HU229135B1

HU229135B1 - Benzofurane derivatives

Info

Publication number: HU229135B1
Application number: HU0201903A
Authority: HU
Inventors: Andreas Bathe; Bernd Helfert; Henning Boettcher
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-07-10
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2013-08-28
Also published as: PL196477B1; SK287360B6; MXPA02000316A; MY122667A; RU2278862C2; HUP0201903A2; CZ200211A3; CN1178934C; KR20020016815A; WO2001004112A2; AU6266500A; ATE273973T1; DE19932314A1; AR024671A1; HUP0201903A3; PL353157A1; ES2226884T3; CZ301441B6; HK1047275B; NO20020095D0

Description

MEGADÁS ALAPIÁCI, SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT benzofurán-

R' jelentése S-RM-R^pIrröM-H-karbonil·» 4~R⁴-píperazín-1-ll· karbon ii··, lM_sN-di(fero~bufoxi-karbonil)~amino~karbonn-l,4dihidro-henxojdH'l ,2]oxazln-3»il-karbonll· vagy 3,4-dlhídrobenzo-1 H-ftatazín^-H-karbonH-csöpört;

L jelentése kiér-, bróm-vagy jódatom vagy egy szabad hidroxlicsoport vagy egy aktivált észter, imidazolid- vagy 16 szánatomos alkH-szuIfoniboxl· vagy 6-10 szánatomos arilsznifonil-oxi-csoport;

R¹, R⁴ jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil- vagy egy másik amino-védőosoport;

R², R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkllcsoport;

R\ R⁸ jelentése minden esetben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkllcsoport;

Hal jelentése fluor-, klór-, brém- vagy jődatom és sók

Aktaszám; 96035-903 KT/4G

«ί- X * X

Hasonló vegyületek leírása található a DE 43 33 254 és DE 135 14 576? sz. szabadalmi leírásokban.

A találmány célja az volt, hogy olyan új vegyűleteket találjunk, amelyeket különösen gyógyszerek szintézisénél közbenső termékként, de közvetlenül gyógyszerek előállítására is fel lehet használni.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sói fontos intermedierek a gyógyszerek előállításánál, ugyanakkor farmakoiégial tulajdonságokkal Is rendelkeznek, például hatnak a központi idegrendszerre.

A találmány tárgya (I) általános képletű benzofurán-származékok és sél.

A fentiekben és az alábbiakban R¹. R², R³S R⁴, R⁸, R⁸, R, R\ L, Q és Q^! jelentése ez (I) és (Hl) általános képieteknél megadott, hacsak másképp nem jelezzük,

A fenti képletekben A jelentése 1-4, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos csoport. A jelentése előnyösen meül- vagy etil·, továbbá propil- vagy izopropil·, valamint feutil·, szobutil·, székbuti!- vagy terc-butll-csoport, Rh femlcsopcrfot jelent.

Az (1), (IV) és (V) képletű vegyületekben L, Q és Q* jelentése előnyösen klór-, bróm-, jédatom vagy reakcióképesen módosított hldroxllosoport, pl, egy aktivált észter, Imidazolld- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonH-oxl·, előnyösen melíí-sznlfönll· oxl·, vagy 6-1 ö szénatomos anl-szulfonil-oxi-, előnyösen íenilvagy ρΒΓΒ-ΙοΗΙ-δζυΙίοηΙΙ-οχΙ-οοοροΗ.

