HU229135B1 - Benzofurane derivatives - Google Patents
Benzofurane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229135B1 HU229135B1 HU0201903A HUP0201903A HU229135B1 HU 229135 B1 HU229135 B1 HU 229135B1 HU 0201903 A HU0201903 A HU 0201903A HU P0201903 A HUP0201903 A HU P0201903A HU 229135 B1 HU229135 B1 HU 229135B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carbonyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWQESYPNMYPBK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC(OC)=CC2=C1 DNWQESYPNMYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPYJBPAAQFXNF-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfo hydrogen sulfate Chemical compound CC.OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O PDPYJBPAAQFXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013038 hand mixing Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KCJVTGHUUAEZOS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KCJVTGHUUAEZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
MEGADÁS ALAPIÁCI, SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT benzofurán-
R' jelentése S-RM-R^pIrröM-H-karbonil·» 4~R4-píperazín-1-ll· karbon ii··, lMsN-di(fero~bufoxi-karbonil)~amino~karbonn-l,4dihidro-henxojdH'l ,2]oxazln-3»il-karbonll· vagy 3,4-dlhídrobenzo-1 H-ftatazín^-H-karbonH-csöpört;
L jelentése kiér-, bróm-vagy jódatom vagy egy szabad hidroxlicsoport vagy egy aktivált észter, imidazolid- vagy 16 szánatomos alkH-szuIfoniboxl· vagy 6-10 szánatomos arilsznifonil-oxi-csoport;
R1, R4 jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom, benzil- vagy egy másik amino-védőosoport;
R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkllcsoport;
R\ R8 jelentése minden esetben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkllcsoport;
Hal jelentése fluor-, klór-, brém- vagy jődatom és sók
Aktaszám; 96035-903 KT/4G
«ί- X * X
Hasonló vegyületek leírása található a DE 43 33 254 és DE 135 14 576? sz. szabadalmi leírásokban.
A találmány célja az volt, hogy olyan új vegyűleteket találjunk, amelyeket különösen gyógyszerek szintézisénél közbenső termékként, de közvetlenül gyógyszerek előállítására is fel lehet használni.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sói fontos intermedierek a gyógyszerek előállításánál, ugyanakkor farmakoiégial tulajdonságokkal Is rendelkeznek, például hatnak a központi idegrendszerre.
A találmány tárgya (I) általános képletű benzofurán-származékok és sél.
A fentiekben és az alábbiakban R1. R2, R3S R4, R8, R8, R, R\ L, Q és Q! jelentése ez (I) és (Hl) általános képieteknél megadott, hacsak másképp nem jelezzük,
A fenti képletekben A jelentése 1-4, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos csoport. A jelentése előnyösen meül- vagy etil·, továbbá propil- vagy izopropil·, valamint feutil·, szobutil·, székbuti!- vagy terc-butll-csoport, Rh femlcsopcrfot jelent.
Az (1), (IV) és (V) képletű vegyületekben L, Q és Q* jelentése előnyösen klór-, bróm-, jédatom vagy reakcióképesen módosított hldroxllosoport, pl, egy aktivált észter, Imidazolld- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonH-oxl·, előnyösen melíí-sznlfönll· oxl·, vagy 6-1 ö szénatomos anl-szulfonil-oxi-, előnyösen íenilvagy ρΒΓΒ-ΙοΗΙ-δζυΙίοηΙΙ-οχΙ-οοοροΗ.
