CZ200211A3 - Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití - Google Patents
Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200211A3 CZ200211A3 CZ200211A CZ200211A CZ200211A3 CZ 200211 A3 CZ200211 A3 CZ 200211A3 CZ 200211 A CZ200211 A CZ 200211A CZ 200211 A CZ200211 A CZ 200211A CZ 200211 A3 CZ200211 A3 CZ 200211A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- piperazinyl
- ylcarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzofuranu a jejich solí, ktere jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu leciv.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z německého patentového spisu číslo DE 43 33 254 a DE 195 14 567. Ú kolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, které by byly zvláště vhodné jakožto meziprodukty pro přípravu léčiv a přímo k výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzofuranu obecného vzorce
I
kde znamená
R skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou nebo L skup i nu,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrro1-1-y1 karbonylovou, 4-R4-piperaz i n-1-y1karbony1ovou, N,N-d i(terc-buty1oxykarbony1)am i nokarbonylovou, -CH=CCR5R6), benzofuran-2-y1-C=C-, skupinu -C(Hal)3, -C0-C(Hal)3, 1,4-dihydrobenzoíd][1,2]oxaz i n-3-y1karbony1ovou nebo 3,4-d i hydrobenzo-1-H-fta1azin-2-y1karbonylovou, atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu,
Ri, r4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, r2, r3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou sku pinu a 1 až 6 atomy uhlíku,
R5,R6 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho sol i.
Vynález je založen na tom, že byly objeveny nové slou čeniny, které se mohou používat zvláště jako meziprodukty pro výrobu léčiv a současně se také mohou použít přímo pro výrobu léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou důležitými meziprodukty pro výrobu léčiv a samy také mají farmakologické vlastnosti. Vykazují například působení na centrální nervový systém.
Podstatou vynálezu jsou tedy deriváty benzofuranu shora definované obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné so 1 i .
Skupiny symbolu R1 , R2 , R3, R4, R5> R6 R· R' » L, QaQ v obecných vzorcích I až V mají vždy shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
V obecném vzorci I znamená ft skupinu s 1 až 4, S VýHODOU
- 3 S 1, 2 nebo 3 atony uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, dále propylovou nebo isopropylovou a dále také skupinu butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo tercbutylovou.
V obecných vzorcích [sic] I, II, V, VI a VII znamená L, Q a Q' s výhodou atom chloru, bromu jodu nebo reaktivně modif i kovanou hydroxylovou skupinu, například skupinu aktivovaného estru, skupinu imidazolidovou nebo alkyIsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo aryIsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou feny Isulf onyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Výraz skupina chránící aminoskupinu” je obecné znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokovaní) ani noskupiny před chemickými reakcemi, které jsou vsak snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném miste molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam- Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylova skupina! aralkanoylové jako fenylace tylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary1oxya1kanoy1ové jako fenoxyacetylová skupina· alkoxy— karbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová , 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako sku pina karbobenzoxykarbonylová (CBZ), 9-fluorenyImethoxykarbonylová (FMOC) skupina a aryIsulfonylová skupina jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethyIfenyIsulfonylová CMtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dale skupina CBZ nebo Fmoc.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoisomerních formách. Obecný vzorce I zahrnuje všechny tyto formy.
Způsob přípravý derivátů benzofuranu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, ze
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R aatom chloru, bromu, jodu, 1-piperazinylovou nebo 4-R1-Piperazinylovou skupinu a
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrro1-1-y1 karbony1ovou, 4-R4-piperaz i η-1-y1karbony1ovou, 1,4-d i hydrobenzo[ dl [ 1,21oxaz i n-3-y1karbony1ovou nebo 3,4-d i hydrobenzo-1-H-f ta 1az i n-2-y1karbonylovou, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamenmá
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou 4-R1-piperaziny1ovou a
Q atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně modi fikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III o-_u Clil)
I
kde znamená
R’ skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1ovou, 4-R4-piperazin-l-ylovou, 1,4-dihydrobenzold][1,21oxazin-3-ylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylovou, a
R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam,
b) pro príprgvu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou,
R' skupinu -CH=CCRbRó), benzofuran-2-yl-OC-, skupinu
-C(Hal)3 nebo -C0-C(Hal)3 a
R1 , R5 a R6 mají shora uvedený význam, se
i) sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde znamenmá
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-p i perazi nylovou, nechává racjovat se sloučeninou obecného vzorce V
Q'-CH2-CO-R' (V).