Az „amino-védöcsoport” kifejezés általában ismert és olyan csoportokat jelent, amelyek képesek megvédeni (blokkolni) egy ammoosoporföt a kémiai reakcióktól, de amelyek könnyen eltávollthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula más helyzeteiben végbement. Tipikus ilyen csoport különösen a szuhsztifuálatlan acil-, aril·, aralkoxi-mefil· vagy aralkilcsoport. Mivel az ammo-védőesopöítokat a kívánt reakciót (vagy reakciósorozatot) kővetően eltávolítjuk, természetük és méretük nem döntő; előnyösek azonban az 1-20, különösen az 1-8 szénatomosak. Az „acilosoport” kifejezést a legszélesebb értelemben használjuk a jelen eljárással és a jelen vegyületekkel kapcsolatban. Idetartoznak az alifás, aralifés, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakbél származó aclicsoportök, például az alkoxi-kerbonil-, arii-oxi-karboníl- és különösen az. aralkoxikarboníl-osoporfok, Az Ilyen acllcsoport lehet például alkaneil-, pl, acetil-, proplonil·, butirilosoporf; aralkanoil·, pl. fenil-aeetil· csoport; aroil-, pl. benzoil· vagy folullcscporf; aril-oxi-alkanoil·, pl, fenoxl-aoetil-osoport; alkoxi-karbonil·, pl. metoxi-karbonil·, efoxi-karbonil·, 2,2₅2-ΜΗίόΓ-βίοχί~^Γΐ>οηΗ~ BOG (terc-bufoxikarbonil), S-jéd-etoxl-karbonil-; aralkll-oxi-karbonil··, pl, CBZ (karbobenzoxi-karbonil, melyet „Z”-nek is nevezünk), A-metoxihenzil-oxi-karboni!-, FMÖC (S-fluoreníl-metoxi-karbonil); arilszulfonil·, pl, Mfr (4-ηΊόΙοχΙ·'2,3,ό4Γηηο1ΙΙ4οη11~οζυ1ίοηΙΙ)-θΒοροΗ. Előnyős amino~védö~csoportok a BÖC és Mtr, továbbá a CBZ vagy FMOC.

Az (I) általános képletö vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több kkálls centrumot, és ezért különböző sztoreoizomer formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet magában foglalja az összes ilyen formát,

A WO 79 ÖÖ428 számú iratban csak métoxibenzofuránokat ismertetnek, amelyek nem képezik a jelen bejelentés tárgyát.

ν ΧΧ«» *Χ X χ X X X $ * # X X X χ *

Oauzonne d és misek „Synthesis and somé CHS aotivltles of new benzofuranylacryloylpiperazlnes” European Journal of medicinái chemistry. Chlmloa iherapeuiica, Ff editlons scleniifígue Elsevler, Paris, 1995, 30. kötet, 1. szám, §3«S9. el· S3 dalán és a WO 94 203 benzofurán-származáko bán - amely 1-plperazlnll-_t rratsan ugyan ísm* »ek között az R a razlníl- vagy L csoport lőhet - különböznek a találmány szerinti vegyöletektöl.

Az EP-A-Ö54S9757 számú hatban csak olyan benzofurénvegyüieteket írnak le, amelyek egy plperidín-györün keresztül nem _wy ind öblöse ksposolödnek, az uyen vegys ma a jelen bejelentés tárgyát.

Az ER-A-ö 733 722 számó Iratban csak Imldazol·, fnozol vagy tatrazoí-ii'-karbonh-oaoporttal szubsztltuált benz< ismertetnek, amelyek nem tartoznak a jelen bejen pontjainak oltalmi körébe.

Az (I) általános képletö vegyieteket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert módon, ez irodalomban leírt szerint állíthatjuk elé (pl, olyan standard müvekben, mint Houben-Weyl, Methoden dór organischen Chemie, Georg-Thleme Veriag, Stuttgart), azaz ismert, és a fenti reakciókra megfelelő körülmények között. Ebben az esetben más változatok is alkalmazhatók, melyek önmagukban ismertek, de itt részletesen nem említjük őket.

