CZ20022915A3 - Čištěný peptid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem - Google Patents
Čištěný peptid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022915A3 CZ20022915A3 CZ20022915A CZ20022915A CZ20022915A3 CZ 20022915 A3 CZ20022915 A3 CZ 20022915A3 CZ 20022915 A CZ20022915 A CZ 20022915A CZ 20022915 A CZ20022915 A CZ 20022915A CZ 20022915 A3 CZ20022915 A3 CZ 20022915A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- casein
- peptide
- terminal portion
- treatment
- derived
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 571
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 317
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims abstract description 316
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims abstract description 316
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 121
- 102100038920 Alpha-S1-casein Human genes 0.000 claims description 108
- 101000741048 Homo sapiens Alpha-S1-casein Proteins 0.000 claims description 108
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 89
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 75
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 68
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 66
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 60
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 49
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 39
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 32
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 27
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 23
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 22
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 15
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010018687 Granulocytopenia Diseases 0.000 claims description 11
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims description 11
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 8
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 claims description 7
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 304
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 16
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 abstract description 13
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 13
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000008267 milk Substances 0.000 abstract description 8
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 287
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 287
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 163
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 66
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 62
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 37
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 35
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 29
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 27
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 26
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 25
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 19
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 18
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 17
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 17
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 13
- WCHONUZTYDQMBY-PYJNHQTQSA-N His-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WCHONUZTYDQMBY-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 13
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 13
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 13
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 11
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 11
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 9
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 9
- -1 TIC Chemical class 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 8
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 8
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVAPVJNJGLWGCS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 7
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 6
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 102000009366 Alpha-s1 casein Human genes 0.000 description 4
- 108050000244 Alpha-s1 casein Proteins 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- IGRMTQMIDNDFAA-UWVGGRQHSA-N Lys-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IGRMTQMIDNDFAA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 208000036365 Normal labour Diseases 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N alpha-(methylamino)isobutyric acid Chemical compound CNC(C)(C)C(O)=O DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RSPOGBIHKNKRFJ-MSZQBOFLSA-N (2S)-2-amino-2,3-dimethylpentanoic acid Chemical compound C[C@@](C(=O)O)(C(CC)C)N RSPOGBIHKNKRFJ-MSZQBOFLSA-N 0.000 description 2
- CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- YAXAFCHJCYILRU-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(methylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-SECBINFHSA-N (2r)-2-(methylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-methyl-2-(methylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[NH2+][C@H](C(C)C)C([O-])=O AKCRVYNORCOYQT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- OZRWQPFBXDVLAH-RXMQYKEDSA-N (2r)-5-amino-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCCN OZRWQPFBXDVLAH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WTDHSXGBDZBWAW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[cyclohexyl(methyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C1CCCCC1 WTDHSXGBDZBWAW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- IVCQRTJVLJXKKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(butan-2-ylazaniumyl)acetate Chemical compound CCC(C)NCC(O)=O IVCQRTJVLJXKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEPOIJKOXBKKNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)NCC(O)=O HEPOIJKOXBKKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAUBNQMYYJLWNF-UHFFFAOYSA-N 3-(Carboxymethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCC(O)=O GAUBNQMYYJLWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butyric acid Chemical compound C[NH2+]CCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100035606 Beta-casein Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 2
- 101000947120 Homo sapiens Beta-casein Proteins 0.000 description 2
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XDUVMJCBYUKNFJ-MXAVVETBSA-N Ile-Lys-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N XDUVMJCBYUKNFJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N N-Isobutylglycine Chemical compound CC(C)CNCC(O)=O VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- POPBCYBNIJKVES-XAFWQQJMSA-N isracidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CN=CN1 POPBCYBNIJKVES-XAFWQQJMSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBVNMSMFQMKEY-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-(methylamino)pentanedioic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-methyl-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@]([NH3+])(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZYVMPHJZWXIFDQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-methyl-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CSCC[C@@](C)(N)C(O)=O ZYVMPHJZWXIFDQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 OCLLVJCYGMCLJG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CCCN1 LWHHAVWYGIBIEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-ZCFIWIBFSA-N (2r)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 CYZKJBZEIFWZSR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N (2r)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-3-methyl-2-(methylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-(cyclopentylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC1 LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)hexanoate Chemical compound CCCC[C@H](NC)C(O)=O FPDYKABXINADKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HCPKYUNZBPVCHC-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(methylazaniumyl)pentanoate Chemical compound CCC[C@H](NC)C(O)=O HCPKYUNZBPVCHC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-2,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@](C)([NH3+])C([O-])=O GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- XKZCXMNMUMGDJG-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-[(6-acetylnaphthalen-2-yl)amino]-2-aminopropanoic acid Chemical compound C1=C(NC[C@H](N)C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 XKZCXMNMUMGDJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LNSMPSPTFDIWRQ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LNSMPSPTFDIWRQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OZRWQPFBXDVLAH-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN OZRWQPFBXDVLAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RHMALYOXPBRJBG-WXHCCQJTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]- Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RHMALYOXPBRJBG-WXHCCQJTSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DHGYLUFLENKZHH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)acetic acid Chemical compound NCCCNCC(O)=O DHGYLUFLENKZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGAULEBSQQMUKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutylamino)acetic acid Chemical compound NCCCCNCC(O)=O OGAULEBSQQMUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCC1 KQLGGQARRCMYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICMQVOBSKLBBN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclodecylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCCCC1 DICMQVOBSKLBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDLWRTMITWVDLV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclododecylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCCCCCC1 RDLWRTMITWVDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloheptylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCC1 NPLBBQAAYSJEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVIWLLGUFGSLY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NC1CCCCC1 CTVIWLLGUFGSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCC1 OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKNDNFLQNMQJL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclooctylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCC1 PNKNDNFLQNMQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVOMNLNSHAUEI-UHFFFAOYSA-N 2-(cycloundecylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCCCCCCC1 PRVOMNLNSHAUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXOONOXOHMGQW-UHFFFAOYSA-N 3-aminobicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)C(N)CC1C2 WBXOONOXOHMGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 1
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N Alanyl-alanine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000033399 Anaphylactic responses Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100422770 Caenorhabditis elegans sup-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282826 Camelus Species 0.000 description 1
- 241000283705 Capra hircus Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010054017 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010092372 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016355 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000946053 Homo sapiens Lysosomal-associated transmembrane protein 4A Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VKOAHIRLIUESLU-ULQDDVLXSA-N Leu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VKOAHIRLIUESLU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100034728 Lysosomal-associated transmembrane protein 4A Human genes 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WRUZLCLJULHLEY-UHFFFAOYSA-N N-(p-hydroxyphenyl)glycine Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(O)C=C1 WRUZLCLJULHLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-methionine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006610 Payne rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LXLFEIHKWGHJJB-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LXLFEIHKWGHJJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CDGABSWLRMECHC-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O CDGABSWLRMECHC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZYVMPHJZWXIFDQ-LURJTMIESA-N alpha-methylmethionine Chemical compound CSCC[C@](C)(N)C(O)=O ZYVMPHJZWXIFDQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 229940021722 caseins Drugs 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical class O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002360 granulocyte-macrophage progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 102000055276 human IL3 Human genes 0.000 description 1
- 229940116886 human interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N isovaline Chemical compound CCC(C)(N)C(O)=O GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 108010086662 phytohemagglutinin-M Proteins 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000021249 α-casein Nutrition 0.000 description 1
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4732—Casein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/06—Preparation of peptides or proteins produced by the hydrolysis of a peptide bond, e.g. hydrolysate products
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Čištěný peptid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Popisuji se biologicky aktivní peptidy odvozené ze sekvencí nebo podobné sekvencím, které jsou identické s N-koncem frakce aSl mléčného kaseinu. Tyto peptidy jsou schopné stimulovat a zesilovat imunitní odpověď, ochranu proti virové infekci, upravovat množství cholesterolu v séru a podporovat krvetvorbu. Peptidy odvozené od kaseinu nejsou toxické a mohou se použít pří léčbě a prevenci poruch imunity, hypercholesteremii, hematologických poruch a onemocnění spojených s viry.
Dosavadní stav techniky
7/ - Mť
Biologicky aktivní molekuly pocházející z potravy:
Vedle nutriční hodnoty řady potravin jisté frakce a produkty v trávící soustavě mají schopnost ovlivnit fyziologické děje. Některé z těchto částí, které nemají jen nutriční charakter, jsou v potravě přítomny ve svých aktivních formách. Jsou to například imunoglobuliny v mateřském mléku a v mlezivu, fytoestrogeny, které se nacházejí v potravě založené na sóje, polyfenolické antioxidanty pocházející z ovoce a vitaminů. Jiné části jsou obsažené v nutričních molekulách a uvolňují se v aktivní formě během trávení nebo zpracování potravin. Jsou to například antihypertenzní peptidy pocházející z laktoglobinu (popisuje se v publikaci Kitts, D.D. (1999), Can. J. Physiol. Pharmacol. 72:4, 423-434).
Biologická aktivita mléčných proteinů:
Kasein, který je převládajícím mléčným proteinem, se podle tradiční definice skládá ze tří frakcí. Jsou to frakce α, β a γ v závislosti na jejich elektroforetické pohyblivosti (popisuje • · ·· · ··· ·· ·» ---2 se v publikaci N. J. Hipp, et al. (1952), Dairy Sci., 35:272).
V současné době se kasein definuje podle aminokyselinových sekvenci každé podskupiny aSl, aS2, β a κ (popisuje se v publikaci W.N. Engel et al., (1984), J. Dairy Sci. 67: 1599).
Během tráveni jsou kaseinové proteiny vystaveny proteolytickému štěpeni kyselými proteázami, jako je chymosin (renin), trypsin a pepsin, přičemž vznikají kratší peptidy a dochází ke srážení mléka a výsledné proteinové fragmenty váží vápník. V několika studiích mléčných sloučenin se prokázala bakteriocidní aktivita spojená s kaseinem. V patentovém dokumentu USA č. 3 764 670 se popisují proteolytická štěpení kaseinu poskytující antibiotické vlastnosti proti mikroorganizmům. V izraelském patentu č. 42 863 se popisuje peptid získaný z kaseinu, který obsahuje 23 aminokyselin N-konce kaseinu a vykazuje antibakteriální aktivitu. Navíc se v případě kaseinu a jeho derivátů zvažují další fyziologicky aktivní vlastnosti, jako jsou opiátová aktivita a aktivita podobná aktivitě růstového faktoru (popisuje se v publikaci Kitts, D.D., (1999), ibidem) .
Aktivita upravující imunitu se také pozorovala u kaseinových peptidů. V publikaci Coste et al. (1992, Immun. Lett. 33: 41-46) se pozorovalo zesílení množení krysích lymfocytů, které následovalo po léčbě peptidem získaným z C-konce kaseinu β. Avšak v žádné této studii se nezjistily u těchto kaseinových peptidů specifické sekvence, které jim propůjčují vlastnosti jiné než nutriční.
Krvetvorba při léčbě zhoubného bujení:
Po chemoterapii aplikované ve vysokých dávkách, zvláště po myeloablačních dávkách chemoradioaktivity podporované transplantací vlastní kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo cizorodé kostní dřeně (BMT), jsou pacienti silně ohroženi pancytopenií. Granulocytopenie může vést v období bezprostředně po transplantaci ke vzniku vážných, někdy ·· · ··· ·· ·’ - — smrtelných, infekčních komplikací způsobených běžnými bakteriálními, virovými, plísňovými a parazitickými činidly. Podobně trombocytopenie často vede ke krvácení a někdy k dlouhodobé závislosti na krevních destičkách. Jakmile se vyvine rezistence vůči krevním destičkám, krvácení může ohrozit život a hemoragické komplikace jsou často smrtelné. Ohrožení způsobené granulocytopenií se může částečně předejít podpůrnými opatřeními a účinněji aplikací rekombinantních lidských cytokinů, které mohou zesílit obnovu granulocytů, zvláště aplikací faktoru podporujícího kolonie granulocytů (G-CSF) a faktoru podporujícího granulocytové makrofágové kolonie (GM-CSF). Tato činidla jsou velmi nákladná (přibližně 200 až 400 dolarů na den a pacienta) a často mají vedlejší účinky způsobující hypersenzitivní reakce, zvýšenou teplotu, bolesti kostí a vaskulární úbytkový syndrom zahrnující zánět osrdečníku a pohrudnice. Některé z těchto vedlejších účinků mohou být způsobeny jinými cytokiny, které se mohou uvolnit těmito krvetvornými růstovými faktory. Avšak u pacientů s nádorovými buňkami nesoucími receptory G-CSF nebo GM-CSF, což je u akutní a chronická myelodní leukemie a u myelodisplastických syndromů, je použití těchto krvetvorných růstových faktorů zakázáno. Zatímco hlavní zlepšení u léčených pacientů, kterým hrozí pancytopenie, se dosáhlo použitím cytokinů podporujících krvetvorbu, žádného zlepšení se nedosáhlo při léčbě trombocytopenie. Po chemoterapii ve vysokých dávkách a zvláště po ASCT jsou pacienti ohroženi trombocytopenií, která může trvat řadu měsíců, dokonce až tři roky, a někteří pacienti trpící trombocytopenií se nemusí nikdy vyléčit. Řada pacientů, která se dříve léčila četnými krevními produkty, se stává rezistentní vůči krevním destičkám a proto trombocytopenií není možné nikdy překonat, dokonce ani navzdory intenzivním a častým transfúzím krevních destiček od jednoho dárce. Rezistence vůči krevním destičkám a dlouhotrvající trombocytopenií představuje běžný způsob úmrtí v centrech ASCT po celém světě.
., · ··· ·· ---4
V současné době se několik nových rekombinantních cytokinu, jako je rekombinantní lidský interleukin 3 (rhIL3) a rekombinantní lidský interleukin 6 (rhIL6) , zkoumá jako potencionální činidlo pro zesílení megakaryocytopoézy a obnovu krevních destiček. Naneštěstí předchozí klinické studie ukázaly, že ačkoli rhIL3 a rhIL6 mohou zesílit obnovu krevních destiček, takové účinky nejsou v žádném případě dramatické a mohou trvat značně dlouho.
Je zřejmé, že dlouho trvající trombocytopenie představuje v současné době hlavní problém v klinických centrech transplantace kostní dřeně, pro který se nenašlo uspokojivé řešení.
Je proto nutné a velmi výhodné získat bezpečný, laciný, rychle účinný a dobře definovaný stimulátor krvetvorby a zvláště megakaryocytopoézy, zbavených shora uvedených omezení.
Frakce aSl kaseinu:
Frakce aSl kaseinu se může získat z mléčných proteinů použitím různých metod (popisuje se v publikacích D. G. Schmidth and T. A. J. Paynes (1963), Biochim., Biophys. Acta, 78: 492, M. P. Thompson and C. A. Kiddy (1964), J. Dairy Sci., 47: 626, J.
C. Mercier, et al. (1968), Bull. Soc. Chim. Biol. 50: 521) a úplná aminokyselinová sekvence frakce aSl kaseinu se popisuje v publikaci J. C. Mercier et al. (1971) Eur. J. Biochem. 23:
41). Genomové a kódující sekvence frakce aSl telecího kaseinu se také musely klonovat a sekvenovat použitím metod rekombinace DNA (popisuje se v publikaci D. Koczan, et al. (1991), Nucl. Acids
Res. 19(20): 5591, McKnight, R. A., et al (1989), J. Dairy Sci. 72: 2464-73). V publikaci J. C. Mercier, et al. (1970), Eur. J.
Biochem. 16: 439, P. L. H. McSweeney et al. (1993), J. Dairy
Res., 60: 401) se dokumentovalo, ačkoli po požití celých mléčných proteinů dochází k absorpci ve střevech, proteolytické štěpení a identifikace fragmentů N-konce z frakce aSl kaseinu a ··· ♦· · · · λ» · *··<> ·· ·*·* výskyt tohoto fragmentu v plazmě savců (Fiat, A. M., et al. (1998) Biochimie, 80(2):2155-65). V publikaci Meisel, H. and Bockelmann, W. (1999), Antonie Van Leeuwenhoek, 76:207-15) se popisuje detekce aminokyselinových sekvencí imunologických peptidů, kasokininů a kasomorfinů, v peptidech uvolněných štěpením frakcí a a β kaseinu bakteriemi, které štěpí mléčné kyseliny. Zajímavá je anti-agregační a trombolytická aktivita, kterou vykazují C-terminální části frakcí a-kaseinu a k-kaseinu (popisuje se v publikaci Chabance, B. et al. (1997), Biochem.
Mol. Biol. Int. 42(1) 77-84, Caen J. et al. (1993), J. Dairy Sci. 76(1):301-310). Předchozí studie zaznamenaly bioaktivní peptidy uschované v aminokyselinové sekvenci N-konce aSl, ale nezmiňuje se použití těchto proteinových fragmentů, specifických sekvencí nebo definovaných syntetických peptidů při zesílení krvetvorby, prevenci virové infekce nebo regulaci vzniku autoimunitního onemocnění.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje čištěný peptid, jehož aminokyselinová sekvence se vybrala ze skupiny zahrnující sekvence SEQ ID NO: 1 až 19.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení autoimunitního onemocnění, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení virového onemocnění, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci virové infekce, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání krvetvorby, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání proliferace krvetvorných kmenových buněk, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání proliferace a diferenciace krvetvorných kmenových buněk, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z
N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání megakaryocytopoézy, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání erytropoézy, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek vyvolávající leukocytopoézu, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání trombocytopoézu, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení trombocytopenie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení pancytopenie, který obsahuje jako aktivní složku peptid • 9 • · 9 9 999 9 · *9 • ·· · · 9 9 9 • •99 · *999 9 • · · · 9 999 • · · ·· 99999·· 9 · 9 9 9 9 získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevencí a léčení granulocytopenie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení hyperlipemie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení cholesteremie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení glukosurie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení cukrovky, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení AIDS, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení infekce HIV, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie, které jsou podpořeny transplantací vlastní kostní dřeně (ASCT) nebo cizorodé kostní dřeně (BMT), přičemž ··· · · · · · · ·· • · · · · · · · farmaceuticky prostředek obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení virového onemocnění.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci virové infekce.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání krvetvorby.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání proliferace krvetvorných kmenových buněk.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání proliferace a diferenciace krvetvorných kmenových buněk.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání megakaryocytopoézy.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání erytropoézy.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání leukocytopoézy.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání trombocytopoézy.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení trombocytopenie.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení pancytopenie.
• · · · ·· ·· · 0 ··· 0 0 0 · « · ··
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-termínální částí kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení granulocytopenie.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení cholesteremie.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení glukosurie.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení cukrovky.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení AIDS.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
Vynález dále popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení stavů spojených myeloblačními dávkami chemoradioterapie podpořené transplantací vlastní kostní dřeně (ASCT) nebo cizorodé kostní dřeně (BMT).
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení virového onemocnění.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení virové infekce.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání krvetvorby.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání množení krvetvorných kmenových buněk.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání množení a diferenciace krvetvorných kmenových buněk.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání megakaryocytopoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání erytropoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání leukocytopoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání trombocytopoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení trombocytopenie.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení pancytopenie.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení granulocytopenie.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení cholesteremie.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení glukosurie.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení cukrovky.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení AIDS.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporovanými transplantací autologní kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT). Dále vynález popisuje použití peptidu pro výrobu léčiva, kde uvedený peptid je fragment získaný štěpením kaseinu aSl.
Dále vynález popisuje použití peptidu pro výrobu léčiva, kde uvedený peptid je syntetický peptid. Dále vynález popisuje použití peptidu pro výrobu léčiva, kde tento peptid má sekvenci odpovídající jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1 až 19.
Podle dalších rysů výhodných provedeních vynálezu popsaných dále v textu je peptid fragment získaný štěpením kaseinu aSl.
Podle dalších rysů popsaných výhodných provedeních vynálezu peptid je syntetický peptid.
Podle dalších rysů popsaných výhodných provedeních vynálezu peptid má sekvenci uvedenou v jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1 až 19.
Vynález dále popisuje farmaceutický prostředek obsahující čištěný peptid, jehož aminokyselinová sekvence se vybrala ze • · ·· · *· • · · · · · · ·« · · · • · · · 9 9 9 skupiny zahrnující sekvence SEQ ID NO: 1 až 19 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se úspěšně zabývá nedostatky v současně známém uspořádání tím, že popisuje peptidy, které jsou vhodné pro léčení lidského onemocnění a které se získaly z N-terminální části kaseinu aSl a nevykazují stanovitelnou toxicitu a mají vysokou terapeutickou účinnost.
Vynález popisuje biologicky aktivní peptidy, které se získaly ze sekvencí nebo jsou těmto sekvencím podobné, přičemž uvedené sekvence jsou stejné jako N-konec části aSl mléčného kaseinu. Dále vynález popisuje prostředky obsahující uvedené peptidy a způsoby jejich využití například při stimulaci a zesílení imunitní odezvy, ochrany proti virové infekci, upravení množství cholesterolu v krvi a stimulaci krvetvorby. Peptidy získané z kaseinu nejsou toxické a mohou se použít při léčení a prevenci například poruch imunity, hypercholesteremie, hematologických poruch a onemocnění spojených s viry.
Principy a postupy podle vynálezu jsou srozumitelnější s odkazy na obrázky a doprovodnými popisy.
Dříve než se vysvětlí detailněji alespoň jedno provedení vynálezu, je nutné porozumět, že vynález není omezen svým využitím na detaily uvedené v následujícím popisu nebo v části příkladů. Vynález je schopen jiných provedeních nebo se zavádí do praxe nebo se provádí různými způsoby. Také je nutné porozumět, že zde uvedené fráze a termíny se používají pro účely popisu a nepovažují se za limitující.
Zde používaný termín „léčení zahrnuje podstatnou inhibici, zpomalení nebo zvrácení postupu onemocnění, podstatné zlepšení klinických symptomů onemocnění.
Termín „peptid zahrnuje přirozené peptidy (buď degradační produkty, uměle syntetizované peptidy nebo rekombinantní peptidy) a napodobeniny peptidů (typicky, uměle syntetizované peptidy), jako jsou peptoidy a semipeptoidy, které jsou analogy peptidů. Tyto analogy mohou například vykazovat úpravy, které
činí peptidy v těle stabilnější. Takové úpravy zahrnují, ale nejsou omezeny na cyklizaci, úpravy N-konce, úpravy C-konce, úpravy peptidové vazby, které zahrnují, ale neomezují se na CH2NH, CH2-S, CH2-S=O, O=C-NH, CH2-O, CH2-CH2, S=C-NH, CH=CH nebo CF=CH, úpravy základního řetězce a úpravy zbytku. Způsoby přípravy sloučenin, které napodobují peptidy jsou dobře známy v oboru a popisují se například v publikaci Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992). Další související detaily jsou uvedeny dále v textu.