kde znamená
R' skupinu — CH=C ( R** R^ ) , benzofuran — 2 — y 1 — L.=C— , skupinu -C(Hal)3 nebo -CD-CCHal)3,
Q’ atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu a
Rb a Rb mají shora uvedený význam nebo i i> cyklizuje se sloučenina obecného vzorce Va
CVa) kde R a R' mají význam uvedený v odstavci i) nebo
c) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R 1-piperazinyJovou skupinu, se převádí za zavedení skupiny chránící aminoskupinu na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená r 4-Ri-pi peraziny1ovou skupinu, ve které znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu nebo
d) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená
R 4-R1-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, se převádí odstraněním benzylové skupiny nebo jiné skupiny chránící aminoskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená
R 1-piperazinylovou skupinu nebo
e) ve sloučenině obecného vzorce I se převádí skupina R na jinou skupinu R například
i) náhradou atomu bromu hydroxylovou skupinou, i i) esterifikací hydroxylové skupiny nebo i i i) náhradou atomu bromu 4-R1-piperazinylovou skupinou, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu, a/nebo se převádí zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobe známými způsoby, které jsou po psány v literatuře (například ve standardních publikacích jako je Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se múze také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in situ, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakcní směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce IVe sloučenině obecného vzorce II znamená Q s výhodou atom chloru nebo bromu, avšak také múze znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkyIsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methyIsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku Cs výhodou fenyIsulfonyloxyskupina, nebo p-tolyIsulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina). Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená R s výhodou atom bromu nebo 4-benzylpiperazinylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou jako takové známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat podobně jako známé sloučeni ny.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkyláci aminů. Sloučeniny se mohou navzájem vázat bez přítomnosti rozpouštědla, pokud se reakce provádí vhodné v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je vsak také možná reakce těchto sloučenin v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovo díky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol hebo terc-butanol; ethery jako diethylether, di isopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmono methylether nebo ethylenglykolmonoethylether Cmethylglykol nebo ethyIglýko1), ethylenglýko1dimethylether Cdiglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethy1formámid CDMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethyIsulfoxid CDMSO); sirouhlík, nitroslouceniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Příznivá může být přísada činidla vázajícího kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhlici taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin se slabými kyselinami, s výhodou soli draselné, sodné nebo vápenaté, nebo přísada organických zásad, jako jsou triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminové složky. Reakční doba je podle zvolených podmínek několik minut az 14 dní a reakcní teplota je 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Ve sloučenině obecného vzorce V znamená QJ zvláště atom chloru nebo bromu avšak také múze znamenat atom jodu, hydroxy lovou skupinu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku Cs výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo aryIsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku Cs výhodou fenylsulfonyloxyskupi na, nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina).
Ve sloučenině obecného vzorce IV znamená R zvláště atom
bromu nebo skupinu 4-benzylpiperazinylovou.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí o sobe známými způsoby z literatury pro alkyláci fenolů.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou jako takové známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat podobně jako známe sloučeniny. Cyklizace se provádí o sobě známými způsoby.
Odštěpování skupiny chránící aminoskupkinu ze sloučeniny obecného vzorce I se provádí podle použité chránící skupiny účelně kyselinou trifluoroctovou nebo peroxychlorovodíkovou, avšak také použitím jiných silných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných organických karboxylových kyselin, jako jsou kyselina trichloroctová nebo jako jsou sulfonové kyseliny, například kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv vsak vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla se hodí s výhodou organické, například karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, dále také alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, jakož také voda. Kromě toho se může používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se používá s výhodou v nadbytku bez přísady dalšího rozpouštědla, kyseliny peroxychlorovodíkové ve formě směsi kyseliny octové a 70-£ kyseliny peroxy chlorovodíkové v poměru 9 : 1- Reakcní teplota je s výhodou o o přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 az 30 C.