Kívánt esetben a kiindulási anyagok in sítu is elöállíthatők ögy, hegy nem izoláljuk őket a reakoiöelegyböl, hanem azonnal továbbreegáltetjuk az (i) általános képletö vegyületek eiöáliitáφ φ·

A (II) általános képlefö vegyöletek ismerték vagy Ismert vegyöletek analógiájára könnyen élöálíllhaték. A oikfizálást áltálé* nosan ismert módon végezhetjük.

alános képletű vegyölatfeöl az amino-védőos a használt védőosoporttől függően ™ például erős trlfluor-eoetsavval vagy perklőrsavval törtémás erős szervetlen savakat, pl. sósavat savai, erős szerves karbonsavakat, pl, triklór-eoetagy szulfonsavakat, pl. benzol- vagy para-toluoiszuifonovábbl Inért oldószer Is jelen lehat, de ez nem mindig szükséges,

Inért oldószerként előnyösek z (1) eltávpíi savval, nik, de vagy savat.

szerves ex &L t pl. a lók.

n vagy iloxán, amldok, pl, dimeill-formamld, halogénezett szánhldrogétek, pl. díklór-matán, valamint az alkoholok, pl. met zopropanol és a víz. Ezen oldószerek elegyel is használ t trifluor-eoefsavat előnyösen feleslegben használjuk, további üdószer hozzáadása nélkül, a perklársavat pedig eoetsav ás ?Ö é-os perklőrsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk, A eakolói előnyösen kb. ö - 60 *C~on, még előnyösebben 15-30 •C-on végezzük.

A BOG csoportot előnyösen úgy távolltjuk el, hogy trlfluorstceisav diklór-metános elegyét vagy kb. 3-5 H degyét használjuk 15-36 *C-on.

A hldrogenolitlkusan eltávolítható védöosi 2BZ-t vagy benzilosoportot például hidrogénnel katalizátor (pl. nemesfém katalizátor, pl palládium, előnyösen osontszénen) jeenlétében történő kezeléssel távolíthatjuk el. Megfelelőek a v dioxános

- 6 - :. 6? ’ \ 4 Φ Φ 4 Φ φ Φ * * fenti oldószerek, különösen például az alkoholok, pl. a metano vagy etanol, az amidok, pl. a DMF. A hidrogenolizist általában Ö-1ÖÖ ^ÖC közötti hőmérsékleten és kb, 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 ®C-on és 1 -10 bar nyomáson hajtjuk végre.

Az R’ helyén N,N-di(terc-butoxi-karbonil)~amÍno-karbonil· csoportot tartalmazó vegyületeket előnyösen védöosoport nélküli amino-karbonU-vegyület, ahol

R jelentése 4-R¹-piperazinÍl- vegy L csoport;

L jelentése a fenti, és

R¹ jelentése benzilosoport vagy egy másik amino-védőosoport; (BöChO-va! történő reagáltatásával kapjuk Inért oldószerben, pl. THF-ben vagy dloxánban, bázis, pl, díetll-amm és előnyösen katalitikus mennyiségű dimetii-ammo-plridin hozzáadásával.

Az (!) általános képletö bázist savaddiolós sóvá alakíthatjuk sav segítségével, pl, a bázis és a sav ekvivalens mennyiségeinek reagáltatésávai inért oldószerben, pl, standban, majd ezt követő bepárlással, Ehhez a reakcióhoz savként különösen a fl· ziolőgieilag elfogadható sókat képező savak a megfelelőek, így használhatunk szervetlen savakat, pl. kénsavat, salétromsavat, hidrogén-helogenldet, pl, sósavat vagy hidrogén-bromidot, fesztorséval, pl, orto-foszforsavat, sznlfaminsavat; továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusoe, aralifás, aromás vagy heterociklusos mono- vagy több-bázisú karbonsavat, szulfonsavaf vagy kénsavat, pl, hangyasavát, ecetsavat, prepionsavaf, pivaiinsavat dlefll-eoelsávet, malonsavat, borostyánköeavet, pimelinsavat fumársavat, maieinsavaf, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat aszkorblnsavaf, nikotlnsavat, izoniköiinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszui~7 * «

fonsavat, 2-hidroxi-etánszulfon-savat₍ benzolszulfonsavat, paratoluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat és laurílkénsavat, A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, pl plkráiokat az (I) általános Reptető vegyületek Izolálására és/vagy tisztítására használhatjuk.

