivost na inzulín)
Kromě toho Sloučenina A inhibovala plazmatické hladiny IGF-1 in vivo, jak bylo ukázáno v standardních testech s použitím samců laboratorních potkanů. Krátce, Sloučenina A byla podávána osmotickou pumpou implantovanou s.c. samcům laboratorních potkanů kmene Lewis. Krevní vzorky byly odebírány z retrobulbárního plexu s použitím krátké anestézie, např. s isofluranem. V tomto testu Sloučenina A významně snížila plazmatické hladiny IGF-1 s dlouhotrvajícím účinkem: např. více než 60% inhibice byla pozorována po 14 dnech léčby množstvím 10 pg/kg/h Sloučeniny A. Konkrétněji nebyl pozorován žádný únik po kontinuální léčbě potkaních příjemců aortálních nebo renálních aloštěpů, kterým byla podávána kontinuální infúze Sloučeniny A v množství 10 gg/kg/h p dobu až 126 dnů, která indukovala významné a trvalé snížení plazmatických hladin IGF-1.
Sloučenina A je v souladu s tím použitelná pro prevenci nebo léčbu chorobných stavů s etiologii zahrnující nebo spojenou s nadbytkem sekrece GH a/nebo nadbytkem IGF-1, např. v léčbě akromegalie, a také v léčbě diabetes mellitus typu I nebo typu II, obzvláště jejich komplikací, jako jsou např. angiopatie, diabetická proliferativní retinopatie, diabetický makulární edém, nefropatie, neuropatie a „dawn fenomén, a v léčbě jiných metabolických chorobných stavů se vztahem k uvolňování inzulínu nebo glukagonu, jako je např. obezita, např. chorobná obezita nebo hypothalamická či hyperinzulinemická obezita. Sloučenina A je také použitelná
- 16 • · · · * · « · · · · · · • · · · ··· · 9Λ · » v léčbě enterokutánních a pankreatikokutánních pištěli, syndromu dráždivého tračníku, zánětlivých nemocí, např. Gravesovy choroby, zánětlivých chorob střev, psoriázy nebo revmatoidní artritidy, polycystózy ledvin, dumping syndromu, vodnatých průjmů, průjmu se vztahem k AIDS, průjmu indukovaného chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů sekretujících gastrointestinální hormony (např. GEP nádory, například vipomy, glukagonomy, inzulinomy, karcinoidy apod.), lymfocytárních malignit, např. lymfomů nebo leukémií, hepatocelulárního karcinomu, jakož i krvácení do gastrointestinálního traktu, např. krvácení z jícnových varixů.
Sloučenina A je také použitelná v léčbě nádorů, které jsou pozitivní na somatostatinový receptor, např. nádory nesoucí hsstl, hsst2, hsst3 a/nebo hsst5, jak ukázáno v proliferačních testech s buněčnými liniemi z různých karcinomů nesoucími tyto somatostatinové receptory.
Nádorová linie AR42J z buněk pankreatu laboratorních potkanů pochází z nádoru pankreatu indukovaného azaserinem exokrinní (Jessop a Hay, 1980). Buněčné kultury bez přítomnosti mykoplazmat jsou propagovány v DMEM doplněném 10% fetálním telecím sérem (FCS) v 5% CO2. Buňky jdou pěstovány v nepřítomnosti antibiotik nebo protiplísňových agens. Subkonfluentní buňky AR42J jsou ošetřeny trypsinem, naředěny v DMEM + 2,5% FCS a nasazeny na nepotažené 96 jamkové destičky. Po 48 hodinové době inkubace (den 0) je počet buněk na jednotlivých kontrolních destičkách určován počítáním buněk na počítači Coulter a SRB kolorimetrickým testem. Buňky jsou pak exponovány Sloučenině A po dobu 2 až 5 dnů v různých koncentracích, a pak počítány. Za těchto podmínek Sloučenina A inhibuje proliferaci nádorových buněk v koncentracích • ·
- 17 v rozmezí od 10’12 až 106 M.
Studie nádorového růstu in vivo
Samice „nahých myší o hmotnosti 19 až 22 g byly chovány ve skupinách po 5 zvířatech a měly volný přístup k pitné vodě a sterilní dietě pro hlodavce. Byly zavedeny subkutánní nádory z pěstovaných buněk AR42J. Léčba byla zahájena 2 až 4 dny po inokulaci buněk nádoru, Sloučenina A byla v kontinuální infúzi, např. rychlostí 10 Velikost nádorů byla určována kaliperem. výpočty byl aplikován Studentův t-test.
Sloučenina A inhibovala nádorový růst v den 11 o 51 kontrolám s fyziologickým roztokem.
podávána pg/kg/h. Pro statistické
V tomto testu oproti az pro léčbu karcinomů,
Sloučenina proliferativních
A byla tedy použitelná chorob maligních buněk, např. konkrétně nádorů nesoucích receptory somatostatinových typů, ke kterým má vazebnou afinitu, např. jak je popsáno níže v tomto textu pro Sloučeninu A konjugovanou ve formě komplexu.
Sloučenina A má také inhibiční účinek na angiogenezi, jak bylo ukázáno ve standardních testech, např. na nahých myších. Krátce, nádorové buňky (0,1 až 10 x 106 v 0,1 ml) (SiHa buňky a MDA MB-231 buňky připraveny tak, jak bylo popsáno v práci Angiogenesis, vyd. R. Steiner, P.B. Weisz a R. Langer, 1992, Švýcarsko) byly inokulovány intrakutánně. Obvykle byla myši podána injekce ventrálně do dvou míst, která byla lokalizována vzdáleně od hlavních ventrálních kožních cév, aby byl nízký odečet v cévách pozadí. Kontrolní skupiny dostaly 0,1 ml 0,02% trypanové modře v PBS. 10 dnů po injekci byly myši v anestézii utraceny inhalací CO2. Kůže byla připevněna na plastový kruh (40 mm průměr) pro vyhodnocení inverzním mikroskopem (Zeiss
- 18 IM) ve 12,5 a 25 násobném zvětšení. Jako míra angiogeneze byly cévy fotografovány a byly spočítány ty, které byly spojeny přímo s nádorem. U kontrolních zvířat byly spočítány ty cévy, které byly ve spojení s definovaným územím kolem místa injekce. Tato oblast odpovídala průměrné oblasti kožních nádorů. Ta byla určena s použitím kaliperu podle rovnice 3,14 x r2. Sloučenina A byla podávána s.c. buďto v den inokulace nádoru nebo 3 dny později. Kontrolní zvířata byla ošetřena vehikulem. V tomto testu Sloučenina A inhibovala tvorbu cév, když byla podávána v dávce např. 0,01 až 1000 pg/kg
s.c.
Sloučenina A je tedy použitelná pro prevenci nebo léčbu angiogeneze, zánětlivých chorobných stavů, jak ukázáno výše, včetně zánětlivých očních chorob, makulárního edému, např. cystoidního makulárního edému, idiopatického cystoidního makulárního edému, exsudativní makulární degenerace se vztahem k věku, chorobných stavů se vztahem k cévnatkové neovaskularizaci a proliferativní retinopatie.
