CZ2003288A3 - Analogy somatostatinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které tyto analogy obsahují - Google Patents

Analogy somatostatinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které tyto analogy obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2003288A3
CZ2003288A3 CZ2003288A CZ2003288A CZ2003288A3 CZ 2003288 A3 CZ2003288 A3 CZ 2003288A3 CZ 2003288 A CZ2003288 A CZ 2003288A CZ 2003288 A CZ2003288 A CZ 2003288A CZ 2003288 A3 CZ2003288 A3 CZ 2003288A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
insulin
complex
agent
salt
Prior art date
Application number
CZ2003288A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302461B6 (cs
Inventor
Rainer Albert
Wilfried Bauer
David Bodmer
Christian Bruns
Ivo Felner
Heribert Hellstern
Ian Lewis
Mark Meisenbach
Gisbert Weckbecker
Bernhard Wietfeld
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9896782&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2003288(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ2003288A3 publication Critical patent/CZ2003288A3/cs
Publication of CZ302461B6 publication Critical patent/CZ302461B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká peptidomimetik somatostatinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků obsahujících tyto peptidy.
Předkládaný vynález konkrétně poskytuje sloučeninu vzorce:
která je nazývána cyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrpLys-Tyr(4-Bzl)-Phe], a v tomto textu je zkráceně označována jako „Sloučenina A, a také její diastereoizomery a jejich směsi, a to jak ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě komplexu nebo v chráněné formě. Přitom Phg znamená skupinu -HN-CH(CgHs)-CO a Bzl znamená benzylovou skupinu.
Sloučenina A v chráněné formě odpovídá výše popsané molekule, kde alespoň jedna z aminoskupin je chráněna, a kde se odstraněním chránící skupiny (deprotekcí) získá Sloučenina A, výhodně fyziologicky odbouratelná. .Vhodné chránící skupiny aminoskupin byly popsány např. v publikací Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, • · ·« φ ······ ···· ···· · · · • · · ·· · ·· · • ··«·· · · ·· · · • · · · · · · · · ···· ♦· ·· ··· ·· ··
J. Wiley & Sons NY (1981) , 219-287, která je celá zahrnuta formou odkazu v předkládané přihlášce. Konkrétním příkladem takové chránící skupiny pro aminoskupinu je acetylová skupina.
Když se Sloučenina A vyskytuje ve formě komplexu, může to být výhodně Sloučenina A nesoucí chelatační skupinu na aminoskupině postranního řetězce Pro vytvářející komplex s detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem. Sloučenina A nesoucí chelatační skupinu se zde nazývá kondenzovaná Sloučenina A.
K příkladům chelatačních skupin patří např. skupiny odvozené z polyaminopolykarboxylových kyselin nebo anhydridů, např. odvozené z necyklických ligandů, jako je např. diethylentriaminpentaoctová kyselina (DTPA), ethylenglykol0,0'-bis(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), N,N'-bis(hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-dioctová kyselina (HBED) a triethylentetraminhexaoctová kyselina (TTHA), skupiny odvozené ze substituované DTPA, např. p-isothiokyanato-benzylDTPA, skupiny odvozené z makrocyklických ligandů, jako je např. 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N',N,N'-tetraoctová kyselina (DOTA) a 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanN,N',Ν,N'-tetraoctová kyselina (TETA) nebo 1,4,7,10tetraazacyklotridekan-N,N',Ν,N'-tetraoctová kyselina (TITRA).
Chelatační skupina může být navázána buď přímo nebo prostřednictvím oddělovače („spacer) na aminoskupinu postranního řetězce Pro. K vhodným oddělovačům patří oddělovače odborníkům známé, např. jak byly popsány v GB-A 2,225,579, například dvojmocný zbytek aminokarboxylové kyseliny, například β-Ala nebo dvojmocný zbytek pocházející z 6-aminokapronové kyseliny.
Výhodné chelatační skupiny jsou skupiny odvozené z DTPA, ···· ·« ** » · · 4
99 9 9 4 ···«
DOTA nebo TETA. Chelatační skupiny odvozené z DTPA nebo DOTA jsou nejvýhodnějši.
Detekovatelným prvkem je myšlen kterýkoliv prvek, výhodně kovový ion, který má vlastnosti detekovatelné in vivo diagnostickými technikami, např. kovový ion který emituje detekovatelné záření, nebo kovový ion, který je schopen ovlivnit NMR relaxační vlastnosti.
Radioterapeutickým prvkem je myšlen kterýkoliv prvek, který emituje záření mající prospěšný účinek na stav (patologický), který má být léčen.
K vhodným prvkům patří například těžké kovy nebo kovy vzácných zemin, např. jaké se užívají ve skenovací CAT (počítačová axiální tomografie, „Computer axial tomography), paramagnetické ionty, např. Gd3+, Fe3+, Mn2+ a Cr2+, fluorescenční kovové ionty, např. Eu3+, radionuklidy, např. radiolanthanidy, konkrétně radionuklid emitující γ-záření, emitující β-záření, radionuklid emitující α-záření, Augerův radionuklid emitující e” nebo radionuklid emitující pozitrony, např. 68Ga, 18F nebo 86Y.
K vhodným radionuklidům emitujícím γ-záření patří radionuklidy, které jsou použitelné v diagnostických technikách. Radionuklidy emitující γ-záření výhodně mají poločas rozpadu 1 hodina až 40 dnů, výhodně 5 hodin až 4 dny, nejvýhodněji 12 hodin až 3 dny. Příklady jsou radioisotopy galia, india, technecia, yterbia, rhenia, terbia, lutecia, thalia a samaria, např. 67Ga, luIn, 99mTc, 161Tb, i69vu i86Re nefc)O >Yb,
177
Lu.
K vhodným radionuklidům emitujícím β-záření patří takové, které jsou použitelné v radioterapeutických aplikacích, například 90Y, 67Cu, 186Re, 18SRe, 169Er, 121Sn, 127Te, 177Lu, 143Pr,
4· · « · 4 • 4« ·
1» 198Au, 109Pd, 165Dy, 142Pr nebo 153Sm.
Vhodné radionuklidy emitující α-záření jsou radionuklidy, které jsou použitelné v terapeutických aplikacích, např. 211At, 212Bi nebo 2O1T1.
kyselinami nebo například kyselina kyselina mléčná, kyselina kyselina jantarová nebo
Sloučenina A může existovat např. ve volné formě nebo ve formě soli. K takovým solím patří kyselé adiční soli s např. anorganickými kyselinami, polymerními organickými kyselinami, jako je chlorovodíková, kyselina octová, asparagová, kyselina benzoová, kyselina pamoová. Kyselé adiční soli mohou existovat jako jedno- nebo dvojmocné soli, např. v závislosti na tom, zda jsou ke Sloučenině A v bazické formě přidán 1 nebo 2 kyselinové ekvivalenty. Výhodná sůl je laktát, aspartát, benzoát, sukcinát a pamoát, a to jak monosoli, tak disoli, výhodnější je disůl aspartátu a monosůl pamoátu.
Kondenzovaná Sloučenina A se může navíc vyskytovat ve formě soli získatelné se skupinami karboxylových kyselin, když jsou přítomný v chelatační skupině, např. soli alkalických kovů, jako např. sodné nebo draselné soli nebo substituované nebo nesubstituované amoniové soli.
Předkládaný vynález se také týká způsobu Sloučeniny A. Sloučenina A může být připravena analogickým ke známým metodám, tedy například:
přípravy postupem
a) Cyklizací lineárního peptidů v chráněné, polymerně vázáné nebo nechráněné formě takovým způsobe, že se získá Sloučenina A a pak se volitelně odstraní chránící skupina (skupiny),
b) Připraví se kondenzovaná Sloučenina A spojující dohromady chelatační skupinu a Sloučeninu A v chráněné nebo
·· ·· • ·· ··*
• 4 · * « ·· < «
• · • • • · •
• · • • • » • •
··«· ·· ·· ··· ·· • ·
nechráněné formě a pak se volitelně odstraní chránící skupina, a získá se tak Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A, ve volné formě, ve formě soli nebo volitelně ve formě komplexu s detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem.
Obecně není rozhodující, která aminokyselina je vybrána do C-koncové polohy, kde začíná peptidový řetězec, protože lineární peptid bude cyklizován, za předpokladu že sekvence aminokyselin v lineárním peptidu odpovídá skupin Sloučeniny A. Nicméně mohou být jiné faktory, které zvýhodňují určitou počáteční aminokyselinu proti jiné. Když Sloučenina A je připraven syntézou na pevné fázi, první aminokyselina je výhodně navázána na pryskyřici, např. komerčně dostupnou pryskyřici na bázi polystyrenu, prostřednictvím vhodného linkeru (spojky), např. takového linkeru, který je štěpitelný v mírných podmínkách, aby se udrželo nepoškozené chránění postranních řetězců, např. SASRIN nebo volitelně substituovaný linker na bázi tritylu, například 4-(hydroxydifenylmethyl)benzoová kyselina, kde jedna z fenylových skupin může volitelně být substituována např. atomem Cl. Sestavení požadovaného peptidového řetězce se pak může být provádět obvyklým způsobem, např. použitím aminokyselinových jednotek, kde terminální aminoskupina je Fmoc-chráněná (tj. chráněná skupinou F-moc), aminoskupiny postranního řetězce, pokud jsou přítomny, jsou chráněny odlišnými chránícími skupinami, např. skupinou Boc nebo CBO. Výhodně je lineární peptid cyklizován takovým způsobem, že vzniká vazba mezi Tyr(4-Bzl)-OH a Phe, tedy např. Phe-{4-(NHRi-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp(R2)-Lys(ε-NHR3)-Tyr(4-Bzl)-OH nebo jeho funkční derivát, kde každá z Rx, R2 a R3 je chránící skupina aminoskupiny. Cyklizační krok a) se výhodně provádí známým způsobem, např. prostřednictvím azidu, ·· ·· ♦ · · ······ • · · · · · · · ·· · • ····· 9 9 · · * · • · · · 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 99 aktivního esteru, směsného anhydridu nebo karbodiimidu. Potom se odstraní chránící skupiny, např. štěpením kyselinou trifluoroctovou nebo hydrogenací.