Másrészt, ez (I) általános képlete vegyületeket bázis, pl, nátrium- vagy káíium-hidroxid vagy -karbonát alkalmazásával a megfelelő fém-, különösen alkálifém- vagy aíkáiiföídfémsókká vagy a megfelelő ammómumsőkká alakíthatjuk,

A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek intermedierként történő alkalmazására gyógyszerek előállítására. Ilyen gyógyszerek leírása például a DE 4333254 sz. szabadalmi leírásban szerepel.

Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű vegyületek intermedierként történő alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszerek előállítására, amelyek a központi idegrendszerre hatnak. Ilyen például előnyösen az 1 -[4-(§~oíano-índol-3-0}-butil]~4~{2karbamoH-benzofurán-5-il)~píperazin és sél.

Á találmány tárgya tehát különösen az (!) általános képletű vegyületek - ahol

R jelentése klór», brőrn-, jódatom vagy 4-R¹~pípe_fa^í_ng_cs0„ port;

FT jelentése 2-R²~5~R^s~pirrol»1 -il-karbonll-, 4-R⁴~piperazln-1-hkarbonll», 1 _s4-dlhidro»henzo[dj[1_<2joxazin»3»d-karbonil· vagy 3,4»dihidÍío~benzQ-1H»ítaiazin-2-i!~kafböníí-esöpöFt;.

R¹ jelentése benzllcsoport vagy másik amlno-védőosoporf;

jelentése hidrogénatom, benzllcsoport vagy emlnö-védő4 minden esetben egymástól függetlenül hl vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport alkalmazása 1-[4~(5“θ1»ηο-1ηίΙοΙ«3-Η)-ό«<Η]~4~(2-Κ8^8?ηοΗ~όβη' 2ofurán-5-H)~piperaxin és sói előállítására oly módon, hogy 3-RS-hidroxí-benzaldehídet, ahol R jelentése klór-, bróm- vagy jód* atom, (II) képletű vegyülettel reagaltafunk, ahol X jelentése klór-, bróm-.

atom vagy szabad vagy reakciólesöpört,

Q jelentése OH vagy OR\ és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (IV) képletű vegyüiet

I R jelentése klór-, bróm- vagy jődatom és eióalhtására jelentése a f<

majd az Így kapott vegyületben Q csoportot klór-, bróm-, jódatommá vagy funkcionálisan módosított hldroxlloseporttá alakítjuk, majd az Így kapott vegyüietet (hl) képletű vegyülettel reagáltatok, ahol R‘ jelentése 2-R^s-5^t”PÍrreM-ll-karbonil-, .ui

I1M ,21oxazln-3~

I í-karbonll- vagy 3,4-díhldro-benzo-l H-ftaiazln-2-ll-karbonll·csoport, és R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, (1) általános képletű vegyüiet előállítására - ahol φφ φ * χ χ Φ Χ· Φ

X ,Φ φ φ Φ Φ χ Φ X φΧ-Φ

ΦΦ Φ χ χ φ χ

X φ φ χ * « Φ

R jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,

R^s jelentése S-RM-RS-pirroM-H-karbonll-, 4-R⁴-plperazln-1-llkarbonil-, 1 íá-dibidre-benzeldKI^Iavazm-S-ií-karbonil· vagy 33^ΙΜΰΓο-&οηζο-1Η«^ΙοζΙη»2»ΙΜ<&Γ0οηΙΙ-ο§ορθίί_>

IV jelentése hidrogénatom, benzHcsoporf vagy y masm

R\ R' jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénetem vagy 1«6 szénatomos slkilosoport ->

majd az így kapott (I) általános képletö vegyüiet R csoportját egy másik R csoporttá alakítjuk átmeneti íémkatallzátor jelenlétében egy <¥} képletö vegyülettel történő reagáltatássaf, ahol másik amino-Ví kapunk ™ ahol ientáee benzilcsoport vagy e jy (!) általános képletö vegyüli

R jelentése 4-R'-piperazinil-csoport»