Sloučenina A také má inhibiční účinek na proliferaci a migraci buněk hladkého svalstva, jak ukázáno v následujících testech.
Chronická rejekce aloštěpu
Ledvina samců kmene DA (RTla) laboratorních potkanů byla ortotopicky transplantována příjemcům - samcům kmene Lewis (RT11) . Celkem bylo transplantováno 24 zvířat. Všechna zvířata byly ošetřena cyklosporinem A v dávce 7,5 mg/kg/den perorálně po dobu 14 dnů počínaje v den transplantace, aby se předšlo akutní buněčné rejekci. Kontralaterální nefrektomie nebyla prováděna. Každá experimentální skupina ošetřená odlišnou
- 19 ·· dávkou Sloučeniny A nebo placebem obsahovala šest zvířat. Počínaje 14 dnů po transplantaci, byla zvířata příjemci ošetřována až 112 dnů infúzí Sloučeniny A nebo dostávala placebo. Ve 14 dnech po transplantaci byla měřena orgánová perfúze prostřednictvím MRI. To bylo opakováno ve dnech 53 až 64 po transplantaci a na konci experimentu. Zvířata pak byla pitvána. Podávání Sloučeniny A v dávce 10 μς/^ς/ΐι v tomto modelu aloštěpu ledviny u laboratorních potkanů mělo za následek zlepšenou orgánovou perfúzi, a také redukci vaskulární přestavby spojené s chronickou rejekcí a redukci infiltrace štěpu (buněčná rejekce). Byl také měřen výrazný a trvalý pokles hladin IGF-1. Tyto výsledky byly potvrzeny ve druhém souboru experimentů s použitím modelu heterotopické alotransplantace srdce u myší, které prokázaly prospěšné účinky na vaskulární přestavbu, jakož i na infiltraci štěpu.
Sloučenina A byla také testována na modelu transplantace kličky karotidy s použitím BIO.A (2R) (H-2h2) myší jako dárců a B10.BR (H-2k) myší jako příjemců. Ve stručnosti, karotida dárce byla transplantována paratopicky jako klička do karotidy příjemce anastomózou typu „end-to-side. Bezprostředně po transplantaci byla s.c. umístěna minipumpa, která aplikovala Sloučeninu A rychlostí 50 μg/kg/h. štěpy karotid byly vyňaty 30 dnů po transplantaci pro analýzu vaskulární přestavby např. u morfometrickou analýzou parafinových řezů obarvených na elastin dle Verhoeffa s použitím počítačového asistenčního systému. V tomto modelu Sloučenina A inhibovala neointimální tvorbu ve srovnání s neléčenými zvířaty, kdy byla vytvářena vydatná neointima.
Angioplastika
Studie angioplastiky byly prováděny na modelu poranění
balónkovým | katétrem u | laboratorních potkanů. | Balónková | ||||
katetrizace | byla | prováděna | v den | 0, | v podstatě | tak, | jak bylo |
popsáno v | práci | Powella | et | al. | (1989). | V | anestézii |
isofluoranem byl | Fogartyho | katétr | 2F | zaveden do | levé | společné |
karotidy za zisku uniformní deendotelizace. Katétr pak byl odstraněn, kolem vnější karotida byla založena ligatura, aby se zabránilo krvácení a zvířata byla ponechána zotavit se. Pro studium byly použity 2 skupiny po 12 laboratorních potkanech RoRo (400 g, starých přibližně 24 týdnů): jedna kontrolní skupina a jedna skupina dostávala Sloučeninu A a laboratorní potkani byli rozděleni zcela náhodně. Sloučenina A byla podávána kontinuální infúzí s použitím minipump rychlostí 10 μg/kg/h počínaje 2 dny před poraněním balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dnů po poranění balónkem. Laboratorním potkanům pak byla podána anestézie isofluoranem a potkani byli perfundováni O,1M fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS, pH 7,4), a pak 2,5% glutaraldehydem ve fosfátovém pufru (pH 7,4) po dobu 15 minut. Karotidy pak byly vyříznuty, odděleny od okolní tkáně a ponořeny do O,1M kakodylátového pufru (pH 7,4) obsahujícího 7% sacharózu a inkubovány přes noc ve 4° C. Následující den pak byly karotidy zality do pryskyřice Technovit 7100 podle doporučení výrobců. Příčné řezy médie, neointimy a lumen byly vyhodnoceny morfometricky pomocí systému analýzy obrazu (MCID, Toronto, Kanada). V tomto testu Sloučenina A inhibovala významně ztluštění neointimy.
Sloučenina A je tedy také použitelná pro prevenci nebo potírání nemocí cévních štěpů, jako jsou např. alo- nebo xenotransplantační vaskulopatie, jako je např. ateroskleróza cévních štěpů, např. při transplantaci orgánu, např. transplantace srdce, plíce, kombinované transplantace srdce a plic, jater, ledviny nebo transplantace pankreatu, nebo pro prevenci nebo léčení stenózy žilního štěpu, restenózy a/nebo ·· ♦*
·« ···· Μ · · • · · vaskulární okluze po vaskulárním poranění, např. způsobeném katetrizačními postupy nebo vaskulárními seškrabovými postupy, jako je například perkutánní transluminální angioplastika, laserovou léčbu nebo jinými útočnými procedurami, které přeruší integritu vaskulární intimy nebo endotelu.
Sloučenina A má prospěšný plazmatický poločas. Má eliminační poločas mezi 15 a 30 hodinami.
Pro všechny výše uvedené indikace se bude požadovaná dávka samozřejmě měnit v závislosti například na příjemci, způsobu podávání a závažnosti léčených stavů. Nicméně obecně byly uspokojivé výsledky dosaženy podáváním řádově 1 pg až 0,7 mg/kg/den Sloučeniny A. Uvedená denní dávka pro pacienty je v rozsahu přibližně od 2 pg přibližně do 50 mg, výhodně přibližně 0,01 až přibližně 40 mg, např. přibližně 0,01 až přibližně 3 mg s.c. Sloučeniny obvykle podávané v rozdělených dávkách až 3 krát denně v jednotkové lékové formě obsahující například přibližně od 0,5 pg přibližně do 25 mg, např. přibližně od 2 pg do 20 mg, například od 2 pg do 1,5 mg Sloučeniny A.
Sloučenina A může být podávána ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo v komplexech. Takové soli a komplexy mohou být připraveny obvyklým způsobem a projevují stejný řád aktivity jako volné sloučenina.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující Sloučeninu A ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo Tyto přípravky mohou být formulovány obvyklým nosičem.
způsobem
Sloučenina A může také být s prodlouženým uvolňováním, např. ve mikrotobolek, mikrosfér nebo nanosfér podávána ve formě formě implantátů, obsahujících např.
- 22 φφ φφ φ* * φ φ φ Φ · • φ φ φ φ « ΦΦΦ φ · φ • ΦΦΦ φφφφ *»φ φφ φ* φφφφ • φ φ Λ Φ
ΦΦΦ
ΦΦ biologicky rozložitelný polymer nebo kopolymer, ve formě lipozomální formulace, nebo ve formě autogelu, např. pevný nebo polotuhý přípravek schopný vytvořit gel po interakci s tekutinami pacientova organismu.
Sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo komplex může být podávána kteroukoliv obvyklou cestou, například parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí (včetně např. formy s prodlouženým uvolňováním, jak uvedeno výše), perorálně s použitím obvyklých zesilovačů absorpce, nazálně nebo ve formě čípku nebo topicky, např. ve formě očních kapek, ve formě gelu, mazání nebo suspenzních přípravků, např. lipozomální formulace, s mikrosférami nebo formulace s nanosférami, instilaci nebo subkonjunktivální nebo intraoční formulace např. pro či perioční injekce.
V souladu s předcházejícím předkládaný vynález dále poskytuj e:
1. Sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo komplex pro použití jako léčivo.
2. Způsob prevence nebo léčení nemocí nebo chorobných stavů, jak uvedeny výše, pacienta, který tuto léčbu potřebuje, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu pacientovi.
3. Sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo komplex pro použití v přípravě farmaceutického přípravku pro použití v kterémkoliv způsobu, jak bylo definováno v bodě 2 výše.
Kondenzovaná Sloučenina A nebo její farmaceuticky φ ΦΦ 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 Φ φ · Φ φ ·
999 ΦΦ Φ·
4· ·· • » · · • · Φ • *·· • * ΦΦΦΦ ·· ·· « * • Φ • · Φ
Φ Φ
ΦΦ přijatelná sůl je použitelná buď jako zobrazovací činidlo, např. pro vizualizaci tkáně a buněk pozitivních na somatostatinový receptor, např. na somatostatinový receptor, chorobné stavy vystavující nádory a metastázy pozitivní zánětlivé nebo autoimunní somatostatinové receptory, tuberkulóza nebo orgánové rejekce po transplantaci, když je ve formě komplexu s detekovatelným prvkem, např. nuklidem emitujícím γ nebo positron, fluorescenční kovový iont nebo paramagnetický iont, např. ηιΙη, 161Tb, 177Lu, 86Y,
Gd3+, Fe3+ 68Ga, Eu3+, .2 + , Mn2+ nebo Crz+, nebo jak radiofarmaceutický přípravek pro léčení in vivo nádorů a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor, revmatoidní artritidy a vážných zánětlivých stavů, když je ve formě komplexu s nuklidem emitujícím a nebo β nebo nuklidem s Auger-e kaskádou, např. 90Y, 161Tb, testy.
177Lu, 211At, 213Bi nebo 2O1T1, jako ukázáno standardními
Bylo obzvláště pozorováno, že konjugovaná Sloučenina A se váže k somatostatinovým receptorům s hodnotami pKi přibližně 8 až 10. Sloučenina z příkladu 3 ve formě komplexu např. s luIn, 88Y, 90Y nebo 177Lu se váže v nM rozmezí k příslušným podtypům sst v souladu s vazebným profilem Sloučeniny A.
Afinita kondenzované Sloučeniny A a jejích komplexů pro somatostatinové receptory může také být ukázána in vivo testováním podle standardních testovacích metod, např. jak bylo popsáno v GB-A-2 225 579. Například sloučenina příkladu 3 ve formě komplexu např. s luIn, 88Y, 90Y nebo 177Lu dosáhne významné nádorové akumulace 4 hodiny po injekci myším nebo laboratorním potkanům nesoucí exokrinní pankreatický nádor exprimující receptory hsst2.
Místo nádoru se stane detekovatelné po podání kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu, např. ve formě komplexu
• · · 4 · * · ·· * * ···· · · · « • · « · ··· ·· · ·
- 24 s 111In, 177Lu, 86Y, nebo 161Tb, Sloučenina A v dávce od 1 do 5 μ9/)<5 značená radionuklidem s 0,1 až 5 mCi, výhodně 0,1 až 2 mCi.
Kondenzovaná Sloučenina A, když je radioaktivně značena radionuklidem emitujícím α nebo β nebo nuklidem s Auger-e kaskádou, projevuje antiproliferativní a/nebo cytotoxický účinek na nádorové buňky nesoucí somatostatinové receptory, např. jak bylo ukázáno v testech na nahých myších.
Nahé myši byly inokulovány buňkami nádoru pankreatu AR42J laboratorních potkanů nebo buňkami NCI-H69 humánního malobuněčného plicního karcinomu, jak bylo popsáno výše. Když nádory dosáhly objemu 1 až 2 cm3, byla zvířata náhodně rozdělena do kontrolních a léčených skupin. Konjugovaná Sloučenina A ve formě komplexu byla podávána i.p. Nebo i.v. Injekcemi. Jednotlivým myším byly podávány dávky až 40 mCi/kg. Velikost nádorů byla určována kaliperem, jak bylo popsáno výše. Pro statistické výpočty byl aplikován Studentův t-test. V tomto testu bylo po jednom týdnu pozorováno přechodné zmenšení nádoru až na 50 % výchozího stavu a růst nádoru byl pozdržen o dva týdny po jedné aplikaci sloučeniny z příkladu 3 ve formě komplexu s 90Y. Na rozdíl od toho kontrolní skupiny vykazovaly kontinuální růst nádoru s dobou zdvojnásobení objemu přibližně sedm dnů.
V souladu s tím, v sérii specifických nebo alternativních provedení, předkládaný vynález také poskytuje:
4. Použití konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu s detekovatelným prvkem pro in vivo detekci buněk a tkání pozitivních na somatostatinový receptor, např. nádorů ·· ·· to o · ·· ···· • · · · ···· ·· to • · · · · I · * · • ····· · · ·· * · • · · · · ···· • to·· ·· ·· ··· ·· ··
- 25 a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor, v pacientově organismu, a zaznamenávání lokalizace receptorů cílených komplexem.
5. Způsob in vivo detekce buněk a tkání pozitivních na somatostatinový receptor, např. nádorů a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor, v pacientově organismu, zahrnující podávání pacientovi kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s detekovatelným prvkem nebo formě farmaceuticky přijatelné soli a zaznamenávání lokalizace receptorů cílených komplexem.
Kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu pro použití jako zobrazovací činidlo může být podávána např. intravenózně, např. ve formě roztoků nebo suspenzí pro injekci, výhodně ve formě jedné injekce. Radioaktivní značení může být výhodně prováděn krátce před podáváním pacientovi.
U zvířat uvedené rozmezí dávek může být od 0,01 do 1 ng/kg kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s 0,02 až 0,5 mCi radionuklidu emitujícího γ. U větších savců, například lidí, uvedené rozmezí dávek může být od 1 do 100 pg/m2 konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu např. s 1 až 100 mCi/m2 detekovatelného prvku, např. 11:LIn, 86Y nebo 177Lu.
6. Použití kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s nuklidem emitujícím a nebo β nebo nuklidem s Auger-e_ kaskádou, pro in vivo léčení nádorů a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor.
7. Způsob in vivo léčení nádorů a metastáz pozitivních na somatostatin, např. léčení invazivity takových nádorů, nebo symptomů spojených s růstem těchto nádorů, pacienta, který tuto léčbu potřebuje, přičemž tento způsob zahrnuje podávání • · · · <·
- 26 pacientovi terapeuticky účinného množství kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s nuklidem emitujícím α nebo β nebo nuklidem s Auger-e kaskádou.