Az „amino-védöcsoport” kifejezés általában ismert és olyan csoportokat jelent, amelyek képesek megvédeni (blokkolni) egy ammoosoporföt a kémiai reakcióktól, de amelyek könnyen eltávollthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula más helyzeteiben végbement. Tipikus ilyen csoport különösen a szuhsztifuálatlan acil-, aril·, aralkoxi-mefil· vagy aralkilcsoport. Mivel az ammo-védőesopöítokat a kívánt reakciót (vagy reakciósorozatot) kővetően eltávolítjuk, természetük és méretük nem döntő; előnyösek azonban az 1-20, különösen az 1-8 szénatomosak. Az „acilosoport” kifejezést a legszélesebb értelemben használjuk a jelen eljárással és a jelen vegyületekkel kapcsolatban. Idetartoznak az alifás, aralifés, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakbél származó aclicsoportök, például az alkoxi-kerbonil-, arii-oxi-karboníl- és különösen az. aralkoxikarboníl-osoporfok, Az Ilyen acllcsoport lehet például alkaneil-, pl, acetil-, proplonil·, butirilosoporf; aralkanoil·, pl. fenil-aeetil· csoport; aroil-, pl. benzoil· vagy folullcscporf; aril-oxi-alkanoil·, pl, fenoxl-aoetil-osoport; alkoxi-karbonil·, pl. metoxi-karbonil·, efoxi-karbonil·, 2,252-ΜΗίόΓ-βίοχί~^Γΐ>οηΗ~ BOG (terc-bufoxikarbonil), S-jéd-etoxl-karbonil-; aralkll-oxi-karbonil··, pl, CBZ (karbobenzoxi-karbonil, melyet „Z”-nek is nevezünk), A-metoxihenzil-oxi-karboni!-, FMÖC (S-fluoreníl-metoxi-karbonil); arilszulfonil·, pl, Mfr (4-ηΊόΙοχΙ·'2,3,ό4Γηηο1ΙΙ4οη11~οζυ1ίοηΙΙ)-θΒοροΗ. Előnyős amino~védö~csoportok a BÖC és Mtr, továbbá a CBZ vagy FMOC.
Az (I) általános képletö vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több kkálls centrumot, és ezért különböző sztoreoizomer formákban fordulhatnak elő. Az (I) általános képlet magában foglalja az összes ilyen formát,
A WO 79 ÖÖ428 számú iratban csak métoxibenzofuránokat ismertetnek, amelyek nem képezik a jelen bejelentés tárgyát.
ν ΧΧ«» *Χ X χ X X X $ * # X X X χ *
Oauzonne d és misek „Synthesis and somé CHS aotivltles of new benzofuranylacryloylpiperazlnes” European Journal of medicinái chemistry. Chlmloa iherapeuiica, Ff editlons scleniifígue Elsevler, Paris, 1995, 30. kötet, 1. szám, §3«S9. el· S3 dalán és a WO 94 203 benzofurán-származáko bán - amely 1-plperazlnll-t rratsan ugyan ísm* »ek között az R a razlníl- vagy L csoport lőhet - különböznek a találmány szerinti vegyöletektöl.
Az EP-A-Ö54S9757 számú hatban csak olyan benzofurénvegyüieteket írnak le, amelyek egy plperidín-györün keresztül nem wy ind öblöse ksposolödnek, az uyen vegys ma a jelen bejelentés tárgyát.
Az ER-A-ö 733 722 számó Iratban csak Imldazol·, fnozol vagy tatrazoí-ii'-karbonh-oaoporttal szubsztltuált benz< ismertetnek, amelyek nem tartoznak a jelen bejen pontjainak oltalmi körébe.
Az (I) általános képletö vegyieteket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert módon, ez irodalomban leírt szerint állíthatjuk elé (pl, olyan standard müvekben, mint Houben-Weyl, Methoden dór organischen Chemie, Georg-Thleme Veriag, Stuttgart), azaz ismert, és a fenti reakciókra megfelelő körülmények között. Ebben az esetben más változatok is alkalmazhatók, melyek önmagukban ismertek, de itt részletesen nem említjük őket.
Kívánt esetben a kiindulási anyagok in sítu is elöállíthatők ögy, hegy nem izoláljuk őket a reakoiöelegyböl, hanem azonnal továbbreegáltetjuk az (i) általános képletö vegyületek eiöáliitáφ φ·
A (II) általános képlefö vegyöletek ismerték vagy Ismert vegyöletek analógiájára könnyen élöálíllhaték. A oikfizálást áltálé* nosan ismert módon végezhetjük.
alános képletű vegyölatfeöl az amino-védőos a használt védőosoporttől függően ™ például erős trlfluor-eoetsavval vagy perklőrsavval törtémás erős szervetlen savakat, pl. sósavat savai, erős szerves karbonsavakat, pl, triklór-eoetagy szulfonsavakat, pl. benzol- vagy para-toluoiszuifonovábbl Inért oldószer Is jelen lehat, de ez nem mindig szükséges,
Inért oldószerként előnyösek z (1) eltávpíi savval, nik, de vagy savat.
szerves ex &L t pl. a lók.
n vagy iloxán, amldok, pl, dimeill-formamld, halogénezett szánhldrogétek, pl. díklór-matán, valamint az alkoholok, pl. met zopropanol és a víz. Ezen oldószerek elegyel is használ t trifluor-eoefsavat előnyösen feleslegben használjuk, további üdószer hozzáadása nélkül, a perklársavat pedig eoetsav ás ?Ö é-os perklőrsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk, A eakolói előnyösen kb. ö - 60 *C~on, még előnyösebben 15-30 •C-on végezzük.