R’ jelentése g-R^-S-R^-pirrol-l-ll-karbonil·, 4*R⁴»piperazln~1karbonll-. 1 fe-dlhldro-benzojdjp ^joxazm-Ö-O-karhonll· vaj 3,4-d Ih l d r o~be nzo-1H -f te Iezi n - 2 · i l-ka r b ο η I l-osopo rt,

R? jelentése benzilcsoport vagy agy másik amino-védőesoporl R⁴ jelentése hidrogénatom, benzilosoport vagy egy más amino-védöcsoport,

R², R^s jelentése minden esetben egymástól függetlenül hl génatom vagy 1-S szénatomos aikllcsoport majd az így kapott (I) általános képletö vegyöletet

I) először bázikus hidrolízissel (VI) képletö vegyőletté

lése benall trt vagy másik amlno-vádöosaaort,

H) ammónia aíkalmazá

lése benzilesopart vagy agy másik aminomajd ax így kapott (VII) képietü vegyületet ax R’ amíno-védőesoport eltávolításával 5~(1~piperazíníí}-benzüfufán«2~karbox~ araiddá vagy savaddlolós sójává alakítjuk, ás az S41-piperaxmii}~bsoxaíurárv2~karboxamídot 3-(4~kiéí~butíl)~ δ-olano-lndollal reagáltatva 1~[4-(§~clanö«lodoiyMi)~butitj~4~<2karbamoll-benzofruán-5-il)-piperazint kapunk, és adott esetben savaddísiós sójává alakítjuk,

A 3«<4»klór-buiif}~S~eiano-indöÍ leírása a DE 4101686 sz, »(5-€^ηο«ΜοΙ«3-ΙΙ)~όυ<ΙΙ|-4“<2^ '3·' .

ÍÍ5. jib.

szabadalmi leírásban,

X χφ * ΦΦ** φ * φ φ* *

Φ Φ φΑ Φ *ΦΦ

ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ * χ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ' karbamoll-öenzoíután-ö-iij-piperazm leírása pedig a DE 4333254 sz, szabadalmi leírásban található,

A fentiekben és az alábbiakban a hőmérsékletet °C»ban jelöljük. Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: szükség esetén vizet adunk hozzá, szükség esetén az oldat pH-ját 2-10-re állítjuk a végtermék összetételének függvényében, etil-acefáttal vagy dlklör-meténnal extraháljnk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, !epá~ roljuk és szilikagélen történő kromatografálássaí és/vagy kilátásai tisztítjuk. Az R? értékeket szilikagélen mértük.

0,3 g nátrium-hibrid 60 %-os paraífinoíajas szuszpenziéját bevezetjük 10 ml THF~be, és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük Ö_sS ml 2,S-dimefíí~pírro! 10 mi THF-es elegyét 50 ^öC-on történd 1 órányi keverés után pirosas szuszpenzió keletkezik. Hozzácsepegfetünk 5 perc alatt 1,3 g ö-bröm-benzofurán-2-karbonil· klorídof 10 ml TRF-hen, majd az elegyet 2 érát keverjük. Ezután 100 ml teljesen lonmenfeslteft vizet és 100 mi efil-aoefátof adunk hozzá.

Az elválasztott szerves fázist 2x100 mi vízzel mossuk és vákuumban bepótoljuk, A visszamaradó olajat szilikagélen kromalögrafáljuk, hepfán és etll-acetát 4,1 arányú elegyével

-120

0*

0 *

0 Χ0

XX00 0 * *Χ « Χ00 0

0 X

0*0 ♦

φ « 0 0 0 0 elválva 700 mg sárga kristályt kapunk 44 %-os termeléssé amely 115-116 *C~on olvad,