8. Použití kondenzované Sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu zobrazovacího činidla nebo radiofarmaceutického přípravku.
Dávky použité v praxi radioterapeutického používání podle předkládaného vynálezu se samozřejmě mění v závislosti např. na konkrétním léčeném stavu, například na známé radiotoxicitě k normálním orgánům exprimujícím somatostatinové receptory, na objemu nádoru a požadované terapii. Obecně je dávka vypočtena na základě farmakokinetických dat a dat o distribuci radioaktivity získaných ve zdravých orgánech a na základě pozorovaného vychytávání cílem, β-emitující komplex konjugované Sloučeniny A může být podáván opakovaně např. po období 1 až 3 měsíců.
U zvířat uvedené rozmezí dávek může být od 20 až 100 pg/kg konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu s 15 až 70 mCi nuklidu emitujícího α nebo β nebo nuklidu s Auger-e kaskádou, např. 90Y, 177Lu nebo 161Tb. U větších savců, například lidí, uvedené rozmezí dávek může být od 1 až 100 μρ/ιη2 konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu např. s 1 až 100 mCi/m2 nuklidu emitujícího α nebo β nebo nuklidu s Auger-e“ kaskádou, např. 90Y, 177Lu nebo 161Tb.
Kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu pro použití jako radioterapeutický přípravek může být podávána kteroukoliv obvyklou cestou, např. intravenózně, např. ve formě roztoků pro injekci. Může také být podávána výhodně infúzí, např. infúzí po dobu 15 až 60 minut. V závislosti na místě nádoru může být podávána co nejblíže místu nádoru, např.
- 27 ·· ·· 99 • · © · · · ©©· · ·· • · · · • · · © ·· 99 prostřednictvím katétru. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující konjugovanou Sloučeninu A ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu s detekovatelným nebo radioterapeutickým přípravkem, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu může být vhodná pro zobrazení nebo léčení nádorů exprimujících nebo akumulujících somatostatinové receptory, jako jsou například nádory hypofýzy, gastroenteropankreatické nádory, karcinoidy, nádory centrálního nervového systému, nádory prsu, nádory prostaty (včetně pokročilých karcinomů prostaty hormonálně refrakterních) , nádory vaječníků nebo nádory tračníku, malobuněčný karcinom plic, maligní obstrukce střev, paragangliomy, karcinomy ledvin, kožní karcinomy, neuroblastomy, feochromocytomy, medulární karcinomy štítné žlázy, myelomy, lymfomy, Hodgkinovy lymfomy a nehodgkinské lymfomy, nádory kostí a jejich metastázy, stejně jako autoimunní nebo zánětlivé chorobné stavy, např. revmatoidní artritida, Gravesova nemoc nebo další zánětlivé oční choroby.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek obsahující kondenzovanou Sloučenina A nebo její komplex spolu s jeho jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly. Tyto přípravky mohou být vyráběny obvyklým způsobem a mohou být předloženy, např. pro zobrazování, ve formě soupravy (kitu) obsahující dvě oddělené dávky, jedna je radionuklid a druhá kondenzovaná Sloučenina A, s instrukcemi pro jejich smíchání. Pro radioterapii může výhodně být kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu ve formě radioaktivní kapalné formulace.
Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě
- 28 extracelulární k non-CTLA4 označenou ATCC 68629) inhibitory adhezivních komplexu může být podávána jako jediná účinná složka nebo v kombinaci s jinými léky, např. jako adjuvans. Například může být Sloučenina A použita v kombinaci s těmito agens nebo přípravky: imunosupresivní přípravek, např. inhibitor kalcineurinu, např. cyklosporin A nebo FK 506, macrocyklický lakton mající imunosupresivní vlastnosti, např. rapamycin nebo 40-0-(2-hydroxyethyl)rapamycin (RAD), askomycin mající imunosupresivní vlastnosti, např. ABT-281, ASM981, apod., kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathiopren, metotrexát, leflunomid, mizoribin, kyselina mykofenolová nebo její sole, např. Myfortic®, mykofenolát mofetilu, 15-deoxyspergualin nebo jeho imunosupresivní homoiog, analog nebo derivát, agens zrychlující vyzrávání a usazení lymfocytů, např. FTY720, imunosupresivní monoklonální protilátky, např. monoklonální protilátky k receptorům leukocytů, např. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CDB, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 nebo k jejich ligandům, další imunomodulační sloučeniny, např. rekombinantní vazebná molekula mající alespoň část extracelulární domény CTLA4 nebo její mutanty, např. alespoň část CTLA4 nebo její mutanty připojenou proteinové sekvenci, např. CTLA4Ig (např. nebo její mutanty, např.
molekul, např. antagonisté antagonisté A může také přípravkem,
LEA29Y, LFA-1, VCAM-4 nebo být použita přípravkem ghrelin nebo pegvisomant, antagonisté antagonisté v kombinaci moduluj ícím hexarelin, sekretagog
ICAM-1 nebo -3,
VLA-4. Sloučenina s protizánětlivým receptor GH sekretagogů, napr. např.
antagonista GH inzulínu nebo receptoru, enhancer inzulínu, např. sulfonylurea, např. tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, 4-chlor-N-[(1-pyrolidinylamino)karbonyl]benzensulfonamid (glykopyramid), glibenklamid (zesilovač) sekrece
- 29 (glyburid), gliklazid, l-butyl-3-metanilylurea, karbutamid, glibonurid, glipizid, glikvidon, glisoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid nebo tolylcyklamid, krátkodobě působící nesulfonylovaná urea, perorální inzulinotropní derivát, např. krátkodobě působící zesilovač inzulínu, např. meglitinid, repaglinid, derivát fenyloctové kyseliny, např. nateglinid, DPP IV inhibitor, např. dihydrochlorid 1-{2-[(5-kyanopyridin-2-yl)amino]ethylaminojacetyl-(2S)-kyanopyrolidinu, LAF237, analog agonisty GLP-1 nebo GLP-1, senzitizér (zesilovač citlivosti) inzulínu, např. agonista receptoru γ aktivovaný proliferací peroxizomů (PPARy) , např. glitazon, např.