Skupina BOC se odštěpuje s výhodou zpracováním trifluor octovou kyselinou v dichlormethanu nebo přibližné 3 az 5 N kyo selinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplote 15 az 30 C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (napři klad skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolysa se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znaemná R' N,N-di(terc-butyloxykarbonyl)aminokarbonylovou skupinu se s výhodou připravují reakcí nechráněné aminokarbonylové sloučeniny, kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou nebo L,
L [lacuna] má význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I a R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, s (BOOaO v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan za přísady zásady, jako je například diethyl am in a s výhodou katalytického množství dimethylaminopyri dinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v Inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogeno— vodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforecna, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklic ké, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyselí ny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfono— vá, ethandisu1fonová, 2—hydroxyethansulfonová, benzensulfónová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se múze používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět za použití zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce
I jako meziproduktů pro výrobu léčiv. Odpovídající léčiva jsou popsána v německém patentovém spise číslo DE 4333254.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro přípravu léčiv, která působí na centrální nervový systém. Především se míní l-[4-C5-kyanindol-3-yljbutyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1)piperazin a jeho soli jako velice významné.
Vynález se týká zvláště použití sloučenin obecného vzorce I, kde znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu 4-R1-piperazinylovou, skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-l-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4—dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-
-y1karbony1ovou,
Ri skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící amino— skupinu,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, r2, p3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, pro přípravu 1 — [4 — (5—kyanindol—3—y1)buty11 —4 — (2—karbamoylben— zofuran—5—y1)piperaz1nu a jeho soli, který spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VI
X-CHz-CO-Q (VI) kde znamená
X atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,
Q skupinu hydroxylovou nebo OR a
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu a
Q má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině se převádí skupina symbolu Q na atom chloru, bromu, jodu nebo na funkčně obměněnou hydroxylo- 13
vou Skupinu, a takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R’-H CUD kde znamená
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, 4-R4-piperažin-1-yIkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-yIkarbonylovou nebo 3,4—dihydrobenzo—1—H—ftalazin—2—ylkarbonylo vou, a R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu,
R’ skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-yIkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-yIkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbony1ovou,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina R převádí na jinou skupinu R reakcí za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou obecného vzorce VIII
4-R1-piperazin CVIII) kde znamená
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená skupinu 4-R1-piperazinylovou.
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-yIkarbonylovou, A-R^-piperaz i n-1-y1karbony1ovou, 1,4-d i hydrobenzol dl [ 1,21oxaz i n-3 —yikarbony1ovou nebo 3,4—dihydrobenzo—1-H—ftalazln 2
-y1karbony1ovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící amino skupinu,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou s kupinu chránící aminoskupinu, r2, r3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a získaná sloučenina obecného vzorce I se
i) nejdříve převádí zásaditou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce IX a/nebo na její adicní sfil s kyselinou
kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
Ri skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , a sloučenina obecného vzorce IX se působením amoniaku převádí na sloučeninu obecného vzorce X
CX) kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící amino— skupinu, nebo ii) se převádí přímo použitím amoniaku na sloučeninu obecného vzorce X
CX) kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce X se převádí na 5—ζi—piperaziny1)benzofuran—2—karboxamid nebo na jeho adicni sfll s kyselinou odtraněním skupiny R1 chránící aminoskupinu a 5—(1—piporaziny1)benzofuran—2—karboxamid se nechává reagovat se 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolem za získání l-[4-C5-kyanindo1-3-y1)buty11-4-(2-karbamoy1benzof uran-5-y1)p i peraz i nu, který se popřípadě převádí na adiční sfll s kyselinou.
3-(4-Chlorbutyl)-5-kyanindol je popsán v německém patentovém spise číslo DE 4101686 a l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyll4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazin je popsán v německém patentovém spise číslo DE 4333254.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí
- 16 - ·· ··. • · ♦ ·
se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatograf i í na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 <2,5-Dimethylpyrrol-1-y1)-5-brombenzofuran-2-yImethanon
Zavede se 0,3 g hydridu sodného (60% suspenze v parafinovém oleji) do 10 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml [sici 2,5-dimethylpyrrolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách (5 minut). Míchá se při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se získá červenavá suspenze. Přidá se 1,3 g 5-brombenzofuran-2-karbonylchloridu v 10 ml tetrahydrofurau [sic] po kapkách při teplotě 25 °C (5 minut) a reakční směs se následně míchá po dobu dvou hodin. Přidá se 100 ml dokonale deionizované vody a následně 100 ml ethylacetátu. Oddělená organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml vody a zkoncentruje se ve vakuu. Po chromatografi i na silikagelu (eluční činidlo systém heptan/ ethylacetát 4=1) poskytuje zbylý olej 700 mg žlutých krystalů (výtěžek 44 % teorie) o teplotě tání 115 až 116 C.