2« példa

5“ΒΓό^-0βοζοίικόη--2-ΗυΓ50θΒ<ν4ίρΙΠ-Ρίηίό

1,3 g 5-bróm-benzot'urán-2-karbon0-klondot, 1 ml efil-düzopropll-ammt és 30 ml toluolt összekeverünk, és a barna színű oldathoz keverés közben 0,52 ml dietil-ammt adunk. Enyhén exoterm reakció közben csapadék keletkezik, δ perc múlva az elegyet 30 ml teljesen Ionmentesitett vízzel kezeljük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 1) 20 ml IN sósavval, 2) 20 ml 1N nétrium-hldroxiddal, 3} 20 ml vízzel, majd 20 ml telített nátrlum-kloríd oldattal mossuk, és az oldószer komponenseket vákuumban eltávolítjuk. Szílikagélen kromatografálva és Mtl éter/heptán 2:1 arányú elegyével elválva sárgás olaj m<s vissza. Végső tömeg: 1,3 g színtelen kristály, termelés: SS >1 °C.

oz /0 X

7I

F. F »

F F *

F * FF

X«Í'S F F

F X F *·.* F g S-bröm-benzofurán-'l-karboxamidot, 23,3 ml BOCgO-f, 880 mg DMAP-t és 3 ml trieth-amínt 180 ml THF~b@ vezetünk 20 °C»on. 3 óra alatt tiszta, narancsszínű oldat keletkezik egy endoterm reakcióban, Felmeíegífjük 25 °C-rs és 180 ml vízzel és 100 ml etíl-aoefátfal kezeljük, A szerves fázist elválasztjuk és kétszer mossuk 108 ml vízzel és 180 ml telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist bepárolva olaj és kristályok elegye keletkezik 22 g mennyiségben és 40 %«os termeléssel, A nyersterméket 168 ml etanolból kristályosítva 9,8 g sárga kristályt kapunk, amely 139-139 *C~on olvad,

4. példa

ml toluol és 7,9 g dibenzil-amin oldatát 18 perc alatt keverés közben §0-80 °C~on bozzécsepegtefjük 5,2 g 5-brémbenzofurán-Z-karbonil-kloríd 180 mi toluolos oldatához. Színtelen szilárd anyag keletkezik, A csepegtetne befejezése után az elegyet további 3 órát keverjük 1ÖÖ-11G ®C-on. Lehűtjük 10 ’Cra, a szilárd termeket, azaz a dibermH-amrnénium-klondot teszivaíva leszűrjük. A szürletef 130 ml víz ás 18 g nátrium-karbonát elegyével kezeljük és alaposan összerázzuk, A szerves fázist elválasztjuk, ismét 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük, A szőriétől Rofavaporon vákuumban bepótolva 9,3 g maredékof kapunk, 100 ml metanolból történő átkrbtáφ* φ

φ

ΧΦΦ φ

φ φ φ

Φ

Φ*

Φ * ΦΦ

X * χφ φφφ* φ φ φ φ

φφ φ lyosltássel Izolálás után 8,5 g terméket kapunk 77 %-ee termeléssel, op, 114-115 ^ÖC.

razin14h4>róm-benzofurán~2~karbensav-

c3-át és 0,007 g 2«ό1οΙΚ1οΗοχΙΙ~Ιο&ζίΙη~2’~ dlmeth-amino-bifenilt 40 ml toluolban nitrogénáramban 25 *C~en 20 percig keverünk. Ezután hozzáadunk 1,58 g S-brdrrvMSdihidro''benzofurán“2~kerboneevdibenzll-amidöt_i 0,93 g 1-benzlbplperazmí éa 1,43 g nátrium-terc-butllátet, majd ez elegye! 129 ^öO-on 2 órát keverjük, A lekötött reakoiéelegyeí 158 ml víz és 5 ml 37 %~os sósav eíegyébe öntjük keverés kézben, Az elegye! 1,6 g nátrium-karbonáttal samisgesítjök, és a fázist 3x100 ml etil-aestátial extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat 8 g nátrium-szulfáttal szárítjuk, és a szöristet vákuumban bepárolva gyantaszerő maradékot kapunk 1,8 g nyerstermékként, A nyersterméket 100 ml etll-aoetátban feloldjuk, aktív szénnel tlsztítluk és leszűrjük. 25 ml 2-molároa etanolos sósav hozzáadása után a plperszin-termék bídrokloridjaként kicsapódik, azt leszűrjük és a kristályokat 10 ml etíl-aoetáttal mossuk és vákuumban 40 ®C~on χ φ·φ * ΦΦ-ΦΦ φ φ φ φφ * .