(S)-((3,4-dihydro-2-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion (englitazon),
5-{[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (darglitazon),
5-{[4-(1-methylcyklohexyl)methoxy)fenyl]methyl}thiazolidin2,4-dion (ciglitazon),
5-{[4-(2-(1-indolyl)ethoxy)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (DRF2189),
5{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy)]benzyl}thiazolidin-2 , 4-dion (BM-13.1246),
5-(2-naftylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bis(4-[(2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)methyl]fenyl}methan (YM268),
5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-2-hydroxyethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (AD-5075),
5-[4-(1-fenyl-l-cyklopropankarbonylamino)benzyl]thiazolidin2,4-dion (DN-108),
5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)ethoxy)fenyl]methyl}• ·
thiazolidin-2,4-dion,
5-[3-(4-chlorfenyl])-2-propynyl]-5-fenylsulfonyl)thiazolidin2.4- dion,
5-[3-(4-chlorfenyl])-2-propynyl]-5-(4-fluorfenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion,
5-{[4-(2-(methy1-2-pyridinylamino)ethoxy)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon),
5-{[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl]methyl]thiazolidin2.4- dion (pioglitazon),
5-{[4-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2-yl)methoxy)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (troglitazon),
5-[6-(2-fluorbenzyloxy)naftalen-2-ylmethyl]thiazolidin-2,4dion (MCC555),
5-{[2-(2-naftyl)benzoxazol-5-yl]methyl)thiazolidin-2,4-dion (T-174) nebo
5-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid (KRP297), neglitazonový typ, jako například analog N-(2-benzoylfenyl)-Ltyrosinu, např. GI-262570, nebo oxolidindion, např. JTT501, duální agonista PPARy/PPARa, např. DRF-554158, NC-2100 nebo NN622, agonista receptoru retinoidu X nebo rexinoid, např. kyselina 2-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)cyklopropyl]pyridin-5-karboxylová, kyselina
4-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2karbonyl]benzoová, 9-cis-retinová kyselina nebo její analog, derivát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proteintyrosinfosfatázakináza 1B, inhibitor glukogensyntázakinázy-3, nepeptidylové mimetikum inzulínu s malou molekulou, např.
• · φφφφφφ · φ φ
Φ ΦΦΦΦΦ* Φ 4 Φ Φ Φ « ···· Φ · Φ · ·«»· ·· «Φ ··· Φ· ·Φ
- 31 L-783 281 nebo CLX-901, nebo nízká dávka inzulínu, inhibitor glutamin:fruktózo-6-fosfátamidotransferázy, inhibitor glukózo6-fosfatázy, biguanid, např. Metformin, inhibitor fruktózo1,6-bifosfatázy, inhibitor glykogenfosforylázy, např.
CP-91149, antagonista glukagonového receptoru, např. CP-99711,
NNC 92-1687, L-168 049 nebo BAY27-9955, fosfoenolpyruvátkarboxykináza, inhibitor kinázy pyruvátdehydrogenázy, inhibitor α-glukosidázy, např. 4,6-dideoxy-4-[(1S)(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2-cyklohexenylaminoJmaltotrióza nebo 0-4,6-dideoxy-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-l-yl]-amino}a-Dglukopyranosyl- (1—»4)-O-a-D-glukopyranosyl-(1—»4) -Dglukopyranóza (akarbóza), N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin (voglibóza) nebo miglitol, nebo inhibitor gastrického vyprazdňování, např. GLP-1, CCK-8 a amylin (např. Pramlintid), přípravek mající anti-angiogenní účinky, např. benzoporfyrin, např. verteporfin, midostaurin nebo 4-pyridylmethylftalazin.
Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu může také být použita v kombinaci s antiproliferativním agens, jako je např. chemoterapeutikum, např. paclitaxel, gemcitabin, cisplatina, doxorubicin,
5-fluorouracil nebo taxol, hormonálním přípravkem nebo antagonistou, jako je např. anti-androgen nebo mitoxantron (obzvláště v případě karcinomu prostaty) nebo antiestrogen, jako například letrozol (obzvláště v případě karcinomu prsu), antimetabolitem, rostlinným alkaloidem, modifikátorem biologické reakce, výhodně lymfokinem nebo interferony, inhibitorem proteintyrosinkinázy a/nebo serin/threoninkinázy nebo přípravkem s jiným nebo neznámým mechanismem účinku, jako je např. kterýkoliv epothilon nebo derivát epothilonu, nebo makrocyklický lakton, např. rapamycin, RAD nebo CCL779.
• · · ·
- 32 Kde Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu je podáván v kombinaci s dalším lékem, dávky dalšího podávaného léku se budou samozřejmě měnit v závislosti na typu dalšího použitého léku, na specifickém použitém léku, na léčeném stavu, a tak dále. Termíny společné podávání nebo kombinační podávání nebo podobně, jak se v tomto textu používá, zahrnují podávání vybraných terapeutických přípravků jednomu pacientovi a zahrnují léčebné režimy, ve kterých přípravky nejsou nutně podávány stejným způsobem podávání nebo ve stejnou dobu.
V souladu s výše uvedeným předkládaný vynález poskytuje v ještě dalším aspektu:
9. Farmaceutickou kombinaci obsahující a) první přípravek, což je Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu a b) další přípravek, např. jak byl definován výše.
10. Způsob, jak byl definován výše, zahrnující společné podávání, např. současně nebo postupně, terapeuticky účinného množství sloučeniny A nebo kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu, a druhého léčiva, druhé léčivo je např. jak bylo ukázáno výše.
Konkrétní kombinace podle vynálezu bude vybrána v závislosti na prevenci nebo léčbě nemocí nebo chorobných stavů, např. kombinace s imunosupresivním přípravkem pro např. prevenci nebo léčbu chronické rejekce štěpu, kombinace se sekretagogem inzulínu (agens podporujícím nebo stimulujícím sekreci), enhancerem sekrece inzulínu (agens zesilujícím sekreci), inzulínovým senzitizérem (agens zvyšujícím citlivost na inzulín) nebo nízkou dávkou inzulínu v léčbě diabetes mellitus nebo jeho komplikací, kombinace s protizánětlivým přípravkem pro prevenci nebo léčbu zánštlivých nemocí nebo ·
- 33 chorobných stavů, kombinace s přípravkem majícím antiangiogenní účinky pro prevenci nebo léčbu např. makulárního edému nebo degenerace nebo u rakoviny, kombinace s chemoterapeutickým přípravkem pro použití u karcinomů.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY • ·« ·Z/1. Sloučenina vzorce kde jedna z aminoskupin je volitelně v chráněné formě, nebo její soli nebo komplexy.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 v nechráněné formě nebo ve formě soli.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 jako mono- nebo disůl.
- 4. Sloučenina podle nároku 3 ve formě soli kyseliny octové, benzoové, asparagové nebo pamoové.
- 5. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje cyklizaci lineárního peptidu v chráněné, na polymer vázané nebo nechráněné formě, takovým způsobem, že se získá požadovaná sloučenina a pak se volitelně odstraní chránící skupiny a • Φ β · φ» · ΦΦΦΦ·· • · « * φφφφ φ φ · ·»···· ΦΦΦ φ ··« ·· · φ φφ φ '♦ « · φ φ φ φ φ · · **·» *· ·· ··· φφ «· požadovaná sloučenina se tak izoluje ve volné formě nebo ve formě soli.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde aminoskupina postranního řetězce Pro je kondenzovaná s chelatačním činidlem, volitelně vytvářejícím komplex s detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem.
- 7, Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
- 8. Farmaceutický vyznačuj ící přípravek se tím, podle nároku 7 že je v lékové formě s prodlouženým uvolňováním nebo v topické lékové formě.
- 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že je určen pro použití v kombinaci s imunosupresivním agens, protizánětlivým agens, agens modulujícím receptor GH sekretagogu, antagonistou GH receptoru, sekretagogem inzulínu, enhancerem sekrece inzulínu, inzulínovým senzitizérem, nízkou dávkou inzulínu, agens majícím anti-angiogenní účinky nebo s chemoterapeutickým agens.