Cyklizace peptidu může být také provedena přímo na pevném nosiči, přičemž první aminokyselina je ve formě chráněné na Na- a C-konci a je navázána přes postranní řetězec, např. ε-aminoskupinou Lys nebo zakotvením základního řetězce. Lineární sekvence je pak syntetizována standardním postupem syntézy na pevné fázi (SPPS). Po odštěpení C-koncové ochrany je peptid cyklizován, např. postupem popsaným výše. Potom je cyklický peptid odštěpen od pryskyřice a zbaven chránící skupiny.
Je-li to žádoucí, postranní řetězec na Pro může být vnesen na aminokyselinu před nebo po kroku a) cyklizace peptidu. Takže Pro jako počáteční (výchozí) aminokyselina nebo počáteční lineární nebo cyklický peptid, kde v každém případě Pro je kruhově substituován OH, může být konvertován za vzniku sloučeniny A nebo požadované Pro jednotky nebo odpovídajícího lineárního peptidu, v daném pořadí, kde Pro je substituován skupinou NHR1-C2H4-NH-CO-O-.
Komplexace kondenzované Sloučeniny A může být prováděna reakcí kondenzované Sloučeniny A s odpovídajícím detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem, čímž vznikne požadovaná sloučenina, např. kovová sůl, výhodně ve vodě rozpustná sůl. Reakce může být uskutečněna analogicky podle známých způsobů, např. jak byly popsány v Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982), in Krejcarit and Tucker, Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977), a v Wagner and Welch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979).
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu.
Všechny uvedené teploty jsou v °C.
• · · · • · · · • « · · · • · • · · · · ©
Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
AcOH = octová kyselina
Boc = terc-butoxykarbonylová skupina
Bzl - benzylová skupina
CBO = karbobenzoxyskupina
DIPCI = Ν,N'-diisopropylkarbodiimid
DIPEA = diisopropylethylamin
DMF = dimethylformamid
DPPA = difenylfosforylazid
Fmoc = fluorenylmethoxykarbonylová skupina
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
Osu = N-hydroxysukcinimid
TFA = trifluoroctová kyselina
THF = tetrahydrofuran
Příklad 1
Cyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]
A) Syntéza Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH
Hydrochlorid methylesteru L-hydroxyprolinu se reagoval s Fmoc-OSu ve vodném 1,ON roztoku uhličitan sodný/THF při teplotě místnosti. Po dokončení reakce, Fmoc-Pro(40H)-OMe byl izolován precipitací. Fmoc-Pro(4-OH)-OMe byl pak přidáván po kapkách do roztoku trisfosgenu (0,6 ekvivalentů) v THF, čímž byl připraven chlorkarbonátový meziprodukt. Po 1 hodině byl přidán 1 ekvivalent dimethylaminopyridinu a 6 ekvivalentů N-Boc-diaminoethanu a reakce byla míchána při teplotě
místnosti. Po dokončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a výsledný Fmoc-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OMe byl extrahován z dvoufázového systému ethylacetát/O,1M HCI, čímž byl získán surový produkt (MH+ = 554), který byl purifikován krystalizací z ethylacetátu. Methylester byl pak štěpen na volnou kyselinu působením IN NaOH ve směsi dioxanu a vody a produkt Fmoc-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH byl nakonec purifikován na silikagelu [(M+Na)]+ = 562).
B) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)Tyr(Bzl)-OH pokračovaly kompletního
Komerčně dostupná 2,4 mM Fmoc-Tyr(Bzl)-O-CH2-Ph(3-OCH3) -0CH2-polystyrenová pryskyřice (SASRIN-RESIN) byla použita jako výchozí látka a upravována podle standardního protokolu, který se skládá z opakovaných cyklů Να-deprotekce (piperidin/DMF, 2:8), opakovaných promytí s DMF a kondenzace (DIPCI: 4,8 mM/HOBT: 6mM, DMF). Následující aminokyselinové deriváty byly postupně kondenzovány: Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)OH, Fmoc-Phg-OH, Fmoc-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OH,
Fmoc-Phe-OH. Kondenzace (2 ekvivalenty aminokyselin) nebo byly opakovány do dokončení, tj. do vymizení reziduálních aminoskupin, které bylo monitorováno negativním Kaiserovým ninhydrinovým testem. Před odštěpením kompletně sestaveného chráněného lineárního peptidu od pryskyřicové fáze byla od posledního zbytku odstraněna Na-Fmoc chránící skupina.
C) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)Phg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)Tyr(Bzl)OH
Po promytí s CH2C12, peptidové pryskyřice byla přenesena • ·
- 9 na kolonu nebo sací filtr s mícháním a peptidový fragment byl štěpen a eluován krátkým působením 2% TFA v CH2C12 během 1 hodiny. Eluát byl bezprostředně neutralizován saturovaným roztokem NaHCO3. Organický roztok byl separován a evaporován a prekurzor s chráněným postranním řetězcem (MH+ = 1366) byl cyklizován bez další purifikace.
D) Cyklo [-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)Phe-] ve formě trifluoracetátu
Výše uvedený lineární fragment byl rozpuštěn ve 4 mM DMF, ochlazen na minus 5°C a podroben působení s 2 ekviv. DIPEA, pak 1,5 ekviv. DPPA a přibližně 20 hodin míchán do kompletace v teplotě 0 až 4°C. Rozpouštědlo bylo téměř úplně odstraněno ve vakuu, koncentrát byl naředěn ethylacetátem, promyt NaHCO3, vodou, usušen a evaporován ve vakuu.
Pro odstranění chránící skupiny byl zbytek rozpuštěn v 0°C v přibližně 50 mM směsi TFA a H2O 95:5 a míchán v chladu po dobu 30 minut. Produkt pak byl precipitován éterem obsahujícím přibližně 10 ekviv. HCI, filtrová, promyt éterem a usušen. Aby se kompletně rozložila zbylá indol-N-karbaminová kyselina, byl produkt rozpuštěn v 5% AcOH a lyofilizován po 15 hodinách v přibližně 5°C. Preparativní RP-HPLC byla prováděna na koloně C-18 10 μιη STAGROMA (5-25 cm) s použitím gradientu od 0,5% TFA k 0,5% TFA v 70% acetonitrilu. Frakce obsahující čistou sloučeninu uvedenou v názvu byly spojeny, naředěny vodou a lyofilizovány. Lyofilizát byl rozpuštěn ve vodě, pak následovala precipitace 10% Na2CO3 ve vodě. Pevná volná báze byla odfiltrována, promyta vodou a usušena ve vakuu při teplotě místnosti. Výsledný bílý prášek byl použit přímo pro různé soli.
• · · ··
- 10 • «»
Příklad 2
Cyklo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] ve formě soli
A. Acetát
Konverze iontoměničové [M+2H]2+ [a]D 20 na formu pryskyřice = -42°, c = acetátu byla prováděna s použitím (např. AG 3-X4). MS (ESI): m/z 524,5 0,26 v AcOH 95%
B. Aspartát
Konverze na mono- nebo diaspartát byla dosažena reakcí 1 ekvivalentu sloučeniny z příkladu 1 s 1 nebo 2 ekvivalenty kyseliny asparagové ve směsi acetonitrilu a vody 1:3. Výsledná směs byla zmražena a lyofilizována.
Diaspartát může také být získán rozpuštěním sloučeniny z příkladu 1 ve směsi vody a acetonitrilu 4:1, filtrací, nanesením na iontoměničovou pryskyřici, např. kolonu BioRad AG4X4, a elucí směsí vody a acetonitrilu 4:1. Eluát byl koncentrován, zmražen a lyofilizován. [a]D 20 = “47,5°, c = 2,5 mg/ml v methanolu
C. Benzoát
Konverze na benzoát může být získána rozpuštěním sloučeniny z příkladu 1 s 2 ekvivalenty kyseliny benzoové ve směsi acetonitrilu a vody 1:2. Výsledná směs byla zmražena a lyofilizována.
···· ··
D. Pamoát ekvivalent sloučeniny z příkladu 1 byl rozpuštěn spolu s 1 ekvivalentem embonové kyseliny ve směsi acetonitrilu, THF a vody 2:2:1. Výsledná směs byla zmražena a lyofilizována.
Příklad 3
Cyklo[{4-(DOTA-NH-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)Phe
A) Cyklo[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)Phe-] ve formě trifluoracetátu
Sloučenina byla syntetizována stejně jako cyklo[-Pro(4OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)Phe-] ve formě trifluoracetátu, avšak s použitím Fmoc-Lys(Cbo)-OH místo FmocLys(Boc)-OH.
B) 400 mg komerčně dostupné DOTA x 2H2O (SYMAFEX - Francie) bylo rozpuštěno ve 20 ml vody. Po přidání 20 ml DMF bylo přidáno 170 mg cyklo [-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-Phg-DTrpLys (CBO)-Tyr (Bzl)-Phe-] , spolu s 190 mg DCCI a 60 mg N-hydroxysukcinimidu. Výsledná suspenze byla udržována při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbývající surový produkt byl purifikován na silikagelu (DCM/MeOH/HOAc5o% 8/2/0,25 —> 7/3/1 jako mobilní fáze).
C) Pro odstranění chránící skupiny byl výše uvedený DOTA-kondenzát podroben působení 5 ml směsi trifluoroctové kyseliny a thioanisolu (9/1/) po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pak byl roztok nalit do směsi 100 ml diethyletheru + 5 ml 3N HCl/diethyletheru a výsledný precipitát byl izolován filtrací. Purifikace byla prováděna na silikagelu s použitím DCM/MeOH/HOAc50% 7/4/2 —> 7/5/4 jako mobilní fáze. Analyticky čistý konečný produkt byl získán po odsolovacím kroku s použitím gradientu 0,1% TFA až 0,1% TFA v 90 % CH3CN na koloně RPi8-HPLC (Spherisorb 250 x 4,6 mm). MH+: 1434,7
Sloučenina A ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí a komplexů projevuje cenné farmakologické vlastnosti, jak ukázáno v in vitro a in vivo testech a je proto indikována pro léčbu.