A BOG csoportot előnyösen úgy távolltjuk el, hogy trlfluorstceisav diklór-metános elegyét vagy kb. 3-5 H degyét használjuk 15-36 *C-on.
A hldrogenolitlkusan eltávolítható védöosi 2BZ-t vagy benzilosoportot például hidrogénnel katalizátor (pl. nemesfém katalizátor, pl palládium, előnyösen osontszénen) jeenlétében történő kezeléssel távolíthatjuk el. Megfelelőek a v dioxános
- 6 - :. 6? ’ \ 4 Φ Φ 4 Φ φ Φ * * fenti oldószerek, különösen például az alkoholok, pl. a metano vagy etanol, az amidok, pl. a DMF. A hidrogenolizist általában Ö-1ÖÖ ÖC közötti hőmérsékleten és kb, 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 ®C-on és 1 -10 bar nyomáson hajtjuk végre.
Az R’ helyén N,N-di(terc-butoxi-karbonil)~amÍno-karbonil· csoportot tartalmazó vegyületeket előnyösen védöosoport nélküli amino-karbonU-vegyület, ahol
R jelentése 4-R1-piperazinÍl- vegy L csoport;
L jelentése a fenti, és
R1 jelentése benzilosoport vagy egy másik amino-védőosoport; (BöChO-va! történő reagáltatásával kapjuk Inért oldószerben, pl. THF-ben vagy dloxánban, bázis, pl, díetll-amm és előnyösen katalitikus mennyiségű dimetii-ammo-plridin hozzáadásával.
Az (!) általános képletö bázist savaddiolós sóvá alakíthatjuk sav segítségével, pl, a bázis és a sav ekvivalens mennyiségeinek reagáltatésávai inért oldószerben, pl, standban, majd ezt követő bepárlással, Ehhez a reakcióhoz savként különösen a fl· ziolőgieilag elfogadható sókat képező savak a megfelelőek, így használhatunk szervetlen savakat, pl. kénsavat, salétromsavat, hidrogén-helogenldet, pl, sósavat vagy hidrogén-bromidot, fesztorséval, pl, orto-foszforsavat, sznlfaminsavat; továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusoe, aralifás, aromás vagy heterociklusos mono- vagy több-bázisú karbonsavat, szulfonsavaf vagy kénsavat, pl, hangyasavát, ecetsavat, prepionsavaf, pivaiinsavat dlefll-eoelsávet, malonsavat, borostyánköeavet, pimelinsavat fumársavat, maieinsavaf, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat aszkorblnsavaf, nikotlnsavat, izoniköiinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszui~7 * «
fonsavat, 2-hidroxi-etánszulfon-savat( benzolszulfonsavat, paratoluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat és laurílkénsavat, A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, pl plkráiokat az (I) általános Reptető vegyületek Izolálására és/vagy tisztítására használhatjuk.
Másrészt, ez (I) általános képlete vegyületeket bázis, pl, nátrium- vagy káíium-hidroxid vagy -karbonát alkalmazásával a megfelelő fém-, különösen alkálifém- vagy aíkáiiföídfémsókká vagy a megfelelő ammómumsőkká alakíthatjuk,
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek intermedierként történő alkalmazására gyógyszerek előállítására. Ilyen gyógyszerek leírása például a DE 4333254 sz. szabadalmi leírásban szerepel.
Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű vegyületek intermedierként történő alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszerek előállítására, amelyek a központi idegrendszerre hatnak. Ilyen például előnyösen az 1 -[4-(§~oíano-índol-3-0}-butil]~4~{2karbamoH-benzofurán-5-il)~píperazin és sél.
Á találmány tárgya tehát különösen az (!) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése klór», brőrn-, jódatom vagy 4-R1~pípefa^íngcs0„ port;
FT jelentése 2-R2~5~Rs~pirrol»1 -il-karbonll-, 4-R4~piperazln-1-hkarbonll», 1 s4-dlhidro»henzo[dj[1<2joxazin»3»d-karbonil· vagy 3,4»dihidÍío~benzQ-1H»ítaiazin-2-i!~kafböníí-esöpöFt;.