Pak peptid podle vynálezu může být cyklický peptid. Cyklizace je možné dosáhnout například pomocí vytvoření amidových vazeb, například začleněním Glu, Asp, Lys, Orn, kyseliny diaminobutanové (Dab), diaminopropionové (Dap) do různých poloh v řetězci (vazby -CO-NH nebo -NH-CO). Hlavní řetězec pro cyklizaci hlavního řetězce se může také získat začleněním upravených aminokyselin do vzorců H-N( (CH2) n-COOH)C(R)H-COOH nebo H-N ( (CH2)n-COOH) -C (R) H-NH2, kde symbol a je 1 až 4 a dále symbol R je libovolný přirozený nebo nepřirozený vedlejší řetězec aminokyseliny.
Také je možná cyklizace prostřednictvím vytvoření vazeb S-S pomocí začlenění dvou zbytků Cys. Další postranní řetězec pro cyklizaci postranního řetězce je možné získat prostřednictvím vytvoření interakční vazby vzorce -(~CH2~) n-S-CH2-C-, kde symbol n je 1 nebo 2, což je například možné prostřednictvím začlenění Cys nebo homoCys a reakce jejich volné skupiny SH s například bromoacetylovaným Lys, Orn, Dab nebo Dap.
Peptidové vazby (-CO-NH-) v peptidu se mohou substituovat například N-methylovanými vazbami (-N (CH3)-C0-), esterovými vazbami (-C(R)H-C-O-O-C(R)-N-), ketomethylenovými vazbami (-C0CH2-) , vazby α-aza (-NH-N(R)-CO-), kde symbol R je libovolný alkyl, například methyl, karbaovými vazbami (-CH2-NH-), hydroxyethylenovými vazbami (-CH(OH)-CH2-) , thioamidovými vazbami (-CS-NH-), nenasycenými dvojnými vazbami (-CH-CH-), retroamidovými vazbami (-NH-CO-), peptidovými deriváty (-N(R)-
CH2-C0-), kde symbol R je „normální” postranní řetězec, který se přirozeně vyskytuje na atomu uhlíku.
Tyto úpravy se mohou vyskytovat v libovolné z vazeb v peptidovém řetězci a dokonce několikrát (2 až 3 krát) ve stejnou dobu.
Přirozené aromatické aminokyseliny Trp, Tyr a Phe mohou být substituovány umělou nepřirozenou aminokyselinou, jako je TIC, naftylelanin (Nol), což jsou kruhové methylované deriváty Phe, halogenované deriváty Phe nebo o-methyl-Tyr.
Tabulky 1 až 2 uvedené dále v textu obsahují seznam přirozeně se vyskytujících aminokyselin (tabulka 1) a upravené aminokyselině a aminokyseliny, které nejsou běžné (uvádí se v tabulce č. 2) .
Tabulka č. 1
aminokyselina | třípísmenná zkratka | jednopísmenná zkratka |
alanin | Ala | A |
arginin | Arg | R |
asparagin | Asn | N |
asparágová kyselina | Asp | D |
cystein | Cys | C |
glutamin | Gin | Q |
glutamová kyselina | Glu | E |
glycin | Gly | G |
histidin | His | H |
izoleucin | Iie | I |
leucin | Leu | L |
lysin | Lys | K |
metionin | Met | M |
fenylalanin | Phe | F |
prolin | Pro | P |
serin | Ser | S |
threonin | Thr | T |
• fc fc · • · · • ♦· fcfc fcfc fc · · · · fcfc • · fc · fc • fcfc·· fc fcfc fc · · fcfcfcfc··· fcfc fcfcfcfc
tryptofan | Trp | W |
tyrosin | Tyr | Y |
valin | Val | V |
libovolná shora uvedená aminokyselina | Xaa | X |
Tabulka č. 2
nekonvenční aminokyselina | kód | nekonvenční aminokyselina | kód |
α-aminobutanová kyselina | Abu | L-N-methylalanin | Nmala |
a-amino-a-methylbutyrát | Mgabu | L-N-methylarginin | Nmarg |
aminocyklopropankarbo- xylát | Cpro | L-N-methylasparagin | Nmasn |
aminoisobutanová kyselina | Aib | L-N-methylasparagová kyselina | Nmasp |
aminonorbornylkarboxylát | Norb | L-N-methylcystein | Nmcys |
cyklohexylalanin | Chexa | L-N-methylglutamin | Nmgin |
cyklopentylalanin | Cpen | L-N-methylglutamová kyselina | Nmglu |
D-alanin | Dal | L-N-methylhistidin | Nmhis |
D-arginin | Darg | L-N-methylizoleucin | Nmile |
D-asparágová kyselina | Dasp | L-N-methylleucin | Nmleu |
D-cystein | Dcys | L-N-methyllysin | Nmlys |
D-glutamin | Dgln | L-N-methylmetionin | Nmmet |
D-glutamová kyselina | Dglu | L-N-methylnorleucin | Nmnle |
D-histidin | Dhis | L-N-methylnorvalin | Nmnva |
D-izoleucin | Dile | L-N-methylornithin | Nmorn |
D-leucin | Dleu | L-N-methylfenylalanin | Nmphe |
D-lysin | Dlys | L-N-methylprolin | Nmpro |
D-metionin | Dmet | L-N-methylserin | Nmser |
D-ornithin | Dorn | L-N-methylthreonin | Nmthr |
D-fenylalanin | Dphe | L-N-methyltryptofan | Nmtrp |
D-prolin | Dpro | L-N-methyltyrosin | Nmtyr |
• ·> · <· ·· ·« • · · · ··* · · ·· • · · · · · · · r · · · ♦ · · · · · ··· * · ··· mí ·· ··· ···· ·» ···$
D-serin | Dser | L-N-methylmethylvalin | Nmval |
D-threonin | Dthr | L-N-methylethylglycin | Nmetg |
D-tryptofan | Dtrp | L-N-methyl-t-butylglycin | Nmtbug |
D-tyrosin | Dtyr | L-norleucin | Nle |
D-valin | Dval | L-norvalin | Nva |
D-a-methylalanin | Dmala | a-methyl-aminoizobutyrát | Maib |
D-a-methylarginin | Dmarg | a-methyl-y-aminobutarát | Mgabu |
D-a-methylasparagin | Dmasn | α-methylcyklohexylalanin | Mchexa |
D-a-methylaspartát | Dmasp | a-methylcyklopentylala- nin | Mcpen |
D-a-methylcystein | Dmcys | a-methyl-a-naftylalanin | Manap |
D-a-methylglutamin | Dmgln | a-methylpenicilamin | Mpen |
D-a-methylhistidin | Dmhis | N-(4-aminobutyl) glycin | Nglu |
D-a-methylizoleucin | Dmile | N-(2-aminoethyl)glycin | Naeg |
D-a-methylleucin | Dmleu | N- (3-aminopropyl)glycin | Norm |
D-a-methyllysin | Dmlys | N-amino-a-methylbutyrát | Nmaabu |
D-a-methylmetionin | Dmmet | a-naftylalanin | Anap |
D-a-methylornithin | Dmorn | N-benzylglycin | Nphe |
D-a-methylfenylalanin | Dmphe | N-(2-karbamylethyl)glycin | Ngln |
D-a-methylprolin | Dmpro | N-(karbamylmethyl)glycin | Nasn |
D-a-methylserin | Dmser | N-(2-karboxyethyl)glycin | Nglu |
D-a-methylthreonin | Dmthr | N- (karboxymethyl)glycin | Násp |
D-a-methyltryptofan | Dmtrp | N-cyklobutylglycin | Ncbut |
D-a-methyltyrosin | Dmty | N-cykloheptylglycin | Nchep |
D-a-methylvalin | Dmval | N-cyklohexylglycin | Nchex |
D-a-methylalanin | Dnmala | N-cyklodecylglycin | Ncdec |
D-a-methylarginin | Dnmarg | N-cyklododeclglycin | Ncdod |
D-a-methylasparagin | Dnmasn | N-cyklooktylglycin | Ncoct |
D-a-methylaspartát | Dnmasp | N-cyklopropylglycin | Ncpro |
D-a-methylcystein | Dnmcys | N-cykloundecylglycin | Ncund |
r« ««
I 9 4 ' · ··
9949
D-N-methylleucin | Dnmleu | N-(2,2-difenylethyl)glycin | Nbhm |
D-N-methyllysin | Dnmlys | N-(3,3-difenylpro- pyl)glycin | Nbhe |
N-methylcyklohexylalanin | Nmchex a | N-(3-indolylethyl)glycin | Nhtrp |
D-N-methylornithin | Dnmorn | N-methyl-y-aminobutyrát | Nmgabu |
N-methylglycin | Nala | D-N-methylmetionin | Dnmmet |
N-methylaminoizobutyrát | Nmaib | N-methylcyklopentylala- nin | Nmcpan |
N-(1-methylpropyl)glycin | Nile | D-N-methylfenylalanin | Dnmphe |
N-(2-methylpropyl)glycin | Nile | D-N-methylprolin | Dnmpro |
D-N-methyltryptofan | Dnmtrp | D-N-methylserin | Dnmser |
D-N-methyltyrosin | Dnmtyr | D-N-methylserin | Dnmser |
D-N-methylvalin | Dnmval | N-(1-methylethyl)glycin | Nva |
γ-aminobutanová kyselina | Gábu | N-methyla-naftylialanin | Nmanap |
L-t-butylglycin | Tbug | N-methylpenicilinamin | Nmpen |
L-ethylglycin | Etg | N-(p-hydroxyfenyl)glycin | Nhtyr |
L-homofenylalanin | Hphe | N-(thiomethyl)glycin | Ncys |
L-a-methylarginin | Marg | penicilamin | Pen |
L-a-methýlaspařtát | Masp | L-a-methylalanin | Mala |
L-a-methylcystein | Mcys | L-a-methylasparagin | Masn |
L-a-methylglutamin | Mgln | L-a-methyl-t-butylglycin | Mtbug |
L-a-methylhistidin | Mhis | L-methylethylglycin | Metg |
L-a-methylizoleucin | Mile | L-a-methylglutamát | Mglu |
D-N-methylglutamin | Dnmgln | L-a-methylhomofenylalanin | Mhphe |
D-N-methylglutamát | Dnmglu | N-(2-methylthio- ethyl)glycin | Nmet |
D-N-methylhistidin | Dnmhis | N-(3-guanidopropyl)glycin | Narg |
D-N-methylizoleucin | Dnmile | N-(1-hydroxyethyl)glycin | Nthr |
D-N-methylleucin | Dnmleu | N-(hydroxyethyl)glycin | Nser |
·· • 9 9 * · • 9 · *
9 9 «·< 9 * ®Λ • · · Φ •
• Φ · ’ • · ·
999 99
9 9 ·
9
9
9
9 9 99 9 9
D-N-methyllysin | Dnmlys | N-(imidazolylethyl)gly- cin | Nhis |
N-methylcyklohexylalanin | Nmchex a | N-(3-idolylyethyl)glycin | Nhtrp |
D-N-methylornithin | Dnmorn | N-methyl-y-aminobutyrát | Nmgabu |
N-methylglycin | Nala | D-N-methylmetionin | Dnmmet |
N-methylaminoizobutyrát | Nmaib | N-methylcyklopentylala- nin | Nmcpen |
N-(1-methylpropyl)glycin | Nile | D-N-methylfenylalanin | Dnmphe |
N-(2-methylpropyl)glycin | Nleu | D-N-methylprolin | Dnmpro |
D-N-methyltryprofan | Dnmtrp | D-N-methylserin | Dnmser |
D-N-methyltyrosin | Dnmtyr | D-N-methylthreonin | Dnmthr |
D-N-methylvalin | Dnmval | N-(1-methylethyl)glycin | Nval |
γ-aminobutanová kyselina | Gábu | N-methyla-naftylalanin | Nmanap |
L-t-butylglycin | Tbug | N-methylpěnicilinamin | Nmpen |
L-ethylglycin | Etg | N-(p-hydroxyfenyl)glycin | Nhtyr |
L-homofenylalanin | Hphe | N-(thiomethyl)glycin | Ncys |
L-a-methylarginin | Marg | penicilamin | Pen |
L-a-methylaspartát | Masp | L-a-methylalanin | Mala |
L-a-methylcystein | Mcys | L-a-methylasparagin | Masn |
L-a-methylglutamin | Mgln | L-a-methyl-t-butylglycin | Mtbug |
L-a-methylhistidin | Mhis | L-a-methylethylglycin | Metg |
L-a-methylizoleucin | Mile | L-a-methylglutamát | Mglu |
L-a-methylleucin | Mleu | L-a-methylhomofenylalanin | Mhphe |
L-a-methylmetionin | ^4met | N-(2-methylthio- ethyl)glycin | Nmet |
L-a-methylnorvalin | Mnva | L-a-methyllysin | Mlys |
L-a-methylfenylalanin | Mphe | L-a-methylnorleucin | Mnle |
L-a-methylserin | Mser | L-a-methylornithin | Morn |
L-a-methylvalin | Mtrp | L-a-methylprolin | Mpro |
L-a-methylleucin | Mval | L-a-methylthreonin | Mthr |
• · ··♦<
Ν- (N- (2,2-difeny1- ethyl)karbamylmethylgly- cin | Nnbhm | L-a-methyltyrosin | Mtyr |
1-karboxy-1-(2,2-dife- nylethylamino)cyklopro- pan | Nmbc | L-N-methylhomofenyl- alanin | Nmhphe |
Ν- (N-(3,3-difenylpro- pyl)karbamylme- thyl-l-glycin | Nnbhe |
Peptid podle vynálezu se může použít ve své stávající formě nebo může být součástí složek, jako jsou proteiny, a zobrazuje složky, jako jsou bakterie a fágy. Peptidy podle vynálezu se mohou také chemicky upravovat za vzniku aktivních dimérů nebo multimérů v jednom polypeptidovém řetězci nebo kovalentně zesíťovaných řetězcích.
Peptid podle vynálezu navíc zahrnuje alespoň čtyři, podle volby alespoň pět, podle volby alespoň šest, podle volby alespoň sedm, podle volby alespoň osm, podle volby alespoň devět, podle volby alespoň deset, podle volby alespoň jedenáct, podle volby alespoň dvanáct, podle volby alespoň třináct, podle volby alespoň čtrnáct, podle volby alespoň patnáct, podle volby alespoň šestnáct, podle volby alespoň sedmnáct, podle volby alespoň osmnáct, podle volby alespoň devatenáct, podle volby alespoň dvacet, podle volby alespoň dvacet jedna, podle volby alespoň dvacet dva, podle volby alespoň dvacet tři, podle volby alespoň dvacet čtyři, podle volby alespoň dvacet pět, podle volby alespoň dvacet šest, podle volby dvacet sedm až šedesát nebo více aminokyselinových zbytků (v tomto dokumentu se používá zaměnitelný výraz aminokyseliny).
Termín „aminokyselina nebo „aminokyseliny zahrnuje 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin. Tyto aminokyseliny často upravené po translaci in vivo zahrnuji například hydroxyprolín, fosfoserin a fosfothreonin a jiné neobvyklé
aminokyseliny mezi něž patří 2-aminoadipová kyselina, hydroxylysin, izodesmosin, norvalin, norleucin a ornithin. Dále termín „aminokyselina zahrnuje jak D-aminokyseliny tak L-aminokyseliny.
Termín „získaný z N-terminální části kaseinu aSl znamená peptidy podle zde uvedené definice. Jsou to například produkty štěpení kaseinu aSl (peptidy získané z přirozeného kaseinu), syntetické peptidy chemicky syntetizované v souladu s aminokyselinovou sekvencí N-terminální části kaseinu aSl (syntetický peptid získaný z kaseinu), peptidy podobné (homologní) N-terminální částí kaseinu aSl, což jsou například peptidy charakterizované jednou nebo více substitucí aminokyselin, jako jsou například bez omezení povolené substituce, což umožňuje, zachování alespoň 70 %, s výhodou alespoň 80 %, výhodněji alespoň 90 % podobnosti, a jejich funkční homoiogy. Zde používané termíny „homoiogy a „funkční homoiogy znamenají peptidy s libovolnými inzerty, delecemi a substitucemi, které neovlivňují biologickou aktivitu peptidu.
Termín „kasein znamená kasein aSl savců, mezi než patří bez omezení dobytek (například kráva, ovce, koza, klisna, velbloud, jelen a buvol), člověk a mořští savci. Dále v textu se uvádí seznam kaseinů aSl, které mají známou aminokyselinovou sekvenci a jsou charakterizovány číslem uložení v genové bance GenBank (NCBI) a zdrojem: CAA26982 (Ovis aries (ovce)), CAA51022 (Capra hircus} (koza)), CAA42516 (Bos taurus (dobytek)),
CAA55185 (Homo sapiens}, CAA38717 (Sus scrofa} (prase)), P09115 (králík) a 097943 (Camelus dromedurius) (velbloud)).
Termín „N-terminální část znamená M aminokyselin kaseinu aSl získaný z prvních 60 aminokyselin kaseinu aSl, kde symbol M znamená libovolné celé číslo mezi 5 a 60 (zahrnující celé číslo 5 a 60). Je výhodné, když termín zahrnuje prvních M aminokyselin kaseinu aSl.
Peptidy podle vynálezu mohou být získány extrakcí z mléka, jak se popisuje dříve v textu, nebo syntézou peptidu na pevné fázi, což jsou standardní metody známé v oboru. Čištění peptidu podle vynálezu se provádí standardními postupy, které jsou dobře známy v oboru, jako je vysoce výkonná kapalinová chromatografie (HPLC). Aby se získaly peptidy podle vynálezu, fragmentace mléčného kaseinu může být provedena použitím různých enzymatických a/nebo chemických postupů.
Jak se detailněji popisuje dále v textu a v části příkladů, peptidy podle vynálezu mají různé terapeutické účinky. V části příkladů se popisuje řada testů použitím, kterých může odborník testovat specifický terapeutický účinek specifického peptidu vytvořeného v souladu s vynálezem.
Libovolné zde popsané peptidy se mohou aplikovat samostatně nebo se mohou začlenit do farmaceutického prostředku, který se může použít při léčení nebo prevenci onemocnění. Takový prostředek zahrnuje jako aktivní složku libovolný ze zde popsaných peptidu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Termín „farmaceutický prostředek znamená přípravek obsahující jeden nebo více zde popsaných peptidů a jiné chemické složky, jako jsou farmaceuticky přijatelné nosiče a pomocné látky. Úkolem farmaceutického prostředku je umožnit aplikaci sloučeniny do organizmu.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič znamená nosič nebo ředidlo, které nezpůsobuje podstatné dráždění organizmu a neporušuje biologickou aktivitu a vlastnosti aplikované látky. Příklady nosičů bez omezení jsou: propylenglykol, fyziologický roztok, emulze a směsi organických rozpouštědel s vodou. Termín „pomocná látka znamená inertní látku přidanou do farmaceutického prostředku, která dále usnadňuje aplikaci látky. Příklady pomocných látek bez omezení zahrnují uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, různé cukry a typy škrobu, deriváty celulózy, želatinu, rostlinné oleje a polyethylenglykoly.
Metody výroby a aplikace léků se také popisují v publikaci „Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,
Easton, PA, poslední vydání.
• «· · · · ♦ *
2·· · ♦ ··· *·· ·· ··· ···· ·* ····
Vhodné aplikace mohou například zahrnovat orální, rektální, transdermální, intestinální nebo parenterální zavedení zahrnující intramuskulární, subkutánní a intramedulární injekce stejně jako intratekální, přímé intravenozní, intraperitoneální, intranasální nebo intraokulární injekce.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou vyrábět postupem, který je dobře znám v oboru. Je to například běžné míšení, rozpouštění, granulace, příprava dražé, rozmělnění, příprava emulze a kapsulí, uzavírací nebo lyofilizační postupy.
Farmaceutické prostředky pro použití podle vynálezu se mohou tvořit běžným postupem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, které obsahují pomocné látky a pomocné prostředky, které usnadňují zpracování aktivních peptidů do prostředku, který se může použít jako farmaceutický prostředek. Vhodné složení závisí na způsobu zvolené aplikace.
V případě injekce peptidy podle vynálezu se mohou tvořit ve vodných roztocích, přednostně ve fyziologicky kompatibilních pufrech, jako je Hankův, Ringerův roztok, fyziologický roztok s organickými rozpouštědly samotný fyziologický roztok. Mezi organická rozpouštědla patří propylenglykol, polyethylenglykol. Jestliže je nutné, aby prostředek prošel po aplikaci sliznicí, přidávají se penetrační činidla. Taková penetrační činidla jsou obecně známa v oboru.
V případě orální aplikace se mohou peptidy často připravovat kombinováním aktivních peptidů s farmaceuticky přijatelnými nosiči, který jsou dobře známy v oboru. Takové nosiče umožňují peptidům podle vynálezu tvořit tablety, pilulky, dražé, kapsula, roztoky, gely, sirupy, kaše, suspenze a podobně, které jsou vhodné pro orální požití. Farmakologické prostředky vhodné pro orální aplikaci se mohou připravit použitím pevných pomocných prostředků, mletím výsledné směsi a zpracováním směsi granulí po přidání vhodných pomocných prostředků, jestliže je to nutné, přičemž vznikají tablety nebo dražé. Vhodnými pomocnými látkami jsou zvláště plnidla, jako jsou cukry zahrnující laktózu, sacharózu, manitol nebo sorbitol, celulózové přípravky, jako je ♦ fcfc • fcfc · fc fcfc fcfc · například kukuřičný, pšeničný, rýžový, bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natrium karbomethylcelulóza, a/nebo fyziologicky přijatelné polymery, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP). Jestliže je to nutné mohou se přidat činidla zajišťující rozpad, jako jsou síťovaný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyseliny alginová nebo její sůl, jako je aiginát sodný.
Dražé obsahují vhodné potahy. Pro tyto účely se používají koncentrované roztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol, oxid títaničitý, ředěné roztoky a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Za účelem identifikace nebo charakterizace různých kombinací dávek aktivních látek se mohou do tablet a dražé přidávat barviva a pigmenty.