Příklad 2
Diethylamid 5-brombenzofuran-2-karboxylové kyseliny
Míchá se 1,3 g 5-brombenzofuran-2-karbonylchloridu, 1 ml [sici ethyldi isopropylaminu a 30 ml [sic] toluenu a přidá se 0,62 ml diethylaminu do hnědě zbarveného roztoku za míchání. Sraženina se vytváří za mírně exotermické reakce. Po pěti minutách se reakční směs zpracuje 30 ml dokonale deionizované vody a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje 1) 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, 2) 20 ml 1N roztoku hxydroxidu sodného, 3) 20 ml vody a pak 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Po chromátografii na silikagelu Celučni činidlo systém MtBether/ heptan 2:1) [sic]. Konečná hmotnost 1,3 g bezbarvých krystalů [sic] (výtěžek 88 % teorie) o teplotě tání 79 až 81 C.
Příklad 3
Di-terc-buty1-N-(5-brombenzofuran-2-karbony1)im idodikarbonát
Zavede se 12 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 23,5 ml BOCzO, 600 mg DMAP a 8 ml triethylaminu do 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C. V průběhu tří hodin se vytvoří čirý oranžový roztok za endotermické reakce. Roztok se ohřeje na teplotu 25 °C a zpracuje se 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se zkoncentruje, čímž se vytvoří směs oleje a krystalů (22 g, vý těžek 40 % teorie). Po překrysta1ování surového produktu ze
160 ml ethanolu se získá 9,0 g žlutých krystalů o teplotě tání 138 až 139 °C.
- 18 Příklad 4
Dibenzylamid
5-brombenzof uran-2-karboxy1ové kyseliny
Roztok 50 ml toluenu a 7.9 g dibenzylaminu se přidá po1 kapkách za míchání při teplote 50 az 60 C v prfibehu 10 minut do 5.2 g 5-brombenzofuran-2-karbonyIchloridu ve 100 ml toluenu. Získá se bezbarvá pevná látka. Když je prikapávání zkonceno, míchá se reakční směs jeste při teplote 100 az 110 C po dobu dalších tří hodin. Po ochlazení na teplotu 10 C se pevný produkt (dibenzylamoniumchlorid) odfiltruje za odsávání. Filtrát se zpracuje směsí 150 ml vody a 10 g uhličitanu sodného za intenzivního protřepávání. Organická fáze se oddělí, promyje se opět 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce Rotavapor za vakua za získání zbytku (9.5 g) . Zbytek se překrystaluje ze 100 ml methanolu, čímž se po izolaci získá 6.5 g produktu (výtěžek 77 % teorie) o teplotě tání 114 až 115 C.
Příklad 5
D i benzy1am i d 5-(4-benzylpi perazi η-1-y1)brombenzof uran-2-karboxylové kyseliny
Míchá se 0,06 mg Pd2DBA3 [sic] a 0,007 g 2-dicyklohexy1fosfino-2’ -dimethylaminobifenylu ve 40 ml toluenu v prostředí dusíku při teplotě 25 °C po dobu 20 minut. Přidá se 1,58 g dibenzylamidu 5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylove kyseliny, 0,98 g 1-benzylpiperazinu a 1,43 g terc-butylátu sodného a reakční směs se míchá při teplote 120 C po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se vmíchá do směsi 150 ml vody a 5 ml 37% kyseliny chlorovodíkové za míchání [sici. Reakční směs se neutralizuje 1,5 g uhličitanu sodného a fáze se [sic] extrahu je tři krát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší 5 g síranu sodného a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá pryskyřičný zbytek ¢1,8 g surového produktu). Surový produkt se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, vycerí se aktivovaným uhlím a zflitruje se. Přidáním 25 ml 2-molární ethanolové chlorovodíkové kyseliny se vysráží piperazinový produkt v podobě hydrochloridu, odfiltruje se a krystaly se promyjí 10 ml ethylacetátu a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 1,5 g <výtěžek 53 % teorie) produktu o teplotě tání 196 až 198 C.
Příklad 6 cis/trans-1,2-Di(5-brombenzofuran)-2-ylethen
A) Příprava dietheru
Tato sloučenina se získá reakcí
5-bromsa1 i cy1a1dehydu se
C1-CH2-CH=CH-CH2-C1B) Dibenzofuranový derivát se získá cykližací.
Příklad 7
2,2'-Eth i nd iy1-b i s-5-brombenzof uran
Br
Br ft) Příprava dietheru
Tato sloučenina se získá reakcí 5-bromsalicylaldehydu se
CI-CH2-CC-CH2-CI.