R1 jelentése benzllcsoport vagy másik amlno-védőosoporf;
jelentése hidrogénatom, benzllcsoport vagy emlnö-védő4 minden esetben egymástól függetlenül hl vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport alkalmazása 1-[4~(5“θ1»ηο-1ηίΙοΙ«3-Η)-ό«<Η]~4~(2-Κ8^8?ηοΗ~όβη' 2ofurán-5-H)~piperaxin és sói előállítására oly módon, hogy 3-RS-hidroxí-benzaldehídet, ahol R jelentése klór-, bróm- vagy jód* atom, (II) képletű vegyülettel reagaltafunk, ahol X jelentése klór-, bróm-.
atom vagy szabad vagy reakciólesöpört,
Q jelentése OH vagy OR\ és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (IV) képletű vegyüiet
I R jelentése klór-, bróm- vagy jődatom és eióalhtására jelentése a f<
majd az Így kapott vegyületben Q csoportot klór-, bróm-, jódatommá vagy funkcionálisan módosított hldroxlloseporttá alakítjuk, majd az Így kapott vegyüietet (hl) képletű vegyülettel reagáltatok, ahol R‘ jelentése 2-Rs-5^t”PÍrreM-ll-karbonil-, .ui
I1M ,21oxazln-3~
I í-karbonll- vagy 3,4-díhldro-benzo-l H-ftaiazln-2-ll-karbonll·csoport, és R2, R3 és R4 jelentése a fenti, (1) általános képletű vegyüiet előállítására - ahol φφ φ * χ χ Φ Χ· Φ
X ,Φ φ φ Φ Φ χ Φ X φΧ-Φ
ΦΦ Φ χ χ φ χ
X φ φ χ * « Φ
R jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
Rs jelentése S-RM-RS-pirroM-H-karbonll-, 4-R4-plperazln-1-llkarbonil-, 1 íá-dibidre-benzeldKI^Iavazm-S-ií-karbonil· vagy 33^ΙΜΰΓο-&οηζο-1Η«^ΙοζΙη»2»ΙΜ<&Γ0οηΙΙ-ο§ορθίί>
IV jelentése hidrogénatom, benzHcsoporf vagy y masm
R\ R' jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénetem vagy 1«6 szénatomos slkilosoport ->
majd az így kapott (I) általános képletö vegyüiet R csoportját egy másik R csoporttá alakítjuk átmeneti íémkatallzátor jelenlétében egy <¥} képletö vegyülettel történő reagáltatássaf, ahol másik amino-Ví kapunk ™ ahol ientáee benzilcsoport vagy e jy (!) általános képletö vegyüli
R jelentése 4-R'-piperazinil-csoport»
R’ jelentése g-R^-S-R^-pirrol-l-ll-karbonil·, 4*R4»piperazln~1karbonll-. 1 fe-dlhldro-benzojdjp ^joxazm-Ö-O-karhonll· vaj 3,4-d Ih l d r o~be nzo-1H -f te Iezi n - 2 · i l-ka r b ο η I l-osopo rt,
R? jelentése benzilcsoport vagy agy másik amino-védőesoporl R4 jelentése hidrogénatom, benzilosoport vagy egy más amino-védöcsoport,
R2, Rs jelentése minden esetben egymástól függetlenül hl génatom vagy 1-S szénatomos aikllcsoport majd az így kapott (I) általános képletö vegyöletet
I) először bázikus hidrolízissel (VI) képletö vegyőletté
lése benall trt vagy másik amlno-vádöosaaort,
H) ammónia aíkalmazá
lése benzilesopart vagy agy másik aminomajd ax így kapott (VII) képietü vegyületet ax R’ amíno-védőesoport eltávolításával 5~(1~piperazíníí}-benzüfufán«2~karbox~ araiddá vagy savaddlolós sójává alakítjuk, ás az S41-piperaxmii}~bsoxaíurárv2~karboxamídot 3-(4~kiéí~butíl)~ δ-olano-lndollal reagáltatva 1~[4-(§~clanö«lodoiyMi)~butitj~4~<2karbamoll-benzofruán-5-il)-piperazint kapunk, és adott esetben savaddísiós sójává alakítjuk,
A 3«<4»klór-buiif}~S~eiano-indöÍ leírása a DE 4101686 sz, »(5-€^ηο«ΜοΙ«3-ΙΙ)~όυ<ΙΙ|-4“<2^ '3·' .