Farmaceutické prostředky, které se mohou použít orálně, zahrnují zásuvné kapsle připravené z želatiny stejně jako měkké uzavřené kapsle připravené z želatiny a změkčovadla, kterým je glycerol nebo sorbitol. Zásuvné kapsle mohou obsahovat aktivní složky ve směsi s plnidlem, jako je laktóza, pojidlo, jako jsou škroby, lubrikant, jako je talek nebo stearát hořečnatý a také je možné přidat stabilizátor. V měkkých kapslích se aktivní peptidy mohou rozpustit nebo suspendovat ve vhodných kapalinách, jako jsou oleje, kapalný parafin nebo kapalné polyethylenglykoly. Navíc se mohou přidat stabilizátory. Všechny prostředky vhodné pro orální aplikaci by se měly podávat v dávkách vhodných pro zvolený způsob aplikace.
Pro bukální aplikaci může být prostředek ve formě tablet nebo pastilek, které se připravily běžným způsobem.
V případě aplikace inhalací se peptidy podle vynálezu běžně aplikují ve rozprašováním aerosolu z balení se zvýšeným tlakem nebo z atomizéru za použití vhodné hnací látky, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo oxid uhličitý. V případě aerosolu pod uměle zvýšeným tlakem se může jednotková dávka regulovat • · · w · ··· ··· ·· «·· ···· ·» ···« ventilem, který umožní zavedení měřeného množství. Kapsle a patrony například želatinové, které je možné použít v inhalátoru nebo v zařízení pro zavádění plynu nebo prášku do tělních dutin nebo otvorů, se mohou připravit tak, že obsahují směs látky ve formě prášku a vhodné práškové báze, jako je laktóza nebo škrob.
Zde popsané peptidy se mohou připravit tak, aby byly vhodné pro parenterální podání, například jednorázovou injekcí nebo kontinuální infúzí. Prostředky určené pro aplikaci injekcí se mohou vyskytovat ve formě jednotkové dávky, například v ampulích nebo v nádobkách obsahujících více dávek, které mohou také obsahovat konzervační činidlo. Prostředky mohou být suspenze, roztoky nebo emulze v oleji nebo ve vodě a mohou obsahovat další přísady jako je suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidlo.
Farmaceutické prostředky pro parenterální aplikaci zahrnují vodní roztoky aktivního přípravku ve formě, která je ve vodě rozpustná. Navíc suspenze aktivních peptidů se mohou připravit jako vhodné olejové suspenze vhodné pro aplikaci injekcí. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo pojidla zahrnují mastné oleje, jako je sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je ethyloleát, triglyceridy nebo liposomy. Vodné suspenze vhodné pro aplikaci injekcí mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze, jako je natrium karboxylmethylcelulóza, sorbitol nebo dextran. Suspenze mohou také obsahovat vhodné stabilizátory nebo činidla, která zvyšují rozpustnost peptidů, což umožňuje připravit vysoce koncentrované roztoky.
V jiném případě může být aktivní složka ve formě prášku a před použitím se smíchá s .vhodným nosičem, kterým je například sterilní bezvodý pyrogen.
Peptidy podle vynálezu se mohou také použít pro vytvoření prostředků ch pro aplikaci do rekta, jako jsou čípky nebo retenční klystýr, přičemž se používá například běžný čípkový základ, jako je kakaový olej nebo jiné glyceridy.
Zde popsané farmaceutické prostředky mohou také obsahovat vhodnou pevnou složku gelových nosičů nebo pomocné látky.
Příklady takových nosičů nebo pomocných látek zahrnují bez omezení uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, různé cukry, škroby, deriváty celulózy, želatinu a polymery, jako jsou polyethylenglykoly.
Pro odborníka je jednoduché stanovit optimální dávky a způsob dávkování libovolného z peptidů podle vynálezu.
V případě libovolného peptidů používaného v souladu s vynálezem je možné terapeuticky účinné množství, což se také definuje jaké terapeuticky účinná dávka, stanovit na začátku na základě testů provedených na buněčných kulturách nebo in vivo na zvířatech. Dávky se mohou například stanovit ve zvířecích modelech tak, aby se dosáhlo rozmezí koncentrace v oběhu, která zahrnuje hodnoty IC50 nebo IC1Oo, jak se určilo v buněčné kultuře. Taková informace se může použít při přesném stanovení dávek použitelných u lidí. Počáteční dávky se mohou také odhadnout z dat získaných in vivo. Podle tohoto počátečního vodítka by odborník mohl stanovit dávku účinnou pro člověka.
Mimo to toxicita a terapeutická účinnost zde popsaných peptidů se může stanovit standardními farmaceutickými postupy v buněčných kulturách nebo na experimentálních zvířatech. Je to možné například provést stanovením hodnoty LD50 a ED50. Poměr dávek způsobující toxický respektive terapeutický účinek je terapeutický index a může se vyjádřit jako poměr mezi LD50 a ED50. Výhodné jsou peptidy, které vykazují vysoké terapeutické indexy. Data získaná z těchto testů na buněčných kulturách a ze studií provedených na zvířatech se mohou použít při vytvoření dávkového rozmezí, které pro člověka není toxické. Dávka takových peptidů se pohybuje s výhodou v rozmezí koncentrací v oběhu, které zahrnují hodnotu ED50 a nevykazují toxicitu nebo jsou pouze slabě toxické. Dávka může kolísat v tomto rozmezí v závislosti na použité dávkové formě a použitém způsobu aplikace. Praktický lékař může zvolit skutečné složení, způsob aplikace a dávku v závislosti na stavu pacienta (popisuje se například v publikaci Fingl et al., 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1).
• *· φ ·· ·· « » φ ·· φ φ · « · φφφφ φ φφφφ « φφφ I φ φφφ «φφ φφ φφφ φφφφ φφ φφφφ
Dávkové množství a interval aplikace dávky se může stanovit individuálně, aby se zajistilo množství aktivní složky v plazmě, které je dostatečné pro udržení terapeutického účinku. Obvyklé dávky při orální aplikaci jsou v rozmezí přibližně 50 až 2 000 mg/kg při jedné aplikaci, běžně se pohybují přibližně mezi 100 až 1 000 mg/kg při jedné aplikaci, s výhodou jsou přibližně 150 až 700 mg/kg při jedné aplikaci a nejvýhodnější je rozmezí přibližně 250 až 500 mg/kg při jedné aplikaci. V některých případech terapeuticky účinného množství v seru se dosáhne aplikací několika dávek každý den. V případech lokální aplikace nebo selektivního pohlcení účinná lokální koncentrace léku nemusí být vztažena na koncentraci plazmy. Odborník bude schopen optimalizovat terapeuticky účinné lokální dávky bez experimentů.
V závislosti na vážnosti stavu pacienta a jeho odpovědi na léčení se může také provést jediná aplikace prostředku, který pomalu uvolňuje aktivní látku. Průběh léčby pak trvá od několika dní do několika týdnů nebo dokud je léčení účinná nebo se dosahuje zmírnění stádia onemocnění.
Množství aplikovaného prostředku bude samozřejmě záviset na léčeném subjektu, vážnosti strádání, způsobu aplikace, odhadu praktického lékaře atd.. Prostředky podle vynálezu, je-li to nutné, se mohou vyskytovat v balení nebo v dávkovacím zařízení, jako je sada schválená FDA, která může obsahovat jednu nebo více jednotkových dávkových forem, jenž zahrnují aktivní složku.
Balení může například obsahovat kovovou nebo plastovou folii, jako je měkké průhledné balení. Balení nebo dávkovači zařízení může být doprovázeno instrukcemi pro aplikaci. Balení nebo dávkovači zařízení může být doprovázeno poznámkou vládní instituce řídící výrobu, použití nebo prodej léků. Tato poznámka obsahuje povolení formy prostředku nebo použití prostředku při léčení člověka nebo veterinární použití udělené uvedenou agenturou. Taková poznámka může být například označení předepisovaných léků schválených Úřadem pro kontrolu potravin a léků v USA nebo příbalový leták. Prostředky obsahující peptid podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem může • *· *«· ··«· • · · · · » · ♦ * *4 • ·· · « · · ··· · · » · · 9·· ·· ··· ··»· ·· ···· také být umístěn do vhodné nádoby a je označen jako vhodný pro léčení nebo prevenci daného stavu nebo vyvolání požadovaného účinku. Vhodná poznámka na obalu může zahrnovat léčení a/nebo prevenci autoimunitního onemocnění, virového onemocnění, virové infekce, nedostatku krevních destiček, pancytopenie, nadbytku tuku v krvi, nadbytku cholesterolu v krvi, glukosurie a cukrovky nebo vyvolání krvetvorby, proliferace krvetvorných kmenových buněk, proliferace a diferenciace krvetvorných kmenových buněk, megakaryocytopoézy, tvorby červených krvinek, tvorby leukocytů a/nebo trombocytopoézy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou použít při udržení a/nebo obnově složek v krevním systému, při uvedení do rovnovážného stavu počtu krevních buněk, při uvedení do rovnovážného stavu množství metabolitů v krvi, které zahrnují cukr, cholesterol, vápník, kyselinu močovou, močovinu a enzymy, jako je alkalická fosfatáza. Dále se farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou použít při vyvolání proliferace krevních buněk, úpravy počtu bílých a/nebo červených krvinek, zvláště při zvýšení počtu bílých a/nebo červených krvinek, zvýšení obsahu hemoglobinu v krvi a úpravě počtu krevních destiček.
Termín „úprava zde použitý ve vztahu k hladině jistých fyziologických parametrů znamená změny hladin uvedených parametrů, přičemž se tyto hladiny přibližují normálním hodnotám.
Termín „normální hodnota zde použitý ve vztahu k jistým fyzioterapeutickým parametrům znamená hodnoty, které jsou v rozmezí hodnot zdravých lidí nebo zvířat.
Ve specificky preferovaných provedeních vynálezu peptidy podle vynálezu uvádějí do rovnováhy počty červených krvinek, bílých krvinek, krevních destiček a množství hemoglobinu. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou použít při aktivaci proliferace krevních buněk.
Navíc farmaceutické prostředky se mohou použít při léčení a/nebo prevenci poruch krvetvorných kmenových buněk, které zahrnují poruchy krevních destiček, lymfocytů, plazmatických
buněk a neutrofilní poruchy, stejně jako deficienci a funkční poruchu při pre-leukemických nebo leukemických stavech a trombocytopenii.
Dále farmaceutické prostředky se mohou použít při léčení a/nebo prevenci buněčných proliferativních onemocnění. V této souvislosti je nutné poznamenat, že farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou výhodné při stimulaci imunitní odezvy během léčby chemoterapií nebo ozářením, při zmírnění negativních účinků, při redukci zvracení vyvolané chemoterapií a radiací a podporují rychlé uzdravení.
Stále další farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou použít při stimulaci lidské imunitní odezvy během léčby onemocnění spojených s imunitní nedostatečností, jako je například HIV a autoimunitní onemocnění.
Prostředky podle vynálezu se mohou použít ve veterinární medicíně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou použít při léčení a/nebo prevenci například poruch zahrnujících abnormální množství krevních buněk, poruch zahrnujících produkci a diferenciaci krvetvorných kmenových buněk, léčení poruch krevních destiček, poruchy lymfocytů a/nebo neutrofilní poruchy, při léčení pre-leukemických a leukemických stavů a při léčení trombocytopenie. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také použít při léčení buněčném proliferačním onemocnění a onemocnění zahrnujícím imunitní nedostatečnost, jako je HIV a autoimunitní onemocnění. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou dále použít při stimulaci imunitní odezvy během léčby chemoterapií nebo ozářením, omezují například zvracení vyvolané chemoterapií.
Vynález dále popisuje anti-bakteriální farmaceutické prostředky obsahující jako aktivní složku alespoň jeden peptid podle vynálezu a použití peptidů podle vynálezu jako antibakteriálních činidel.
Dále vynález popisuje čištěný peptid, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující sekvenci SEQ ID NO: 1 až 19.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení autoimunitního onemocnění, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení virového onemocnění, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci virového onemocnění, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání krvetvorby, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání proliferace krvetvorných kmenových buněk, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání proliferace a diferenciace krvetvorných kmenových buněk, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z
N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání megakaryocytopoézy, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání erytropoézy, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný • 4-· 9 · · ·♦ » 4 · « 4·· · » · • « · 9 99 9 • 4 · · 4 * · · »· ··· *··» ·· z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání leukocytopoézy, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro vyvolání trombocytopoézy, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení trombocytopenie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení pancytopenie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení granulocytopenie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení hyperlipemie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení cholesteremie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení glukosurie, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení AIDS, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení infekce HIV, který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporované transplantací autologní kostní dřeně nebo transplantací kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT), který obsahuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevence nebo léčby autoimunitního onemocnění.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevence nebo léčby virového onemocnění.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevence nebo léčby virové infekce.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání krvetvorby.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání proliferace krvetvorných kmenových buněk.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání proliferace a diferenciace krvetvorných kmenových buněk.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání megakaryocytopoézy.
• 4
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro erytropoézy.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro leukocytopoézy.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání trombocytopoézy.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení trombocytopenie.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení pancytopenie.
Dále vynález peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení granulocytopenie.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení cholesteremie.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení glukosurie.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení cukrovky.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení AIDS.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
Dále vynález popisuje peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporované transplantací autologní kostní dřeně nebo transplantací kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT).
• 9 *9 > « • 9
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení virového onemocnění.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení virové infekce.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu ctSl pro výrobu léčiva pro vyvolání krvetvorby.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání množení krvetvorných kmenových buněk.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání množení a diferenciace krvetvorných kmenových buněk.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání megakaryocytopoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání erytropoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání leukocytopoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání trombocytopoézy.
Dále vynález popisuje použití peptidu získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení trombocytopenie.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení pancytopenie.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení granulocytopenie.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení cholesteremie.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení glukosurie.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení cukrovky.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení AIDS.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
Dále vynález popisuje použití peptidů získaného z Nterminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporovanými transplantací autologní kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT). Dále vynález popisuje použití peptidů pro výrobu léčiva, kde uvedený peptid je fragment získaný štěpením kaseinu aSl.
Dále vynález popisuje použití peptidů pro výrobu léčiva, kde uvedený peptid je syntetický peptid. Dále vynález popisuje * ·
použití peptidu pro výrobu léčiva, kde tento peptid má sekvenci odpovídající jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1 až 19.
Dále vynález popisuje farmaceutický prostředek obsahující čištěný peptid, který má aminokyselinovou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující sekvence SEQ ID NO: 1 až 19 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tento vynález se úspěšně zaměřuje na problémy v současné době známých provedení tím, že popisuje peptidy vhodné pro léčení lidského onemocnění, které se získaly z N-terminální části kaseinu aSl a které nevykazují detekovatelnou toxicitu, ale vykazují vysokou terapeutickou účinnost.
Další cíle, výhody a nové rysy vynálezu se stanou pro odborníka zřejmé po uvedení následujících příkladů provedení, které nejsou limitující. Navíc každé z různých provedení a hledisek tohoto vynálezu, jak se uvádí shora v textu a jak se nárokuje v části patentové nároky dále v textu, je experimentálně podloženo následujícími příklady.
• »· t ·* ·· • · · φ · · · » · 9 9
99 « · · · · • · · ♦ « · · Φ · · • · · 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 9999
Přehled obrázků na výkrese
Vynález je zde popsán pouze cestou příkladů vynálezu s odkazem na přiložené obrázky. Specifické odkazy na detaily na obrázcích zdůrazňují, že podrobnosti jsou zobrazeny způsobem příkladu a pouze pro účely názorné diskuse výhodných provedení vynálezu a jsou předkládány způsobem, který se považuje za nejlépe použitelný a snadno srozumitelný popis principů a pojmových hledisek vynálezu. Vzhledem k tomu se neusilovalo o hlubší zobrazení strukturních detailů vynálezu, než je nutné pro základní pochopení vynálezu. Odborníkovi je z popisu podpořeného obrázky zřejmé, jak je možné několik forem vynálezu využít v praxi.
Obrázky č. la až lb zobrazují stimulaci aktivitu přirozených buněk K (NK) v kultivovaných buňkách myší kostní dřeně peptidy získanými z přirozeného kaseinu. Lýze cílových buněk YAC • · • · fcfc · • fc fc o e značených S pomocí kultivovaných buněk myši kostní dřeně inkubovaných v přítomnosti (+) nebo v nepřítomnosti (-)
100 pg/ml peptidů získaných z přirozeného kaseinu se vyjádřila jako část celkové radioaktivity uvolněné z buněk YAC do supernatuntu kultury (procento uvolněného 35S) . Obrázek č. la představuje aktivitu NK v poměru efektor : cílová buňka rovná se 25 : 1.Obrázek č. Ib představuje aktivitu NK v poměru efektor : cílová buňka rovná se 50 : 1.
Obrázek č. 2 znázorňuje stimulaci aktivity přirozených buněk K (NK) v kultivovaných lidských kmenových buňkách periferní krve (PBSC) peptidy získanými z přirozeného kaseinu. Lýze cílových buněk K562 značených 35S pomocí kultivovaných lidských PBSC pocházejících z dárců ošetřených stimulačním faktorem kolonie granulocytů (G-CSF) inkubovaných bez peptidů (0 pg) nebo s rostoucí koncentrací peptidů (25 až 500 pg/ml) získaných z přirozeného kaseinu se vyjádřila jako část celkové aktivity uvolněné z buněk K562 do supernatantu kultury (procento uvolněného 35S). Čtverce znázorňují poměr efektor : cílová buňka rovná se 100 : 1. Trojúhelníky znázorňují poměr efektor : cílová buňky rovná se 50 : 1.
Obrázky 3a až 3b znázorňují stimulaci proliferace přirozených buněk K (NK) a T-lymfocytů (T) z kultivovaných lidských kmenových buněk periferní krve (PBSC) peptidy získanými z přirozeného kaseinu. Proliferace buněk NK a T v kultivovaných PBSC, které pocházejí z dárce ošetřeného faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a které se inkubovaly s peptidy nebo bez nich, jenž se získaly z přirozeného kaseinu, se vyjádřila jako procento (%) buněk vázajících se na anti-CD3/FITC fluorescenční protilátku UCHTi proti T buňkám nebo anti-CD56/RPE fluorescenční protilátku MOC-1 proti buňkám NK (DAKO A/S, Dánsko). Jako kontroly slouží FITC a protilátka proti myšímu IgG konjugovaná s RPE. Obrázek č. 3A znázorňuje procento kultivovaných lidských PBSC, které se váží na protilátku CD56 (2 nezávislé vzorky), po 10 dnech inkubace s peptidy v koncentraci 100 μg/ml (CD56 plus a ·· • · · • ·
peptidy) nebo bez peptidů (CD56) . Uvedené peptidy se získaly z kaseinu. Obrázek č. 3b znázorňuje procento kultivovaných buněk PBSC, které se vážou na fluoresecnční anti-CD3 protilátku (buňka T) , anti-CD56 protilátku (buňka NK) a buňky vázající jak CD3 tak CD56 (buňka T a buňky podobné NK) po 28 dnech inkubace s peptidy v koncentraci 100 pg/ml nebo bez nich. Uvedené peptidy se získaly z kaseinu.
Obrázek č. 4 znázorňuje stimulaci aktivity přirozené buňky K (NK) v kultivovaných lidských kmenových buňkách periferní krve (PBSC) peptidy, které se získaly ze syntetického kaseinu. Lýze cílových buněk K562 značených 35S kultivovaným lidským PBSC (pochází z pacientů s karcinomem prsu) inkubované syntetických peptidů získaných z kaseinu (0 pg) nebo se vzrůstající koncentrací uvedených syntetických peptidů (10 až 500 pg/ml) se vyjadřuje jako část celkové radioaktivity uvolněné z buněk K562 do supernatantu kultury (procento uvolnění). Peptidy reprezentují sekvence N-konce 1-8 (8), 1-12(12), 1-22(J),
1-24(L), 1-25(M) a 1-26 (N) prvních aminokyselin N-terminální části kaseinu aSl (sekvence syntetických peptidů se popisují v tabulce č. 3 dále v textu).
Obrázek č. 5a až c znázorňuje stimulaci proliferace kultivovaných lidských buněk odlišného původu peptidy získanými z přirozeného kaseinu. Proliferace kultivovaných lidských buněk po 14 až 21 dnech inkubace se vzrůstajícími koncentracemi peptidů získanými z přirozeného kaseinu se vyjadřuje jako množství [3H]-thymidinu začleněného do vzorku. Obrázek č. 5a znázorňuje začlenění radioaktivního značení do dvou vzorků (PBSC 1, 15 dní inkubace a PBSC 2, 20 dní inkubace) lidských kmenových buněk z periferní krve inkubovaných s peptidy získanými z přirozeného kaseinu v koncentraci 50 až 600 μg/ml (kontrola) nebo bez uvedených peptidů. Obrázek č. 5b znázorňuje začlenění [3H]-thymidinu do kultivovaných buněk lidské kostní dřeně po 21 dnech inkubace s peptidy získanými z přirozeného kaseinu v koncentraci 50 až 600 pg/ml (kontrola) nebo bez uvedených • ·
peptidů. Dárci kostní dřeně byli pacienti s dočasným vymizením projevů zhoubného bujení (BM Auto, BM 1 a BM 2) nebo zdraví dobrovolníci (normální BM). Obrázek č. 5C znázorňuje začlenění [3H]-thymidinu do kultivovaných buněk lidské pupečníkové krve po 14 dnech inkubace s peptidy získanými z přirozeného kaseinu v koncentraci 50 až 1 000 gg/ml (kontrola) nebo bez uvedených peptidů. Buňky pupečníkové krve se získaly od dvou nezávislých dárců (C.B. 1, C.B. 2).
Obrázek č. 6 znázorňuje proliferaci předchůdců krevních buněk z lidské kostní dřeně a pupeční krve jako odezvu na inkubaci peptidů odvozených z přirozeného kaseinu. Relativní počet buněk (x 104) v jednom mililitru odpovídající na proliferaci kultivovaných buněk se stanovil počítáním buněk, jak se popisuje v části příkladů dále v textu. Kostní dřeň ze zdravých dobrovolníků (kostní dřeň) a pupečníkové krev odebraná při normálních porodech (pupečníkové krev) se inkubovaly po dobu 13 dní (pupečníkové krev) nebo 14 dní (kostní dřeň) v přítomnosti růstových faktorů a AB séra s peptidy získanými z přirozeného kaseinu ve vzrůstajících koncentracích 25 až 500 pg/ml nebo bez uvedených peptidů.
Obrázek č. 7 znázorňuje stimulaci obnovy periferních bílých krevních buněk u myeloblačních myší po transplantaci kostní dřeně jako odezvou na aplikaci peptidů získaných z přirozeného kaseinu. Počty buněk znázorňují počet bílých krevních buněk (x 106 v jednom mililitru, k počítání se použil hemocytometr). Myši (skupina obsahovala 10 jedinců) se vystavily subletální dávce radiace a následující den se podrobily transplantaci syngenní kostní dřeně (jedné myši se aplikovalo 106 buněk) a intravenózně se každé myši aplikoval 1 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu (Test: -+-) nebo o den později 1 mg lidského sérového albuminu (Kontrola: -.-).