Konkrétněji projevuje Sloučenina A zajímavý vazebný profil k humánním somatostatinovým receptorům (hsst), zejména s ohledem na hsstl, hsst2, hsst3 a hsst5. 5 podtypů somatostatinového receptorů, sstl, sst2, sst3, sst4 a sst5 bylo klonováno a charakterizováno, hsstl, hsst2 a hsst3 a jejich sekvence byly popsány autory Y. Yamada et al. (Proč. Nat. Acad. Sci., 89, 251-255, 1992). hsst4 a jeho sekvence byly popsány autory L. Rohrer et al. (Proč. Acad. Sci., 90, 4196-4200, 1993) . hsst5 a jeho sekvence byly popsány autory R. Panetta et al. (Mol. Pharmacol. 45, 417-427, 1993).
Vazebné testy mohou být uskutečněny tak, jak je popsáno v tomto textu níže s použitím membrán z buněčných linií exprimujlcích selektivně a trvale hsstl, hsst2, hsst3, hsst4 nebo hsst5, což jsou např. buňky CHO nebo COS.
Membrány byly připraveny podle známých metod, např. jak bylo popsáno autory C. Bruns et al. (Biochem. J., 1990, 65, strany 39-44). Membrány byly připraveny z hsst selektivních buněčných linií, jako jsou např. CHO nebo COS buňky trvale φφφφ • ΦΦΦΦ· · Φ Φ « Φ · • φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
- 13 exprimující hsstl nebo hsst2 nebo hsst3 nebo hsst4 nebo hsst5 byly inkubovány v trojím opakování v celkovém objemu 300 μΐ ve 22 °C po dobu 30 minut se stoupajícími koncentracemi [125ITyR11] -SRIF-14 v 10 mmol/1 Hepes pufru (pH 7,6) obsahujícím 0,5% BSA. Inkubace byla ukončena rychlou filtrací a filtry byly odečítány na počítači impulzů. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba v přítomnosti 1 μιηοΐ/ΐ somatostatinu-14. Experimenty byly prováděny v trojím opakování. Afinitní konstanta (KD) a množství vazebných míst byly vypočítány s použitím vhodné statistické metody a grafických programů.
Sloučenina A měla ve výše uvedených vazebných testech na hsstl, hsst2, hsst3 a/nebo hsst5 IC50 v nanomolárním rozmezí, výhodně IC50 byla od 0,1 až 10 nM (IC50 - koncentrace pro poloviční maximální inhibice v kompetitivním vazebném testu s použitím [125I-TyR1:L]-SRIF-14, jako hsstl-5 specifický radioligand.
IC50
hsstl hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Sloučenina A 9,3 nM ±0,1 1, 0 nM ±0,1 1,5 nM ±0,3 >100 nM 0,16 nM ±0,1
Sloučenina A se také váže k receptorům sekretagogů růstového hormonu („sekretagog je označení pro agens, které stimuluje sekreci, např. hormonu). Takové receptory byly objeveny autory G. Muccioli et al.(J. Endocrinol., 1998, 157, 99-106), autory H. Ong et al. (Endocrinology 1998, 139, 432435) a autory R.G. Smith et al. (Horm. Res., 1999, 3, 1-8).
Vazebný test těchto receptorů může být prováděn tak, jak bylo popsáno v J. Endocrinol. Invest. 24: RC1-RC3, 2001. V tomto testu Sloučenina A nahradí 1251-TyR-Ala-hexarelin. Sloučenina • ·
- 14 A je v souladu s tím použitelná pro modulaci aktivity receptorů sekretagogů růstového hormonu, např. tak ukazuje možnou úlohu v regulaci nárůstu tělesné hmotnosti nebo metabolické regulaci.
Kromě toho Sloučenina A vykazuje inhibiční aktivitu na uvolňování GH, jak ukázáno inhibici uvolňování GH in vitro pěstovanými buňkami hypofýzy. Například přední lalok hypofýzy dospělých samců laboratorních potkanů byly nakrájeny na malé kusy a dispergovány s použitím 0,1% trypsinu ve 20 mM pufru HEPES. Dispergované buňky byly pěstovány po dobu čtyř dnů v MEM (Gibco) doplněném 5% fetálním telecím sérem, 5% koňským sérem, lmM NaHCO3, 2,5nM dexametazonem, 2,5 mg/ml inzulínu a 20 U/ml Pen/Strep. V den experimentu byly přichycené buňky dvakrát promyty Krebs-Ringerovým médiem pufrovaným 20 mM HEPES a doplněny 5mM glukózou a 0,2% BSA. Následně byly buňky inkubovány po dobu tří hodin se Sloučeninou A v přítomnosti 3xlO'10 M faktorem uvolňujícím růstový hormon. Množství růstového hormonu uvolňovaného do média bylo měřeno RIA. Sloučenina A má IC5o v tomto testu 0,4 nM.
Sloučenina A inhibuje uvolňování růstového hormonu (GH) u laboratorních potkanů. Sloučenina A byla subkutánně (s.c.) podávána laboratorním potkanům v anestézii. Krev byla odebírána po dekapitaci 1 hodinu po podávání sloučeniny. Trvání účinku bylo určováno na základě inhibice základní sekrece GH 6 hodin po podání léku. Hladiny hormonů byly měřeny RIA 1 hodinu a 6 hodin po léčbě. Hodnota ID50 pro inhibici sekrece hormonu byla určována graficky (log-probit) pro každý experiment a výsledné hodnoty byly zprůměrněny logaritmicky. V tomto in vivo modelu Sloučenina A významně inhibovala uvolňování růstového hormonu s dlouhou dobou účinku (průměrná bazální ID50 =5,5 ng/kg s.c. 6 hodin). V podobném testu měření • ·
- 15 účinku na inzulín inhibovala Sloučenina A sekreci inzulínu.
Silná a účinná inhibice GH byla také potvrzena ve studiích s opicemi. Navíc metabolické studie na diabetických opicích ukázaly u Sloučeniny A silný antidiabetický účinek/inzulín senzitizující účinek (tj. zvyšující citlivost na inzulín)
Kromě toho Sloučenina A inhibovala plazmatické hladiny IGF-1 in vivo, jak bylo ukázáno v standardních testech s použitím samců laboratorních potkanů. Krátce, Sloučenina A byla podávána osmotickou pumpou implantovanou s.c. samcům laboratorních potkanů kmene Lewis. Krevní vzorky byly odebírány z retrobulbárního plexu s použitím krátké anestézie, např. s isofluranem. V tomto testu Sloučenina A významně snížila plazmatické hladiny IGF-1 s dlouhotrvajícím účinkem: např. více než 60% inhibice byla pozorována po 14 dnech léčby množstvím 10 pg/kg/h Sloučeniny A. Konkrétněji nebyl pozorován žádný únik po kontinuální léčbě potkaních příjemců aortálních nebo renálních aloštěpů, kterým byla podávána kontinuální infúze Sloučeniny A v množství 10 gg/kg/h p dobu až 126 dnů, která indukovala významné a trvalé snížení plazmatických hladin IGF-1.
Sloučenina A je v souladu s tím použitelná pro prevenci nebo léčbu chorobných stavů s etiologii zahrnující nebo spojenou s nadbytkem sekrece GH a/nebo nadbytkem IGF-1, např. v léčbě akromegalie, a také v léčbě diabetes mellitus typu I nebo typu II, obzvláště jejich komplikací, jako jsou např. angiopatie, diabetická proliferativní retinopatie, diabetický makulární edém, nefropatie, neuropatie a „dawn fenomén, a v léčbě jiných metabolických chorobných stavů se vztahem k uvolňování inzulínu nebo glukagonu, jako je např. obezita, např. chorobná obezita nebo hypothalamická či hyperinzulinemická obezita. Sloučenina A je také použitelná
- 16 • · · · * · « · · · · · · • · · · ··· · 9Λ · » v léčbě enterokutánních a pankreatikokutánních pištěli, syndromu dráždivého tračníku, zánětlivých nemocí, např. Gravesovy choroby, zánětlivých chorob střev, psoriázy nebo revmatoidní artritidy, polycystózy ledvin, dumping syndromu, vodnatých průjmů, průjmu se vztahem k AIDS, průjmu indukovaného chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů sekretujících gastrointestinální hormony (např. GEP nádory, například vipomy, glukagonomy, inzulinomy, karcinoidy apod.), lymfocytárních malignit, např. lymfomů nebo leukémií, hepatocelulárního karcinomu, jakož i krvácení do gastrointestinálního traktu, např. krvácení z jícnových varixů.
Sloučenina A je také použitelná v léčbě nádorů, které jsou pozitivní na somatostatinový receptor, např. nádory nesoucí hsstl, hsst2, hsst3 a/nebo hsst5, jak ukázáno v proliferačních testech s buněčnými liniemi z různých karcinomů nesoucími tyto somatostatinové receptory.
Nádorová linie AR42J z buněk pankreatu laboratorních potkanů pochází z nádoru pankreatu indukovaného azaserinem exokrinní (Jessop a Hay, 1980). Buněčné kultury bez přítomnosti mykoplazmat jsou propagovány v DMEM doplněném 10% fetálním telecím sérem (FCS) v 5% CO2. Buňky jdou pěstovány v nepřítomnosti antibiotik nebo protiplísňových agens. Subkonfluentní buňky AR42J jsou ošetřeny trypsinem, naředěny v DMEM + 2,5% FCS a nasazeny na nepotažené 96 jamkové destičky. Po 48 hodinové době inkubace (den 0) je počet buněk na jednotlivých kontrolních destičkách určován počítáním buněk na počítači Coulter a SRB kolorimetrickým testem. Buňky jsou pak exponovány Sloučenině A po dobu 2 až 5 dnů v různých koncentracích, a pak počítány. Za těchto podmínek Sloučenina A inhibuje proliferaci nádorových buněk v koncentracích • ·
- 17 v rozmezí od 10’12 až 106 M.
Studie nádorového růstu in vivo
Samice „nahých myší o hmotnosti 19 až 22 g byly chovány ve skupinách po 5 zvířatech a měly volný přístup k pitné vodě a sterilní dietě pro hlodavce. Byly zavedeny subkutánní nádory z pěstovaných buněk AR42J. Léčba byla zahájena 2 až 4 dny po inokulaci buněk nádoru, Sloučenina A byla v kontinuální infúzi, např. rychlostí 10 Velikost nádorů byla určována kaliperem. výpočty byl aplikován Studentův t-test.