φ Φ φ* φ X** ' φφ ΦΦ Φ Φ * .. _s .

X φφ ΦΦΦ· φ *Φ szérltluk. 1_s5 g terméket kapunk §3 %-os termeléssel, op. 198198 »C.

Claims

SZABADALMI IGÉI

1. (I) általános képleté benzefurán-szd sói mól

R jelentése l-plperezinli-, 4-iV-pipeFazinii-csopotf vagy L:

FV jelentése Z-R²-§-R³-pirrQi-1-il-karbonil·, 4-R⁴-plperazin-1-llkarbon!!-, N.H-diCterc-butoxi-karboníö-aminö-karböniKI _f4dÍbidFe-feenzo[dj[1 ,2joxazin-3-ií-karbonl1- vagy 3,4-dibldrobenso-1H-4taiazin211-karbenU-oeopert·, jelentése kiér-, brém-, jódatom vagy egy szabad hldroxllcsoport vagy egy aktivált észter, Imldazoüd- vagy 1-8 szénatomos aikii-szulfonll-oxi- vagy 8-10 szénatomos arll-szulfonil-oxl-csepert;

R-_s R⁴ jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom, benzilcsoport vagy egy másik amino-védócsopotf;

R®, R³ jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R^s\ R^e jelentése minden esetben egymástól függetlenül 1-8 szánatomos alkilcsoport;

Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek;

X ·.« ·**· $ ΧΦΦ* *φ

X ♦** * * φ^Φ ΦΦΧ

a) (5-0Γ6?η-ό©ηζο<θΓύη-2“ΙΙ)*(2,§-{ΙΙ?ηβΙΙΙ-ρΙη·οΜΙ}-?η©Ιδηοη; h) {4-benzil-piperaxln-1-HHS^w<4-benzh~pipefa2in-1-iÍ)benzoforán-2-Uj-metanon;

c) f5-{4~benzH-pjpefaxin«1 «ll)-benzcíurén-2-tl]-0G-ólhklrC benzo[dj[1,2joxezln-3-ll-metanon;

d> ^-(A-benzH-plperazln-l-iö-benzofurén^-ilj-CS^-dlhidro1Η - f 1 a la z I n - 2 - II) - m e f a η ο n;

és sót szerinti m~_s jódatom vagy 4-Rkplparaxmii jelentése 2-R²-5-R^á-plfrol-1-ll-ka?bonll-, 4-R⁴-plperezin-1-ltkarbonil-, H^R-diCtero-butoxI-karbonilj-amlno-karbonll·, 1 _s4<

benzo-1H-ftalazln-2-ll-karbonil-osoport;

isik amlno-védőcsoport;

kom, benzHcsoport vagy egy mésk a m I n o-véd öosopo rt;

R³ jelentése minden esetben egymástól függetlenül hjdro*

R

1-'[4~(SSÍano-lndel3'4ÍLbutH|-4-(2-karbanwH ?zoíurán-5-il)-plperazín és sói sltemez« ve_:
3-R-e-bldroxl-benzaidehidet, ahol R jelentése klór\w

X X reagéltatvnk, ahol X egy szabad hidroxllosoport vagy egy aktivált észter, imidazolidvagy 1-8 szénatomos aíkíi-azuffonii-exi- vagy 8-1Ö szénatomos arll-sznifonil-oxi-osoport, O jelentése OH vagy GR\ és R* jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, (IV) éltalénc let ítése klór-, brém- vagy jódatom és O mbaihtasara, ahol R jelentése a fenti, majd az így kapott vegyűletben 04 klór-, brőm-, jédatommé vagy egy aktivált észterré, imldazohd- vagy 1-8 szénatomos aikll-szulfonil-oxl· vagy 8-10 szénatomos aril-szulfonil-oxlreagáitatjok, ahol