Obrázek č. 8 znázorňuje stimulaci obnovu krevních destiček u myeloblačních myší po transplantaci kostní dřeně jako odezvu na léčbu peptidy odvozenými z přirozeného kaseinu. Počet krevních
• ·
destiček (PLT) reprezentuje počet trombocytů (x 10b v jednom mililitru/ jak se stanovilo použitím hemocytometru). Myši (skupina obsahovala 60 jedinců) se vystavily letální dávce radiace a v den 1 se podrobily transplantaci syngenní kostní dřeně (jedné myši se aplikovalo 106 buněk) a intravenózně se každé myši aplikoval 1 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu (peptidy: plné čtverce) nebo 1 mg lidského sérového albuminu (HSA: prázdné čtverce).
Obrázek č. 9a až f znázorňuje průchod a pohlcení peptidů získaných z přirozeného kaseinu konjugovaných s FITC do jádra kultivovaných lidských T-lymfocytů, jak se zaznamenalo fluorescenční mikroskopií. Fl a F2 jsou stejné frakce peptidů získaných z přirozeného kaseinu konjugovaných s FITC. Buňky SupΤχ se inkubovaly se 100 gg v jednom mililitru peptidů získaných z přirozeného kaseinu konjugovaných s FITC, jak se popisuje v části příkladů dále v textu. Ve stanoveném čase se z buněk promytím odstranilo volné radioaktivní značení. Buňky se fixovaly ve formalinu a připravily se pro pozorování a záznam laserovým snímáním konfokální mikroskopií. Obrázek č. 9a až 9f zobrazuje vybraná zobrazení buněk z postupných inkubačních časů znázorňující peptidy získané z přirozeného kaseinu konjugované s FITC, jak procházejí membránou buněk Sup-Ti (obrázek č. 9a, 9b) a hromadí se v jádru (Obrázky 9c až 9f) .
Obrázek č. 10 znázorňuje tabulku zobrazující stimulaci proliferace buněk Sup-Τι lymfocytů při odezvě na inkubaci s peptidy získanými z přirozeného kaseinu. Buňky Sup-Ti (5 000 v jedné prohlubni) se inkubovaly se vzrůstajícími koncentracemi peptidů získanými z přirozeného kaseinu (50 až 1 000 gg/ml).
V určitém čase po kultivaci se stanovil jejich počet v prohlubních a vystavily se pulsům s [3H]-thymidinem po dobu 18 hodin. Index proliferace je poměr průměru začlenění [3H]-thymidinu trojice vzorků rozdělených začleněním do buněk kultivovaných bez peptidů získaných z přirozeného kaseinu (kontrola).
• · • to • ·
··· • to · « · · *· ♦♦ • «
Obrázek č. 11 zobrazuje tabulku znázorňující inhibici infekce HIV-1 lymfocytů OEM peptidy získanými z přirozeného kaseinu. Buňky CEM buď přišly do kontaktu s virem HIV-1, který se předem inkuboval po dobu 3 hodin s peptidy odvozenými z přirozeného kaseinu (3 hod), nebo se předem inkubovaly po stanovený počet hodin (24 a 48 hodin) se vzrůstající koncentrací peptidů získaných z přirozeného kaseinu (50 až 1 000 pg/ml) a pak přišly do kontaktu s virem HIV-1, jak se popisuje v sekci příkladů, která následuje dále v textu. Patnáctý den po infekci se stanovil počet buněk a testovala se vážnost infekce HIV-1 testem za použití antigenu P34, jak se popisuje v sekci příkladů dále v textu. Jako kontroly sloužila kultura IF, což jsou buňky CEM, které přišly do kontaktu s virem HIV-1, aniž se předem ošetřily peptidy získanými z přirozeného kaseinu, a UIF, což jsou buňky CEM kultivované za stejných podmínek bez peptidů získaných z přirozeného kaseinu a aniž byly v kontaktu s virem
HIV-1.
Obrázek č. 12 znázorňuje prevenci peptidy získanými z přirozeného kaseinu před diabetes (typ I (IDDM) u samic neobézních diabetických myší. Po dobu pěti týdnů se u myší NOD, kterým se aplikovala jednou nebo dvakrát týdně injekce 100 pg peptidů získaných z přirozeného kaseinu (celkem 5 nebo 10 injekcí) (trojúhelník a čtverec) (neléčené kontroly), sledovala glukosurie v intervalu 230 dní po léčbě. U všech kontrol došlo ke glukosurii a zvířata následně zemřela.
Obrázek č. 13 znázorňuje tabulku zobrazující stimulaci krvetvorby u pacientů trpících karcinomem jako odezvu na injekce peptidů získaných z přirozeného kaseinu. V periferní krvi z pěti pacientů ženského pohlaví trpících karcinomem, kterým se aplikuje nebo se aplikovala chemoterapie, jak se popisuje shora v textu se stanovil celkový počet bílých krvinek (WBC, χ 103) , krevních destiček (PLT, χ 103) , erytrocytů (RBC, x 103) hemoglobinu (vyjádřeno v gramech na decilitr) před (n) a po (n+.....) injekcích s peptidy získanými z přirozeného kaseinu aplikovaných do svalu, jak se popisuje shora v textu. Pacient 1
* | ·· | * | 99 | 99 | 99 | ||
·· · | • | • 9 | 9 9 | 9 | ♦ | 9 | |
• | • 9 | • | 9 | 9 | 9 | 9 | |
• 9 | 9 9 | • | • 9 | • | « | 9 | |
• 9 | • | 9 | • | • | 9 | 9 | |
9 9 9 | • 9 | • 9 | 9 9 9 9 |
41a je ve vztahu s G.T., pacient 2 je ve vztahu s E.C., pacient 3 je ve vztahu s E.S., pacient 4 je ve vztahu s J.R. a pacient 5 je ve vztahu s D.M..
• 4 · •· · 4 ·· • * 4 ·· · • 4 · · · · « 44444 4 · · • · · · · • 4 · «44··
Obrázek č. 14 znázorňuje stimulaci trombocytopoézy pomocí peptidů získaných z přirozeného kaseinu u pacienta trpícího rezistencí na krevní destičky při akutní myeloidní leukémii (M -1). Obnova trombocytů se vyjádřila jako změna obsahu krevních destiček v periferní krvi (PLA, χ 106 v jednom mililitru). Výpočet se provedl stejným způsobem uvedeným shora v textu v označených intervalech po injekci obsahující 100 μς peptidů získaných z kaseinu zavedené do svalu (jak se popisuje v části příkladů dále v textu).
Obrázek č. 15 znázorňuje stimulaci trombocytopoézy pomocí peptidů získaných z přirozeného kaseinu u pacienta trpícího rezistencí na krevní destičky při akutní myeloidní leukémii (M -2). Obnova trombocytů se vyjádřila jako změna obsahu krevních destiček v periferní krvi (PLA, χ 106 v jednom mililitru). Výpočet se provedl stejným způsobem uvedeným shora v textu v označených intervalech po injekci obsahující 100 pg peptidů získaných z kaseinu zavedené do svalu (jak se popisuje v části příkladů dále v textu).
Příklady provedení vynálezu
Nyní se provede odvolání na následující příklady, které spolu s popisem uvedeným shora v textu bez omezení objasňují vynález.
Příklad 1: Materiály a experimentální metody
Příprava peptidů získaných z přirozeného kaseinu
Frakce kaseinu z kravského mléka se izolovala způsobem popsaným v publikaci N. J. Hipp, et al. (1952), Dairy Sci., 35:272 a podrobila se vyčerpávajícímu proteolytickému štěpení chymosinem (také znám jako renin) v koncentraci 20 ng v jednom mililitru a při teplotě 30 °C. Po dokončení reakce se roztok zahřál, aby se deaktivoval enzym, a produkt štěpení se srážel jako parakaseinát okyselením organickou kyselinou, V tomto « ·· ·» ·· ·· ·· » · ·· * · ··· « ·« · · · · » ···· · ···· · • · · 9 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 t»M případě se může použít kyselina octová nebo trichloroctová. Parakaseinát se oddělil centrifugací a frakce supernatantu obsahující peptidové fragmenty se znovu srážela jako kaseicidin vyššími koncentracemi kyselin. Výsledný kaseicidin po opětném vytvoření suspenze, dialýze a neutralizaci se lyofilizoval. U výsledného prášku se testovala jeho biologická aktivita, jak se popisuje dále v textu, a oddělila se pomocí HPLC a provedla se analýza peptidů.
Analýza HPLC peptidů získaných z přirozeného kaseinu
Peptidy získané z přirozeného kaseinu, jak se popisuje shora v textu, se analyzovaly pomocí HPLC ve dvou stádiích. Nejdříve se lyofilizované produkty štěpení kaseinu oddělily na koloně C18 s reverzní fází s gradientem 0,1% (hmotnost/hmotnost) vodná kyselina trifluoroctová-acetonitril. K detekci došlo podle absorpce UV záření při vlnové délce 214 nm. Pak se vzorky analyzovaly pomocí HPLC-hmotnostní spektroskopie (MS), přičemž uvedené zařízení obsahuje elektrický vstřikovací zdroj. Výpočty hmotností reprezentují hmotnost ionizovaných vzorků peptidů, jak se odvodilo z retenčních časů. Po oddělení se pomocí mikrosekvenátoru s plynou fází (Applied Biosystems 470A) stanovilo složení aminokyselin peptidů.
Následující data jsou charakteristická: V typickém případě se pozorovalo osm peptidových píků, z nichž tři byly hlavní píky, které mají hodnoty Rt 17,79, 19,7, 23,02 a pět jich bylo minoritních s hodnotami Rt 12,68, 14,96, 16,50, 21,9 a 25,1. Hodnoty Rt reprezentují molekulovou hmotnost 2 764, 1697, 1 880,
616, 3 217, 2 333, 1 677 a 1 669 daltonů. Při hodnotě Rt 17,79 (odpovídající molekulové hmotnosti 2 764 daltonů ) hlavní pík peptidu obsahující 23 aminokyselin reprezentující aminokyseliny 1 až 23 kaseinu aSl má sekvenci RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRF (SEQ ID NO: 16, úplná sekvence kaseinu aSl se popisuje v publikaci McSweeny et al., 1993, ibidem) Jiné peptidy byly peptidy kaseinu β v polohách 208 až 224, kaseinu aSl v polohách 16 až 37 a peptid kaseinového prekurzoru podobnému kaseinu aS2 v polohách
197 až 222. Přítomny byly také jiné peptidy.
Peptidy získané ze syntetického kaseinu
Firma NoVetide Ltd., (Haifa, Izrael) syntetizovala peptidy s prodlouženou délkou odpovídající aminokyselinám 8 až 26 Nkonce kaseinu aSl. Čistota peptidů stanovená HPLC byla vyšší než 95 %. Kontrola kvality zahrnovala HPLC, hmotovou spektrometrii (El), analýzu aminokyselin a obsah peptidů. Tabulka č. 3 zahrnuje sekvence uvedených peptidů.
Tabulka č. | 3 | ||
identifikace | sekvence (N konec-C konec) | číslo aminokyselin | SEQ ID NO |
Y | RPKHPKH | 8 | 1 |
X | RPKHPIKHQ | 9 | 2 |
1A | RPKHPIKHQG | 10 | 3 |
2A | RPKHPKHQGL | 11 | 4 |
3A | RPKHPIKHQGLP | 12 | 5 |
A | RPKHPKHQGLPQ | 13 | 6 |
B | RPKHPKH QGI.PQE | 14 | 7 |
C | RPKHPEKHQGLPQEV | 15 | 8 |
D | RPKHPIKHQGLPQEVL | 16 | 9 |
E | RPKHPIKHOGLPQEVLN | 17 | 10 |
F | RPKHPKHQGLPQEVLNE | 18 | 11 |
G | RPKHPKHQGLPQEVLNEN | 19 | 12 |
H | RPKHPIKHQGLPQEVLNENL | 20 | 13 |
I | RPKHPIKHQGLPQEVLNENLL | 21 | 14 |
J | RPKHPKHQGLPQEVLNENLLR | 22 | 15 |
K | RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRF | 23 | 16 |
L | RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRFF | 24 | 17 |
M | RPKHPKHQGLPQEVLNENLLREFV | 25 | 18 |
N | rpkhpikhqglpqevlnenllrffva | 26 | 19 |
Juvenilní diabtes (typ I, IDDM) u neobezních diabetických myší (NOD)
Myši NOD jsou běžně používaný model pro výzkum autoimunitního onemocnění a juvenilní diabetes u člověka. Šest týdnů starým samicím myší NOD se aplikovala jednou týdně jedna nebo dvě injekce obsahující 100 μg peptidů získaných z přirozeného kaseinu do doby, kdy se dosáhlo 5 nebo 10 ošetření. Kontrolním myším se neaplikovala žádná léčba. Vážnost onemocnění se stanovila vzhledem k glukosurii, která se měřila použitím testovacích papírků Combi (popisuje se v publikaci Gross, D.J. et al. (1994), Diabetology, 37: 1195). Výsledky se vyjádřily jako procento myší v každém vzorku, které netrpí glukosurii, po dobu 230 dní.
Příklad 2: Stimulace proliferace přirozených buněk K (NK)
Z lidských kmenových buněk periferní krve (PBSC)
PBSC pocházející ze subjektů léčených G-CSF se oddělily na gradientu sloučeniny FICOLL, dvakrát se promyly kultivačním médiem RPMI-1640 a nanesly se do prohlubní o objemu 1,5 ml spolu s peptidy, které se získaly z přirozeného nebo syntetického kaseinu (koncentrace peptidů je 0 až 500 pg/ml), nebo se peptidy nepřidávaly. Po dvou dnech inkubace se u buněk testovala přirozená smrtící aktivita měřením radioaktivity uvolněné z cílových buněk K562 značených 35S (NEG-709A, 185,00 MBq, 2,00 mCi EASYTAGth metionin, L-[35S] 43, 48 Tbq/mmol, 1 175,0 Ci/mmol, 0,488 ml, Boston USA). Dvě koncentrace efektorových buněk (2,5 x 105 a 5 χ 105 buněk v prohlubni) se inkubovalo s 5 χ 103 cílových buněk v jedné prohlubni (poměry efektor:cílové buňky je 50:1 respektive 100:1) na tkáňových kultivačních destičkách s 96 prohlubněmi s dnem ve tvaru U. Buňky se inkubovaly po dobu 5 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře 5% CO2, 95% vzduchu po dobu 5. Sraženina se separovala centrifugací při 1 000 ot./min. po • ·· · · · · · . . . . · ···· · • · · ·· ··· ··· ·· ··· ···· ·· ···· dobu 5 minut. V kapalném supernatantu vzorku o objemu 50 μΐ se měřilo uvolněné 35S.
Z buněk myší kostní dřeně (BM)
Kostní dřeň se získala z dlouhých kostí přední a zadní končetiny neošetřených myší BALB/c a C57B1/6 pomocí injekce média za použití jehly 25 gauge. Odsáté buňky se promyly kultivačním médiem RPMI 1640, hemocytometrem se určil jejich počet a barvením se určil počet živých buněk (20 μΐ buněk do 380 μΐ kyselina octová/trypanová modř) , buňky se vnesly do kultivačních lahví v koncentraci 2 až 5 χ 106 buněk v jednom mililitru kultivačního média RPMI-1640, které obsahuje 10% fetální telecí sérum, antibiotika a glutamin s peptidy získanými z přirozeného kaseinu v koncentraci 100 pg/ml nebo peptidy nejsou obsaženy. Buněčná kultura se inkubovala v atmosféře 5%
CO2, 95% vzduchu po dobu 12 až 15 dní při teplotě 37 °C. Buňky se shromáždily centrifugací při 1 500 ot./min. po dobu 10 minut, stanovil se jejich počet a buňky se vnesly do prohlubní se dnem ve tvaru U, které obsahují buňky myšího lymfomu (YAC) značené 51Cr (chrom-51, 740 MBq, 2,00 mCi) nebo 35S ( (NEG-709A, 185,00 MBq, 2,00 mCi EASYTAGth metionin, L-[35S] 43, 48 Tbq/mmol, 1 175,0 Ci/mmol, 0,488 ml, Boston USA) v poměru efektor:cílová buňky 25:1 nebo 50:1. Aktivita NK se exprimovala jako procento radioaktivity v supematantech bez buněk.
Proliferace lidských buněk v kultuře
Periferní krev se získala ze zdravých nebo nemocí postižených pacientů. Postižení pacienti se neléčily před plazmaferézou jiným způsobem než aplikací G-CSF. Buňky kostní dřeně (BM) se získaly ze zdravých dobrovolníků nebo od nemocných pacientů ve stádiu remise, která následuje po chemoterapii, odsátím. Pupečníková krev se shromáždila během normálního porodu. Lidské buňky různého původu se oddělily pomocí gradientu sloučeniny • 44 4 4 4 ·« ···· 4 ···· ·
4»· 44 · · · •44 ·· 444 4444 ·* 4444
FICOLL, dvakrát se promyty kultivačním médiem RPMI-1640 a vnesly se do prohlubních s rovným dnem na destičky určené pro tkáňové kultury v udaných koncentracích spolu s peptidy získanými z přirozeného nebo syntetického kaseinu nebo bez nich. Vše, včetně kontrol, se provedlo ve třech provedeních. Proliferace buněk se stanovila začleněním 3HT: přidal se radioaktivní thymidin (thymidin (methyl-[3H]) , specifická aktivita 65 Ci/ml, 37 MBq/ml, ICN Corp.), pak následovala inkubace po uvedený počet dní. Buňky se inkubovaly se značením 16 až 20 hodin, shromáždily se a promyly se kultivačním médiem. Začleněná radioaktivita se měřila β-scintilačním počítačem.
Proliferace leukémie K562 a buněčná linie karcinomu tlustého střeva
Buňky Colon a K562 jsou zavedené buněčné linie rakovinových buněk, které rostou v kultuře. Obě buněčné linie se kultivovaly v kultivačních nádobách v atmosféře 5% CO2, 95% vzduchu při teplotě 37 °C, shromáždily se a promyly se kultivačním médiem, pak se vnesly do prohlubní vhodných pro tkáňové kultury v koncentraci 4 χ 105 buněk (K562) nebo 3 χ 103 buněk (Colon) do jedné prohlubně. Do prohlubní se přidaly peptidy získané z přirozeného kaseinu v uvedených koncentracích po 9 (buňky K562) nebo 3 (buňky Colon) dnech inkubace se přidal značený thymidin, jak se popisuje shora v textu. Shromáždění buněk a měření začleněné radioaktivity se provedlo způsobem popsaným shora v textu.
Fluorescenční protilátková detekce proliferece přirozených buněk K a T v lidských kmenových buňkách periferní krve (PBSC)
Kmenové buňky periferní krve (PBSC) pocházející z lidských subjektů, kterým se aplikovala léčba G-CSF, se shromáždily plazmaferézou, separovaly se gradientem sloučeniny FICOLL, dvakrát se promyly kultivačním médiem RPMI-1640, které obsahuje 10% fekální telecí sérum a vše se inkubovalo při teplotě 37 °C v atmosféře 5% CO2, 95% vzduch s peptidy získanými z přirozeného
* ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · kaseinu v uvedených koncentracích nebo bez nich. Po 10, 14 nebo 28 dnech inkubace s peptidy získanými z přirozeného kaseinu se přítomnost buněk T (povrchový antigen CD3) a přirozených buněk K (povrchový antigen CD56) stanovila přímou imunofluorescencí za použití fluorescenčních protilátek proti antigenu CD3 (CD3/FITC klon UHCTi) , fluorescenční protilátky proti CD56 (CD56/RPE klon MOC-1) (DAKO A/S, Dánsko) a jako kontrola sloužily myší protilátky IgGl/RPE a IgGl/FITC. Detekce fluorescenčně značených buněk se provedla selekcí fluorescenčně aktivních buněk (FACS).
Příklad 3: Stimulace krvetvorby z buněk kostní dřeně (BM) v kultuře
Proliferace megakaryocytů za vzniku multipotencionálních kolonií (CFU-GEMM) z myších buněk kostní dřeně
Primární buňky kostní dřeně(v koncentraci 1 x 105 buněk/ml) pocházející z 8 až 12 týdnů starých myší C3H/HeJ se kultivovaly v kultivačním médiu IMDM s methylcelulózou bez séra v atmosféře 5% C02, 95% vzduchu při teplotě 37 °C po dobu 8 až 9 dní. Kultivační médium vhodné pro kultivaci multipotencionálních kolonií (CFU-GEMM) obsahovalo 1% BSA (Sigma), 104 M thioglycerol (Sigma), 2,8 x 10“4 M transferin (TF, Biological Industries, Izrael), 10% WEHI-CM jako zdroj IL-3 a 2 U/ml erytropoetinu (rhEPO, R &D Systems, Minneapolis). Kolonie se hodnotily po 8 až 9 dnech za použití mikroskopu s tmavým polem Olympus. Kolonie se izolovaly mikropipetou, centrifugovaly se na cytocentrifuze a obarvily se metodou podle May-Grunwald-Giemsa za účelem stanovení počtu diferenciovaných buněk. V každém přípravku se stanovilo nejméně 700 buněk.
Proliferace buněk tvořících megakaryocyty a erytroidy z buněk lidské kostní dřeně a pupečníkové krve
Vzorek kostní dřeně pocházející ze zjevně zdravého člověka se oddělil hustotním gradientem použitím Histopaque-107 (Sigma • · · • · * « · α · • ·9999
9 9
9
Diagnostice), přičemž se získala čistá populace jednojaderných buněk (MNC). Testy kolonií se provedly v kultivačním mediu naneseném na plotny obsahujícím methylcelulózu v konečné koncentraci 0,92 % (4 000 centripase prášek, Sigma Diagnostic), opětně se hydratovaly v Dulbeccově médiu upraveném podle Iscova obsahujícím 36 mM uhličitan sodný (Gibco), 30% fetální telecí sérum (FBS) (Hyclone), 0,292 mg/ml glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 0,01 mg/ml streptomycinu (Biological Industries, Beit Haemek). Při normálním porodu se shromáždila pupečníková krev a upravila se způsobem popsaným shora v textu.