ÍÍ5. jib.
szabadalmi leírásban,
X χφ * ΦΦ** φ * φ φ* *
Φ Φ φΑ Φ *ΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ * χ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ' karbamoll-öenzoíután-ö-iij-piperazm leírása pedig a DE 4333254 sz, szabadalmi leírásban található,
A fentiekben és az alábbiakban a hőmérsékletet °C»ban jelöljük. Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: szükség esetén vizet adunk hozzá, szükség esetén az oldat pH-ját 2-10-re állítjuk a végtermék összetételének függvényében, etil-acefáttal vagy dlklör-meténnal extraháljnk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, !epá~ roljuk és szilikagélen történő kromatografálássaí és/vagy kilátásai tisztítjuk. Az R? értékeket szilikagélen mértük.
0,3 g nátrium-hibrid 60 %-os paraífinoíajas szuszpenziéját bevezetjük 10 ml THF~be, és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük ÖsS ml 2,S-dimefíí~pírro! 10 mi THF-es elegyét 50 öC-on történd 1 órányi keverés után pirosas szuszpenzió keletkezik. Hozzácsepegfetünk 5 perc alatt 1,3 g ö-bröm-benzofurán-2-karbonil· klorídof 10 ml TRF-hen, majd az elegyet 2 érát keverjük. Ezután 100 ml teljesen lonmenfeslteft vizet és 100 mi efil-aoefátof adunk hozzá.
Az elválasztott szerves fázist 2x100 mi vízzel mossuk és vákuumban bepótoljuk, A visszamaradó olajat szilikagélen kromalögrafáljuk, hepfán és etll-acetát 4,1 arányú elegyével
-120
0*
0 *
0 Χ0
XX00 0 * *Χ « Χ00 0
0 X
0*0 ♦
φ « 0 0 0 0 elválva 700 mg sárga kristályt kapunk 44 %-os termeléssé amely 115-116 *C~on olvad,
2« példa
5“ΒΓό^-0βοζοίικόη--2-ΗυΓ50θΒ<ν4ίρΙΠ-Ρίηίό
1,3 g 5-bróm-benzot'urán-2-karbon0-klondot, 1 ml efil-düzopropll-ammt és 30 ml toluolt összekeverünk, és a barna színű oldathoz keverés közben 0,52 ml dietil-ammt adunk. Enyhén exoterm reakció közben csapadék keletkezik, δ perc múlva az elegyet 30 ml teljesen Ionmentesitett vízzel kezeljük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 1) 20 ml IN sósavval, 2) 20 ml 1N nétrium-hldroxiddal, 3} 20 ml vízzel, majd 20 ml telített nátrlum-kloríd oldattal mossuk, és az oldószer komponenseket vákuumban eltávolítjuk. Szílikagélen kromatografálva és Mtl éter/heptán 2:1 arányú elegyével elválva sárgás olaj m<s vissza. Végső tömeg: 1,3 g színtelen kristály, termelés: SS >1 °C.
oz /0 X
7I
F. F »
F F *
F * FF
X«Í'S F F
F X F *·.* F g S-bröm-benzofurán-'l-karboxamidot, 23,3 ml BOCgO-f, 880 mg DMAP-t és 3 ml trieth-amínt 180 ml THF~b@ vezetünk 20 °C»on. 3 óra alatt tiszta, narancsszínű oldat keletkezik egy endoterm reakcióban, Felmeíegífjük 25 °C-rs és 180 ml vízzel és 100 ml etíl-aoefátfal kezeljük, A szerves fázist elválasztjuk és kétszer mossuk 108 ml vízzel és 180 ml telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist bepárolva olaj és kristályok elegye keletkezik 22 g mennyiségben és 40 %«os termeléssel, A nyersterméket 168 ml etanolból kristályosítva 9,8 g sárga kristályt kapunk, amely 139-139 *C~on olvad,
4. példa
ml toluol és 7,9 g dibenzil-amin oldatát 18 perc alatt keverés közben §0-80 °C~on bozzécsepegtefjük 5,2 g 5-brémbenzofurán-Z-karbonil-kloríd 180 mi toluolos oldatához. Színtelen szilárd anyag keletkezik, A csepegtetne befejezése után az elegyet további 3 órát keverjük 1ÖÖ-11G ®C-on. Lehűtjük 10 ’Cra, a szilárd termeket, azaz a dibermH-amrnénium-klondot teszivaíva leszűrjük. A szürletef 130 ml víz ás 18 g nátrium-karbonát elegyével kezeljük és alaposan összerázzuk, A szerves fázist elválasztjuk, ismét 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük, A szőriétől Rofavaporon vákuumban bepótolva 9,3 g maredékof kapunk, 100 ml metanolból történő átkrbtáφ* φ
φ
ΧΦΦ φ
φ φ φ
Φ
Φ*
Φ * ΦΦ
X * χφ φφφ* φ φ φ φ
φφ φ lyosltássel Izolálás után 8,5 g terméket kapunk 77 %-ee termeléssel, op, 114-115 ÖC.