- 10. Způsob prevence nebo léčení nemocí s etiologií obsahující nebo spojenou s nadměrnou sekrecí GH a/nebo nadbytkem IGF-1 a dalších metabolických poruch souvisejících s uvolňováním inzulínu nebo glukagonu, enterokutánní a pankreatokokutánní píštěle, syndromu zánětlivého střeva, zánětlivých chorobných stavů a nemocí, polycystického onemocnění ledvin, dumping syndromu, vodnatého průjmového syndromu, průjmu souvisejícího s AIDS, průjmu vyvolaného chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatitidy, gastrointestinálního krvácení, nádorů a malignit, angiogeneze, makulárního edému, chorobných stavů se vztahem k cévnatkové neovaskularizaci, proliferativní retinopatie, nemoci cévních štěpů, stenózy žilních štěpů, restenózy a/nebo cévní okluze po cévním poranění, u pacientů potřebujících takovou léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0018891.2A GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003288A3 true CZ2003288A3 (cs) | 2003-05-14 |
CZ302461B6 CZ302461B6 (cs) | 2011-06-01 |
Family
ID=9896782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20030288A CZ302461B6 (cs) | 2000-08-01 | 2001-07-30 | Cyklický hexapeptid, zpusob jeho výroby, farmaceutický prípravek tento cyklický hexapeptid obsahující a použití tohoto cyklického hexapeptidu pro výrobu léciva |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7473761B2 (cs) |
EP (1) | EP1307486B1 (cs) |
JP (1) | JP3829118B2 (cs) |
KR (2) | KR100799394B1 (cs) |
CN (1) | CN1267451C (cs) |
AR (1) | AR034132A1 (cs) |
AT (1) | ATE393782T1 (cs) |
AU (2) | AU2001289778B2 (cs) |
BE (1) | BE2012C026I2 (cs) |
BR (1) | BRPI0112859B8 (cs) |
CA (1) | CA2416293C (cs) |
CY (2) | CY1108547T1 (cs) |
CZ (1) | CZ302461B6 (cs) |
DE (1) | DE60133823T2 (cs) |
DK (1) | DK1307486T3 (cs) |
EC (1) | ECSP034456A (cs) |
ES (1) | ES2305104T3 (cs) |
FR (1) | FR12C0041I2 (cs) |
GB (1) | GB0018891D0 (cs) |
HU (1) | HU227812B1 (cs) |
IL (2) | IL153920A0 (cs) |
LU (1) | LU92024I2 (cs) |
MX (1) | MXPA03000991A (cs) |
MY (1) | MY138074A (cs) |
NO (2) | NO331093B1 (cs) |
NZ (1) | NZ523836A (cs) |
PE (1) | PE20020176A1 (cs) |
PL (1) | PL204161B1 (cs) |
PT (1) | PT1307486E (cs) |
RU (1) | RU2287533C2 (cs) |
SI (1) | SI1307486T1 (cs) |
SK (1) | SK287798B6 (cs) |
TW (1) | TWI282341B (cs) |
WO (1) | WO2002010192A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200300406B (cs) |
Families Citing this family (157)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0018891D0 (en) * | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7189856B2 (en) | 2001-12-28 | 2007-03-13 | Gideon Shapiro | Non-peptide somatostatin receptor ligands |
RU2392265C2 (ru) | 2002-12-12 | 2010-06-20 | Новартис Аг | Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина |
GB0229020D0 (en) * | 2002-12-12 | 2003-01-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0300095D0 (en) * | 2003-01-03 | 2003-02-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0314695D0 (en) * | 2003-06-24 | 2003-07-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR044852A1 (es) * | 2003-06-24 | 2005-10-05 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un analogo de somatostatina |
GB0318682D0 (en) * | 2003-08-08 | 2003-09-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1522311A1 (fr) | 2003-10-10 | 2005-04-13 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Utilisation de la somatostine ou d'un de ses analogues pour préparer un médicament destiné à réguler la réserve folliculaire ovarienne chez la femme non ménopausée |
MY158342A (en) | 2003-11-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
GB0412866D0 (en) * | 2004-06-09 | 2004-07-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0428151D0 (en) | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0602639D0 (en) * | 2006-02-09 | 2006-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20090019896A (ko) * | 2006-06-08 | 2009-02-25 | 노파르티스 아게 | 도파민 또는 성장 호르몬 수용체 길항제와의 소마토스타틴-유사체의 조합물 |
US7697338B2 (en) * | 2006-11-16 | 2010-04-13 | Sandisk Corporation | Systems for controlled boosting in non-volatile memory soft programming |
WO2008064570A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | The University Of Hong Kong | The use of granulin-epithelin precursor (gep) antibodies for detection and suppression of hepatocellular carcinoma (hcc) |
EP1941902A1 (en) * | 2007-01-02 | 2008-07-09 | Novartis AG | Use of Somatostatin analogs in cluster headache |
PT2118123E (pt) | 2007-01-31 | 2016-02-10 | Harvard College | Péptidos de p53 estabilizados e suas utilizações |
US8592377B2 (en) | 2007-03-28 | 2013-11-26 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
AR066677A1 (es) | 2007-05-24 | 2009-09-02 | Novartis Ag | Formulacion de pasireotida. composicion farmaceutica para liberacion prolongada. microparticulas. |
WO2009009035A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin analog and uses thereof |
GB0719818D0 (en) * | 2007-10-11 | 2007-11-21 | Asterion Ltd | Growth hormone fusion polypeptides |
ES2536778T3 (es) | 2007-11-28 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Uso de análogos de somatostatina en meningioma |
CA2702940C (en) * | 2007-12-03 | 2016-09-13 | Andrea Vitali | New non-selective somatostatin analogues |
EP2067786A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-10 | ITALFARMACO S.p.A. | Novel non selective analogs of somatostatin |
US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
ES2399651T3 (es) * | 2008-07-08 | 2013-04-02 | Novartis Ag | Utilización de pasireotida para el tratamiento de la hipoglucemia hiperinsulenémica endógena |
EP2213307A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-04 | Novartis AG | Injectable depot formulations |
EP2172189A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-07 | Novartis AG | Pharmaceutical Compositions |
MX2011002836A (es) | 2008-09-17 | 2011-04-28 | Chiasma Inc | Composiciones farmaceúticas y métodos de administración relacionados. |
UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
KR20180058866A (ko) | 2010-08-13 | 2018-06-01 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티도미메틱 거대고리 |
WO2012074559A2 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease |
UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
EP2651917A1 (en) | 2010-12-13 | 2013-10-23 | Novartis AG | Dimeric iap inhibitors |
US20130035054A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-02-07 | Faceon Mobile | Phone with multi-portal access for display during incoming and outgoing call |
US8835123B2 (en) | 2011-08-02 | 2014-09-16 | New York University | Methods for detecting progenitor cells and uses thereof |
AU2012313888B2 (en) | 2011-09-27 | 2016-03-31 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH |
WO2013059525A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocyles |
CN104105690A (zh) | 2011-12-05 | 2014-10-15 | 诺华股份有限公司 | 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物 |
DK2787974T3 (en) | 2011-12-05 | 2017-07-17 | Camurus Ab | Robust PEPTID FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
US10023862B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-07-17 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
JO3357B1 (ar) | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
EP2822572B1 (en) | 2012-02-15 | 2020-06-10 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles |
HK1205454A1 (en) | 2012-02-15 | 2015-12-18 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
AU2013265210B2 (en) * | 2012-05-25 | 2016-09-15 | Camurus Ab | Somatostatin receptor agonist formulations |
TWI704919B (zh) | 2012-05-31 | 2020-09-21 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物 |
SG11201503052RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Aileron Therapeutics Inc | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
US9480759B2 (en) | 2012-11-21 | 2016-11-01 | Serene, Llc | Tin-117m somatostatin receptor binding compounds and methods |
ES2671516T3 (es) | 2013-02-19 | 2018-06-06 | Novartis Ag | Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno |
US9434719B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-06 | Novartis Ag | 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH |
CN105209460A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | 诺华股份有限公司 | 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物 |
WO2014147586A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Novartis Ag | 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh |
CN103467575B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-03-02 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种帕西瑞肽的制备方法 |
CN103641894B (zh) * | 2013-12-06 | 2015-10-28 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种治疗库欣病的多肽药物的制备方法 |
WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
US20180133147A1 (en) | 2013-12-19 | 2018-05-17 | Novartis Ag | Drug Delivery Systems |
WO2015107493A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Novartis Ag | 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
EP3094629B1 (en) | 2014-01-17 | 2018-08-22 | Novartis AG | 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
UY36032A (es) | 2014-03-14 | 2015-10-30 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3 y usos de las mismas |
WO2015181624A2 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc | Nucleoside derivatives for the treatment of cancer |
CA2961258A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
UY36351A (es) | 2014-10-14 | 2016-06-01 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
US10442819B2 (en) | 2014-12-05 | 2019-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
EP3226690B1 (en) | 2014-12-05 | 2020-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
WO2016089830A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes |
WO2016094662A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Chiasma Inc. | Oral octreotide administered in combination with other therapeutic agents |
US20210317161A1 (en) | 2014-12-19 | 2021-10-14 | Auro Peptides Ltd | A process for the preparation of pasireotide |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
FI3253401T3 (fi) | 2015-02-03 | 2025-07-09 | Amryt Endo Inc | Akromegallian hoitaminen suun kautta annettavalla oktreotidilla |
CR20170410A (es) | 2015-03-10 | 2017-11-08 | Aduro Biotech Inc | Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del "estimulador del gen interferon" |
WO2016154058A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
EP3280723B1 (en) | 2015-04-08 | 2021-01-06 | Polyphor AG | Backbone-cyclized peptidomimetics |
US10815264B2 (en) | 2015-05-27 | 2020-10-27 | Southern Research Institute | Nucleotides for the treatment of cancer |
CN107922388B (zh) | 2015-06-19 | 2020-12-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的化合物和组合物 |
WO2016203405A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
US10975080B2 (en) | 2015-06-19 | 2021-04-13 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 |
US10556924B2 (en) | 2015-06-22 | 2020-02-11 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the preparation of pasireotide |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
US20180222982A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
WO2017019894A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
US10106574B2 (en) | 2015-08-13 | 2018-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
US11453697B1 (en) | 2015-08-13 | 2022-09-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
LT3370768T (lt) | 2015-11-03 | 2022-05-25 | Janssen Biotech, Inc. | Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas |
WO2017106062A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
KR102833068B1 (ko) | 2015-12-17 | 2025-07-14 | 노파르티스 아게 | Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도 |
EP3452465B1 (en) | 2016-05-04 | 2020-11-04 | Genoscience Pharma | Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases |
PL3468972T3 (pl) | 2016-06-14 | 2020-11-16 | Novartis Ag | Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2 |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
LT3523287T (lt) | 2016-10-04 | 2021-11-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzo[b]tiofeno junginiai, kaip sting agonistai |
WO2018091542A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases |
AU2018212787B2 (en) | 2017-01-27 | 2023-10-26 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
AU2018212788A1 (en) | 2017-01-27 | 2019-07-25 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as STING agonists |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
US11466047B2 (en) | 2017-05-12 | 2022-10-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
MA49773A (fr) | 2017-08-04 | 2021-04-21 | Merck Sharp & Dohme | Combinaisons d'antagonistes de pd-1 et d'agonistes de sting benzo[b |
AU2018311966A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment |
WO2019051469A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Krouzon Pharmaceuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2 |
US11052065B2 (en) | 2017-09-27 | 2021-07-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (PD-1) antibodies and a CXCR2 antagonist |
US11180497B2 (en) * | 2017-10-18 | 2021-11-23 | Angex Pharmaceutical, Inc. | Cyclic compounds as immunomodulating agents |
WO2019089412A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
US11498904B2 (en) | 2017-11-14 | 2022-11-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors |
CA3082108A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
CA3085337A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
WO2019125974A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
US12398209B2 (en) | 2018-01-22 | 2025-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies |
EP3765006A4 (en) | 2018-03-13 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US11702430B2 (en) | 2018-04-03 | 2023-07-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Aza-benzothiophene compounds as STING agonists |
TWI793294B (zh) | 2018-04-03 | 2023-02-21 | 美商默沙東有限責任公司 | Sting促效劑化合物 |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
US11352320B2 (en) | 2018-05-31 | 2022-06-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
EP3810615A4 (en) | 2018-06-20 | 2022-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Arginase inhibitors and methods of use |
US10596278B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
US10596276B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
TW202517303A (zh) | 2018-07-25 | 2025-05-01 | 法商高級催化劑應用品有限公司 | 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液 |
AU2019344899B2 (en) | 2018-09-18 | 2025-04-03 | Nikang Therapeutics, Inc. | Fused tricyclic ring derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors |
KR20210137422A (ko) | 2018-09-25 | 2021-11-17 | 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도 |
WO2020068873A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use |
WO2020065453A1 (en) | 2018-09-29 | 2020-04-02 | Novartis Ag | Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2 |
US12091405B2 (en) | 2018-11-01 | 2024-09-17 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
WO2020096871A1 (en) | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
US12264134B2 (en) | 2018-11-28 | 2025-04-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors |
WO2020131598A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Arginase inhibitors and methods of use |
EP3946324B1 (en) | 2019-04-04 | 2025-07-30 | Merck Sharp & Dohme LLC | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
WO2020260547A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Rigontec Gmbh | Design method for optimized rig-i ligands |
US11155567B2 (en) | 2019-08-02 | 2021-10-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Sting agonist compounds and methods of use |
AU2020328598A1 (en) | 2019-08-15 | 2022-03-03 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
US20220348651A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
CN112724127B (zh) | 2019-10-28 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途 |
EP4069683A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Mersana Therapeutics, Inc. | Dimeric compounds as sting agonists |