B) Cyklizace dietheru
Průmyslová využitelnost
Derivát benzofuranu jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin a farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště pro ošetřovaní nemocí centrálního nervového systému.
Claims (6)
1. Derivát benzofuranu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou nebo L skupinu,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou. 4-R4-piperaz i n-1-y1karbony1ovou, N,N-d i(terč-buty1oxykarbony1)am inokarbonylovou, -CH=C(R5R6), benzofuran—2-yl-C=C-, skupinu -C(Hal)3, -C0-C(Hal)3. 1,4-dihydrobenzold][1.21oxazin-3-yIkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbonylovou.
L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu.
R1, R-4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku.
r5,r6 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
a jeho sol i.
2.
Derivát benzofuranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je a) (5-brombenzofuran-2-y1)-(2,5-d i methy1pyrroly1)methanon,
b) (4-benzylpiperazin-l-y1)-[5-C4-benzylpiperazin-l-yl)benzof uran-2-y11methanon,
c) [5-(4-benzy1pí perazi n-1 —y1)-benzof uran-2-yl]-(l,4-di — hydrobenzold][1,2]oxaz i n-3-y1methanon,
d) [5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-yl]-(3,4-dihydro-lH-ftalazin-2-yl)methanon,
e) 5-brom-2-C2-methy1propeny1)benzofuran a jejich sol i.
3 Způsob přípravy derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí .vyznačující se tím, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I» kde znamená R a atom chloru, bromu, jodu, 1-piperazinylovou nebo 4-R1-piperazinylovou skupinu a
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-yIkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-yIkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-
-yIkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H—ftalazin-2—yl — karbony1ovou, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamenmá
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou a
Q atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 má v nároku 1 uvedený význam.
se sloučeninou obecného vzorce III
R'-H (III>
kde znamená
R‘ skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylovou, 4-R4-piperazin-l-ylovou, i,4-dihydrobenzoldl[1,21oxazin-3-ylovou nebo 3,4-d ihydrobenzo-1-H-f t.a 1 azi n-2-ylovou, a r2, r3 a mají v nároku 1 uvedený význam ,
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou,
R’ skupinu -CH=CCR5R6), benzofuran-2-y1-C=C-, skupinu -C(Hal)3 nebo -C0-CCHal)3 a
R1, R5 a R6 mají v nároku 1 uvedený význam, se i) sloučenina obecného vzorce IV
CIV) kde znamenmá
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou, nechává ragovat se sloučeninou obecného vzorce V
Q’-CH2-C0-R’ <V) kde znamená
R' skupinu -CH=CCR5R6), benzof uran-2-yl-OC-, skupinu
-CCHalh nebo -C0-CCHal)3,
Q' atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu a rS a R6 mají v nároku 1 uvedený význam nebo li) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce Va
(Va) kde R a R' mají význam uvedený v odstavci i) nebo
c) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R 1-plperazinylovou skupinu, se převádí za zavedení skupiny chránící aminoskupinu na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená r 4-R1-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu nebo
d) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená r 4-Ri-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chrámci aminoskupinu, se převádí odstraněním benzylové skupiny nebo jiné skupiny chránící aminoskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená
R 1-piperazinylovou skupinu nebo
e) ve sloučenině obecného vzorce I se převádí skupina R na jinou skupinu R například
i) náhradou atomu bromu hydroxylovou skupinou, ii) esterifikací hydroxylové skupiny nebo iii) náhradou atomu bromu 4-R1-piperazinylovou skupinou, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu.
a/nebo
se převádí zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou na svoji sůl.
4. Použití derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktů pro výrobu léčiv.
5. Použití derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktů pro výrobu léčiv působících na centrální nervový systém.