Kultivační médium obsahující 10s MNC v jednom mililitru o objemu 0,33 ml se naneslo do prohlubní v trojnásobném provedení na tkáňové kultivační destičky s 24 prohlubněmi (Greiner). Kultury se inkubovaly při teplotě 37 °C v atmosféře 5% CO2, 95% vzduchu a 55% relativní vlhkosti s peptidy získanými z přirozeného kaseinu nebo syntetického kaseinu v uvedené koncentraci nebo bez nich. Na destičkách se po 14-ti dnech odečetly kolonie obsahující více než 50 buněk. Megakaryocyty se identifikovaly přímou imunofluorescencí za použití vysoce specifických králičích protilátek, které rozeznávají glykoproteiny lidských krevních destiček a kozí anti-králičí IgG konjugované s FITC. Přidané růstové faktory zahrnovaly 15 ng/ml leukomaxu (GM-CSF) (Sandoz Pharma) a 5% (objem/objem) médium (CM) upravené lidským fytohemaglutininem-m (Difco Lab), aby se vyvolal vývoj kolonií granulocyty-monocyty (CFU-GM).
Erytropoetin (EPO) 2 U/ml se použily k vyvolání tvorby erytroidových kolonií.
V jiném případě buňky lidské kostní dřeně pocházející z dobrovolných dárců nebo pacientů, kteří prodělali transplantaci autologní kostní dřeně se předem kultivovaly v kultivačním médiu obsahujícím 10 až 1 000 pg/ml peptidů získaných z přirozeného kaseinu. Buňky se kultivovaly na semipevném agaru a stanovil se počet granulocytových makrofágových krvetvorných koloní (GM-CFU) 7 nebo 14 dní po léčbě.
44
4 4
44
4 • 9
Megakaryocytopoéza se stanovovila u normálních buněk kostní dřeně, které pocházejí z dobrovolných lidských dárců, stanovením počtu megakaryocytů ve vzorcích kapalné kultury (RPMI-1640 plus 10 % lidské sérum AB, glutamin a antibiotika) s peptidy získanými s přirozeného kaseinu v koncentraci 100 pg/ml nebo se odhadla tvorba kolonií v methylcelulózovém testu. Inokulovalo se 2 x 105 buněk kostní dřeně v přítomnosti standardního růstového faktoru s peptidy získanými z přirozeného kaseinu nebo bez těchto peptidů. Megakaryocyty v methylcelulózovém testu se počítaly použitím inverzního mikroskopu 10 až 14 dní po inokulaci.
Klinické studie použití peptidů získaných z přirozeného kaseinu
V jedné sérii studií se jediná dávka obsahující 50 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu se aplikovala do svalu lidských subjektů ve 3 uloženích v období 2 hodin. Klinické parametry se zaznamenávaly v uvedených intervalech. Při jiných studiích se pacientům v různých fázích léčby a/nebo ve stádiu remise onemocnění zhoubným bujením a metastatickým onemocněním jednou nebo dvakrát aplikovaly peptidy získané z přirozeného kaseinu a zaznamenávaly se změny v počtu buněk periferní krve.
Příklad 4: Inhibice in vitro infekce lidských lymfocytů virem
HIV
Peptidy
Peptidy (buď peptidy získané z přirozeného kaseinu nebo syntetické peptidy (v délce 8 až 26 aminokyselin, popisuje se v tabulce 3, získané z kaseinu) ve formě lyofilizovaného prášku se resuspendovaly v úplném kultivačním médiu RPMI a přidaly se do buněčných kultur v konečné koncentraci 50 až 1 000 pg/ml.
Buňky
Je známo, že několik typů čerstvě izolovaných lidských buněk (primární buňky) a buněčných linií je náchylných k in
9
9 9 ··
9· 9999 vitro infekci HIV-1, ačkoli v podstatě libovolná buňka vykazující dokonce nízká povrchová množství molekuly CD4 se může považovat za potencionální cíl in vitro infekce HIV-1. Vybraly se dvě běžně používané lidské buněčné linie, které jsou vysoce citlivé vůči infekci HIV-1. Jsou to CEM a Sup-Tl.
CEM je lidská T4-lymfoblastová buněčná linie z počátku získaná z periferní krve čtyři roky staré čtyřleté dívky trpící akutní lymfoblastová leukémií (popisuje se v publikaci G.E.
Foley et al. (1965), Cancer 18: 522). Tyto buňky se nepřetržitě udržovaly v suspenzi v kultivačním médiu a užívají se při analýze infekčnosti, antivirových činidel a neutralizačních protilátek.
Sup-Tl je lidská T-lymfoblastová buněčná linie izolovaná z pleurálního průsaku osmiletého chlapce trpícího T-buněčným lymfomem, který není lymfom Hodgkinsova typu (Smith, S.D. et al. (1984) Cancer Research 44: 5657). Tato buňka exprimuje vysoké množství povrchového CD4 a je možné ji použít při studiu buněčných fúzí, cytopatického účinku a infekčnosti HIV-1. Buňky Sup-Tl se kultivují v suspenzi v obohaceném médiu.
Kultivační médium
Buňky se kultivovaly v úplném kultivačním médiu RPMI-1640 obohaceném 10% fetálním bovinním sérem, 2 mM glutaminem a 2 mM antibiotiky penicilin-streptomycin (GIBCO).
Virus
Použitý virus HIV je HIV-1IIIB, který se původně označoval jako HTLV-IIIB. Pro dosažení permanentní produktivní infekce v buňkách H-9 se použily koncentrované tekutiny kultur periferní krve z několika pacientů trpících AIDS nebo příbuzných onemocnění. Tento subtyp B viru vykazuje vysokou kapacitu replikace v lidské linii T-buněk. Virový titr v zásobní kultuře je 5,38 ng/ml.
Peptidy značené FITC • ♦ · 9
999 99 ·« 9
9 9 9 9
99 99
9
9 ·· 99
9 9
9 9
9 9
9 9
9999
Použil se FITC F-1300 (isomer I fluorescin izotiokyanátu, Sigma (F25o-2), st. Louis, Mi, USA) vykazující maximum emise/ekcitace při vlnové délce 494 respektive 520 nm. Derivát fluoresceinu, který reaguje s aminem, je pravděpodobně nejběžnější fluorescenční derivatizační činidlo vhodné pro kovalentní značení proteinů. Peptidy konjugované s FITC získané z přirozeného kaseinu se připravily kovalentní vazbou FITC na aminoskupiny lyzinu.
Test záchytu antigenu HIV-1 P24
Použitá testovací sada záchytu antigenu HIV-1 P24 se navrhla pro kvantifikaci jaderného antigenu HIV-1 P24, který je přímo úměrný stupni produkce viru v buňkách. Tato sada se získala z vakcinačního programu AIDS z instituce SAIC-NCI-Frederick Cancer Research Institute, P.O. Box B, Frederick, M.D 21702, USA a zahrnuje destičky s 96 prohlubněmi potaženými monoklonální protilátkou proti HIV-1 P24, primární protilátka je králičí anti-HIV P24 sérum, sekundární protilátka je kozí protilátka proti králičímu IgG (H+L) konjugovaná peroxidázou, TMB peroxidázový substrátový systém a lyžovaný standard HIV-1 P24. Test záchytu antigenu HIV-1 P24 se analyzoval čtecím zařízením pro test ELISA Organon-Technica při vlnové délce 450 nm s odkazem na vlnovou délku 650 nm.
Test ELISA záchytu antigenu HIV-1 P24
Infekce HIV se měřila nepřímým enzymatickým imunologickým testem, který detekuje jaderné antigeny HIV-1 P24 v kultivačním médiu tkáňové kultury. Supernatant tkáňové kultury reagoval s primárním králičím anti-HIV-1 P24 antigenem a zviditelnil se kozí anti-králičím IgG konjugovaným s peroxidázou. Reakce se ukončila přidáním 4N kyseliny sírové, kde intenzita barvy, která se vyvinula, je úměrná množství antigenu HIV-1 přítomném v supernatantu tkáňové kultury.
M · 0·· ·0 ·· ·«»·
Laboratoř vhodná pro práci s vysokým stupněm biologického rizika (BL-3)
Produkce, Izolace a infekce viru, tkáňové kultury buněk infikovaných HIV-1, shromážděni supernatantu antigenů P24 a ELISA záchytu antigenů P24 se provedly v zařízení BL-3 v instituci Hebrew University, Hadassah Medical School, které vyhovuje praxi biologické bezpečnosti dané institucemi NIH a CDC (USA).
Průtoková cytometrie
Třídící zařízení buněk FACSort (Becton & Dickinson, San Jose, CA. USA) se použilo v případě i) stanovení procenta buněk CEM a Sup-Tl pozitivních na antigen CD4 před infekcí HIV-1 za účelem zajistit stejný stupeň infekce v každém experimentu a ii) detekce T buněk, které nesou ve své cytoplazmě a jádru peptidy konjugované s FITC z přirozeného kaseinu.
Inkubátor s atmosférou CO2
V případě buněk produkujících virovou kulturu s HIV-1 se buňky a virus předem ošetřený peptidy získanými z přirozeného kaseinu a buňky, které se dále inkubovaly s HIV-1, se udržovaly v inkubátoru s atmosférou C02 po dobu trvání experimentu.
HIV infekce lidských kultivovaných buněk CD4+
Buňky (CEM, Sup-1) se předem inkubovaly s několika zvyšujícími se koncentracemi peptidů získaných z přirozeného kaseinu (50 až 1 000 pg/ml) nebo syntetických peptidů získaných z kaseinu (10 až 500 pg/ml) po dobu 3, 24 (v případě syntetických a přirozených peptidů) a 48 hodin (pouze v případě přirozených peptidů) a po kultivaci se do každé prohlubně přidal HIV-1IIIB (v konečné koncentraci 45 pg/ml). HIV-1IIIB se předem inkuboval s peptidy po dobu 3 hodin a pak se přidal k buňkám (5 000 buněk do jedné prohlubně) na destičkách vhodných pro tkáňové kultury. Kontroly byly IF (infikované, buňky kultivované s HIV-1
a bez peptidů), UIF (neinfikované, buňky kultivované bez HIV-1 a bez peptidů) a UIF+Ch (neinfikované + peptidy získané z přirozeného kaseinu, buňky kultivované v přítomnosti peptidů se získaly z přirozeného kaseinu [50 až 1 000 pg/ml]) a použila se k testování účinku peptidů získaných z přirozeného kaseinu a syntetických peptidů získaných z kaseinu na schopnost buněk přežít a na jejich růst. U buněk se hodnotila schopnost přežít a rychlost proliferace v den 7, 10 a 14 po infekci (den shromáždění supernatantu s kultury s antigenem P24. Buňky a supernatanty tkáňových kultur (kultivační médium) se shromáždily a lyžovaly bezprostředně v 1/10 objemu 10% Tritonu X-100. Tyto vzorky se dále inkubovaly při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny a udržovaly se při teplotě -80 °C až do okamžiku testování antigenu P24.
Konfokální mikroskopie
Konfokální systém laserového snímání Zeiss LSM 410 připojený k inverznímu mikroskopu TW Zeiss Axiovert 135M používající laserový snímací konfokální mikroskopický postup se použil k detekci vstupu peptidů konjugovaných s FITC do buněk. T buňky se inkubovaly s peptidy konjugovanými s FITC získanými z přirozeného kaseinu v inkubátoru s atmosférou 5% C02, 95% vzduchu při teplotě 37 °C. Po inkubaci se buňky promyly třikrát fyziologickým roztokem pufrovaným fosforečnanem (PBS), aby se odstranily nevázané peptidy konjugované s FITC. Buňky se fixovaly s 3,8% formalinem po dobu 10 minut, dvakrát se promyly PBS a před mikroskopickým pozorování se buňky resuspendovaly v 50 až 100 μΐ PBS. Vybraná zobrazení buněk z různých časových bodů inkubace (15 minut, 30 minut, jedna hodina, 1,5 hodiny a 3 hodiny) vykazují různá množství peptidů konjugovaných s FITC získaných z přirozeného kaseinu v jejich cytoplazmě a v jádru se uložila na 3,5 palcovou disketu v ve formátu Zip (230 MB) a obrázky se zpracovaly použitím softwaru Photoshop.
Test začlenění [3H]-thymidinu
Za účelem testovat účinek peptidů získaných z přirozeného kaseinu na proliferaci T buněk, několik koncentrací peptidů získaných z přirozeného kaseinu (10 mg/ml zásobního roztoku v kultivačním médiu RPMI) se přidalo do kultur buněk Sup-Tl na destičce s 96 mikroprohlubněmi s plochým dnem (5 000 buněk v jedné prohlubni), jak se popisuje v případě infekce HIV-1 v buňkách Sup-Tl. Určil se počet buněk a jejich životnost se stanovila exkluzí barviva trypanové modře. Buňky se vystavily pulzům s [3H]-thymidin v každém časovém bodě (3, 7, 10 a 14 dní) po dobu 18 hodin (přes noc) a shromáždily se na filtrech se skleněnými vlákny za účelem zaznamenání radioaktivity (začlenění [3H]-thymidinu do buněčné DNA je úměrné stupni buněčné proliferace).
Toxicita peptidů získaných z přirozeného kaseinu u normálních, myeloblačních myší a morčat, které jsou příjemci transplantátu
Normálním zvířatům se aplikovalo intravenózní nebo intramuskulární injekcí v jedné nebo ve třech dávkách až 5 000 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu na jeden kilogram hmotnosti zvířete. Použila se řada kmenů myší, které zahrnují myši BALB/c, C3H/HeJ a neobézní diabetické myši (NOD). Myši se sledovaly 10 měsíců před usmrcením a provedl se test po jejich smrti (test toxicity) nebo se sledovaly po dobu 200 dní (míra přežití) . Morčatům se aplikovalo jediná intramuskulární injekce s 20 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu na jedno zvíře.
O 15 dní později se zvířata usmrtila a zjišťovaly se změny v těle.
Obnova leukocytů a krevních destiček u myší, které jsou příjemci transplantátu kostní dřeně
Myši BALB/c se vystavily subletálnímu záření ze zdroje vzdáleného od kůže 70 cm, dávka je 50 cGy/minutu při celkové dávce 600 cGy. Ozářeným myším se transplantovala syngenní kostní dřeň, jak se popisuje shora v textu. O 24 hodin později se • · • ·· · · ♦ · · ···· · ···· · • · · ·· ··· ··· ·· ······· · * ···· zavedl intravenózní injekcí 1 mg (na jedno zvíře) peptidů získaných z přirozeného kaseinu, syntetických peptidů získaných z kaseinu (13 až 26 aminokyselin, popisuje se v tabulce č. 13 shora v textu) nebo lidského sérového albuminu (slouží jako kontrola) při dvojitém slepém pokusu. Obnova leukocytů se stanovila podle počtu buněk v periferní krvi shromážděné v uvedených časových intervalech od 6 do 12 dní po léčbě. Obnova krevních destiček se stanovila počtem buněk v krvi shromážděné z retroorbitálního plexusu do heparizovaných kapilár v uvedených intervalech od 6 do 15 dní po léčbě.
V dalších sériích experimentů se myši CBA letálně ozářily (900 cGy) a ošetřily se peptidy získanými z přirozeného kaseinu nebo lidského sérového albuminu, jak se popisuje shora v textu. Obnova krevních destiček se testovala způsobem uvedeným shora v textu.
Rekonstituce myší, které jsou příjemci transplantátu kostní dřeně
Myši C57/B1/6 se letálně ozářily ze zdroje vzdáleného od kůže 70 cm. Dávka záření byla 50 cGy za minutu. Celková dávka byla 900 cGy. Ozářeným myším se provedla transplantace kostní dřeně z myší, které se ošetřily před shromážděním kostní dřeně 1 mg (na jedno zvíře) peptidů získaných z přirozeného kaseinu nebo fyziologickým roztokem. Následuje dvojitý slepý protokol.
V jednom experimentu se myší, které přežily sledovaly po 18 dní.
V jiném experimentu se myši usmrtily po 10 dnech a sledovala se kolonizace sleziny.
Příklad 5: Výsledky experimentů
Peptidy získané z přirozeného kaseinu
Na základě pozorování, že sražené mléko nahodile inhibuje bakteriální růst se izoloval z mléčných proteinů fragment kaseinu, který má baktericidní vlastnosti (popisuje se v patentovém dokumentu USA č. 3 764 670, Katzirkatchalsky, et ···· ···'»· '4 • « ···· · ··«··· · • · · ····«·
9· · *»· ·« ·β ·♦·· al.). Surové peptidy získané proteolýzou přirozeného kaseinu se připravily kyselým srážením rozpustné frakce produktu protelytického štěpení kaseinu, dialýzou a lyofilizací. Když se provedly testy biologické aktivity po dlouhodobém skladování, zaznamenalo se, že tento surový přípravek, když se lyofilizoval a uchovával při teplotě 4 °C, zůstal aktivní (in vitro a in vivo) po dobu alespoň 12 měsíců.
Za účelem identifikovat aktivní peptidy obsažené v peptidech získaných z přirozeného kaseinu se lyofilizovaný surový přípravek rozdělil na frakce za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie (HPLC), jak se popisuje shora v textu. Všechny z lyofilizovaných analyzovaných vzorků vykazovaly podobné retenční časové profily v souladu s informacemi uvedenými shora v textu.
Pak hlavní složka surových peptidů získaný z přirozeného kaseinového přípravku je N-terminální fragment kaseinu aSl.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu nejsou pro hlodavce ani člověka toxické
Rozsáhlé zkoumání krátkodobých a dlouhodobých účinků vysokých dávek peptidů získaných z přirozeného kaseinu u myší, morčat a člověka potvrdilo, že přípravky nevykazují toxicitu, teratogenicitu nebo nežádoucí vedlejší účinky. V jedné sérii testů jediná dávka reprezentující 1 750 a 12 500 násobek odhadnuté účinné dávky peptidů získaných z přirozeného kaseinu se aplikovala intramuskulárně letálně ozářeným myším, kterým se aplikovaly syngenní transplantáty kostní dřeně. Standardní pitva myší ve stáří 8 měsíců po léčbě neprokázala žádné toxické účinky na vnitřní orgány nebo jiné odchylky od normálu. Podobné testy toxicity provedené na morčatech neprokázaly žádné abnormality dva týdny po jediné intramuskulární dávce obsahující 20 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu. V jiných sériích experimentů vysoké dávky peptidů získaných z přirozeného kaseinu aplikované zdravým myším nevykazují žádný účinek na několik hematologických parametrů zjišťovaných o dva týdny později. Tyto • · · · ·· ·· · · • · · · · · ♦ ··· • · · · ··· fcfc · • ······ ·· · · · · · • 99 · 9 · fcfc· ·· · ····· ······ parametry zahrnují bílé krvinky (WBC), červené krvinky (RBC), hemoglobin (HGB), elektrolyty, glukózu a jiné. Třetí série experimentů testovala opakované vysoké dávky 100 mg na jeden kilogram tělesné hmotnosti u myší a krys po dobu dvou týdnů, při pitvě se neprokázaly žádné alergické, zpožděné kožní nebo anafylaktické odezvy a žádné patologické účinky. Když se testoval účinek peptidů získaných z přirozeného kaseinu v dlouhodobé studii dlouhodobého přežívání ozářených myší BALB/c a C3H/HeJ, kterým se provedla transplantace kostní dřeně, počet přeživších ošetřených myší (18 jedinců z 27 myší BALB/c a C3H/HeJ, 66 %) jasně přesahuje míru přežití kontrol ošetřených albuminem (4 jedinci z 26 myší BALB/c a C3H/HeJ, 15 %).
Standardní teratogenní testy (podrobněji se popisují v publikaci Drug safety in pregnancy, Folb and Dakes, p. 336, Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford (1990)) u myší ošetřených peptidy získanými z přirozeného kaseinu neprokázal žádný účinek peptidů na jakýkoliv vývojový parametr.
Podobně jako se neprokázala žádná toxicita nebo vedlejší účinky při testování na hlodavcích, peptidy získané z přirozeného kaseinu byly bezpečné, když se aplikovaly člověku. Porovnání vzorků krve a moči, které pocházejí ze sedmi zdravých dobrovolníků, odebraných před, během a 7 dní po intramuskulární injekci peptidů získaných z přirozeného kaseinu neprokázaly žádné změny v klinických parametrech. Nepozorovaly se žádné jiné negativní účinky.
Tak vysoká dávka a rozsáhlá léčba hlodavců peptidy získanými z přirozeného kaseinu neprokázala zjevnou toxicitu, hypersenzitivitu, patologické, teratogenní, serologické nebo jiné negativní účinky. Avšak aplikace peptidů získaných z přirozeného kaseinu ozářeným myším, kterým hrozilo nebezpečí krátce nebo dlouze trvajících komplikací, potvrdilo podstatné zvýšení počtu myší, které přežily 200 až 300 dní. Tato skutečnost a nepřítomnost žádných nežádoucích účinků u zdravých dobrovolníků, kterým se injekcí aplikovaly peptidy získané • ·
z přirozeného kaseinu bezpečnost peptidů při parenterální aplikaci.
Rekonstituce myší, které jsou příjemci transplantátu kostní dřeně
Když myši C57/B1/6 se letálně ozářily a rekonstituovaly se syngenní kostní dření z myší, které se buď ošetřily den před odsátím kostní dřeně 1 mg (na jedno zvíře) peptidů získaných z přirozeného kaseinu nebo se jim uvedené peptidy neaplikovaly, počet přeživších myší, kterým se aplikovala kostní dřeň z ošetřených myší daleko překročil počet přeživších myší, kterým se aplikovala kostní dřeň z neošetřených myší (počet přeživších ozářených myší, kterým se aplikovala kostní dřeň z ošetřených myší, byl 10 dní po ozáření 15 z 18, zatímco počet přeživších ozářených myší, kterým se aplikovala kostní dřeň z neošetřených myší byl 10 dní po ozáření 4 ze 17). Sleziny získané z ozářených myší, kterým se aplikovala kostní dřeň z ošetřených myší, zahrnovaly přibližně dvakrát až třikrát více kolonií v jedné slezině ve srovnání se slezinami ozářených myší, kterým se aplikovala kostní dřeň z neošetřených myší (1 až 5 kolonií ve srovnání s 0 až 3 koloniemi).
Peptidy získané z přirozeného kaseinu stimulují proliferaci lymfocytů
Přirozené buňky K (NK) a cytotoxické buňky T jsou rozhodující pro schopnost imunitního systému chránit proti invazi infekčních patogenů a buněk zhoubného bujení a to aktivní cytotoxicitou a vylučováním imunoregulačních lymfokinů.