EP4076443B1 (en) | 2019-12-17 | 2025-09-10 | Merck Sharp & Dohme LLC | Substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-2,4-dione compound as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (tdo) inhibitors |
US20230140132A1 (en) | 2020-01-07 | 2023-05-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | Arginase inhibitors and methods of use |
WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
BR122022020762A2 (pt) | 2020-04-02 | 2023-04-11 | Mersana Therapeutics, Inc | Conjugados de anticorpo-fármaco compreendendo agonistas de sting, seu uso e composição |
IL297781A (en) | 2020-05-06 | 2022-12-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Il4i1 inhibitors and methods of use |
WO2022140472A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Nikang Therapeutics, Inc. | Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
EP4277901A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Monte Rosa Therapeutics, Inc. | Isoindolinone compounds |
WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
EP4323350A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone compounds |
WO2022219412A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
WO2022227015A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Il4i1 inhibitors and methods of use |
CN117980310A (zh) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 尼坎治疗公司 | 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物 |
TW202346292A (zh) | 2022-03-28 | 2023-12-01 | 美商尼坎醫療公司 | 作為週期蛋白依賴性激酶2抑制劑的磺醯胺基衍生物 |
CN119790053A (zh) | 2022-06-08 | 2025-04-08 | 霖康疗法公司 | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的磺酰胺衍生物 |
JP2025528439A (ja) * | 2022-08-30 | 2025-08-28 | グラフトン セラピューティクス エスアエールエル | 複数のソマトスタチン受容体サブタイプ選択性を有するハロゲン化ソマトスタチン類似体 |
CN120152967A (zh) | 2022-11-11 | 2025-06-13 | 霖康疗法公司 | 用于经由泛素蛋白酶体途径降解细胞周期蛋白依赖性激酶2的含有2,5-取代的嘧啶衍生物的双功能化合物 |
TW202502311A (zh) | 2023-03-29 | 2025-01-16 | 美商默沙東有限責任公司 | Il4i1抑制劑及其使用方法 |
WO2025072462A1 (en) | 2023-09-27 | 2025-04-03 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
WO2025117616A1 (en) | 2023-11-27 | 2025-06-05 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway |
WO2025117981A1 (en) | 2023-12-02 | 2025-06-05 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3863008A (en) * | 1973-06-11 | 1975-01-28 | American Home Prod | Somatostatin as stimulant of luteinizing hormone secretion |
NZ195303A (en) * | 1979-10-31 | 1984-10-19 | Merck & Co Inc | Cyclic hexapeptide somatostatin analogues,and pharmaceutical compositions |
US4292972A (en) * | 1980-07-09 | 1981-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lyophilized hydrocolloio foam |
US4612386A (en) * | 1980-09-16 | 1986-09-16 | The Dow Chemical Company | Process for making esters |
US4505897A (en) * | 1983-04-18 | 1985-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith |
US4612366A (en) * | 1985-06-17 | 1986-09-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
CA2012115C (en) | 1989-03-15 | 2001-07-03 | Biomeasure, Inc. | Iodinated somatostatins |
WO1990012811A1 (en) | 1989-04-26 | 1990-11-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Linear somatostatin analogs |
US5620675A (en) | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
US5716596A (en) | 1992-06-23 | 1998-02-10 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
SG93839A1 (en) | 1993-07-15 | 2003-01-21 | Diatide Inc | Radiolabeled peptides |
CZ292586B6 (cs) | 1993-08-09 | 2003-10-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D´Application | Somatostatinový nebo bombesidový derivát a jejich použití |
US5770687A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-23 | Peptor Limited | Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
MY147327A (en) * | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
GB9513224D0 (en) * | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
IT1277391B1 (it) | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Romano Deghenghi | Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita |
WO1997043278A1 (en) | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Novo Nordisk A/S | Somatostatin agonists and antagonists |
US6355613B1 (en) | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
CA2246791A1 (en) | 1998-09-01 | 2000-03-01 | Alison Buchan | Treatment of endothelium with somatostatin analogues |
GB0018891D0 (en) * | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2000
- 2000-08-01 GB GBGB0018891.2A patent/GB0018891D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-26 PE PE2001000760A patent/PE20020176A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 TW TW090118314A patent/TWI282341B/zh active
- 2001-07-30 AU AU2001289778A patent/AU2001289778B2/en active Active
- 2001-07-30 PT PT01969555T patent/PT1307486E/pt unknown
- 2001-07-30 AR ARP010103642A patent/AR034132A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-30 PL PL358718A patent/PL204161B1/pl unknown
- 2001-07-30 KR KR1020067005526A patent/KR100799394B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 BR BRPI0112859A patent/BRPI0112859B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001435A patent/KR20030033008A/ko not_active Ceased
- 2001-07-30 SI SI200130836T patent/SI1307486T1/sl unknown
- 2001-07-30 US US10/343,288 patent/US7473761B2/en active Active
- 2001-07-30 SK SK121-2003A patent/SK287798B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 HU HU0300684A patent/HU227812B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-07-30 CN CNB018136869A patent/CN1267451C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 CA CA2416293A patent/CA2416293C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 DK DK01969555T patent/DK1307486T3/da active
- 2001-07-30 MX MXPA03000991A patent/MXPA03000991A/es active IP Right Grant
- 2001-07-30 IL IL15392001A patent/IL153920A0/xx unknown
- 2001-07-30 JP JP2002515921A patent/JP3829118B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 NZ NZ523836A patent/NZ523836A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 AU AU8977801A patent/AU8977801A/xx active Pending
- 2001-07-30 MY MYPI20013578A patent/MY138074A/en unknown
- 2001-07-30 CZ CZ20030288A patent/CZ302461B6/cs unknown
- 2001-07-30 AT AT01969555T patent/ATE393782T1/de active
- 2001-07-30 WO PCT/EP2001/008824 patent/WO2002010192A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-30 RU RU2003105817/04A patent/RU2287533C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-07-30 EP EP01969555A patent/EP1307486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 DE DE60133823T patent/DE60133823T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 ES ES01969555T patent/ES2305104T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-13 IL IL153920A patent/IL153920A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-01-15 ZA ZA200300406A patent/ZA200300406B/xx unknown
- 2003-01-29 EC EC2003004456A patent/ECSP034456A/es unknown
- 2003-01-30 NO NO20030484A patent/NO331093B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-29 CY CY20081100789T patent/CY1108547T1/el unknown
- 2008-11-05 US US12/265,135 patent/US7939625B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-16 US US13/048,932 patent/US8822637B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-03-16 US US13/048,935 patent/US9035021B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-06-20 LU LU92024C patent/LU92024I2/fr unknown
- 2012-06-21 BE BE2012C026C patent/BE2012C026I2/fr unknown
- 2012-06-26 FR FR12C0041C patent/FR12C0041I2/fr active Active
- 2012-06-29 CY CY2012018C patent/CY2012018I2/el unknown
- 2012-06-29 NO NO2012012C patent/NO2012012I2/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-08 US US14/681,226 patent/US20150218223A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2001289778B2 (en) | Somatostatin analogues | |
AU2001289778A1 (en) | Somatostatin analogues | |
JP3445796B2 (ja) | ソマトスタチンペプチド | |
US20130035286A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Cyclic Somatostatin Analogues | |
HK1057051B (en) | Somatostatin analogues | |
CN1812997B (zh) | 包含促生长素抑制素类似物的胃肠外药物组合物 |