6. Použití derivátů benzofuranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1karbonylovou, 4-R4-piperazin-l-y1karbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[dl[1,21oxazin-3-y1karbony1ovou nebo 3,4—dihydrobenzo—1—H—ftalazin—2— -y1karbony1ovou, rí skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, pro přípravu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho soli, vyznaču j íc í se t í m, že se nechává reagovat 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VI
X-CH2-C0-Q (VI) kde znamená
X atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně ob měněnou hydroxylovou skupinu,
Q skupinu hydroxylovou nebo OR a
R alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce VII (VII) kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu a
Q má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině se převádí skupina symbolu Q na atom chloru, bromu, jodu nebo na funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, a takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R* -H (III) kde znamená
R' skupinu 2-R2 -5-R3 -pyrrol-1-y 1 karbonylovou, 4-R4-piperazin-1 -y 1karbony1ovou, 1,4-d i hydrobenzo[d][1,21oxaz i n-3-y1karbonylovou nebo 3,4—dihydrobenzo—1-H—ftalazin—2—ylkarbonylo vou, a R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1karbonylovou, 4-R4-piperaz i η-1-y1karbony1ovou, 1,4-d i hydrobenzo[dl[1,21oxaz i n-3 -ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2— -y1karbony1ovou, atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, r2, r3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina R převádí na jinou skupinu R reakcí za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou obecného vzorce VIII
4-R1-piperazin (VIII) kde znamená ri skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupi nu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbony1ovou, 4-R4-piperazin-l-y1karbony1ovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbony1ovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbony1ovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a získaná sloučenina obecného vzorce I se i) nejdříve převádí zásaditou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce IX a/nebo na její adicní sfil s kyselinou
(IX) kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu.
a sloučenina obecného vzorce IX se působením amoniaku převádí na sloučeninu obecného vzorce X
(X) kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , nebo i i) se převádí přímo použitím amoniaku na sloučeninu obecného vzorce X
kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , a takto získaná sloučenina obecného vzorce X se převádí na 5-d-piperaziny1Jbenzofuran-2-karboxamid nebo na jeho adlční sůl s kyselinou odtraněním skupiny R1 chránící aminoskupinu a 5_(l-piperaZinyljbenzofuran-2-karboxamid se nechává reagovat se 3-C4-chlorbuty1)-5-kyanindolem za získání l-[4-(5-kyanindol—3—yljbutyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yljpiperazinu, který se popřípadě převádí na adlční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200211A3 true CZ200211A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ301441B6 CZ301441B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020011A CZ301441B6 (cs) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Zpusob a meziprodukt pro prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531503B1 (cs) |
| EP (1) | EP1194426B1 (cs) |
| JP (1) | JP4908706B2 (cs) |
| KR (1) | KR100709378B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178934C (cs) |
| AR (1) | AR024671A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273973T1 (cs) |
| AU (1) | AU767413B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0012329B8 (cs) |
| CA (1) | CA2378603C (cs) |
| CZ (1) | CZ301441B6 (cs) |
| DE (2) | DE19932314A1 (cs) |
| DK (1) | DK1194426T3 (cs) |
| ES (1) | ES2226884T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047275B (cs) |
| HU (1) | HU229135B1 (cs) |
| IL (2) | IL147494A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000316A (cs) |
| MY (1) | MY122667A (cs) |
| NO (1) | NO328209B1 (cs) |
| PL (1) | PL196477B1 (cs) |
| PT (1) | PT1194426E (cs) |
| RU (1) | RU2278862C2 (cs) |
| SI (1) | SI1194426T1 (cs) |
| SK (1) | SK287360B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200017T2 (cs) |
| UA (1) | UA73310C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001004112A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201085B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| KR20110128913A (ko) * | 2009-03-10 | 2011-11-30 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 벤조푸란 유도체 |
| CN102971311B (zh) | 2010-05-06 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | 作为gpr119调节剂的二环杂芳基化合物 |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| EP3009424B1 (en) * | 2013-06-10 | 2017-12-20 | Astellas Pharma Inc. | Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| DE2757532A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung |
| ATE154935T1 (de) * | 1993-06-14 | 1997-07-15 | Pfizer | Zweite amine als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de not_active Ceased
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5977112A (en) | Process of making substituted benzofurans | |
| KR100437751B1 (ko) | 벤조니트릴및벤조플루오라이드 | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| CZ286503B6 (en) | Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components | |
| CZ20012270A3 (cs) | Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů | |
| CZ2003525A3 (cs) | Deriváty aminoalkoxybenzoyl- benzofuranu nebo benzothiofenu, způsob jejich přípravy a prostředků, které je obsahují | |
| US6531503B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| CZ20021822A3 (cs) | Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem | |
| EP1534705B1 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| SK99298A3 (en) | 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR100222081B1 (ko) | 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
| US20250002505A1 (en) | Synthesis of macroyclic compounds | |
| HK40093622A (en) | Derivatives of 2-oxo-n-(4-(pyrimidin-4-yloxy/thio)phenyl)-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide for use as protein kinase inhibitors for therapy | |
| CZ293843B6 (cs) | Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140629 |