R^s jelentése 2-RM?-R³-pirrei~1«ii»karbontl·, 4-R*-pÍperazin~1~Íl· karbonll-, H^-dKtaro-butoxI-karhonlD-amino-karboníl·, 1,4« dihidro-benzo(dj(1 J b e n z o -1H -fta I azl η-2-l l· k\ κ es ec leientésa a (1) ák

R jelentése kiér-, brénv

R‘ jelentése 2-RM-R³~pirrol-1-H-karbonÍi-, 4-R⁴ k a r b ο η 11 - _s N, H-d I( te re- b u toxl-karfeon II)«a m I n o-ka rbon i I -, 1, <

18χ χχ χ χ -X

X χ χ*Χ

XXX» X * χ XX χ »XX^V

XX X χ XX» χ *

ΧΛίΧ XXX

R², R³ jelentése minden esetben e dihldro~benzo[dj[1 _s2joxszln-3-ii-karbonil- vagy 3,4-dlhldrebenzo-1R-ftalezin~2-il-karbonil-ssoport;

jelentése hidrogénatom, benzilesoport vagy egy másik ammo-védőosoport;

nástél függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alidlosoperf és az így kapott (I) általános képletű vegyületben az R csoportot egy másik R csoporttá alakítjuk átmeneti fámkatellzlssel (V) általános képletű vegyülettel a m i no-véd besöpört, történő reagáltatással,

R* jelentése benzilos (I) általános képletű vegyület előállít

R^s jelentése t-R^-S-R^-pirrol-l-il-ksrbonll·, 4-R⁴-plperazin-1-il· karbonil·, N^-djCtere-buioxí-karbenljj-amteö-karbeníK 1,4dih!dro~benzo[din _t2jozazhi-3-il-kerbonll- vagy 3,4-dihidrobenzo-IH-ftalazm-2-ll-karbonil-osoport;

R⁵ jelentése henzllosoport vagy egy emlee«védőceepert;

R⁴ jelentése bídrogénetom, henzllosoport vagy egy másik amino-védécsoporp

R², R³ jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ™, majd az l'gy kapott (1) általános képlete vegyületet

1) először bázikus hidrolízissel (VI) általános képletű vegyületté

-19X

X * X X X χ χχ χκ

XX χ χ X X χχχ «χχχ

X

ΦΧΧ vagy savaddíciós sójává alakítjuk, ahol

R jelentése 4-Fl^:-piperszinü-'Csopori és

R⁵ jelentése banzilcsoport vagy egy másik amlno-védőcsoport, majd ammónia alkalmazásával (VII) általános képletű vegyöletté alakítjuk, ahol

R jelentése á-R'-píperazínil-osoporf. és

R¹ jelentése benzllcsoport vagy egy másik amino-védőcsoport, vagy

II) ammónia alkalmazásával közvetlenül alakítjuk (VII) általános képletű vegyöletté, ahol

R jelentése 4-R^piperazmil-csoport, és

R¹ jelentése benzíícsoport vagy egy másik amino-védőcsoport, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyöletet az R védőcsoport eltávolításával 5-(1~piperazlnil)-benzofurán-2-karboX' iddá vagy savaddíciós sóvá alakítjuk, és az δ-(1 ~plperazíml}~ benzofurán-2-karboxamidot 3-(4-klér-butil)-5-eiano-lndollal reágáltatva 1~[4~(5-GÍ&no-indöí~3-ií}~butHj”4~(2~karbamöil~feenzo~ furén-S-H)~piperazlnf kapunk, melyet adott esetben savaddíciós sójává alakítunk.
4, Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület intermedierként történő alkalmazása gyógyszer előállítására.

20φ. φφ V ΦΚΦ* ν Φ φ * Φ Φ

S » S» * φ φ φ φ φ φ * ...

φ φΧ· Φ*·Φ **Φ η, Az 1« igénypont szerinti (I) általános képietö vegyületek Intermedierként történő alkalmazása olyan gyógyszerek élőéül·· tására, amelyek a központi idegrendszerre hatnék.