Oslabenost imunity, jako je AIDS nebo jako nastává po chemoterapii vede k nadměrné, zeslabené aktivitě buněk T nebo přirozených buněk K. Když se normální buňky myší kostní dřeně pocházející z myší BALB/c a C57B1/6 kultivovaly v přítomnosti 100 μς/ιηΐ peptidů získaných z přirozeného kaseinu, následně se pozorovala soustavně více než dvojnásobné zvýšení lýze cílových buněk (zobrazeno na obrázku č. 1) Podobné experimenty • · ·· · ····· ······ používající lidské kmenové buňky z periferní krve dárců ošetřených faktorem stimulujícím kolonie granulocytů prokázaly dokonce podstatnější stimulaci lýze cílových buněk použitím 10 pg/ml peptidů získaných z přirozeného kaseinu, která je závislá na koncentraci (zobrazeno na obrázku č. 2).
V jiných sériích experimentů s PBSC shromážděných ze zdravých lidských dárců, peptidy získané z přirozeného kaseinu stimulovaly zvýšení podíl přirozených buněk K a buněk T, ke kterému došlo po 10 (zobrazeno na obrázku č. 3a) a 14 dnech (zobrazeno na obrázku 3b) kultivace, po 28 dnech bylo toto navýšení třínásobné nebo vyšší. Imunitní stimulační účinek peptidů získaných z přirozeného kaseinu na buňky PBSC byl nejpodstatnější u dárců s počáteční nízkým množstvím buněk T a přirozených buněk K (zobrazeno na obrázcích 3a až b). Tak peptidy získané z přirozeného kaseinu stimulují proliferaci Tlymfocytů a přirozených buněk K, které pocházejí z normálních předchůdců myších a lidských krevních buněk.
Peptidy získané ze syntetického kaseinu stimulují proliferaci lymfocytů in vitro
Když peptidy získané ze syntetického kaseinu reprezentující prvních 1 až 16 zbytků kaseinu aSl se inkubovaly s lidskými buňkami PBSC ze zdravých dárců a pacientů trpících zhoubným bujením (popisuje se dále v textu), pozorovalo se podstatné zvýšení aktivity přirozených buněk K. Lýze cílových buněk byla nejvyšší (3 až více jak 5 krát vyšší než kontrolní stanovení) u kultur PBSC pacientů Non-Hodkinsova lymfomu a pacientů s karcinomem prsu po dvou dnech inkubace s 10 gg/ml peptidů, které obsahují prvních 10 nebo více zbytků kaseinu aSl (obrázek č. 4). Za stejných podmínek žádný z testovaných peptidů neměl podstatný účinek na aktivitu přirozených buněk K v kulturách PBSC pocházejících ze zdravých lidských dárců. Tak dokonce nízké koncentrace peptidů obsahující alespoň prvních deset zbytků
N-terminální sekvence kaseinu aSl jsou schopné selektivně povzbuzovat proliferaci lymfocytů in vivo v buňkách pocházejících z pacientů trpícím zhoubným bujením.
Stimulace krvetvorby u předchůdců lidských krevních buněk
Předchůdci krevních buněk se diferencují na různé druhy krevních buněk: makrofágy, monocyty, granulocyty, lymfocyty, erytrocyty a megakaryocyty. Předchůdci buněk se ve velkém počtu vyskytují v kostní dřeni, ale také po aplikaci faktoru stimulujícího granulocytové kolonie (buňky PBSC) se jejich výskyt zjistil v periferní krvi a v pupečníkové krvi. Když se do kultur lidské kostní dřeně, PBSC a pupečníkové krve přidaly rostoucí koncentrace peptidu (50 až 600 pg/ml) získaných z přirozeného kaseinu, došlo ke zvýšení proliferace buněk, jak se stanovilo na základě začlenění [3H]-thymidinu (zobrazeno na obrázku č. 5a až 5c). Množení lidských PBSC bylo nejvíce ovlivněno koncentrací peptidů 300 gg/ml (zobrazeno na obrázku č. 5) po patnácti dnech kultivace. Dokonce vyšší účinek se zaznamenal v případě kultur buněk pupečníkové krve (3 až 4 násobné zvýšení začlenění [3H]-thymidinu) po čtrnácti dnech inkubace (ale nikoli po sedmi dnech) s peptidy získanými z přirozeného kaseinu (koncentrace 600 pg/ml, zobrazeno na obrázku č. 5c). Kultivované buňky lidské kostní dřeně tří ze čtyř dárců silně reagovaly (3 až 5 násobné zvýšení začlenění) na peptidy získané z přirozeného kaseinu (300 gg/ml) po 21 dnech inkubace (zobrazeno na obrázku č. 5b). Pak peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují množení předchůdců lidských krevních buněk z kostní dřeně stejně jako tomu je u buněk z jiných zdrojů. Je zajímavé, že inkubace kultivovaných lidských buněčných kolonií K562 (chronická myeloidní leukemie) a Colon (karcinom tlustého střeva) s vysokými koncentracemi (až 500 pg/ml) peptidů získaných z přirozeného kaseinu za podobných podmínek neměla žádný účinek na začlenění [3H]-thymidinu. Tak peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují množení • ·
předchůdců buněk lidské krve, ale nepodporují růst buněk zhoubného bujení.
Příklad 6: Povzbuzení megakaryocytopoézy peptidy získanými z kaseinu
Peptidy získané z přirozeného kaseinu povzbuzují množení předchůdců megakaryocytů v kultivovaných buňkách myší kostní dřeně
Megakaryocyty s více jádry se vyvíjí v kostní dřeni z prvotních kmenových buněk zráním na obrovské buňky, přičemž z jednoho megakaryocytů vzniká tisíce trombocyt. Trombocyty jsou rozhodující při tvorbě krevních sraženin a u myeloblačních stavů (po chemoterapii nebo radioterapii) je hlavním problémem trombocytopenie.
U kultur prvotních buněk kostní dřeně se může vyvolat tvorba kolonií CFU-GM (granulocyt a monoocyt) a kolonie CFU-GEMM (grybulocyt, erytroid, makrofág a megakaryocyt) obsahující další typy krevních buněk. Počet kolonií odráží rozpínání specifických předchůdců, počet buněk odráží rychlost množení a počet diferenciovaných buněk odráží druh vyvinuté specifické buněčné linie (popisuje se v publikaci Patenkin, D. et al. (1990), Mol. Cel. Biol. 10, 6046-50). U buněk myší kostní dřeně kultivované s erytropoetinem a IL-3 se přidáním peptidů získaných z přirozeného kaseinu v koncentraci 25 pg/ml po dobu osmi dnů došlo ke zvýšení počtu CFU-GEMM na dvojnásobek a jeden a půl násobek počtu ve srovnání s kontrolami stimulující třínásobné zvýšení relativních počtů buněk v jedné kolonii CFU-GEMM.
V podobných sériích experimentů přidání peptidů získaných z přirozeného kaseinu k buňkám kostní dřeně inkubovaných s erytropoetinem a v upraveném kultivačním mediu (popisuje se v části materiál a experimentální metody) podporovalo zvýšení procenta časných a pozdních megakaryocytů v závislosti na koncentraci peptidů (15 % megakaryocytů bez přítomnosti peptidů, zvýšení na 50 % při přidání peptidů • · · • · · · • · · · · · · • · ·
získaných z přirozeného kaseinu v koncentraci 500 pg/ml). Tak osmi denní aplikace peptidů získaných z přirozeného kaseinu podpořila podstatné zvýšení tvorby megakaryocytů a vývoj prvotních kultur myší kostní dřeně.
Syntetické peptidy získané z kaseinu podporují množení předchůdců megakaryocytů v kultivovaných buňkách myší kostní dřeně
Podobně jako ve shora uvedeném textu a za podobných experimentálních podmínek peptidy získané ze syntetického kaseinu představující prvních 10 a 11 aminokyselin kaseinu aSl měly silný (více než deseti násobek) stimulační účinek na množení buněk myší kostní dřeně CFU-GEMM po osmi dnech inkubace. Mírnější, ale stále dostatečná stimulace se pozorovala u peptidů získaných ze syntetického kaseinu, které představují prvních 12 až 26 aminokyselin aSl.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují megakaryocytopoézu v kultivovaných buňkách lidské kostní dřeně
Když se do kultur buněk lidské kostní dřeně, které pocházejí ze zdravých dárců za podobných podmínek přidaly peptidy získané z přirozeného kaseinu v koncentraci 100 pg/ml, vzrostla tvorba kolonií CFU-GM ať už se přidaly nebo nepřidaly další stimulační faktory (GM-CSF, CM). Peptidy získané z přirozeného kaseinu také stimulovaly tvorbu kolonií erytroidních buněk v přítomnosti erytropoetinu. Ošetření buněk lidské kostní dřeně trombopoetinem (TPO) podporuje tvorbu megakaryocytových kolonií (MK). Přidáním peptidů získaných z přirozeného kaseinu v koncentraci 300 pg/ml k buňkám ošetřených TPO se podporuje více jak dvojnásobné zvýšení (16 kolonií na 2 x 105 buněk bez přítomnosti peptidů, 35 kolonií na 2 x 105 buněk v přítomnosti peptidů získaných z kaseinu) při množení kolonií MK.
V přítomnosti dalších faktorů krvetvorby, jako je erytropoetin, lidský IL-3, hSCF a sérum AB, čtrnáctidenní • to to· • to inkubace s peptidy získanými z přirozeného kaseinu stimulovala skoro třínásobné zvýšení kolonií CFU-GEMM z buněk lidské kostní dřeně (158 kolonií v přítomnosti peptidů získaných z přirozeného kaseinu v koncentraci 500 pg/ml, 68 kolonií v přítomnosti samotného faktoru), ale měly menší účinek (jeden násobek a jeden a půl násobek) v případě tvorby kolonií CFU-GEMM v kultivované pupečníkové krvi. Relativní počet buněk stanovený v koloniích kultivované lidské kostní dřeně a pupečníkové krve odráží množení megakaryocytových buněk na základě přidání peptidů získaných z přirozeného kaseinu v koncentraci 25 pg/ml (uvádí se v tabulce zobrazené na obrázku č. 6). Tak inkubace kultivovaných prvotních buněk lidské kostní dřeně a pupečníkové krve spolu s peptidy získanými z přirozeného kaseinu podporuje vývoj a množení determinovaných kolonií megakaryocytů a erytroidních buněk.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují krvetvorbu in vivo následující po ozáření a transplantaci kostní dřeně
Myeloblační terapie může vést k životu nebezpečnému snížení trombocytů a leukocytů, které může přetrvávat navzdory aplikaci krevních buněk a růstových faktorů. Následující text ukazuje účinek peptidů získaných přirozeného kaseinu po ozáření a transplantaci kostní dřeně.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu zesilují obnovu leukocytů a krevních destiček po syngenní transplantaci kostní dřeně u myší
Když se myši BALB/c (n = 60) ozářily subletální dávkou (600 cGy) a došlo k minimální obnově kostní dřeně, aplikovalo se myším jeden den po transplantaci buněk kostní dřeně intravenózní injekcí 1 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu na jednu myš. Po období 7 až 14 dní se zaznamenalo ve srovnání s kontrolami, kterým se aplikoval pouze lidský sérový albumin, zvýšení počtu bílých krvinek v periferní krvi (zobrazeno na
64a obrázku č. 7). Počet krevních destiček v periferní krvi u ošetřených myší a ·· · ·
999 9 kontrolních ozářených myší po transplantaci kostní dřeně byl shodně snížený až do doby 8 dní po léčbě. Avšak devátý den se zaznamenala jasná výhoda v případě myší ošetřených peptidy získanými z přirozeného kaseinu, které vykazovaly dvojnásobné zvýšení ve srovnání s kontrolami ošetřenými lidským sérovým albuminem v den 13 (zobrazeno na obrázku č. 8). Tak peptidy získané z přirozeného kaseinu zesilují obnovu krevních destiček a leukocytů následující po transplantaci omezených počtů buněk kostní dřeně. Očekává se, že tento účinek se bude dále zvyšovat s optimálním spíše než omezeným počtem buněk kostní dřeně.
Syntetické peptidy získané z kaseinu zesilují u myší obnovu leukocytů po transplantaci syngenní kostní dřeně
Když se myši BALB/c (n = 5 v případě syntetického peptidu, n = 10 v kontrolní skupině) ozářily subletální dávkou (600 cGy) a došlo k minimální obnově kostní dřeně, aplikovalo se myším jeden den po transplantaci buněk kostní dřeně intravenózní injekcí 1 mg na jednu myš syntetických peptidů (v délce 13 až 26 aminokyselin, jsou uvedeny v tabulce č. 3) získaných z přirozeného kaseinu. Po uplynutí období 10 až 14 dní se zaznamenalo podstatné zvýšení počtu bílých krvinek v periferní krvi související s peptidy, které vykazují 13 aminokyselin (den 10: 17,2 x 106 buněk v jednom mililitru, den 12: 65,4 x 106 buněk v jednom mililitru) a 17 aminokyselin (den 10: 27,4 buněk v jednom mililitru, den 12: 52,0 x 106 buněk v jednom mililitru) (popisuje se v tabulce č. 3) ve srovnání s kontrolami, kterým se aplikoval lidský sérový albumin (den 10: 16,7 x 106 buněk v jednom decilitru, den 12: 46,4 x 106 buněk v jednom decilitru). Tak syntetické peptidy získané z kaseinu zesilují obnovu leukocytů následující po transplantaci omezeného počtu buněk kostní dřeně.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu inhibují in vitro infekci buněčné linie lymfocytů T virem HIV-1
·· ·* ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ···· *· · · · ·
65a
Penetrace peptidů získaných z přirozeného kaseinu do lymfocytických buněk T
Za účelem zkoumat mechanizmy imunitních stimulačních a antivirových účinků peptidů získaných z přirozeného kaseinu <· ··· ···· 9 · · • · · · 9 9 9 ·· · • 9 «999 9 99 999 9 9
999 999 999 •9 9 999 9· 99 9999 vhodné kultivované lidské buňky T Sup-Tl a CEM se ošetřily peptidy získanými z přirozeného kaseinu před infekcí in vitro virem HIV-1. Fluorescenční mikroskopie ukázala, že peptidy získané z přirozeného kaseinu konjugované s FITC (v koncentraci 100 pg/ml) při společné inkubaci s buňkami Sup-Tl vstoupily do těchto buněk, jak se popisuje shora v textu (zobrazeno na obrázcích č. 9a až f). Malé množství značení se pozorovalo v cytoplazmě buněk po 15 minutách (zobrazeno na obrázku č. 9a až b). Po 30 minutách (obrázky č. 9c až d) se při limitovaném pohlcení do jádra pozorovalo v cytoplazmě více značení. Od délky inkubace jedna hodina a dále (obrázek č. 9e až f) se v citoplazmě pozorovaly peptidy získané z přirozeného kaseinu značené FITC, ale většinou se koncentrovaly v buněčném jádru. Analýza buněk Sup-Tl průtokovou cytometrií potvrdila zvýšené pohlcování značených peptidů získaných z přirozeného kaseinu od doby pěti minut po inkubaci.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu zesilují množení lidských lymfocytů
Přítomnost peptidů získaných z přirozeného kaseinu v kultivačním médiu vede ke zvýšenému počtu buněk Sup-Tl během 14 dní. Nejvyšší nárůst počtu buněk v sedmi dnech se pozoroval v případě peptidů získaných z přirozeného kaseinu při koncentraci 50 pg/ml (42 %), v případě množství peptidů 1 000 pg během deseti dnů (30 %) a v případě 600 pg (32 %) během 14 dnů inkubace. Měření začlenění [3H]-thymidinu kultivovanými buňkami poskytují proliferační index, který odráží nejpodstatnější zvýšení počtu buněk při koncentraci peptidů získaných z přirozeného kaseinu 100 pg/ml v den 10 (zobrazeno na obrázku č. 10). Snížené proliferační indexy během 14 dnů pravděpodobně odráží nadměrný růst buněk a vyčerpání nutrientů.
Syntetické peptidy získané z kaseinu zesilují množení lidských lymfocytů • 9 * · •
·« · * » • «· « t 4 · • 0 · ·<· *· · «« ·· * 0 0 • · * • · · * « · · • 0 ··· ·
Přítomnost syntetických peptidů získaných z kaseinu (všechny peptidy jsou uvedeny v tabulce č. 3) v kultivačním médiu vedou ke zvýšení počtu buněk Sup-Tl v období deseti dní. Nárůst byl podobný v případě všech syntetických peptidů. Nejvyšší zvýšení počtu buněk u infikovaných buněk se pozorovalo při koncentraci peptidu 250 pg/ml (délka peptidu je 9 aminokyselin, zvýšení 80 %). Při koncentraci peptidu 500 pg/ml a délce peptidu 8 aminokyselin je zvýšení 33 %).
Peptidy získané z přirozeného kaseinu inhibují infekci HIV-1 v lidských lymfocytových buňkách
Vhodné lymfocytové buňky CEM ošetřené peptidy získanými z přirozeného kaseinu (50 až 1 000 pg/ml) 24 nebo 48 hodin před inkubací s virem HIV-1 nebo vystavené působení viru HIV-1 předem ošetřeným po dobu 3 hodiny peptidy odvozenými z přirozeného kaseinu vykazovaly zvýšenou buněčnou proliferaci a snížené množství buněk infikovaných virem ve srovnání s neošetřenými kontrolami. Počty buněk a test antigenů P24 HIV-1 peovedený 15 dní po infekci ukázal 100 % inhibici virové infekce po 3 hodinách inkubace s peptidy získanými z přirozeného kaseinu v koncentraci 600 až 1 000 pg/ml a 98% a 99% inhibici po 24 hodinách inkubace s peptidy v koncentraci 50 respektive 600 pg/ml. Zjistilo se, že delší doba inkubace nezvýšila účinnost (zobrazeno na obrázku č. 11). Ačkoli zvýšení koncentrací peptidů získaných z přirozeného kaseinu zesílilo množení buněk 3 a 24 hodin po infekci, virová infekce se nejpodstatněji inhibuje v těchto nej rychleji rostoucích kulturách. Dokonce více dramatické zesílení proliferace buněk a inhibice infekce HIV-1 se pozorovalo v buňkách Sup-Tl předem ošetřených peptidy získanými z přirozeného kaseinu před infekcí HIV-1 (průměrná inhibice virové infekce je 96,7 %, 88,7 % a 95,7 % v případě předchozího ošetření viru po dobu 3 hodin, 24 hodin respektive 48 hodin. Tak peptidy získané z přirozeného kaseinu vstupují do
67a lidských kultivovaných lymfocytových buněk a jejich jádra, zesilují růst buněk a podstatně snižují náchylnost buněk CD4 k infekci HIV-1. Očekává se, že peptidy získané • · · « · ·« ·· • · · · · ··« ··· · ··· · • · · · · ···· ♦ ··· ·· ··· •·· ·· ····*·· ·· ···· z přirozeného kaseinu jako takoví se mohou použít při prevenci infekce HIV a v případě léčby pacientů infikovaných HIV a pacientů trpících AIDS.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu brání vývoji glukosurie u neobézních diabetických myší (NOD) (J neobézních diabetických myší (NOD) se spontánně vyvinula cukrovka (typ I (IDDM), což je autoimunitní onemocnění způsobující zánět pankreatických buněk β končící smrtí. Samice myší NOD jsou extrémně náchylné k tomuto onemocnění. Už ve stáří pěti týdnů demonstrují důkaz invaze makrofágů pankreatického ostrůvkovitého intersticiálního pojivá. Injekce obsahující 100 pg peptidů získaných z přirozeného kaseinu aplikovaná jednou nebo dvakrát týdně po dobu pěti týdnů (celkem se aplikuje 5 nebo 10 injekcí) byly zcela účinné při prevenci glukosurie spojené se vznikem a průběhem onemocnění. Během 200 dní se 100 % neošetřených kontrolních myší (n=5) stalo diabetickými a následně zemřely, zatímco ošetřené myší (n=5) zůstaly 100% euglykemické a po dobu 230 dní byly stále naživu (zobrazeno na obrázku č. 12). Tak peptidy získané z přirozeného kaseinu ochránily geneticky náchylné myši proti vzniku tohoto autoimunitního zánětlivého onemocnění.
Klinické studie s peptidy získanými z přirozeného kaseinu
Každému z pacientů se aplikovala intramuskúlární injekce obsahující 50 mg peptidů získaných z přirozeného kaseinu v jedné nebo ve třech dávkách.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují krvetvorbu u pacientů trpících zhoubným bujením
Hematologické profily šesti pacientů se zhoubným bujením, kteří se vystavili chemoterapii nebo prodělávají chemoterapii, se testovaly před a po aplikaci peptidů získaných z přirozeného kaseinu. Zvláštní pozornost se věnovala změnám v hodnotách krevních destiček (PLT), leukocytů (WBC), erytrocytů (RBC) a hemoglobinu (HBG), které reprezentují trombocytopoézu, leukocytopoézu respektive erytrocytopoézu.
G.T. (pacient ženského pohlaví, pacient 1)
Pacientka měla karcinom vaječníků, prodělala hysterektomii následovanou chemoterapií. Aplikovaly se jí dvě intramuskulární injekce peptidů získaných z přirozeného kaseinu v intervalu dva a pak dva a jeden a půl měsíce po operaci. Mezi první a druhou aplikací peptidů odvozených z přirozeného kaseinu se neaplikovala chemoterapie. Krevní testy provedené 6 dní po první injekci, 7 a 13 dní po druhé injekci odráží podstatné zvýšení krevních destiček a složek WBC, stejně jako zvýšení RBC (zobrazeno na obrázku č. 13).
E.C. (pacient ženského pohlaví, pacient 2)
Pacientka je po radikální mastektomii z důvodu lobulárního karcinomu v roce 1983. 0 šest let později se objevily metastáze v žaludku. Tři dni před zahájením chemoterapie se jí aplikovaly jedenkrát intramuskulárně peptidy získané z přirozeného kaseinu injekcí a druhou dávku obdržela deset dní po chemoterapii.
Ačkoli počet krevních buněk od deseti a šestnácti dní po chemoterapii ukazuje útlum snížení hematologického profilu, což je obvyklé po chemoterapii, nejvíce podstatné účinky peptidů získaných z přirozeného kaseinu se zaznamenaly 3 dni po první injekci před chemoterapií (zobrazeno na obrázku č. 13).
E.S. (pacient ženského pohlaví, pacient 3)
Pacientka trpí roztroušenými metastázemi karcinomu prsu, který se poprvé objevil roku 1987. 0 dva roky později se jí aplikovala první intramuskulární injekce peptidů získaných z přirozeného kaseinu a druhá injekce se aplikovala o 23 dní později. Během tohoto období pacientka neprodělala žádnou další terapii. Krevní testy ukazují silné zvýšení PLT sedm dní po
ΊΟ první léčbě a podstatné zvýšení RBC a WBC sedm dní po druhé léčbě (zobrazeno na obrázku č. 13) .
J.R. (pacient ženského pohlaví, pacient 4)
Diagnóza pacientky je karcinom prsu s metastázami v kostech.