razin14h4>róm-benzofurán~2~karbensav-
c3-át és 0,007 g 2«ό1οΙΚ1οΗοχΙΙ~Ιο&ζίΙη~2’~ dlmeth-amino-bifenilt 40 ml toluolban nitrogénáramban 25 *C~en 20 percig keverünk. Ezután hozzáadunk 1,58 g S-brdrrvMSdihidro''benzofurán“2~kerboneevdibenzll-amidöti 0,93 g 1-benzlbplperazmí éa 1,43 g nátrium-terc-butllátet, majd ez elegye! 129 öO-on 2 órát keverjük, A lekötött reakoiéelegyeí 158 ml víz és 5 ml 37 %~os sósav eíegyébe öntjük keverés kézben, Az elegye! 1,6 g nátrium-karbonáttal samisgesítjök, és a fázist 3x100 ml etil-aestátial extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat 8 g nátrium-szulfáttal szárítjuk, és a szöristet vákuumban bepárolva gyantaszerő maradékot kapunk 1,8 g nyerstermékként, A nyersterméket 100 ml etll-aoetátban feloldjuk, aktív szénnel tlsztítluk és leszűrjük. 25 ml 2-molároa etanolos sósav hozzáadása után a plperszin-termék bídrokloridjaként kicsapódik, azt leszűrjük és a kristályokat 10 ml etíl-aoetáttal mossuk és vákuumban 40 ®C~on χ φ·φ * ΦΦ-ΦΦ φ φ φ φφ * .
φ Φ φ* φ X** ' φφ ΦΦ Φ Φ * .. s .
X φφ ΦΦΦ· φ *Φ szérltluk. 1s5 g terméket kapunk §3 %-os termeléssel, op. 198198 »C.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉI1. (I) általános képleté benzefurán-szd sói mólR jelentése l-plperezinli-, 4-iV-pipeFazinii-csopotf vagy L:FV jelentése Z-R2-§-R3-pirrQi-1-il-karbonil·, 4-R4-plperazin-1-llkarbon!!-, N.H-diCterc-butoxi-karboníö-aminö-karböniKI f4dÍbidFe-feenzo[dj[1 ,2joxazin-3-ií-karbonl1- vagy 3,4-dibldrobenso-1H-4taiazin211-karbenU-oeopert·, jelentése kiér-, brém-, jódatom vagy egy szabad hldroxllcsoport vagy egy aktivált észter, Imldazoüd- vagy 1-8 szénatomos aikii-szulfonll-oxi- vagy 8-10 szénatomos arll-szulfonil-oxl-csepert;R-s R4 jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom, benzilcsoport vagy egy másik amino-védócsopotf;R®, R3 jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;Rs\ Re jelentése minden esetben egymástól függetlenül 1-8 szánatomos alkilcsoport;Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
- 2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek;X ·.« ·**· $ ΧΦΦ* *φX ♦** * * φ^Φ ΦΦΧa) (5-0Γ6?η-ό©ηζο<θΓύη-2“ΙΙ)*(2,§-{ΙΙ?ηβΙΙΙ-ρΙη·οΜΙ}-?η©Ιδηοη; h) {4-benzil-piperaxln-1-HHSw<4-benzh~pipefa2in-1-iÍ)benzoforán-2-Uj-metanon;c) f5-{4~benzH-pjpefaxin«1 «ll)-benzcíurén-2-tl]-0G-ólhklrC benzo[dj[1,2joxezln-3-ll-metanon;d> ^-(A-benzH-plperazln-l-iö-benzofurén^-ilj-CS^-dlhidro1Η - f 1 a la z I n - 2 - II) - m e f a η ο n;és sót szerinti m~s jódatom vagy 4-Rkplparaxmii jelentése 2-R2-5-Rá-plfrol-1-ll-ka?bonll-, 4-R4-plperezin-1-ltkarbonil-, H^R-diCtero-butoxI-karbonilj-amlno-karbonll·, 1 s4<benzo-1H-ftalazln-2-ll-karbonil-osoport;isik amlno-védőcsoport;kom, benzHcsoport vagy egy mésk a m I n o-véd öosopo rt;R3 jelentése minden esetben egymástól függetlenül hjdro*R1-'[4~(SSÍano-lndel3'4ÍLbutH|-4-(2-karbanwH ?zoíurán-5-il)-plperazín és sói sltemez« ve:
- 3-R-e-bldroxl-benzaidehidet, ahol R jelentése klór\wX X reagéltatvnk, ahol X egy szabad hidroxllosoport vagy egy aktivált észter, imidazolidvagy 1-8 szénatomos aíkíi-azuffonii-exi- vagy 8-1Ö szénatomos arll-sznifonil-oxi-osoport, O jelentése OH vagy GR\ és R* jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, (IV) éltalénc let ítése klór-, brém- vagy jódatom és O mbaihtasara, ahol R jelentése a fenti, majd az így kapott vegyűletben 04 klór-, brőm-, jédatommé vagy egy aktivált észterré, imldazohd- vagy 1-8 szénatomos aikll-szulfonil-oxl· vagy 8-10 szénatomos aril-szulfonil-oxlreagáitatjok, aholRs jelentése 2-RM?-R3-pirrei~1«ii»karbontl·, 4-R*-pÍperazin~1~Íl· karbonll-, H^-dKtaro-butoxI-karhonlD-amino-karboníl·, 1,4« dihidro-benzo(dj(1 J b e n z o -1H -fta I azl η-2-l l· k\ κ es ec leientésa a (1) ákR jelentése kiér-, brénvR‘ jelentése 2-RM-R3~pirrol-1-H-karbonÍi-, 4-R4 k a r b ο η 11 - s N, H-d I( te re- b u toxl-karfeon II)«a m I n o-ka rbon i I -, 1, <18χ χχ χ χ -XX χ χ*ΧXXX» X * χ XX χ »XXVXX X χ XX» χ *ΧΛίΧ XXXR2, R3 jelentése minden esetben e dihldro~benzo[dj[1 s2joxszln-3-ii-karbonil- vagy 3,4-dlhldrebenzo-1R-ftalezin~2-il-karbonil-ssoport;jelentése hidrogénatom, benzilesoport vagy egy másik ammo-védőosoport;nástél függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alidlosoperf és az így kapott (I) általános képletű vegyületben az R csoportot egy másik R csoporttá alakítjuk átmeneti fámkatellzlssel (V) általános képletű vegyülettel a m i no-véd besöpört, történő reagáltatással,R* jelentése benzilos (I) általános képletű vegyület előállítRs jelentése t-R^-S-R^-pirrol-l-il-ksrbonll·, 4-R4-plperazin-1-il· karbonil·, N^-djCtere-buioxí-karbenljj-amteö-karbeníK 1,4dih!dro~benzo[din t2jozazhi-3-il-kerbonll- vagy 3,4-dihidrobenzo-IH-ftalazm-2-ll-karbonil-osoport;R5 jelentése henzllosoport vagy egy emlee«védőceepert;R4 jelentése bídrogénetom, henzllosoport vagy egy másik amino-védécsoporpR2, R3 jelentése minden esetben egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ™, majd az l'gy kapott (1) általános képlete vegyületet1) először bázikus hidrolízissel (VI) általános képletű vegyületté-19XX * X X X χ χχ χκXX χ χ X X χχχ «χχχXΦΧΧ vagy savaddíciós sójává alakítjuk, aholR jelentése 4-Fl:-piperszinü-'Csopori ésR5 jelentése banzilcsoport vagy egy másik amlno-védőcsoport, majd ammónia alkalmazásával (VII) általános képletű vegyöletté alakítjuk, aholR jelentése á-R'-píperazínil-osoporf. ésR1 jelentése benzllcsoport vagy egy másik amino-védőcsoport, vagyII) ammónia alkalmazásával közvetlenül alakítjuk (VII) általános képletű vegyöletté, aholR jelentése 4-R^piperazmil-csoport, ésR1 jelentése benzíícsoport vagy egy másik amino-védőcsoport, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyöletet az R védőcsoport eltávolításával 5-(1~piperazlnil)-benzofurán-2-karboX' iddá vagy savaddíciós sóvá alakítjuk, és az δ-(1 ~plperazíml}~ benzofurán-2-karboxamidot 3-(4-klér-butil)-5-eiano-lndollal reágáltatva 1~[4~(5-GÍ&no-indöí~3-ií}~butHj”4~(2~karbamöil~feenzo~ furén-S-H)~piperazlnf kapunk, melyet adott esetben savaddíciós sójává alakítunk.