Sloučenina A inhibovala nádorový růst v den 11 o 51 kontrolám s fyziologickým roztokem.
podávána pg/kg/h. Pro statistické
V tomto testu oproti az pro léčbu karcinomů,
Sloučenina proliferativních
A byla tedy použitelná chorob maligních buněk, např. konkrétně nádorů nesoucích receptory somatostatinových typů, ke kterým má vazebnou afinitu, např. jak je popsáno níže v tomto textu pro Sloučeninu A konjugovanou ve formě komplexu.
Sloučenina A má také inhibiční účinek na angiogenezi, jak bylo ukázáno ve standardních testech, např. na nahých myších. Krátce, nádorové buňky (0,1 až 10 x 106 v 0,1 ml) (SiHa buňky a MDA MB-231 buňky připraveny tak, jak bylo popsáno v práci Angiogenesis, vyd. R. Steiner, P.B. Weisz a R. Langer, 1992, Švýcarsko) byly inokulovány intrakutánně. Obvykle byla myši podána injekce ventrálně do dvou míst, která byla lokalizována vzdáleně od hlavních ventrálních kožních cév, aby byl nízký odečet v cévách pozadí. Kontrolní skupiny dostaly 0,1 ml 0,02% trypanové modře v PBS. 10 dnů po injekci byly myši v anestézii utraceny inhalací CO2. Kůže byla připevněna na plastový kruh (40 mm průměr) pro vyhodnocení inverzním mikroskopem (Zeiss
- 18 IM) ve 12,5 a 25 násobném zvětšení. Jako míra angiogeneze byly cévy fotografovány a byly spočítány ty, které byly spojeny přímo s nádorem. U kontrolních zvířat byly spočítány ty cévy, které byly ve spojení s definovaným územím kolem místa injekce. Tato oblast odpovídala průměrné oblasti kožních nádorů. Ta byla určena s použitím kaliperu podle rovnice 3,14 x r2. Sloučenina A byla podávána s.c. buďto v den inokulace nádoru nebo 3 dny později. Kontrolní zvířata byla ošetřena vehikulem. V tomto testu Sloučenina A inhibovala tvorbu cév, když byla podávána v dávce např. 0,01 až 1000 pg/kg
s.c.
Sloučenina A je tedy použitelná pro prevenci nebo léčbu angiogeneze, zánětlivých chorobných stavů, jak ukázáno výše, včetně zánětlivých očních chorob, makulárního edému, např. cystoidního makulárního edému, idiopatického cystoidního makulárního edému, exsudativní makulární degenerace se vztahem k věku, chorobných stavů se vztahem k cévnatkové neovaskularizaci a proliferativní retinopatie.
Sloučenina A také má inhibiční účinek na proliferaci a migraci buněk hladkého svalstva, jak ukázáno v následujících testech.
Chronická rejekce aloštěpu
Ledvina samců kmene DA (RTla) laboratorních potkanů byla ortotopicky transplantována příjemcům - samcům kmene Lewis (RT11) . Celkem bylo transplantováno 24 zvířat. Všechna zvířata byly ošetřena cyklosporinem A v dávce 7,5 mg/kg/den perorálně po dobu 14 dnů počínaje v den transplantace, aby se předšlo akutní buněčné rejekci. Kontralaterální nefrektomie nebyla prováděna. Každá experimentální skupina ošetřená odlišnou
- 19 ·· dávkou Sloučeniny A nebo placebem obsahovala šest zvířat. Počínaje 14 dnů po transplantaci, byla zvířata příjemci ošetřována až 112 dnů infúzí Sloučeniny A nebo dostávala placebo. Ve 14 dnech po transplantaci byla měřena orgánová perfúze prostřednictvím MRI. To bylo opakováno ve dnech 53 až 64 po transplantaci a na konci experimentu. Zvířata pak byla pitvána. Podávání Sloučeniny A v dávce 10 μς/^ς/ΐι v tomto modelu aloštěpu ledviny u laboratorních potkanů mělo za následek zlepšenou orgánovou perfúzi, a také redukci vaskulární přestavby spojené s chronickou rejekcí a redukci infiltrace štěpu (buněčná rejekce). Byl také měřen výrazný a trvalý pokles hladin IGF-1. Tyto výsledky byly potvrzeny ve druhém souboru experimentů s použitím modelu heterotopické alotransplantace srdce u myší, které prokázaly prospěšné účinky na vaskulární přestavbu, jakož i na infiltraci štěpu.
Sloučenina A byla také testována na modelu transplantace kličky karotidy s použitím BIO.A (2R) (H-2h2) myší jako dárců a B10.BR (H-2k) myší jako příjemců. Ve stručnosti, karotida dárce byla transplantována paratopicky jako klička do karotidy příjemce anastomózou typu „end-to-side. Bezprostředně po transplantaci byla s.c. umístěna minipumpa, která aplikovala Sloučeninu A rychlostí 50 μg/kg/h. štěpy karotid byly vyňaty 30 dnů po transplantaci pro analýzu vaskulární přestavby např. u morfometrickou analýzou parafinových řezů obarvených na elastin dle Verhoeffa s použitím počítačového asistenčního systému. V tomto modelu Sloučenina A inhibovala neointimální tvorbu ve srovnání s neléčenými zvířaty, kdy byla vytvářena vydatná neointima.
Angioplastika
Studie angioplastiky byly prováděny na modelu poranění
balónkovým katétrem u laboratorních potkanů. Balónková
katetrizace byla prováděna v den 0, v podstatě tak, jak bylo
popsáno v práci Powella et al. (1989). V anestézii
isofluoranem byl Fogartyho katétr 2F zaveden do levé společné
karotidy za zisku uniformní deendotelizace. Katétr pak byl odstraněn, kolem vnější karotida byla založena ligatura, aby se zabránilo krvácení a zvířata byla ponechána zotavit se. Pro studium byly použity 2 skupiny po 12 laboratorních potkanech RoRo (400 g, starých přibližně 24 týdnů): jedna kontrolní skupina a jedna skupina dostávala Sloučeninu A a laboratorní potkani byli rozděleni zcela náhodně. Sloučenina A byla podávána kontinuální infúzí s použitím minipump rychlostí 10 μg/kg/h počínaje 2 dny před poraněním balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dnů po poranění balónkem. Laboratorním potkanům pak byla podána anestézie isofluoranem a potkani byli perfundováni O,1M fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS, pH 7,4), a pak 2,5% glutaraldehydem ve fosfátovém pufru (pH 7,4) po dobu 15 minut. Karotidy pak byly vyříznuty, odděleny od okolní tkáně a ponořeny do O,1M kakodylátového pufru (pH 7,4) obsahujícího 7% sacharózu a inkubovány přes noc ve 4° C. Následující den pak byly karotidy zality do pryskyřice Technovit 7100 podle doporučení výrobců. Příčné řezy médie, neointimy a lumen byly vyhodnoceny morfometricky pomocí systému analýzy obrazu (MCID, Toronto, Kanada). V tomto testu Sloučenina A inhibovala významně ztluštění neointimy.
Sloučenina A je tedy také použitelná pro prevenci nebo potírání nemocí cévních štěpů, jako jsou např. alo- nebo xenotransplantační vaskulopatie, jako je např. ateroskleróza cévních štěpů, např. při transplantaci orgánu, např. transplantace srdce, plíce, kombinované transplantace srdce a plic, jater, ledviny nebo transplantace pankreatu, nebo pro prevenci nebo léčení stenózy žilního štěpu, restenózy a/nebo ·· ♦*
·« ···· Μ · · • · · vaskulární okluze po vaskulárním poranění, např. způsobeném katetrizačními postupy nebo vaskulárními seškrabovými postupy, jako je například perkutánní transluminální angioplastika, laserovou léčbu nebo jinými útočnými procedurami, které přeruší integritu vaskulární intimy nebo endotelu.
Sloučenina A má prospěšný plazmatický poločas. Má eliminační poločas mezi 15 a 30 hodinami.
Pro všechny výše uvedené indikace se bude požadovaná dávka samozřejmě měnit v závislosti například na příjemci, způsobu podávání a závažnosti léčených stavů. Nicméně obecně byly uspokojivé výsledky dosaženy podáváním řádově 1 pg až 0,7 mg/kg/den Sloučeniny A. Uvedená denní dávka pro pacienty je v rozsahu přibližně od 2 pg přibližně do 50 mg, výhodně přibližně 0,01 až přibližně 40 mg, např. přibližně 0,01 až přibližně 3 mg s.c. Sloučeniny obvykle podávané v rozdělených dávkách až 3 krát denně v jednotkové lékové formě obsahující například přibližně od 0,5 pg přibližně do 25 mg, např. přibližně od 2 pg do 20 mg, například od 2 pg do 1,5 mg Sloučeniny A.
Sloučenina A může být podávána ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo v komplexech. Takové soli a komplexy mohou být připraveny obvyklým způsobem a projevují stejný řád aktivity jako volné sloučenina.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující Sloučeninu A ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo Tyto přípravky mohou být formulovány obvyklým nosičem.
způsobem
Sloučenina A může také být s prodlouženým uvolňováním, např. ve mikrotobolek, mikrosfér nebo nanosfér podávána ve formě formě implantátů, obsahujících např.
- 22 φφ φφ φ* * φ φ φ Φ · • φ φ φ φ « ΦΦΦ φ · φ • ΦΦΦ φφφφ *»φ φφ φ* φφφφ • φ φ Λ Φ
ΦΦΦ
ΦΦ biologicky rozložitelný polymer nebo kopolymer, ve formě lipozomální formulace, nebo ve formě autogelu, např. pevný nebo polotuhý přípravek schopný vytvořit gel po interakci s tekutinami pacientova organismu.
Sloučenina A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo komplex může být podávána kteroukoliv obvyklou cestou, například parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí (včetně např. formy s prodlouženým uvolňováním, jak uvedeno výše), perorálně s použitím obvyklých zesilovačů absorpce, nazálně nebo ve formě čípku nebo topicky, např. ve formě očních kapek, ve formě gelu, mazání nebo suspenzních přípravků, např. lipozomální formulace, s mikrosférami nebo formulace s nanosférami, instilaci nebo subkonjunktivální nebo intraoční formulace např. pro či perioční injekce.
V souladu s předcházejícím předkládaný vynález dále poskytuj e:
1. Sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo komplex pro použití jako léčivo.
2. Způsob prevence nebo léčení nemocí nebo chorobných stavů, jak uvedeny výše, pacienta, který tuto léčbu potřebuje, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu pacientovi.
3. Sloučeninu A nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo komplex pro použití v přípravě farmaceutického přípravku pro použití v kterémkoliv způsobu, jak bylo definováno v bodě 2 výše.
Kondenzovaná Sloučenina A nebo její farmaceuticky φ ΦΦ 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 Φ φ · Φ φ ·
999 ΦΦ Φ·
4· ·· • » · · • · Φ • *·· • * ΦΦΦΦ ·· ·· « * • Φ • · Φ
Φ Φ
ΦΦ přijatelná sůl je použitelná buď jako zobrazovací činidlo, např. pro vizualizaci tkáně a buněk pozitivních na somatostatinový receptor, např. na somatostatinový receptor, chorobné stavy vystavující nádory a metastázy pozitivní zánětlivé nebo autoimunní somatostatinové receptory, tuberkulóza nebo orgánové rejekce po transplantaci, když je ve formě komplexu s detekovatelným prvkem, např. nuklidem emitujícím γ nebo positron, fluorescenční kovový iont nebo paramagnetický iont, např. ηιΙη, 161Tb, 177Lu, 86Y,
Gd3+, Fe3+ 68Ga, Eu3+, .2 + , Mn2+ nebo Crz+, nebo jak radiofarmaceutický přípravek pro léčení in vivo nádorů a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor, revmatoidní artritidy a vážných zánětlivých stavů, když je ve formě komplexu s nuklidem emitujícím a nebo β nebo nuklidem s Auger-e kaskádou, např. 90Y, 161Tb, testy.
177Lu, 211At, 213Bi nebo 2O1T1, jako ukázáno standardními
Bylo obzvláště pozorováno, že konjugovaná Sloučenina A se váže k somatostatinovým receptorům s hodnotami pKi přibližně 8 až 10. Sloučenina z příkladu 3 ve formě komplexu např. s luIn, 88Y, 90Y nebo 177Lu se váže v nM rozmezí k příslušným podtypům sst v souladu s vazebným profilem Sloučeniny A.
Afinita kondenzované Sloučeniny A a jejích komplexů pro somatostatinové receptory může také být ukázána in vivo testováním podle standardních testovacích metod, např. jak bylo popsáno v GB-A-2 225 579. Například sloučenina příkladu 3 ve formě komplexu např. s luIn, 88Y, 90Y nebo 177Lu dosáhne významné nádorové akumulace 4 hodiny po injekci myším nebo laboratorním potkanům nesoucí exokrinní pankreatický nádor exprimující receptory hsst2.
Místo nádoru se stane detekovatelné po podání kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu, např. ve formě komplexu
• · · 4 · * · ·· * * ···· · · · « • · « · ··· ·· · ·
- 24 s 111In, 177Lu, 86Y, nebo 161Tb, Sloučenina A v dávce od 1 do 5 μ9/)<5 značená radionuklidem s 0,1 až 5 mCi, výhodně 0,1 až 2 mCi.
Kondenzovaná Sloučenina A, když je radioaktivně značena radionuklidem emitujícím α nebo β nebo nuklidem s Auger-e kaskádou, projevuje antiproliferativní a/nebo cytotoxický účinek na nádorové buňky nesoucí somatostatinové receptory, např. jak bylo ukázáno v testech na nahých myších.
Nahé myši byly inokulovány buňkami nádoru pankreatu AR42J laboratorních potkanů nebo buňkami NCI-H69 humánního malobuněčného plicního karcinomu, jak bylo popsáno výše. Když nádory dosáhly objemu 1 až 2 cm3, byla zvířata náhodně rozdělena do kontrolních a léčených skupin. Konjugovaná Sloučenina A ve formě komplexu byla podávána i.p. Nebo i.v. Injekcemi. Jednotlivým myším byly podávány dávky až 40 mCi/kg. Velikost nádorů byla určována kaliperem, jak bylo popsáno výše. Pro statistické výpočty byl aplikován Studentův t-test. V tomto testu bylo po jednom týdnu pozorováno přechodné zmenšení nádoru až na 50 % výchozího stavu a růst nádoru byl pozdržen o dva týdny po jedné aplikaci sloučeniny z příkladu 3 ve formě komplexu s 90Y. Na rozdíl od toho kontrolní skupiny vykazovaly kontinuální růst nádoru s dobou zdvojnásobení objemu přibližně sedm dnů.
V souladu s tím, v sérii specifických nebo alternativních provedení, předkládaný vynález také poskytuje:
4. Použití konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu s detekovatelným prvkem pro in vivo detekci buněk a tkání pozitivních na somatostatinový receptor, např. nádorů ·· ·· to o · ·· ···· • · · · ···· ·· to • · · · · I · * · • ····· · · ·· * · • · · · · ···· • to·· ·· ·· ··· ·· ··
- 25 a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor, v pacientově organismu, a zaznamenávání lokalizace receptorů cílených komplexem.
5. Způsob in vivo detekce buněk a tkání pozitivních na somatostatinový receptor, např. nádorů a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor, v pacientově organismu, zahrnující podávání pacientovi kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s detekovatelným prvkem nebo formě farmaceuticky přijatelné soli a zaznamenávání lokalizace receptorů cílených komplexem.
Kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu pro použití jako zobrazovací činidlo může být podávána např. intravenózně, např. ve formě roztoků nebo suspenzí pro injekci, výhodně ve formě jedné injekce. Radioaktivní značení může být výhodně prováděn krátce před podáváním pacientovi.
U zvířat uvedené rozmezí dávek může být od 0,01 do 1 ng/kg kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s 0,02 až 0,5 mCi radionuklidu emitujícího γ. U větších savců, například lidí, uvedené rozmezí dávek může být od 1 do 100 pg/m2 konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu např. s 1 až 100 mCi/m2 detekovatelného prvku, např. 11:LIn, 86Y nebo 177Lu.
6. Použití kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s nuklidem emitujícím a nebo β nebo nuklidem s Auger-e_ kaskádou, pro in vivo léčení nádorů a metastáz pozitivních na somatostatinový receptor.
7. Způsob in vivo léčení nádorů a metastáz pozitivních na somatostatin, např. léčení invazivity takových nádorů, nebo symptomů spojených s růstem těchto nádorů, pacienta, který tuto léčbu potřebuje, přičemž tento způsob zahrnuje podávání • · · · <·
- 26 pacientovi terapeuticky účinného množství kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu s nuklidem emitujícím α nebo β nebo nuklidem s Auger-e kaskádou.
8. Použití kondenzované Sloučeniny A nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu zobrazovacího činidla nebo radiofarmaceutického přípravku.
Dávky použité v praxi radioterapeutického používání podle předkládaného vynálezu se samozřejmě mění v závislosti např. na konkrétním léčeném stavu, například na známé radiotoxicitě k normálním orgánům exprimujícím somatostatinové receptory, na objemu nádoru a požadované terapii. Obecně je dávka vypočtena na základě farmakokinetických dat a dat o distribuci radioaktivity získaných ve zdravých orgánech a na základě pozorovaného vychytávání cílem, β-emitující komplex konjugované Sloučeniny A může být podáván opakovaně např. po období 1 až 3 měsíců.
U zvířat uvedené rozmezí dávek může být od 20 až 100 pg/kg konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu s 15 až 70 mCi nuklidu emitujícího α nebo β nebo nuklidu s Auger-e kaskádou, např. 90Y, 177Lu nebo 161Tb. U větších savců, například lidí, uvedené rozmezí dávek může být od 1 až 100 μρ/ιη2 konjugované Sloučeniny A ve formě komplexu např. s 1 až 100 mCi/m2 nuklidu emitujícího α nebo β nebo nuklidu s Auger-e“ kaskádou, např. 90Y, 177Lu nebo 161Tb.
Kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu pro použití jako radioterapeutický přípravek může být podávána kteroukoliv obvyklou cestou, např. intravenózně, např. ve formě roztoků pro injekci. Může také být podávána výhodně infúzí, např. infúzí po dobu 15 až 60 minut. V závislosti na místě nádoru může být podávána co nejblíže místu nádoru, např.
- 27 ·· ·· 99 • · © · · · ©©· · ·· • · · · • · · © ·· 99 prostřednictvím katétru. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující konjugovanou Sloučeninu A ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo ve formě komplexu s detekovatelným nebo radioterapeutickým přípravkem, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu může být vhodná pro zobrazení nebo léčení nádorů exprimujících nebo akumulujících somatostatinové receptory, jako jsou například nádory hypofýzy, gastroenteropankreatické nádory, karcinoidy, nádory centrálního nervového systému, nádory prsu, nádory prostaty (včetně pokročilých karcinomů prostaty hormonálně refrakterních) , nádory vaječníků nebo nádory tračníku, malobuněčný karcinom plic, maligní obstrukce střev, paragangliomy, karcinomy ledvin, kožní karcinomy, neuroblastomy, feochromocytomy, medulární karcinomy štítné žlázy, myelomy, lymfomy, Hodgkinovy lymfomy a nehodgkinské lymfomy, nádory kostí a jejich metastázy, stejně jako autoimunní nebo zánětlivé chorobné stavy, např. revmatoidní artritida, Gravesova nemoc nebo další zánětlivé oční choroby.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnut farmaceutický přípravek obsahující kondenzovanou Sloučenina A nebo její komplex spolu s jeho jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly. Tyto přípravky mohou být vyráběny obvyklým způsobem a mohou být předloženy, např. pro zobrazování, ve formě soupravy (kitu) obsahující dvě oddělené dávky, jedna je radionuklid a druhá kondenzovaná Sloučenina A, s instrukcemi pro jejich smíchání. Pro radioterapii může výhodně být kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu ve formě radioaktivní kapalné formulace.
Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě
- 28 extracelulární k non-CTLA4 označenou ATCC 68629) inhibitory adhezivních komplexu může být podávána jako jediná účinná složka nebo v kombinaci s jinými léky, např. jako adjuvans. Například může být Sloučenina A použita v kombinaci s těmito agens nebo přípravky: imunosupresivní přípravek, např. inhibitor kalcineurinu, např. cyklosporin A nebo FK 506, macrocyklický lakton mající imunosupresivní vlastnosti, např. rapamycin nebo 40-0-(2-hydroxyethyl)rapamycin (RAD), askomycin mající imunosupresivní vlastnosti, např. ABT-281, ASM981, apod., kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathiopren, metotrexát, leflunomid, mizoribin, kyselina mykofenolová nebo její sole, např. Myfortic®, mykofenolát mofetilu, 15-deoxyspergualin nebo jeho imunosupresivní homoiog, analog nebo derivát, agens zrychlující vyzrávání a usazení lymfocytů, např. FTY720, imunosupresivní monoklonální protilátky, např. monoklonální protilátky k receptorům leukocytů, např. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CDB, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 nebo k jejich ligandům, další imunomodulační sloučeniny, např. rekombinantní vazebná molekula mající alespoň část extracelulární domény CTLA4 nebo její mutanty, např. alespoň část CTLA4 nebo její mutanty připojenou proteinové sekvenci, např. CTLA4Ig (např. nebo její mutanty, např.
molekul, např. antagonisté antagonisté A může také přípravkem,
LEA29Y, LFA-1, VCAM-4 nebo být použita přípravkem ghrelin nebo pegvisomant, antagonisté antagonisté v kombinaci moduluj ícím hexarelin, sekretagog
ICAM-1 nebo -3,
VLA-4. Sloučenina s protizánětlivým receptor GH sekretagogů, napr. např.
antagonista GH inzulínu nebo receptoru, enhancer inzulínu, např. sulfonylurea, např. tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, 4-chlor-N-[(1-pyrolidinylamino)karbonyl]benzensulfonamid (glykopyramid), glibenklamid (zesilovač) sekrece
- 29 (glyburid), gliklazid, l-butyl-3-metanilylurea, karbutamid, glibonurid, glipizid, glikvidon, glisoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid nebo tolylcyklamid, krátkodobě působící nesulfonylovaná urea, perorální inzulinotropní derivát, např. krátkodobě působící zesilovač inzulínu, např. meglitinid, repaglinid, derivát fenyloctové kyseliny, např. nateglinid, DPP IV inhibitor, např. dihydrochlorid 1-{2-[(5-kyanopyridin-2-yl)amino]ethylaminojacetyl-(2S)-kyanopyrolidinu, LAF237, analog agonisty GLP-1 nebo GLP-1, senzitizér (zesilovač citlivosti) inzulínu, např. agonista receptoru γ aktivovaný proliferací peroxizomů (PPARy) , např. glitazon, např.
(S)-((3,4-dihydro-2-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion (englitazon),
5-{[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (darglitazon),
5-{[4-(1-methylcyklohexyl)methoxy)fenyl]methyl}thiazolidin2,4-dion (ciglitazon),
5-{[4-(2-(1-indolyl)ethoxy)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (DRF2189),
5{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy)]benzyl}thiazolidin-2 , 4-dion (BM-13.1246),
5-(2-naftylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion (AY-31637), bis(4-[(2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)methyl]fenyl}methan (YM268),
5-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-2-hydroxyethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (AD-5075),
5-[4-(1-fenyl-l-cyklopropankarbonylamino)benzyl]thiazolidin2,4-dion (DN-108),
5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-l-yl)ethoxy)fenyl]methyl}• ·
thiazolidin-2,4-dion,
5-[3-(4-chlorfenyl])-2-propynyl]-5-fenylsulfonyl)thiazolidin2.4- dion,
5-[3-(4-chlorfenyl])-2-propynyl]-5-(4-fluorfenylsulfonyl)thiazolidin-2,4-dion,
5-{[4-(2-(methy1-2-pyridinylamino)ethoxy)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon),
5-{[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl]methyl]thiazolidin2.4- dion (pioglitazon),
5-{[4-((3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-lbenzopyran-2-yl)methoxy)fenyl]methyl}thiazolidin-2,4-dion (troglitazon),
5-[6-(2-fluorbenzyloxy)naftalen-2-ylmethyl]thiazolidin-2,4dion (MCC555),
5-{[2-(2-naftyl)benzoxazol-5-yl]methyl)thiazolidin-2,4-dion (T-174) nebo
5-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-(4-trifluormethylbenzyl)benzamid (KRP297), neglitazonový typ, jako například analog N-(2-benzoylfenyl)-Ltyrosinu, např. GI-262570, nebo oxolidindion, např. JTT501, duální agonista PPARy/PPARa, např. DRF-554158, NC-2100 nebo NN622, agonista receptoru retinoidu X nebo rexinoid, např. kyselina 2-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)cyklopropyl]pyridin-5-karboxylová, kyselina
4-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2karbonyl]benzoová, 9-cis-retinová kyselina nebo její analog, derivát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, proteintyrosinfosfatázakináza 1B, inhibitor glukogensyntázakinázy-3, nepeptidylové mimetikum inzulínu s malou molekulou, např.
• · φφφφφφ · φ φ
Φ ΦΦΦΦΦ* Φ 4 Φ Φ Φ « ···· Φ · Φ · ·«»· ·· «Φ ··· Φ· ·Φ
- 31 L-783 281 nebo CLX-901, nebo nízká dávka inzulínu, inhibitor glutamin:fruktózo-6-fosfátamidotransferázy, inhibitor glukózo6-fosfatázy, biguanid, např. Metformin, inhibitor fruktózo1,6-bifosfatázy, inhibitor glykogenfosforylázy, např.
CP-91149, antagonista glukagonového receptoru, např. CP-99711,
NNC 92-1687, L-168 049 nebo BAY27-9955, fosfoenolpyruvátkarboxykináza, inhibitor kinázy pyruvátdehydrogenázy, inhibitor α-glukosidázy, např. 4,6-dideoxy-4-[(1S)(1,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2-cyklohexenylaminoJmaltotrióza nebo 0-4,6-dideoxy-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-l-yl]-amino}a-Dglukopyranosyl- (1—»4)-O-a-D-glukopyranosyl-(1—»4) -Dglukopyranóza (akarbóza), N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin (voglibóza) nebo miglitol, nebo inhibitor gastrického vyprazdňování, např. GLP-1, CCK-8 a amylin (např. Pramlintid), přípravek mající anti-angiogenní účinky, např. benzoporfyrin, např. verteporfin, midostaurin nebo 4-pyridylmethylftalazin.
Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu může také být použita v kombinaci s antiproliferativním agens, jako je např. chemoterapeutikum, např. paclitaxel, gemcitabin, cisplatina, doxorubicin,
5-fluorouracil nebo taxol, hormonálním přípravkem nebo antagonistou, jako je např. anti-androgen nebo mitoxantron (obzvláště v případě karcinomu prostaty) nebo antiestrogen, jako například letrozol (obzvláště v případě karcinomu prsu), antimetabolitem, rostlinným alkaloidem, modifikátorem biologické reakce, výhodně lymfokinem nebo interferony, inhibitorem proteintyrosinkinázy a/nebo serin/threoninkinázy nebo přípravkem s jiným nebo neznámým mechanismem účinku, jako je např. kterýkoliv epothilon nebo derivát epothilonu, nebo makrocyklický lakton, např. rapamycin, RAD nebo CCL779.
• · · ·
- 32 Kde Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu je podáván v kombinaci s dalším lékem, dávky dalšího podávaného léku se budou samozřejmě měnit v závislosti na typu dalšího použitého léku, na specifickém použitém léku, na léčeném stavu, a tak dále. Termíny společné podávání nebo kombinační podávání nebo podobně, jak se v tomto textu používá, zahrnují podávání vybraných terapeutických přípravků jednomu pacientovi a zahrnují léčebné režimy, ve kterých přípravky nejsou nutně podávány stejným způsobem podávání nebo ve stejnou dobu.
V souladu s výše uvedeným předkládaný vynález poskytuje v ještě dalším aspektu:
9. Farmaceutickou kombinaci obsahující a) první přípravek, což je Sloučenina A nebo kondenzovaná Sloučenina A ve formě komplexu a b) další přípravek, např. jak byl definován výše.
10. Způsob, jak byl definován výše, zahrnující společné podávání, např. současně nebo postupně, terapeuticky účinného množství sloučeniny A nebo kondenzované Sloučeniny A ve formě komplexu, a druhého léčiva, druhé léčivo je např. jak bylo ukázáno výše.
Konkrétní kombinace podle vynálezu bude vybrána v závislosti na prevenci nebo léčbě nemocí nebo chorobných stavů, např. kombinace s imunosupresivním přípravkem pro např. prevenci nebo léčbu chronické rejekce štěpu, kombinace se sekretagogem inzulínu (agens podporujícím nebo stimulujícím sekreci), enhancerem sekrece inzulínu (agens zesilujícím sekreci), inzulínovým senzitizérem (agens zvyšujícím citlivost na inzulín) nebo nízkou dávkou inzulínu v léčbě diabetes mellitus nebo jeho komplikací, kombinace s protizánětlivým přípravkem pro prevenci nebo léčbu zánštlivých nemocí nebo ·
- 33 chorobných stavů, kombinace s přípravkem majícím antiangiogenní účinky pro prevenci nebo léčbu např. makulárního edému nebo degenerace nebo u rakoviny, kombinace s chemoterapeutickým přípravkem pro použití u karcinomů.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • ·« ·
    Z/
    1. Sloučenina vzorce kde jedna z aminoskupin je volitelně v chráněné formě, nebo její soli nebo komplexy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 v nechráněné formě nebo ve formě soli.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 jako mono- nebo disůl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 ve formě soli kyseliny octové, benzoové, asparagové nebo pamoové.
  5. 5. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje cyklizaci lineárního peptidu v chráněné, na polymer vázané nebo nechráněné formě, takovým způsobem, že se získá požadovaná sloučenina a pak se volitelně odstraní chránící skupiny a • Φ β · φ» · ΦΦΦΦ·· • · « * φφφφ φ φ · ·»···· ΦΦΦ φ ··« ·· · φ φφ φ '♦ « · φ φ φ φ φ · · **·» *· ·· ··· φφ «· požadovaná sloučenina se tak izoluje ve volné formě nebo ve formě soli.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde aminoskupina postranního řetězce Pro je kondenzovaná s chelatačním činidlem, volitelně vytvářejícím komplex s detekovatelným nebo radioterapeutickým prvkem.
  7. 7, Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
  8. 8. Farmaceutický vyznačuj ící přípravek se tím, podle nároku 7 že je v lékové formě s prodlouženým uvolňováním nebo v topické lékové formě.
  9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že je určen pro použití v kombinaci s imunosupresivním agens, protizánětlivým agens, agens modulujícím receptor GH sekretagogu, antagonistou GH receptoru, sekretagogem inzulínu, enhancerem sekrece inzulínu, inzulínovým senzitizérem, nízkou dávkou inzulínu, agens majícím anti-angiogenní účinky nebo s chemoterapeutickým agens.
  10. 10. Způsob prevence nebo léčení nemocí s etiologií obsahující nebo spojenou s nadměrnou sekrecí GH a/nebo nadbytkem IGF-1 a dalších metabolických poruch souvisejících s uvolňováním inzulínu nebo glukagonu, enterokutánní a pankreatokokutánní píštěle, syndromu zánětlivého střeva, zánětlivých chorobných stavů a nemocí, polycystického onemocnění ledvin, dumping syndromu, vodnatého průjmového syndromu, průjmu souvisejícího s AIDS, průjmu vyvolaného chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatitidy, gastrointestinálního krvácení, nádorů a malignit, angiogeneze, makulárního edému, chorobných stavů se vztahem k cévnatkové neovaskularizaci, proliferativní retinopatie, nemoci cévních štěpů, stenózy žilních štěpů, restenózy a/nebo cévní okluze po cévním poranění, u pacientů potřebujících takovou léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu.
CZ20030288A 2000-08-01 2001-07-30 Cyklický hexapeptid, zpusob jeho výroby, farmaceutický prípravek tento cyklický hexapeptid obsahující a použití tohoto cyklického hexapeptidu pro výrobu léciva CZ302461B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0018891.2A GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-08-01 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003288A3 true CZ2003288A3 (cs) 2003-05-14
CZ302461B6 CZ302461B6 (cs) 2011-06-01

Family

ID=9896782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030288A CZ302461B6 (cs) 2000-08-01 2001-07-30 Cyklický hexapeptid, zpusob jeho výroby, farmaceutický prípravek tento cyklický hexapeptid obsahující a použití tohoto cyklického hexapeptidu pro výrobu léciva

Country Status (35)

Country Link
US (5) US7473761B2 (cs)
EP (1) EP1307486B1 (cs)
JP (1) JP3829118B2 (cs)
KR (2) KR20030033008A (cs)
CN (1) CN1267451C (cs)
AR (1) AR034132A1 (cs)
AT (1) ATE393782T1 (cs)
AU (2) AU8977801A (cs)
BE (1) BE2012C026I2 (cs)
BR (1) BRPI0112859B8 (cs)
CA (1) CA2416293C (cs)
CY (2) CY1108547T1 (cs)
CZ (1) CZ302461B6 (cs)
DE (1) DE60133823T2 (cs)
DK (1) DK1307486T3 (cs)
EC (1) ECSP034456A (cs)
ES (1) ES2305104T3 (cs)
FR (1) FR12C0041I2 (cs)
GB (1) GB0018891D0 (cs)
HU (1) HU227812B1 (cs)
IL (2) IL153920A0 (cs)
LU (1) LU92024I2 (cs)
MX (1) MXPA03000991A (cs)
MY (1) MY138074A (cs)
NO (2) NO331093B1 (cs)
NZ (1) NZ523836A (cs)
PE (1) PE20020176A1 (cs)
PL (1) PL204161B1 (cs)
PT (1) PT1307486E (cs)
RU (1) RU2287533C2 (cs)
SI (1) SI1307486T1 (cs)
SK (1) SK287798B6 (cs)
TW (1) TWI282341B (cs)
WO (1) WO2002010192A2 (cs)
ZA (1) ZA200300406B (cs)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0018891D0 (en) * 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
AU2002359359A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Somatocor Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands
MXPA05006267A (es) * 2002-12-12 2005-08-19 Novartis Ag Procedimiento para la sintesis de peptidos que contienen una sub-estructura de 4-hidroxi-prolina.
GB0229020D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0300095D0 (en) * 2003-01-03 2003-02-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0314695D0 (en) * 2003-06-24 2003-07-30 Novartis Ag Organic compounds
PE20050285A1 (es) * 2003-06-24 2005-06-09 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende analogos ciclicos de somatostatina
GB0318682D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1522311A1 (fr) * 2003-10-10 2005-04-13 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Utilisation de la somatostine ou d'un de ses analogues pour préparer un médicament destiné à réguler la réserve folliculaire ovarienne chez la femme non ménopausée
MY158342A (en) 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0412866D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0428151D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0602639D0 (en) * 2006-02-09 2006-03-22 Novartis Ag Organic compounds
KR20090019896A (ko) * 2006-06-08 2009-02-25 노파르티스 아게 도파민 또는 성장 호르몬 수용체 길항제와의 소마토스타틴-유사체의 조합물
US7697338B2 (en) * 2006-11-16 2010-04-13 Sandisk Corporation Systems for controlled boosting in non-volatile memory soft programming
CN101553728B (zh) * 2006-11-28 2013-02-06 香港大学 颗粒体蛋白-上皮素前体(gep)抗体用于检测和抑制肝细胞癌(hcc)的用途
EP1941902A1 (en) * 2007-01-02 2008-07-09 Novartis AG Use of Somatostatin analogs in cluster headache
JP5649825B2 (ja) 2007-01-31 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 安定化させたｐ５３ペプチドおよびその使用法
KR20160061439A (ko) 2007-03-28 2016-05-31 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 스티칭된 폴리펩티드
AR066677A1 (es) 2007-05-24 2009-09-02 Novartis Ag Formulacion de pasireotida. composicion farmaceutica para liberacion prolongada. microparticulas.
WO2009009035A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analog and uses thereof
GB0719818D0 (en) * 2007-10-11 2007-11-21 Asterion Ltd Growth hormone fusion polypeptides
RU2523416C2 (ru) * 2007-11-28 2014-07-20 Новартис Аг Применение аналогов соматостатина при менингиоме
BRPI0818978B8 (pt) 2007-12-03 2021-05-25 Italfarmaco Spa novos análogos não-seletivos da somatostatina
EP2067786A1 (en) 2007-12-07 2009-06-10 ITALFARMACO S.p.A. Novel non selective analogs of somatostatin
US20090325863A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-31 Kleinberg David L Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention
US9314508B2 (en) 2008-07-08 2016-04-19 Novartis Ag Use of somatostatin analogs in control of hypoglycemia
EP2213307A1 (en) 2009-02-03 2010-08-04 Novartis AG Injectable depot formulations
EP2172189A1 (en) 2008-10-01 2010-04-07 Novartis AG Pharmaceutical Compositions
PL2343982T3 (pl) 2008-09-17 2017-10-31 Chiasma Inc Kompozycje farmaceutyczne i związane z nimi sposoby dostarczania
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
RU2016111360A (ru) 2010-08-13 2018-11-27 Эйлерон Терапьютикс, Инк. Пептидомиметические макроциклы
US8629103B2 (en) 2010-12-02 2014-01-14 New York University Treatment of non-proliferative cystic disease of the breast
CN103261186A (zh) 2010-12-13 2013-08-21 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20130035054A1 (en) * 2011-07-14 2013-02-07 Faceon Mobile Phone with multi-portal access for display during incoming and outgoing call
US8835123B2 (en) 2011-08-02 2014-09-16 New York University Methods for detecting progenitor cells and uses thereof
US8957068B2 (en) 2011-09-27 2015-02-17 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
TW201806968A (zh) 2011-10-18 2018-03-01 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
US9555118B2 (en) 2011-12-05 2017-01-31 Camrus Ab Robust controlled-release peptide formulations
EP2788330A1 (en) 2011-12-05 2014-10-15 Novartis AG Cyclic urea derivatives as androgen receptor antagonists
JP6158833B2 (ja) 2012-01-09 2017-07-05 アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベータ−カテニン関連疾患を処置するための有機組成物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US8987414B2 (en) 2012-02-15 2015-03-24 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
CN112500466B (zh) 2012-02-15 2022-05-03 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物
SG11201407678YA (en) * 2012-05-25 2014-12-30 Camurus Ab Somatostatin receptor agonist formulations
TWI704919B (zh) * 2012-05-31 2020-09-21 日商大塚製藥股份有限公司 用於預防及/或治療多囊性腎臟病之藥物
AU2013337388B2 (en) 2012-11-01 2018-08-02 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US9480759B2 (en) 2012-11-21 2016-11-01 Serene, Llc Tin-117m somatostatin receptor binding compounds and methods
CN105008343B (zh) 2013-02-19 2017-12-08 诺华股份有限公司 作为选择性雌激素受体降解剂的苯并噻吩衍生物及其组合物
EA028033B1 (ru) 2013-03-14 2017-09-29 Новартис Аг 3-пиримидин-4-ил-оксазолидин-2-оны в качестве ингибиторов мутантного idh
JP2016514124A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
CN103467575B (zh) * 2013-08-22 2016-03-02 深圳翰宇药业股份有限公司 一种帕西瑞肽的制备方法
CN103641894B (zh) * 2013-12-06 2015-10-28 深圳翰宇药业股份有限公司 一种治疗库欣病的多肽药物的制备方法
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6813357B2 (ja) 2013-12-19 2021-01-13 ノバルティス アーゲー 薬物送達システム
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP6523303B2 (ja) 2014-01-17 2019-05-29 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−ピリダジン／トリアジン−３−イル−ピペラジン／ピペリジン／ピロリジン誘導体およびその組成物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
AU2015265607A1 (en) 2014-05-28 2016-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
KR102513870B1 (ko) 2014-10-14 2023-03-23 노파르티스 아게 Pd-l1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
EP3226688B1 (en) 2014-12-05 2020-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3229824A4 (en) 2014-12-10 2018-07-11 Chiasma Inc. Oral octreotide administered in combination with other therapeutic agents
WO2016097962A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Auro Peptides Ltd A process for the preparation of pasireotide
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
DK3253401T3 (da) 2015-02-03 2025-05-19 Amryt Endo Inc Behandling af akromegali med oral octreotid
EA035817B1 (ru) 2015-03-10 2020-08-14 Адуро Байотек, Инк. Композиции и способы для активации сигналинга, зависимого от "гена стимулятора интерферона"
CN107614003A (zh) 2015-03-20 2018-01-19 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物及其用途
EP3280723B1 (en) 2015-04-08 2021-01-06 Polyphor AG Backbone-cyclized peptidomimetics
CN108368147A (zh) 2015-05-27 2018-08-03 南方研究院 用于治疗癌症的核苷酸
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016207912A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel process for the preparation of pasireotide
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
MA42608A (fr) 2015-08-13 2018-06-20 Merck Sharp & Dohme Composés de di-nucléotide cyclique en tant qu'agonistes sting (stimulateur de gène interféron)
EP3371226A4 (en) 2015-11-03 2019-07-17 Janssen Biotech, Inc. ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND PD-1 AND TIM-3 AND THEIR USES
WO2017106062A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
JP6969800B2 (ja) 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
CN109415360B (zh) 2016-06-14 2021-11-02 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
MY196383A (en) 2016-10-04 2023-03-28 Merck Sharp & Dohme Llc Benzo[B]Thiophene Compounds As Sting Agonists
WO2018091542A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
JP7213188B2 (ja) 2017-01-27 2023-01-26 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
US11492367B2 (en) 2017-01-27 2022-11-08 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
RU2020109328A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака
WO2019027858A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] STING THIOPHEN AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
WO2019067332A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER THROUGH A COMBINATION OF PROGRAMMED DEATH ANTIBODY ANTIBODIES (PD-1) AND A CXCR2 ANTAGONIST
WO2019078968A2 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Angex Pharmaceutical, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
EP3703692B1 (en) 2017-11-01 2025-07-23 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
TWI815829B (zh) 2017-11-14 2023-09-21 美商默沙東有限責任公司 作為吲哚胺2,3-二氧酶(ido)抑制劑之新穎經取代二芳基化合物
MX2020006290A (es) 2017-12-15 2020-12-03 Janssen Biotech Inc Dinucleotidos ciclicos como agonistas de sting.
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
EP3765006A4 (en) 2018-03-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019195124A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophenes and related compounds as sting agonists
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW SUBSTITUTE RIG-I AGONISTS: COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019231870A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2019245890A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
US10596278B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
TW202517302A (zh) 2018-07-25 2025-05-01 法商高級催化劑應用品有限公司 穩定的、濃縮的放射性核種錯合物溶液
US10596276B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US20220041613A1 (en) 2018-09-25 2022-02-10 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
AU2019350592B2 (en) 2018-09-29 2024-09-26 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of SHP2
EP3873464B1 (en) 2018-11-01 2025-07-30 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US12065438B2 (en) 2018-11-06 2024-08-20 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
US12240867B2 (en) 2018-12-18 2025-03-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
WO2021026009A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Mersana Therapeutics, Inc. Bis-[n-((5-carbamoyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamide] derivatives and related compounds as sting (stimulator of interferon genes) agonists for the treatment of cancer
CN114787150A (zh) 2019-08-15 2022-07-22 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN112724127B (zh) 2019-10-28 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
US20230074558A1 (en) 2019-12-06 2023-03-09 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
WO2021126725A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-2,4-dione compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (tdo) inhibitors
US20230140132A1 (en) 2020-01-07 2023-05-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
IL296901A (en) 2020-04-02 2022-12-01 Mersana Therapeutics Inc Antibody drug conjugates comprising sting agonists
CN115836054B (zh) 2020-05-06 2024-12-10 默沙东有限责任公司 Il4i1抑制剂和使用方法
US20250018049A1 (en) 2020-12-22 2025-01-16 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
EP4323350A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone compounds
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
CN117980310A (zh) 2021-07-14 2024-05-03 尼坎治疗公司 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物
KR20240167846A (ko) 2022-03-28 2024-11-28 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 2 억제제로서의 설폰아미도 유도체
EP4536363A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
JP2025528439A (ja) * 2022-08-30 2025-08-28 グラフトン セラピューティクス エスアエールエル 複数のソマトスタチン受容体サブタイプ選択性を有するハロゲン化ソマトスタチン類似体
KR20250103630A (ko) 2022-11-11 2025-07-07 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 사이클린-의존성 키나제 2를 분해하기 위한 2,5-치환된 피리미딘 유도체를 함유하는 이작용성 화합물
AR132248A1 (es) 2023-03-29 2025-06-11 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de il4i1 y métodos para su uso
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3863008A (en) * 1973-06-11 1975-01-28 American Home Prod Somatostatin as stimulant of luteinizing hormone secretion
NZ195303A (en) * 1979-10-31 1984-10-19 Merck & Co Inc Cyclic hexapeptide somatostatin analogues,and pharmaceutical compositions
US4292972A (en) * 1980-07-09 1981-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lyophilized hydrocolloio foam
US4612386A (en) * 1980-09-16 1986-09-16 The Dow Chemical Company Process for making esters
US4505897A (en) * 1983-04-18 1985-03-19 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith
US4612366A (en) * 1985-06-17 1986-09-16 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
CA2012115C (en) 1989-03-15 2001-07-03 Biomeasure, Inc. Iodinated somatostatins
KR0173119B1 (ko) 1989-04-26 1999-02-01 닐 에이. 밴스로우 선형 소마토스타틴 유사체
US5716596A (en) 1992-06-23 1998-02-10 Diatide, Inc. Radioactively labeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses
US5620675A (en) 1992-06-23 1997-04-15 Diatech, Inc. Radioactive peptides
ES2158897T3 (es) 1993-06-23 2001-09-16 Diatide Inc Peptidos radiomarcados derivados de somatostatina y utilizados en procedimientos de formacion de imagenes y terapeuticos.
DE69434181T2 (de) 1993-08-09 2005-12-01 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Therapeutische Peptidderivate
US5770687A (en) 1995-06-07 1998-06-23 Peptor Limited Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
MY147327A (en) * 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9513224D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Sandoz Ltd Organic compounds
IT1277391B1 (it) 1995-07-28 1997-11-10 Romano Deghenghi Peptidi ciclici analoghi della somatostatina ad attivita' inibitrice dell'ormone della crescita
WO1997043278A1 (en) 1996-05-14 1997-11-20 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
US6355613B1 (en) 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
CA2246791A1 (en) 1998-09-01 2000-03-01 Alison Buchan Treatment of endothelium with somatostatin analogues
GB0018891D0 (en) * 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT1307486E (pt) 2008-07-31
EP1307486A2 (en) 2003-05-07
ZA200300406B (en) 2004-04-02
HU227812B1 (hu) 2012-03-28
KR20030033008A (ko) 2003-04-26
NO2012012I2 (no) 2012-07-30
CN1267451C (zh) 2006-08-02
JP2004505095A (ja) 2004-02-19
NO331093B1 (no) 2011-10-03
US8822637B2 (en) 2014-09-02
PL358718A1 (en) 2004-08-09
US20110172157A1 (en) 2011-07-14
US7939625B2 (en) 2011-05-10
CA2416293A1 (en) 2002-02-07
BRPI0112859B1 (pt) 2016-03-01
BRPI0112859B8 (pt) 2021-05-25
US20090069225A1 (en) 2009-03-12
KR20060035809A (ko) 2006-04-26
JP3829118B2 (ja) 2006-10-04
CN1446229A (zh) 2003-10-01
HUP0300684A3 (en) 2004-08-30
CA2416293C (en) 2011-05-10
ATE393782T1 (de) 2008-05-15
NO20030484L (no) 2003-03-19
US20050014686A1 (en) 2005-01-20
AU2001289778B2 (en) 2005-02-03
NO20030484D0 (no) 2003-01-30
MY138074A (en) 2009-04-30
TWI282341B (en) 2007-06-11
SK287798B6 (sk) 2011-10-04
NZ523836A (en) 2004-08-27
MXPA03000991A (es) 2003-06-09
DK1307486T3 (da) 2008-08-25
KR100799394B1 (ko) 2008-01-30
FR12C0041I2 (fr) 2013-01-11
CY2012018I1 (el) 2015-10-07
CY2012018I2 (el) 2015-10-07
GB0018891D0 (en) 2000-09-20
US9035021B2 (en) 2015-05-19
CY1108547T1 (el) 2014-04-09
WO2002010192A9 (en) 2002-10-17
LU92024I2 (fr) 2012-08-20
PL204161B1 (pl) 2009-12-31
FR12C0041I1 (cs) 2012-07-27
BR0112859A (pt) 2003-07-01
NO2012012I1 (no) 2012-06-29
AR034132A1 (es) 2004-02-04
SI1307486T1 (sl) 2008-08-31
AU8977801A (en) 2002-02-13
SK1212003A3 (en) 2003-08-05
CZ302461B6 (cs) 2011-06-01
HUP0300684A2 (hu) 2003-09-29
IL153920A0 (en) 2003-07-31
WO2002010192A2 (en) 2002-02-07
HK1057051A1 (en) 2004-03-12
US20110166320A1 (en) 2011-07-07
DE60133823D1 (de) 2008-06-12
ES2305104T3 (es) 2008-11-01
US7473761B2 (en) 2009-01-06
US20150218223A1 (en) 2015-08-06
IL153920A (en) 2010-12-30
WO2002010192A3 (en) 2002-09-19
BE2012C026I2 (cs) 2020-12-15
DE60133823T2 (de) 2009-05-20
ECSP034456A (es) 2003-03-10
RU2287533C2 (ru) 2006-11-20
PE20020176A1 (es) 2002-03-26
EP1307486B1 (en) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001289778B2 (en) Somatostatin analogues
AU2001289778A1 (en) Somatostatin analogues
JP3445796B2 (ja) ソマトスタチンペプチド
US20130035286A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Cyclic Somatostatin Analogues
HK1057051B (en) Somatostatin analogues
CN1812997B (zh) 包含促生长素抑制素类似物的胃肠外药物组合物