Pacientce se aplikovala jedna intramuskulární injekce peptidů získaných z přirozeného kaseinu 8 dní před zahájením chemoterapie a další injekce se aplikovala o 14 dní později.
Nejvýznamnější účinek se zaznamenal v rychlém návratu množtví WBC po snížení vyvolaném chemoterapií (obrázek č. 13).
D.M. (pacient ženského pohlaví, pacient 5)
Pacientka trpící karcinomem jater s roztroušenými metastázami. Pacientce se aplikovaly tři intramuskulární injekce peptidů získaných z přirozeného kaseinu 10, 8 a 6 dní před aplikací chemoterapie. Druhá série injekcí začala 10, 12 a 14 dní po léčbě chemoterapií. Ačkoli se po první sérii injekcí před chemoterapií zaznamenal podstatný účinek na hematologický profil, nejvíce dramatické zlepšení je možné vidět v rychlém návratu snížených hodnot po chemoterapii na normální počty buněk po druhé sérii injekcí peptidů získaných z přirozeného kaseinu (zobrazeno na obrázku č. 13).
Tak aplikace peptidů získaných z přirozeného kaseinu pacientům trpících karcinomem vede ke zlepšení hematologických profilů, specificky k zesílení erytropoézy, leukocytopoézy a trombocytopoézy a je schopna upravovat a zkracovat trvání snížení počtu krevních buněk vyvolané chemoterapií.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují trombocytopoézu u příjemců transplantátu trpících rezistentní trombocytopenií
Dlouhodobá trombocytopenie s rezistencí vůči transfúzi s výskytem těžkého krvácení může být komplikací transplantace kostní dřeně ohrožující život, zvláště když tradiční terapie nejsou účinné. Dva pacienti s těžkou rezistentní trombocytopenií se léčily peptidy získanými z přirozeného kaseinu.
M-l (pacient ženského pohlaví)
Pacientka ve věku 32 let trpí akutní myelodní leukémií ve stádiu úplné remise po transplantaci autologních kmenových buněk. Pacientka prodělala dva případy krvácení ohrožující její život zahrnující pulmonární krvácení a velký obstruktivní hematom měkkého patra. Více než 114 dní po transfúzi počty krevních destiček neodpovídaly na léčbu rhIL-3, rhIL-6, intravenozním gammaglobulinem a rekombinantním erytropoetinem.
Po dvou intramuskulárních aplikacích 50 pg peptidů získaných z přirozeného kaseinu rozdělených do tří dávek se její stav bezprostředně zlepšil. Spolu s rychlým návratem normálního počtu krevních destiček (zobrazeno na obrázku č. 14) pominulo krvácení distálních končetin spojené s námahou a patechyemi. Pacientka byla schopná opět chodit a vrátila se domů bez komplikací a bez vedlejších účinků.
M-2 (pacient mužského pohlaví)
Třicetiletý pacient trpící akutní myelodní leukémií ve stádiu druhé úplné remise po transplantaci autologních kmenových buněk vykazující celkovou rezistencí destiček a rozsáhlé gastrointestinální krvácení. Jeho stav vyžadoval každodenní transfúzi shluknutých buněk a došlo hypoalbuminii a neodpovídal ani na rozsáhlou léčbu pomocí rhIL-3 a rhIL-6 a gammaglobulinem. Po jediné intramuskulární aplikaci 50 pg peptidů získaných z přirozeného kaseinu ve třech dávkách 86 dní po transfúzi se pozorovalo rychlá obnova krevních destiček (zobrazeno na obrázku č. 15) a postupné přerušení krvácení.
Nebyla nutná žádná jiná léčba a pacient je v současné době úplně bez příznaků s vykazuje normální počet krevních destiček.
Tak jedna kůra dvou intramuskulárních injekcí peptidů získaných z přirozeného kaseinu v množství 0,7 až 1,0 mg na jedno kilo tělesné hmotnosti rozdělené do tří aplikací byla účinná při rychlé obnově počtu krevních destiček a vymizení spojených klinických symptomů u pacientů trpících dlouhotrvající • 4 trombocytopenií odolávající transfúzi s epizodami krvácení, které ohrožují život.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu snižují hladinu triglyceridů a LDL-cholesterolu u rodinné hyperlipemie
M.S. (pacient ženského pohlaví)
Pacient je žena ve věku 38 let s rodinou anamnézou hyperlipemie. Před léčbou pomocí peptidů získaných z přirozeného kaseinu krevní chemický profil ukázal zvýšený celkový cholesterol (321 mg v jednom decilitru), triglyceridy (213 mg v jednom decilitru, normální hodnoty jsou v rozmezí 45 až 185 mg v jednom decilitru) a zvýšený LDL-cholesterol (236,4 mg v jednom decilitru, normální hodnoty jsou v rozmezí 75 až 174 mg v jednom decilitru). Jeden měsíc po jediné aplikaci 50 pg peptidů získaných z přirozeného kaseinu ve třech intramuskulárních dávkách se hyperlipemie stabilizovala: celkový cholesterol se snížil na 270 mg v jednom decilitru, triglyceridy byly 165 mg v jednom decilitru a LDL-cholesterol byl 201 mg v jednom decilitru, což je hodnota stále vyšší než normální rozmezí, ale podstatně se snížila ve srovnání s hodnotou před léčbou. Neaplikovala se žádná další léčba. Tak léčba pomocí peptidů získaných z přirozeného kaseinu je účinná při rychlém snížení jinak neléčitelné lidské hyperlipemie.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují normoglobinemii v případě okultního krvácení D.G. (pacient mužského pohlaví)
Pacient je muž 75 let starý trpící anemií a hypoglobinemií (snížené počty RBC, HGB, HCT a MCHC), což je spojené s rozsáhlým okultním krvácením. Jeden měsíc po aplikaci dvou intramuskulárních injekcích s 50 pg peptidů získanými z přirozeného kaseinu ve třech dávkách se pozorovalo podstatné omezení anémie. Po dvou měsících hodnoty RBC dosáhly normálních hodnot (4,32 ·· ·· ·· ♦ ♦ ♦ · • · « • · · · · • ♦ · ♦
odolávající transfúzi s epizodami krvácení život.
které ohrožují
Peptidy získané z přirozeného kaseinu snižují hladinu triglyceridů a LDL-cholesterolu u rodinné hyperlipemie
M.S. (pacient ženského pohlaví)
Pacient je žena ve věku 38 let s rodinou anamnézou hyperlipemie. Před léčbou pomocí peptidů získaných z přirozeného kaseinu krevní chemický profil ukázal zvýšený celkový cholesterol (321 mg v jednom decilitru), triglyceridy (213 mg v jednom decilitru, normální hodnoty jsou v rozmezí 45 až 185 mg v jednom decilitru) a zvýšený LDL-cholesterol (236,4 mg v jednom decilitru, normální hodnoty jsou v rozmezí 75 až 174 mg v jednom decilitru). Jeden měsíc po aplikaci 50 pg peptidů získaných z přirozeného kaseinu ve třech intramuskulárních dávkách se hyperlipemie stabilizovala: celkový cholesterol se snížil na 270 mg v jednom decilitru, triglyceridy byly 165 mg v jednom decilitru a LDL-cholesterol byl 201 mg v jednom decilitru, což je hodnota stále vyšší než normální rozmezí, ale podstatně se snížila ve srovnání s hodnotou před léčbou. Neaplikovala se žádná další léčba. Tak léčba pomocí peptidů získaných z přirozeného kaseinu je účinná při rychlém snížení jinak neléčitelné lidské hyperlipemie.
Peptidy získané z přirozeného kaseinu podporují normoglobinemii v případě okultního krvácení
D.G. (pacient mužského pohlaví)
Pacient je muž 75 let starý trpící anemií a hypoglobinemií (snížené počty RBC, HGB, HCT a MCHC), což je spojené s rozsáhlým okultním krvácením. Jeden měsíc po aplikaci jedné intramuskulární injekce s 50 pg peptidů získanými z přirozeného kaseinu ve třech dávkách se pozorovalo podstatné omezení anémie.
Po dvou měsících hodnoty RBC dosáhly normálních hodnot (4,32 ·
4
44 místo 3,44 molů v jednom mikrolitru), hodnoty HGB se zvýšily (11,3 místo 8,9 g v jednom decilitru) a HCT, MCH a MCHC dosáhly skoro normálních hodnot navzdory přetrvávání okultního krvácení. Tak jedna injekce peptidů získaných z přirozeného kaseinu se zdá být schopná stimulovat u lidí erytropoézu a snížit anemii spojenou se ztrátou krve u lidí.
Oceňuje se, že jisté rysy vynálezu, které jsou za účelem objasnění, popsány v souvislosti s jednotlivými provedeními se mohou také vyskytovat v kombinaci v jediném provedení. Naopak různé rysy vynálezu, které jsou za účelem stručnosti popsány v souvislosti s jediným provedením se mohou také vyskytovat odděleně nebo v libovolné vhodné dílčí kombinaci.
Ačkoli se vynález popisuje ve spojení s jeho specifickými provedeními, je jasné, že řada možností, úprav a variací bude odborníkovi zřejmá. V souladu s tím se uvažuje obsáhnout všechny takové možnosti, úpravy a variace, které spadají do rozsahu přiložených nároků. Všechny publikace, patentové dokumenty, patentové přihlášky a sekvence identifikované číslem jsou zde začleněny ve své úplnosti citací ve stejném rozsahu, jako kdyby každá jednotlivá publikace, patentový dokument, patentová přihláška nebo sekvence byla specificky a jednotlivě označena za účelem být zde začleněna odkazem. Navíc citace nebo identifikace libovolného odkazu v této přihlášce by neměla být konstruována tak, aby se zjistilo, že takový odkaz je dostupný jako dosavadní stav techniky.
Seznam sekvencí • · ···· • ·· ·* *· • ♦ · · * * · • · · · · · ·»···· ♦ • · · « · » • · · ♦ · » · »·· · <110> Sidelman, Zvi <120> Způsob, farmaceutický prostředek, použití a čištěný peptid <130> 01/21676 <150> IL 134 830 <151> 1.3.2000 <160> 19 <170> Patentln verze 3.0 <210> 1 <211> 8 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 1
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> protein <213> umělá <22 0>
<223> syntetický peptid <400> 2
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin 1 5 <210> 3 <211> 10 »· · « <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 3
A.rg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 4
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu 15 10 <210> 5 <211> 12 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 5
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro 15 10 <210> 6 <211> 13 <212> protein <213> umělá »
t · • «> · • · · · to toto· • to ···* · • · · ·· to · »to to · to <220>
<223> syntetický peptid <400> 6
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin 15 10 <210> 7 <211> 14 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 7
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu 1 5 10 <210> 8 <211> 15 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 8
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val <210> 9 <211> 16 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid • 999
9949 · 4 4
9 9 9 9 • · 4 9 • 99 4·
99
4 · *
• <400>
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 1 5 10 15 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
protein umělá <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
syntetický peptid
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15
Asn protein umělá syntetický peptid
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15
Asn Glu <210>
<211>
<212>
<213>
<22 0>
protein umělá <223> syntetický peptid • · <4 00>
<210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
<210>
<211>
<212>
<213>
9
9 9 • ♦ · *
9 9999 ·
9 9
9
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15
Asn Glu Asn protein umělá syntetický peptid
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15
Asn Glu Asn Leu 20 protein umělá syntetický peptid
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 1.5 10 15
Asn Glu Asn Leu Leu 20 protein umělá <220>
9« 9 9 99 94
994 44 4 4 44
4 4 4 9 4 9 9 4
4 4449 4 4 4 444 9
9 9 99999
9 999 99 99
79 | |
<223> | syntetický peptid |
<400> | 15 Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15 Asn Glu Asn Leu Leu Arg 20 |
<210> | 16 |
<211> | 23 |
<212> | protein |
<213> | umělá |
<22 0> | |
<223> | syntetický peptid |
<400> | 16 |
<210> | Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15 Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe 20 17 |
<211> | 24 |
<212> | protein |
<213> | umělá |
<220> | |
<223> | syntetický peptid |
<400> | 17 |
<210> | Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15 Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe 20 18 |
<211> 25 <212> protein <213> umělá ·· · • ·· »· ·· ·» · · * ϊ * • » · ϊ i · • · · · · ;
♦ · · · · * ,, . .·......·· <220>
<223> syntetický peptid <400> 18
Arg Pro Lys His Pro Ile Lys His Gin Gly Leu Pro Gin Glu Val Leu 15 10 15
Asn Glu Asn Leu Leu Arg Phe Phe Val 20 25 <210> 19 <211> 26 <212> protein <213> umělá <220>
<223> syntetický peptid <400> 19
Tr iw
Claims (71)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Čištěný peptid vykazující aminokyselinou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující sekvence SEQ ID NO: 1 až 19.
- 2. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění, vyznačující se tím, ž e zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 3. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení virového onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 4. Farmaceutický prostředek pro prevenci virové infekce, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Farmaceutický prostředek pro vyvolání krvetvorby, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 6. Farmaceutický prostředek pro vyvolání množení krvetvorných kmenových buněk, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 7. Farmaceutický prostředek pro vyvolání množení a diferenciace krvetvorných kmenových buněk, vyznačuj íci se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 8. Farmaceutický prostředek pro vyvolání megakaryocytopoézy, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 9. Farmaceutický prostředek pro vyvoláni erytropoézy, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 10. Farmaceutický prostředek pro vyvolání leukocytopoézy, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 11. Farmaceutický prostředek pro vyvolání trombocytopoézy, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 12. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení trombocytopenie, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 13. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení pancytopenie, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 14. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení granulocytopenie, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 15. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení hyperlipemie, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 16. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení cholesteremie, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 17. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení glukosurie, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 18. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení cukrovky, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 19. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení AIDS, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 20. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení infekce HIV, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 21. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporované transplantací autologní kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT), vyznačuj ící se tím, že zahrnuje jako aktivní složku peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že uvedený peptid je fragment získaný fragmentací kaseinu aSl.
- 23. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že uvedený peptid je syntetický peptid.
- 24. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že uvedený peptid má sekvenci uvedenou v jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1 až 19.
- 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje čištěný peptid vykazující aminokyselinovou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující sekvence SEQ ID NO1 až 19 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 26. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění.
- 27. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení virového onemocnění.
- 28. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení virové infekce.
- 29. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání krvetvorby.
- 30. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání množení krvetvorných kmenových buněk.
- 31. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání množení a dělení krvetvorných kmenových buněk.
- 32. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání megakaryocytopoézy.
- 33. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání erytropoézy.
- 34. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání leukocytopoézy.
- 35. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro vyvolání trombocytopoézy.
- 36. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení trombocytopenie.
- 37. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení pancytopenie.
- 38. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení granulocytopenie.
- 39. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
- 40. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení cholesteremie.ΦΦ φφ • · · • · φ • · · φφ φφφφ
- 41. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení glukosurie.
- 42. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení cukrovky.
- 43. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení AIDS.
- 44. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
- 45. Peptid získaný z N-terminální části kaseinu aSl pro použití pro prevenci nebo léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporovanými transplantací autologní kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT).
- 46. Peptid podle kteréhokoliv z nároků 26 až 45, přičemž peptid je fragment získaný štěpením kaseinu aSl.
- 47. Peptid podle kteréhokoliv z nároků 26 až 45, přičemž peptid je syntetický peptid.
- 48. Peptid podle kteréhokoliv z nároků 26 až 45, přičemž peptid má sekvenci odpovídající jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1 až 19.
- 49. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení autoimunitního onemocnění.
- 50. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení virového onemocnění.
- 51. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení virové infekce.
- 52. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání krvetvorby.I 1 ·· • ·· ♦· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·«· ···· ·* ··*·
- 53. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání množení krvetvorných kmenových buněk.
- 54. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání množení a diferenciace krvetvorných kmenových buněk.
- 55. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání megakaryocytopoézy.
- 56. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání erytropoézy.
- 57. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání leukocytopoézy.
- 58. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro vyvolání trombocytopoézy.
- 59. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení trombocytopenie.
- 60. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení pancytopenie.
- 61. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení granulocytopenie.
- 62. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
- 63. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení cholesteremie.
- 64. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu ccSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení glukosurie.
- 65. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení cukrovky.
- 66. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení AIDS.
- 67. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení infekce HIV.I ·· • ·· ·· ·· · · » · * • · · · · • · · · · · • · · · · ····»·» · · ····
- 68. Použití peptidu získaného z N-terminální části kaseinu aSl pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení stavů spojených s myeloblačními dávkami chemoradioterapie podporovanými transplantací autologní kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve (ASCT) nebo transplantací alogenní kostní dřeně (BMT).
- 69. Použití peptidu podle kteréhokoliv z nároků 4 9 až 68 pro výrobu léčiva, kde uvedený peptid je fragment získaný štěpením kaseinu aSl.
- 70. Použití peptidu podle kteréhokoliv z nároků 49 až 68 pro výrobu léčiva, kde uvedený peptid je syntetický peptid.
- 71. Použití peptidu podle kteréhokoliv z nároků 49 až 68 pro výrobu léčiva, kde tento peptid má sekvenci odpovídající jedné ze sekvencí SEQ ID NO: 1 až 19.• ·1/10 ?/ IfioL- Mtí aktivita NK50:1 uvolnění aktivita NK25:1 /2,J2/1044 4 4 • > ί 4* *4 4 4 4 4 4 • 4 4444 4 4 44 · 4 4 4 •4 4 44·44 44
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL13483000A IL134830A0 (en) | 2000-03-01 | 2000-03-01 | Peptides and immunostimulatory and anti-bacterial pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022915A3 true CZ20022915A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=11073892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022915A CZ20022915A3 (cs) | 2000-03-01 | 2001-03-01 | Čištěný peptid a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20020147144A1 (cs) |
EP (1) | EP1261360B1 (cs) |
JP (1) | JP2003528827A (cs) |
KR (1) | KR20030025907A (cs) |
CN (1) | CN1427725A (cs) |
AT (1) | ATE451929T1 (cs) |
AU (1) | AU782662B2 (cs) |
BR (1) | BR0109027A (cs) |
CA (1) | CA2401550A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20022915A3 (cs) |
DE (1) | DE60140794D1 (cs) |
DK (1) | DK1261360T3 (cs) |
EA (3) | EA005579B1 (cs) |
HU (1) | HUP0301003A3 (cs) |
IL (2) | IL134830A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02008569A (cs) |
NO (1) | NO20024157L (cs) |
NZ (1) | NZ521016A (cs) |
PL (1) | PL361307A1 (cs) |
WO (1) | WO2001064234A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200206842B (cs) |
Families Citing this family (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003018606A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-06 | Chay 13 Medical Research Group N.V. | Casein derived peptides and uses thereof in therapy |
US20030179916A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-09-25 | Magnuson Terry R. | High-throughput cell identification and isolation method and apparatus |
EP1359157A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-05 | Société des Produits Nestlé S.A. | Metallo-proteinase inhibitory agent |
CN1980948B (zh) * | 2002-11-27 | 2011-08-10 | Dmi生物科学公司 | 治疗由增强磷酸化介导的疾病和病况 |
GB0313892D0 (en) * | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Hannah Res Inst | Control of lactation |
BRPI0507822A (pt) * | 2004-03-01 | 2007-07-10 | Peptera Pharmaceuticals Ltd | método e composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou uma condição autoimune ou infecciosa, método e composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou uma condição do sangue, método e composição farmacêutica para modular a formação de células do sangue, método e composição farmacêutica para intensificar a mobilização periférico da célula tronco, método e composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou uma condição metabólica, método e composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento das condições associadas com doses mieloablativas de quimioradioterapia suportadas pelo transplante autólogo de medula óssea ou de células tronco do sangue periférico (asct) ou pelo transplante alogenéico de medula óssea (bmt), método e composição farmacêutica para aumentar o efeito de um fator estimulante de células do sangue, método e composição farmacêutica para intensificar a colonização de células tronco do sangue doadas em um receptor mieloablatado, método e composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou uma condição bacteriana, composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de uma indicação selecionada do grupo que consiste em doença ou condição autoimune, doença viral, infecção viral, doença hematológica, deficiências hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulopenia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, glucosuria, hiperglicemia, diabetes, aids, hiv-1, distúrbios de células t auxiliares, deficiências de células dendrìticas, deficiências de macrofagos, distúrbios de células tronco hematopoiéticas incluindo distúrbios com plaquetas, linfócitos, células do plasma e neutrófilos, condições pré-leucêmicas, condições leucêmicas, distúrbios do sistema imunológico resultantes da terapia de quimioterapia ou de radiação, distúrbios do sistema imunológico humano resultantes do tratamento das doenças de deficiência imunológica e infecções bacterianas, composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de um indicação selecionada do grupo que consiste em doença hematológica, deficiências hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulopenia, deficiências de células dendrìticas, deficiências de macrofagos, distúrbios de células tronco hematopoiéticas incluindo distúrbios com plaquetas, linfócitos, células do plasma e neutrófilos, condições pré-leucêmicas, condições leucêmicas, sìndrome mielodisplástiacas, malignidades não mielóides, anemia plástica e insuficiência da medula óssea, peptìdeo purificado, peptìdeo quimérico purificado, peptìdeo quimérico, composição farmacêutica, composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma condição associada com um agente infeccioso de sars, método de processamento a baixa temperatura de hidrolisato proteolìtico de caseìna e hidrolisato de proteìna de caseìna |
EP3366138A1 (en) | 2004-03-30 | 2018-08-29 | Monsanto Technology LLC | Methods for controlling plant pathogens using n-phosphonomethylglycine |
WO2005099724A2 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Parallel Solutions, Inc. | Functionalized water-soluble polyphosphazene and uses thereof as modifiers of biological agents |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9801913B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer |
GB0423352D0 (en) | 2004-10-21 | 2004-11-24 | Hannah Res Inst | "Control of mammary cell number" |
PL1890720T3 (pl) * | 2005-05-02 | 2013-06-28 | Mileutis Ltd | Kompozycje farmaceutyczne zawierające peptydy pochodzące z kazeiny i sposoby ich stosowania |
ES2319475B1 (es) * | 2005-06-08 | 2010-02-16 | Consejo Superior Investig. Cientificas | Peptidos bioactivos identificados en hidrolizados enzimaticos de caseinas lacteas y procedimiento de obtencion. |
US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
CN101351554B (zh) | 2005-10-04 | 2016-05-18 | 索利金尼克斯公司 | 包括通过调节先天免疫治疗和预防感染在内的治疗和预防免疫相关疾病的新型肽 |
US20070086958A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Medafor, Incorporated | Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use |
GB2436328A (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-26 | Regen Therapeutics Plc | Peptide derived from colostrinin |
BRPI0707042A2 (pt) * | 2006-03-24 | 2011-04-12 | Unilever Nv | produto alimentìcio e uso |
EP1836906B1 (en) * | 2006-03-24 | 2009-07-01 | Unilever N.V. | Healthy food product |
BRPI0717500A2 (pt) * | 2006-10-04 | 2014-03-25 | Inimex Pharmaceuticals Inc | Peptídeos para o tratamento e a prevenção de desordens relacionadas à imunidade, incluindo tratamento e prevenção de infecção por modulação da imunidade inata. |
EP2124522B1 (en) * | 2007-02-05 | 2011-11-16 | National University of Singapore | Putative cytokinin receptor and methods for use thereof |
US8097712B2 (en) | 2007-11-07 | 2012-01-17 | Beelogics Inc. | Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof |
US20110004019A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-01-06 | Shiseido Company Ltd. | Parakeratosis Inhibitor, Pore-Shrinking Agent, Or Rough Skin Inhibiting/Ameliorating Agent, And External Composition For Skin Containing The Same |
CA2750462C (en) * | 2009-02-06 | 2014-08-19 | The Procter & Gamble Company | Collapsible water-containing capsules |
MX2011010673A (es) * | 2009-04-10 | 2012-02-21 | Abraxis Bioscience Llc | Formulaciones de nanoparticulas y usos de las mismas. |
WO2010129545A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Psivida Us, Inc. | Porous silicon drug-eluting particles |
US10555527B2 (en) * | 2009-05-18 | 2020-02-11 | Monsanto Technology Llc | Use of glyphosate for disease suppression and yield enhancement in soybean |
GB0912481D0 (en) | 2009-07-17 | 2009-08-26 | Reckitt Benckiser Healthcare I | Skincare compositions |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
US8962584B2 (en) | 2009-10-14 | 2015-02-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Compositions for controlling Varroa mites in bees |
MX344642B (es) * | 2009-12-29 | 2017-01-04 | W R Grace & Co -Conn * | Composiciones para formar peliculas que tienen un grado deseado de cobertura y metodos para hacer y usar las mismas. |
EP2531168B1 (en) * | 2010-02-04 | 2019-10-30 | ISP Investments LLC | Self adapting polymers for anhydrous sunscreen formulations |
AR080201A1 (es) * | 2010-02-18 | 2012-03-21 | Athenix Corp | Genes delta-endotoxinicos de bacillus thuringiensis (axmi218, axmi219, axmi220, axmi226, axmi227, axmi228, axmi229, axmi230, y axmi231), y metodos para su uso |
CA3049609C (en) * | 2010-02-18 | 2024-02-13 | Athenix Corp. | Axmi221z, axmi222z, axmi223z, axmi224z, and axmi225z delta-endotoxin genes and methods for their use |
CA2790211C (en) | 2010-03-08 | 2020-06-09 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for delivering polynucleotides into plants |
FR2958155B1 (fr) * | 2010-04-02 | 2012-04-20 | Oreal | Composition de decoloration comprenant un sel peroxygene dans une base fortement riche en corps gras |
WO2011137563A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Unilever Plc | High solvent content emulsions |
US8816156B2 (en) * | 2010-06-04 | 2014-08-26 | Monsanto Technology Llc | Transgenic Brassica event MON 88302 and methods of use thereof |
EP2593141B1 (en) | 2010-07-16 | 2018-07-04 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
US8802933B2 (en) * | 2010-08-19 | 2014-08-12 | Pioneer Hi Bred International Inc | Bacillus thuringiensis gene with lepidopteran activity |
US9757374B2 (en) | 2010-10-28 | 2017-09-12 | Aequus Pharmaceuticals Inc. | Aripiprazole compositions and methods for its transdermal delivery |
MX339196B (es) * | 2010-10-28 | 2016-05-16 | Aequus Pharmaceuticals Inc | Composiciones de aripiprazol y metodos para su suministro transdermico. |
CN103282020B (zh) | 2010-11-01 | 2016-10-26 | 普西维达公司 | 用于递送治疗剂的可生物侵蚀的硅基装置 |
MX2013014098A (es) * | 2011-06-04 | 2014-10-14 | Texas A & M Univ Sys | Composiciones, sistemas, metodos, microorgnismos, y plantas de transformacion de patata. |
WO2013023992A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Bayer Cropscience Nv | Guard cell-specific expression of transgenes in cotton |
UY34328A (es) | 2011-09-13 | 2013-04-30 | Monsanto Technology Llc | ?composiciones y métodos para controlar malezas comprendiendo un polinucleótido y agente de transferencia, y que modulan protoporfirinógeno ix oxidasa?. |
US10806146B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-10-20 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
MX361938B (es) | 2011-09-13 | 2018-12-19 | Monsanto Technology Llc | Métodos y composiciones para el control de malezas. |
US9840715B1 (en) | 2011-09-13 | 2017-12-12 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for delaying senescence and improving disease tolerance and yield in plants |
US10829828B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-11-10 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
EP2755466A4 (en) | 2011-09-13 | 2015-04-15 | Monsanto Technology Llc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CONTROLLING WEEDS |
MX343072B (es) | 2011-09-13 | 2016-10-21 | Monsanto Technology Llc | Metodos y composiciones para controlar malezas. |
US10760086B2 (en) | 2011-09-13 | 2020-09-01 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
US9920326B1 (en) | 2011-09-14 | 2018-03-20 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for increasing invertase activity in plants |
WO2013052114A1 (en) * | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Fmc Corporation | Stabilizer composition of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses |
US9492363B1 (en) * | 2012-01-16 | 2016-11-15 | American Spraytech, L.L.C. | Aerosol sprayable color composition |
CA2861324A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal hormone delivery |
FR2988566B1 (fr) * | 2012-03-28 | 2014-08-08 | Yoplait France | Compositions alimentaires pour stimuler la formation de tissu osseux |
CN104619843B (zh) | 2012-05-24 | 2020-03-06 | A.B.种子有限公司 | 用于使基因表达沉默的组合物和方法 |
DK2879715T3 (da) * | 2012-08-03 | 2023-04-24 | Msm Innovations Inc | Fremgangsmåde og kit til tarmpræparering |
US9701998B2 (en) | 2012-12-14 | 2017-07-11 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10400280B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-09-03 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10221442B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-03-05 | 10X Genomics, Inc. | Compositions and methods for sample processing |
US10273541B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-04-30 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
EP4397767A3 (en) | 2012-08-14 | 2024-07-31 | 10X Genomics, Inc. | Microcapsule compositions and methods |
US10752949B2 (en) | 2012-08-14 | 2020-08-25 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US9951386B2 (en) | 2014-06-26 | 2018-04-24 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US11591637B2 (en) | 2012-08-14 | 2023-02-28 | 10X Genomics, Inc. | Compositions and methods for sample processing |
US10323279B2 (en) | 2012-08-14 | 2019-06-18 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US9617297B2 (en) * | 2012-10-11 | 2017-04-11 | The Regents Of The University Of California | Apoplast wash fluid recovery for improved recombinant endoglucanase extraction in tabacco leaves |
US10077451B2 (en) | 2012-10-18 | 2018-09-18 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for plant pest control |
CA2894694C (en) | 2012-12-14 | 2023-04-25 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10533221B2 (en) | 2012-12-14 | 2020-01-14 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US9206436B2 (en) * | 2012-12-20 | 2015-12-08 | Ut-Battelle, Llc | Key gene regulating cell wall biosynthesis and recalcitrance in Populus, gene Y |
US10683505B2 (en) | 2013-01-01 | 2020-06-16 | Monsanto Technology Llc | Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression |
UA118841C2 (uk) | 2013-01-01 | 2019-03-25 | Ей.Бі. СІДС ЛТД. | Спосіб формування рослини, яка має підвищену стійкість до комахи-шкідника |
US10000767B2 (en) | 2013-01-28 | 2018-06-19 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for plant pest control |
EP3998342A1 (en) | 2013-02-08 | 2022-05-18 | 10X Genomics, Inc. | Partitioning and processing of analytes and other species |
US8961680B2 (en) * | 2013-03-08 | 2015-02-24 | Tbf Environmental Technology Inc. | Solvent formulations |
US20140271764A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Psivida Us, Inc. | Bioerodible Silicon-Based Delivery Vehicles for Delivery of Therapeutic Agents |
EP2971185A4 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-08 | Monsanto Technology LLC | Methods and compositions for weed control |
AU2014248958A1 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-01 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
US20140283211A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Monsanto Technology Llc | Methods and Compositions for Plant Pest Control |
DK2968099T3 (da) * | 2013-03-15 | 2020-07-20 | Maria Beug Deeb Inc Dba T&M Ass | Metoder og sammensætninger til rengøring og desinfektion af overflader |
JP2016512839A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドPsivida Us, Inc. | 治療物質の送達のための生体内分解性ケイ素系組成物 |
US9345741B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-24 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional composition containing a peptide component with adiponectin simulating properties and uses thereof |
US10568328B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for weed control |
US9138455B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-22 | Mead Johnson Nutrition Company | Activating adiponectin by casein hydrolysate |
US9289461B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-03-22 | Mead Johnson Nutrition Company | Reducing the risk of autoimmune disease |
US9352020B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Mead Johnson Nutrition Company | Reducing proinflammatory response |
US9345727B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-24 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional compositions containing a peptide component and uses thereof |
US8889633B2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-18 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional compositions containing a peptide component with anti-inflammatory properties and uses thereof |
CA2817728A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-11-30 | Pharmascience Inc. | Abuse deterrent immediate release formulation |
EP3030663B1 (en) | 2013-07-19 | 2019-09-04 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for controlling leptinotarsa |
US9850496B2 (en) | 2013-07-19 | 2017-12-26 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling Leptinotarsa |
HUE059757T2 (hu) * | 2013-10-07 | 2023-01-28 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Atazanavir és cobicistat formulációja HIV kezelésére |
CN105849266A (zh) | 2013-11-04 | 2016-08-10 | 孟山都技术公司 | 控制节肢动物寄生物和害虫侵染的组合物和方法 |
UA119253C2 (uk) | 2013-12-10 | 2019-05-27 | Біолоджикс, Інк. | Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл |
BR112016016337A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-10-03 | Monsanto Technology Llc | Composição e métodos para controlar crescimento, desenvolvimento ou a capacidade de reprodução de uma planta, e para sensibilizar uma planta para um herbicida inibidor de epsps |
ES2544153B1 (es) * | 2014-02-24 | 2016-06-06 | Ntd Labs, S.L. | Uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral |
US11091770B2 (en) | 2014-04-01 | 2021-08-17 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
BR112016023625A2 (pt) | 2014-04-10 | 2018-06-26 | 10X Genomics, Inc. | dispositivos fluídicos, sistemas e métodos para encapsular e particionar reagentes, e aplicações dos mesmos |
EP3158067B1 (en) | 2014-06-23 | 2020-08-12 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for regulating gene expression via rna interference |
EP3161138A4 (en) | 2014-06-25 | 2017-12-06 | Monsanto Technology LLC | Methods and compositions for delivering nucleic acids to plant cells and regulating gene expression |
WO2015200893A2 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | 10X Genomics, Inc. | Methods of analyzing nucleic acids from individual cells or cell populations |
EP3167049A4 (en) | 2014-07-08 | 2017-11-29 | MIMEDX Group Inc. | Micronized wharton's jelly |
US20160022604A1 (en) * | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Cadila Healthcare Limited | Directly compressed ospemifene compositions |
US10378012B2 (en) | 2014-07-29 | 2019-08-13 | Monsanto Technology Llc | Compositions and methods for controlling insect pests |
HUE053962T2 (hu) * | 2014-09-11 | 2021-08-30 | Gelita Ag | Zselatin/pektin részecskék |
JP6943761B2 (ja) * | 2014-09-17 | 2021-10-06 | ロンザ,エルエルシー | 活性化された過酸化水素消毒剤組成物 |
AU2015339148B2 (en) | 2014-10-29 | 2022-03-10 | 10X Genomics, Inc. | Methods and compositions for targeted nucleic acid sequencing |
US9975122B2 (en) | 2014-11-05 | 2018-05-22 | 10X Genomics, Inc. | Instrument systems for integrated sample processing |
WO2016111285A1 (ja) * | 2015-01-06 | 2016-07-14 | 山田 修 | 燃焼合成材料を利用した医薬組成物、血液処理装置、化粧料及び飲食品 |
KR102321863B1 (ko) | 2015-01-12 | 2021-11-08 | 10엑스 제노믹스, 인크. | 핵산 시퀀싱 라이브러리의 제조 방법 및 시스템 및 이를 이용하여 제조한 라이브러리 |
EP3256589B1 (en) | 2015-01-22 | 2021-12-22 | Monsanto Technology LLC | Compositions and methods for controlling leptinotarsa |
EP4286516A3 (en) | 2015-02-24 | 2024-03-06 | 10X Genomics, Inc. | Partition processing methods and systems |
AU2016222719B2 (en) | 2015-02-24 | 2022-03-31 | 10X Genomics, Inc. | Methods for targeted nucleic acid sequence coverage |
EP3262233A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-01-03 | The Procter and Gamble Company | Fibrous structures comprising a surface softening composition |
US20160303043A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Kate Somerville Skincare, LLC | Self-foaming compositions and methods |
CN107750125A (zh) | 2015-06-02 | 2018-03-02 | 孟山都技术有限公司 | 用于将多核苷酸递送至植物中的组合物和方法 |
AU2016270913A1 (en) | 2015-06-03 | 2018-01-04 | Monsanto Technology Llc | Methods and compositions for introducing nucleic acids into plants |
PL3320143T3 (pl) | 2015-07-10 | 2020-05-18 | The Procter & Gamble Company | Kompozycja do pielęgnacji tkanin zawierająca poddane metatezie nienasycone estry poliolowe |
DK3882357T3 (da) | 2015-12-04 | 2022-08-29 | 10X Genomics Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til analyse af nukleinsyrer |
WO2017197338A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | 10X Genomics, Inc. | Microfluidic systems and methods of use |
US10821061B2 (en) * | 2016-07-08 | 2020-11-03 | The Gillette Company Llc | Liquid compositions for hair removal devices comprising metathesized unsaturated polyol esters |
DE102016223333A1 (de) * | 2016-11-24 | 2018-05-24 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Alkalische Mittel zum Aufhellen von Haaren enthaltend Oxidationsmittel und spezielle Carbonsäureester als Keratinvernetzer |
US10011872B1 (en) | 2016-12-22 | 2018-07-03 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10815525B2 (en) | 2016-12-22 | 2020-10-27 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
US10550429B2 (en) | 2016-12-22 | 2020-02-04 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for processing polynucleotides |
EP4029939B1 (en) | 2017-01-30 | 2023-06-28 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for droplet-based single cell barcoding |
KR20220119169A (ko) * | 2017-03-01 | 2022-08-26 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Pgi2-수용체 효능제를 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 |
US10398670B2 (en) * | 2017-04-24 | 2019-09-03 | Knoze Jr. Corporation | Oral microbiota promotion for oral and/or sinus infections |
SG11201901822QA (en) | 2017-05-26 | 2019-03-28 | 10X Genomics Inc | Single cell analysis of transposase accessible chromatin |
US20180340169A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | 10X Genomics, Inc. | Single cell analysis of transposase accessible chromatin |
US10471033B2 (en) * | 2017-09-15 | 2019-11-12 | Knoze Jr. Corporation | Oral microbiota promotion for immune system associated inflammations |
SG11201913654QA (en) | 2017-11-15 | 2020-01-30 | 10X Genomics Inc | Functionalized gel beads |
US10829815B2 (en) | 2017-11-17 | 2020-11-10 | 10X Genomics, Inc. | Methods and systems for associating physical and genetic properties of biological particles |
SG11202009889VA (en) | 2018-04-06 | 2020-11-27 | 10X Genomics Inc | Systems and methods for quality control in single cell processing |
US20220330599A1 (en) * | 2019-09-16 | 2022-10-20 | Kiverdi, Inc. | Microbial Protein Hydrolysate Compositions and Methods of Making Same |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3764670A (en) * | 1970-10-28 | 1973-10-09 | Ministry Of Agriculture | Polypeptidic anti-biotic substances derived from casein |
US3778426A (en) * | 1970-12-16 | 1973-12-11 | Research Corp | Therapeutically useful polypeptides |
US4636384A (en) * | 1982-06-03 | 1987-01-13 | Stolle Research & Development Corporation | Method for treating disorders of the vascular and pulmonary systems |
US4959455A (en) * | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
JP2631470B2 (ja) * | 1987-05-15 | 1997-07-16 | 雪印乳業株式会社 | 感染防御剤 |
US5344820A (en) * | 1987-05-15 | 1994-09-06 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Infection protectant |
JP2805490B2 (ja) * | 1989-02-07 | 1998-09-30 | 雪印乳業株式会社 | 細菌毒素中和剤 |
US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
FR2686085B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-08-04 | Agronomique Inst Nat Rech | Peptides representant des fragments du cmp, anticorps diriges contre lesdits peptides, et leurs utilisations. |
GB9310472D0 (en) * | 1993-05-20 | 1993-07-07 | Univ Warwick | Phenylalanine-free protein and dna coding thereof |
TW282398B (cs) * | 1993-12-22 | 1996-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | |
US5707968A (en) * | 1994-05-26 | 1998-01-13 | Abbott Laboratories | Inhibition of attachment of H.influenzae to human cells |
US5506209A (en) * | 1994-05-26 | 1996-04-09 | Abbott Laboratories | Product for inhibition of infection of mammalian cells by respiratory syncytial virus |
US5538952A (en) * | 1994-05-26 | 1996-07-23 | Abbott Laboratories | Inhibition of infection of mammalian cells by respiratory syncytial virus |
US5712250A (en) * | 1994-09-16 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Product for inhibition of human rotavirus infection |
KR0140248B1 (ko) * | 1995-03-23 | 1998-06-15 | 한상기 | 신규한 카제인 포스포펩티드, 그것을 포함하는 카제인 및 그 제조방법 |
US5985275A (en) * | 1995-04-12 | 1999-11-16 | New York Blood Center | β-Lactoglobulin modified with aromatic anhydride compound for preventing HIV infection |
US6570060B2 (en) * | 1995-05-16 | 2003-05-27 | Mclachlan Corran Norman Stuart | Milk lacking β-casein A1 |
KR100221124B1 (ko) * | 1996-09-23 | 1999-10-01 | 한상기 | 신규한 카제인 및 그 제조방법 |
US5830434A (en) * | 1997-02-26 | 1998-11-03 | Medical University Of South Carolina Foundation For Research Development | Methods of treating non-insulin dependent diabetes mellitus with pancreatic polypeptide |
CA2287082A1 (en) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Iron hydrolyzates of casein complexes and processes for preparation thereof |
US6358508B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-03-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR9 |
WO1999011782A1 (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-11 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | T-cell membrane protein (tirc7), peptides and antibodies derived therefrom and uses thereof |
AUPP051497A0 (en) * | 1997-11-24 | 1997-12-18 | University Of Melbourne, The | Antimicrobial peptides |
US5985575A (en) * | 1998-05-20 | 1999-11-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Tethered function assay for protein function |
US6570606B1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-05-27 | 3Com Corporation | Method and apparatus for controlling transmission of media signals over a data network in response to triggering events at participating stations |
US6656471B1 (en) * | 1998-11-17 | 2003-12-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | HIV-specific T-cell induction |
GB9927603D0 (en) * | 1999-11-22 | 2000-01-19 | Nestle Sa | Use of a milk protein hydrolysate in the treatment of diabetes |
IL138946A0 (en) * | 2000-10-11 | 2001-11-25 | Compugen Ltd | Method for the identification of peptides and proteins |
WO2007036044A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Dnp Canada Inc. | Combination of polychitosamine and fibrate for the prevention and treatment of hyperlipidemia |
US8865876B2 (en) * | 2008-06-02 | 2014-10-21 | California Institute Of Technology | Engineered lectin oligomers with antiviral activity |
-
2000
- 2000-03-01 IL IL13483000A patent/IL134830A0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-01 MX MXPA02008569A patent/MXPA02008569A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-01 AT AT01908105T patent/ATE451929T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 CZ CZ20022915A patent/CZ20022915A3/cs unknown
- 2001-03-01 BR BR0109027-5A patent/BR0109027A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 EP EP01908105A patent/EP1261360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-01 EA EA200200820A patent/EA005579B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 JP JP2001563131A patent/JP2003528827A/ja active Pending
- 2001-03-01 AU AU35962/01A patent/AU782662B2/en not_active Ceased
- 2001-03-01 PL PL36130701A patent/PL361307A1/xx unknown
- 2001-03-01 DK DK01908105.8T patent/DK1261360T3/da active
- 2001-03-01 DE DE60140794T patent/DE60140794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-01 NZ NZ521016A patent/NZ521016A/en unknown
- 2001-03-01 CN CN01808959A patent/CN1427725A/zh active Pending
- 2001-03-01 WO PCT/IL2001/000198 patent/WO2001064234A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-01 EA EA200401467A patent/EA007217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-01 HU HU0301003A patent/HUP0301003A3/hu unknown
- 2001-03-01 CA CA002401550A patent/CA2401550A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-30 US US09/942,121 patent/US20020147144A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-19 IL IL151351A patent/IL151351A/en active IP Right Grant
- 2002-08-27 ZA ZA200206842A patent/ZA200206842B/en unknown
- 2002-08-29 EA EA200400376A patent/EA007814B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 NO NO20024157A patent/NO20024157L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-31 KR KR10-2002-7011450A patent/KR20030025907A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-08 US US11/518,400 patent/US7741274B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-31 US US11/982,369 patent/US20090192081A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-22 US US12/764,996 patent/US20100298216A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-28 US US12/844,834 patent/US20100317601A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-05 US US13/603,428 patent/US8735348B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7741274B2 (en) | Casein derived peptides and uses thereof in therapy | |
US20070203060A1 (en) | Casein Derived Peptides And Therapeutic Uses Thereof | |
US7666996B2 (en) | Casein derived peptides and uses thereof | |
US7435716B2 (en) | Compounds pharmaceutical compositions and methods for treatment of bacteremia and/or septicemia | |
US11560417B2 (en) | Isolated polypeptides of CD44 and uses thereof | |
CZ2004335A3 (cs) | Peptidy odvozené od kaseinu a jejich použití pro léčení | |
US20240131111A1 (en) | Composition of bl-8040 | |
US8691760B2 (en) | Peptides, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof | |
US20210023164A1 (en) | Treatment of inflammation | |
EP3197913B1 (en) | Alpha-1 anti-trypsin for treating liver diseases | |
US20050163790A1 (en) | Method of treatment and agents useful for same |