- 4, Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület intermedierként történő alkalmazása gyógyszer előállítására.20φ. φφ V ΦΚΦ* ν Φ φ * Φ ΦS » S» * φ φ φ φ φ φ * ...φ φΧ· Φ*·Φ **Φ η, Az 1« igénypont szerinti (I) általános képietö vegyületek Intermedierként történő alkalmazása olyan gyógyszerek élőéül·· tására, amelyek a központi idegrendszerre hatnék.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
PCT/EP2000/006089 WO2001004112A2 (de) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Benzofuranderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0201903A2 HUP0201903A2 (en) | 2002-10-28 |
HUP0201903A3 HUP0201903A3 (en) | 2005-02-28 |
HU229135B1 true HU229135B1 (en) | 2013-08-28 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0201903A HU229135B1 (en) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Benzofurane derivatives |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6531503B1 (hu) |
EP (1) | EP1194426B1 (hu) |
JP (1) | JP4908706B2 (hu) |
KR (1) | KR100709378B1 (hu) |
CN (1) | CN1178934C (hu) |
AR (1) | AR024671A1 (hu) |
AT (1) | ATE273973T1 (hu) |
AU (1) | AU767413B2 (hu) |
BR (1) | BRPI0012329B8 (hu) |
CA (1) | CA2378603C (hu) |
CZ (1) | CZ301441B6 (hu) |
DE (2) | DE19932314A1 (hu) |
DK (1) | DK1194426T3 (hu) |
ES (1) | ES2226884T3 (hu) |
HK (1) | HK1047275B (hu) |
HU (1) | HU229135B1 (hu) |
IL (2) | IL147494A0 (hu) |
MX (1) | MXPA02000316A (hu) |
MY (1) | MY122667A (hu) |
NO (1) | NO328209B1 (hu) |
PL (1) | PL196477B1 (hu) |
PT (1) | PT1194426E (hu) |
RU (1) | RU2278862C2 (hu) |
SI (1) | SI1194426T1 (hu) |
SK (1) | SK287360B6 (hu) |
TR (1) | TR200200017T2 (hu) |
UA (1) | UA73310C2 (hu) |
WO (1) | WO2001004112A2 (hu) |
ZA (1) | ZA200201085B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006060597A1 (de) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
PL2406243T3 (pl) * | 2009-03-10 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Pochodne benzofuranu |
CA2798610A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators |
WO2011140161A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
CN105308024B (zh) * | 2013-06-10 | 2017-10-27 | 安斯泰来制药株式会社 | 二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
DE2757532A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung |
CN1129443A (zh) * | 1993-06-14 | 1996-08-21 | 美国辉瑞有限公司 | 仲胺用作治糖尿病和治肥胖病药物 |
DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20130663L (no) | Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser | |
HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
KR20240132439A (ko) | 트립타민 유도체의 제조 방법 | |
RU2119914C1 (ru) | Производные карбазолона и способ их получения | |
HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
JP2003503477A (ja) | アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
US4806663A (en) | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives | |
BR0013750B1 (pt) | Intermediários para a produção de derivados de ácido naftiridina-3-carboxílico | |
KR100237525B1 (ko) | 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 | |
KR20030010575A (ko) | 담즙산과의 4-벤질아미노퀴놀린 결합체, 이의 이종동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및이의 용도 | |
JPS6355512B2 (hu) | ||
JP2578797B2 (ja) | N−(スルホニルメチル)ホルムアミド類の製造法 | |
JP4437923B2 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
US4187225A (en) | Novel synthesis of bis pyrazolone oxonol dyes | |
HU207835B (en) | Process for producing new cyclobutene-3,4-dion derivatives | |
US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
KR100408431B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법 | |
IE52875B1 (en) | Novel indole derivatives, processes for their manufacture and their use as medicaments | |
JPH0480890B2 (hu) | ||
KR100288404B1 (ko) | 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 | |
JP3044383B2 (ja) | 含窒素6員環化合物の製造方法 | |
EP4442687A1 (en) | Method for preparing triazolopyrimidinone derivative | |
JP2023503647A (ja) | 1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-メチル-チオ尿素の新規結晶形の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |