CZ20003160A3 - Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy - Google Patents
Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003160A3 CZ20003160A3 CZ20003160A CZ20003160A CZ20003160A3 CZ 20003160 A3 CZ20003160 A3 CZ 20003160A3 CZ 20003160 A CZ20003160 A CZ 20003160A CZ 20003160 A CZ20003160 A CZ 20003160A CZ 20003160 A3 CZ20003160 A3 CZ 20003160A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- palladium
- Prior art date
Links
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 255
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 177
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 58
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical group [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 57
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 26
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- OQNBCJNBUPLGQN-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2H-pyran-4-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1OC=CC(=C1)C(=O)N OQNBCJNBUPLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 30
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- CALLTGJPWMIDPC-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC CALLTGJPWMIDPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 10
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WPPGURUIRLDHAB-UHFFFAOYSA-M triethyl(hexadecyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC WPPGURUIRLDHAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- AQZSPJRLCJSOED-UHFFFAOYSA-M trimethyl(octyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(C)C AQZSPJRLCJSOED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- BNJZXXLNCGFDPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)oxane-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C2(CCOCC2)C#N)=C1 BNJZXXLNCGFDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- JKOSHCYVZPCHSJ-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 JKOSHCYVZPCHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical class Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 5
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 48
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- -1 phenyl 2 H -pyran-4-carboxamide Chemical compound 0.000 description 32
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 25
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M rubidium hydroxide Chemical compound [OH-].[Rb+] CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 8
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 8
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GFEJZIULYONCQB-UHFFFAOYSA-M 1-benzylquinolin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC2=CC=CC=C2[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GFEJZIULYONCQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 6
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- NLWBEORDOPDUPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-cyclopentanetetracarboxylic dianhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C2C1C1C(=O)OC(=O)C1C2 NLWBEORDOPDUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUGPDVWIMLFIQR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate;rubidium(1+) Chemical compound [Rb+].CC(C)(C)[O-] CUGPDVWIMLFIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- NVBVGMKBMCZMFG-UHFFFAOYSA-N cesium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Cs+].CC(C)(C)[O-] NVBVGMKBMCZMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDPCFUNJJWMBFH-UHFFFAOYSA-N cesium;ethanolate Chemical compound [Cs+].CC[O-] XDPCFUNJJWMBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- JBOAOTRFANJYGJ-UHFFFAOYSA-N ethanolate;rubidium(1+) Chemical compound [Rb+].CC[O-] JBOAOTRFANJYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 5
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- ZBBPOKGRGPCSHF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C1(C(=O)N)CCOCC1 ZBBPOKGRGPCSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(CC#N)=C1 UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCJQJZFGYPQBU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N(O3)CC=CC3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2N(O3)CC=CC3=CC2=C1 UCCJQJZFGYPQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100100074 Caenorhabditis elegans tpp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100062772 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) dcl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004833 diarylthioethers Chemical class 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical compound [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DGYUNNISKYKIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C(C)=NC=C1 DGYUNNISKYKIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WRQQAESBKZTAFL-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;4-[3-[4-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]sulfanylphenyl]oxane-4-carboxamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=NC=CN1C(C=C1)=CC=C1SC1=CC=CC(C2(CCOCC2)C(N)=O)=C1 WRQQAESBKZTAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical class O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0, kde zbytek vzorce 1.3.1 představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou n-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku, při němž se připraví reakční směs sestávající ze tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0 a elektronově deficitního monocyklického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku v aprotickém rozpouštědle; za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a popřípadě za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu, zejména kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli; načež se tato reakční směs zahřívá pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0. V přednostním provedení je aprotickým rozpouštědlem dimethylsulfoxid, silnou bázi v pevné formě je hydroxid sodný ve formě prášku nebo pelet a katalyzátorem fázového přenosu je tetra-nbutylamoniumchlorid (TBAC), kterých se používá za účelem výroby přednostní sloučeniny užitečné jako inhibitor 5lipoxygenasy vzorce 1.0.0 a zvláště její v podstatě čisté methansulfonátové soli.
TV 2ΛΟΟ-3ΚΟ •· ·· ·· · · • « · · · « »·· · ··· · ·
01-1834-00-Ma
Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů výroby sloučenin typu sloučeniny vzorce 1.0.0 uvedeného dále, z nichž některé jsou známé a některé nové, a některé nejsou veřejným vlastnictvím, jelikož je nelze získat za použití o sobě známých způsobů. Všechny tyto sloučeniny však vykazují biologickou aktivitu inhibitorů 5-lipoxygenasy.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška souvisí s ještě nevyřízenou US paten tovou přihláškou č. 09/207 342, podanou 8. prosince 1998, která je vyloučenou přihláškou z US přihlášky č. 09/020 014, podané 6. února 1998, nyní US patentu č. 5 883 106, který je pokračováním US přihlášky č. 08/809 901, podané 29. května 1995, nyní opuštěné, nárokující prioritu z přihlášky PCT/JP94/01747, podané 18. října 1994, nyní opuštěné, a paragrafem 371 přihlášky PCT/IB95/00408, podané 29. května
1995, nyní zaniklé, a zveřejněné jako W096/11911 25. dubna
1996, která popisuje inhibitory 5-lipoxygenasy užitečné při léčení zánětlivých chorob a alergií. V těchto dokumentech je popsáno několik způsobů výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy, avšak na základě žádného z těchto způsobů by odborník v tomto oboru nebyl schopen odvodit zlepšený způsob podle tohoto vynálezu.
Tato přihláška také souvisí s ještě nevyřízenou US přihláškou č. 60/113 221, podanou 22. prosince 1998, která
popisuje nový způsob výroby methylsulfonátu amidu 4-{3-[4- ( 2-methylimidazol-l-yl) fenylsulfanyl ] fenyl}tetrahydropyran -4-karboxylové kyseliny, který však není stejný jako způsob podle tohoto vynálezu.
Dále tato přihláška souvisí s dosud nevyřízenými přihláškami podanými ve stejný den jako tato přihláška, které se rovněž týkají způsobů výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými kruhovými systémy a některé jejich procesní prvky jsou společné se způsobem podle tohoto vynálezu.
Ve WO 96/11911 je popsána třída nových sloučenin účinných jako inhibitory aktivity enzymu 5-lipoxygenasy. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci 1.1.0
Y
kde
Ar1 představuje heterocyklický zbytek zvolený ze soubo ru zahrnujícího imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl,
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, indolyl, indazolyl a benzimidazolyl, který je k X1 vázán prostřed nictvím kruhového atomu dusíku a je substituován 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
X1 představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až atomy uhlíku;
Ar2 představuje fenylenskupinu, která je substituována až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem;
X představuje skupinu vzorce -A-X- nebo -X-A-, kde A představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;
Ar3 představuje fenylenskupinu, pyridylenskupinu, thienylenskupinu, furylenskupinu, oxazolylenskupinu nebo thiazolylenskupinu substituovanou 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
R1 a R2 představuje každý alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -D^-Z-D2-, která spolu s atomem uhlíku, k němuž je připojena, představuje kruh se 3 až 8 atomy, kde D1 a D2 představuje každý alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje přímou vazbu nebo oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylskupinu, sulfonylv . 1 o skupinu nebo vinylenskupmu, pncemz D a D jsou popřípadě substituovány alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; a
Y představuje skupinu obecného vzorce CONR3R4, CN,
C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3 nebo CSNR3R4, kde R3 a R4 představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Ve sloučeninách definovaných výše alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná halogenem představuje přednostně trifluormethylskupinu a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná halogenem představuje přednostně trifluormethoxyskupinu. Přednostní skupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny, kde Ar2 představuje 1,4-fenylenskupinu a Ar3 představuje 1,3-fenylenskupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenskupinu. Z této skupiny přednostních sloučenin se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Ar1 představuje 2-alkylimidazolylskupinu; X1 představuje přímou vazbu; a Y představuje skupinu CONH2; a sloučeninám, kde Ar1 představuje η
pyrrolylskupinu; X představuje skupinu CH2; a Y představuje skupinu CONH2.
Z výše popsané třídy inhibičních sloučenin se dává přednost zejména sloučenině vzorce 1.0.0
S (1.0.0)
Sloučeniny, které inhibují účinek enzymu lipoxygenasy jsou užitečné při léčení nebo zmírňování zánětlivých chorob, alergií a kardiovaskulárních chorob u savců, včetně člověka. Enzymatická aktivita lipoxygenasy se vyskytuje jako součást kaskády arachidonové kyseliny. Kyselina arachidonová je biologickým prekursorem několika skupin biologicky aktivních endogenních metabolitů. Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je uvolňování této kyseliny z membránových fosfolipidů působením fosfolipasy A2. Kyselina arachidonová se potom metabolizuje buď (i) působením cyklooxygenasy za vzniku prostaglandinů, včetně prostacyklinu, a thromboxanů, (ii) nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále převádět na leukotrieny.
Leukotrieny jsou vysoce účinné látky, které vykazují celou řadu biologických účinků. Například peptidoleukotrieny, (LTC4, LTD4 a LTE4) jsou důležitými bronchokonstriktory a vasokonstriktory a také způsobují extravasaci plasmy zvýšením kapilární propustnosti. LTB4 je účinné chemotaktické činidlo zvyšující infiltraci a degranulaci leukocytů na místě zánětu. Účast leukotrienů je předpokládána u řady chorobných stavů člověka, jako je asthma, obstruktivní choroba dýchacích cest, alergická rhinitis, rheumatoidní arthritis, dna, psoriasis, atopická dermatitis, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), zánětlivá choroba střev (například Crohnova choroba). Od jakéhokoliv činidla, které inhibuje působení lipoxygenas, a v důsledku toho i produkci leukotrienů, se očekává významná terapeutická hodnota při léčbě akutních a chronických zánětlivých stavů. Viz Masamune a Melvin, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24, 71 až 80 (1989). Konkrétní inhibitory lipoxygenasy jsou popsánv v EP 0 462 830, EP 0 505 122 a EP 0 540 165.
Ve výše uvedené WO 96/39408 je popsáno několik způsobů výroby inhibitorů lipoxygenasy. Jako příklad je možno uvést způsob výroby, při němž se kopuluje sloučenina obecného vzorce 1.2.0 a sloučenina obecného vzorce 1.2.1, který lze znázornit následujícím schématem
(1.2.0) (1.2.1) kde X1 představuje thioskupinu a Q představuje skupinu vytěsnitelnou za přítomnosti thiomočoviny a vhodného katalyzátoru, například tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Viz Chem. Lett., 1379 až 1380 (1986). Jako vhodná vytěsnitelná skupina Q se uvádí halogen nebo sulfonyloxyskupina.
Jak již bylo uvedeno výše, je z dosavadního stavu techniky známo, že sloučeniny typu sloučeniny vzorce 1.0.0 je možno vyrábět způsobem, při němž se na úvod využívá palladiem katalyzované nukleofilní substituce arylhalogenidů thiolátovými anionty nebo thioly jako takovými. Podrobný popis způsobu použití katalýzy fázového přenosu při přípravě sloučenin obsahujících síru je uveden například ve Weber; Gokel, Phase Transfer Catalysis in Organic Synthesis, Springer; New York, 221 až 233 (1977). Další podrobnosti o úvodním stupni takového způsobu lze nalézt v Migita et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 1385 až 1389 (1980). Tento úvodní stupeň je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
® Pd<PPh=>‘ - A,-SR + X®
Ar—X + R—S
kde X představuje jod nebo brom a R představuje fenylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Technická literatura obsahuje řadu popisů, které se týkají syntézy katalyzované palladiem. Viz například Brocato et al., Tetrahedron Lett. 33, 7433 (1992), kde je popsáno vytvoření kruhu založené na palladiem, zejména tetrakis(trifenylfosfin) palladiem katalyzované reakci bifunkčních aromatických sloučenin s terminálními alkyny a oxidem uhelnatým, které vyžadují jak katalyzátor na bázi palladia v oxidačním stavu 0, tak katalyzátor na bázi dvojmocného palladia.
V Arcadi et al., Tetrahedron Lett. 34, 2813 (1993) je popsána syntéza 2,3,5-trisubstituovaných furanů z arylhalogenidů a 2-propargyl-l,3-dikarbonylových sloučenin za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu draselného. Bylo pozorováno, že povaha báze silné ovlivňuje průběh reakce.
V McClure a Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 115,
6094 až 6100 (1993) je popsána syntéza 1,5-epoxybenzazocinových kongenerů v 90% výtěžku, při níž se používá katalytického tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v acetonitrilu obsahujícím triethylamin.
V Nuss et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 6991 až 6992 (1993) je popsána syntéza neokarzinostatinových chromoforových analog za použití katalytického tetrakis(trifenylfosfin )palladia(0) v tetrahydrofuranu a alkynylstannanových činidel.
V Paquette a Astles, J. Org. Chem., 58, 165 až 169 (1993) je popsána syntéza furanocembranolidů s prodlužováním postranního řetězce prostřednictvím palladiem(O) kata8 ··» ·· · · * · ·· ··· lyžované kopulace k vinylstannanu prováděné v refluxujícím benzenu nebo dimethoxyethanu. O reakci se uvádí, že je závislá na rozpouštědle, přičemž změna na chloroform je zvláště výhodná.
Technická literatura obsahuje řadu popisů, které se kromě použití palladia týkají použití jiných přechodových kovů pro katalýzu reakcí. Viz například Takagi, Chemistry Letters, 2221 až 2224, 1987, kde je popsáno použití komplexních sloučenin niklu(O) a palladia(O), jako katalyzátorů při syntéze diarylsulfidů z arylhalogenidů a aromatických thiolů.
Žádný z výše citovaných dokumentů však nepopisuje ani nenavrhuje konkrétní způsoby výroby podle tohoto vynálezu, které jsou snadné, efektivní a zároveň poskytují přijatelné výtěžky, které byly dosud nedostupné.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou způsoby výroby, přičemž řada konečných produktů těchto způsobů jsou známé sloučeniny, u nichž byla prokázána užitečnost inhibitorů 5-lipoxygenasy. Kromě toho je předmětem vynálezu řada jiných konečných produktů těchto způsobů, které až dosud nebyly známy, jelikož před tím, než byly vyvinuty způsoby a meziprodukty podle tohoto vynálezu, byly synteticky nedostupné. Tyto nové konečné produkty jsou také užitečné jako inhibitory 5-lipoxygenasy, jak je popsáno v dalším textu. Všechny uvedené způsoby výroby podle vynálezu jsou souhrnně uvedeny v bezprostředně následujících odstavcích.
Klíčovým meziproduktem, kterého se využívá při způsobu podle vynálezu je tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid vzorce 2.0.0
(2.0.0)
Dále se vynález týká způsobu výroby sloučeniny vzorce 2.0.0, který lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.0.0
Schéma syntézy 10.0.0
F
SH
jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jod-fenyl)-2H-pyran-4nitrilu obecného vzorce 3.0.0
CN kde X představuje brom nebo jod a (2) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (3) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(4) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu drasel ného, KOCH3 ? methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného, LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
a dále (5) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosf in)palladia(0), [(C6H5)3p]4pd(°);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II),
C(C6H5)2PCH3]2PdC12; aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosf in)palladia(II), [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen Jdichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (ττ-allyl )palladnatého;
načež se (b) tato reakčni směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 12 až 36 hodin, výhodněji 18 až 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0, která se popřípadě izoluje za použití obvyklých separačních postupů.
Výše popsaný způsob výroby, při němž 4-karboxamidová část pyranového zbytku vzniká během thioadičního stupně, je přednostním způsobem provádění této části způsobu podle tohoto vynálezu. Užitečné alternativní provedení zahrnuje vytvoření 4-karboxamidové části pyranového zbytku před stupněm thioadice. Toto alternativní provedení této části způsobu podle vynálezu zahrnuje způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0, který lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.1.0
Schéma syntézy 10.1.0 alkohol; voda; M-O-R5
CONH., jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo nitrilu obecného vzorce 3 jodfenyl)-2H-pyran-40.0 (3.0.0)
CN kde X představuje brom nebo jod (2) v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu definovaném výše, popřípadě ve formě vodné směsi; přednostně sekundárním alkoholu definovaném výše; výhodněji isopropylalkoholu; popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(3) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde M a R5 mají výše uvedený význam; přičemž přednostní silnou bází je hydroxid sodný, NaOH; hydroxid draselný, KOH; ethoxid sodný, NaOCH2CH3; nebo terc.butoxid draselný, KOC(CH3)3;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 3 až 8 hodin, výhodněji 5 až 6 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 3.1.0
(3.1.0) kde X představuje brom nebo jod;
načež se (c) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny obecného vzorce 3.1.0 a 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (1) v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu definovaného výše, popřípadě ve formě vodné směsi; přednostně sekundárního alkoholu definovaného výše; výhodněji isopropylalkoholu; popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(2) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde M a R5 mají výše uvedený význam; přičemž přednostní silnou bází je hydroxid sodný, NaOH; hydroxid draselný, KOH; ethoxid sodný, NaOCH2CH3; nebo terc.butoxid draselný, KOC(CH3)3;
a dále (3) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(C6 H5)2PCH3]2PdC12; aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosf in) ] dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)3p]2PdC12? aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého;
načež se (d) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 5 až 15 hodin, výhodněji 8 až 10 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0
O
CONH (1.3.0) který lze znázornit schématem syntézy 10.2.0
Schéma syntézy 10.2.0 kde
zbytek vzorce 1.3.1
NaOH (pevný) 2 mol,
TBA-CI jako katalyzátor, 2 /□ mot DMSO 100-130°C c(1.3.1) představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou N-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5
V
R7 (1-3.2)
R7
N^N* \=/
R' (1.3.4)
Ή
N-*
R8
N^N* tt, (13.3) (13.5) kde * je symbol, který představuje místo připojení zbytku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5;
• · · · · · ·· • · · · · · •«· · · · · ·
17*
R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž uvedené alkyl- a arylskupiny jsou substituovány 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
CONH, a
(2) elektronově deficitního monocyklického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9
(1.3.6) (1.3.7) (13.8) (1.3.9) kde R7 a R8 mají výše uvedený význam;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;
a popřípadě (5) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z cetyltrimethylamoniumbromidu (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu (DMCOH); hexamethylfosfortriamidu (HMPT); cetylpyrinidiumbromidu (NCPB); N-benzylchininiumchloridu (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH); tetra -n-butylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylaminu (TBA); benzyltributylamoniumbromidu (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromidu (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromidu (TEBAB); benzyltriethylamoniumchlo19 ridu (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchloridu (TEHDAC); tetramethylamoniumchloridu (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchloridu (TMHDAC); a oktyltrimethylamoniumchloridu (TMOAC); a výhodněji kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli zahrnující člen z výše uvedeného souboru;
načež se (b) tato reakčni směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0.
Předmětem vynálezu je dále výše uvedený způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0, kde sloučeninou obecného vzorce 1.3.0 je člen zvolený ze souboru sestávajícího z tetrahydro-4-{3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio)fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu; a tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu.
Výše uvedené konečné produkty dosud nebyly známy, jelikož před tím, než byly vyvinuty způsoby a meziprodukty • ·
- 20* podle tohoto vynálezu, byly synteticky nedostupné. Tyto nové konečné produkty jsou rovněž užitečné jako inhibitory 5-lipoxygenasy, a jsou členy zvolenými ze souboru sestávajícího z tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu; a tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}f eny1-2H-pyran-4-karboxamidu.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1.0.0
CH (1.0.0)
CONH jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
O
CONH, (2.0.0) • ·
- 21**(2) 2-methylimidazolu;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;
a popřípadě (5) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z cetyltrimethylamoniumbromidu (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu (DMCOH); hexamethylfosfortriamidu (HMPT); cetylpyrinidiumbromidu (NCPB); N-benzylchininiumchloridu (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH); tetra -n-butylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylaminu (TBA); benzyltributylamoniumbromidu (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromidu (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromidu (TEBAB); benzyltriethylamoniumchloridu (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchloridu (TEHDAC); tetramethylamoniumchloridu (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchloridu (TMHDAC);
a oktyltrimethylamoniumchloridu (TMOAC); a výhodněj ·· ·· « · ·· • * a a a · · · ·«· · Λ H 9 9 a a · · t « «a· a *·· «a 99 99 99 kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli zahrnující člen z výše uvedeného souboru;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně při 115 až 145°C, výhodněji 125 až 130°C, pod atmosférou dusíku, přednostně po dobu 12 až 30 hodin, výhodněji 17 až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce 1.3.0.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby v podstatě čisté methansulfonátové soli vzorce 1.0.1
který lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.3.0 ·« fcfc *· ·· • «··· · · · • •fc fcfc fcfc fc ·
- 23**• t · · · fcfc ► fcfc fcfc «· ·
Schéma syntézy 10.3.0
i) [(CsH5)3P]4Pd 1%mol TPP 2% mol KOH 2 mol H2O 2 mol /-PrOH (2 mol)
N^NH
W + F
i) RXAcOH/H2O
NaOH (2 mol) TBA-CI,, jako kat DMSO 1OO°-I3O°C
i) MeOH, MeSO3H/C
MeSO,H jehož podstata spočívá v tom, že se (a) vyrobí sloučenina vzorce 2.0.0
CONH, (2.0.0) tak, že se • 4 ·· · ·· • ···« ··· ··< · · ·< · · • · · · · · ··· · ··· ·· ·· *· ··» (1) připraví reakční směs sestávající ze (i) tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu vzorce 3.2.0
CN a
(ii) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (iii) v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, přednostně isopropylalkoholu, popřípadě ve formě jejich vodné směsi;
(iv) za přítomnosti silné báze zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a dále (v) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(c6h5>3pl4pd(0>' tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), t (C6H5} 2PCH3 ] 2P^C12' • · • · • · · ·
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(UgHg)3P]2PdCl2/ aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (c6h5ch=chcoch=chc6h5)3Pd2.chci3; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosf ino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého;
načež se (2) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku 80 až 84°C po dobu 18 až 30 hodin, přednostně po dobu 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
(b) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny vzorce
2.0.0 a sloučeniny vzorce 1.3.10
CH,
Ϊ 3
Nx NH (1.3.10) \=/ (1) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(2) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;
a popřípadě
- 2>6 ·• · · · ·
(3) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu, přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z cetyltrimethylamoniumbromidu (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu (DMCOH); hexamethylfosfortriamidu (HMPT); cetylpyrinidiumbromidu (NCPB); N-benzylchininiumchloridu (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH); tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylaminu (TBA); benzyltributylamoniumbromidu (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromidu (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromidu (TEBAB); benzyltriethylamoniumchloridu (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchloridu (TEHDAC); tetramethylamoniumchloridu (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchloridu (TMHDAC);
a oktyltrimethylamoniumchloridu (TMOAC); a výhodněji kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli zahrnující člen z výše uvedeného souboru;
načež se (c) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina vzorce 1.0.0
conh2 • · · • 4 · 4 4
načež se (d) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, který se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí a k filtrátu se přidá methansulfonová kyselina, MeSOgH; vzniklá směs se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1
(1.0.1) nebo se alternativně (e) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, k němuž se přidá methansulfonová kyselina, MeSO3H; výsledná směs se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí, filtrát se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1
Následuje podrobnější popis vynálezu.
• · • ·· ·· ·· ·* ··· ·.·· · · • ··· · · ·· « i ;
_ o ® 9- · · ·· · · 1
49· ·· ·· ·· ··
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby známých sloučenin, u nichž se prokázalo, že jsou užitečnými inhibitory 5-lipoxygenasy, a zejména sloučeniny vzorce 1.0.0
CH,
CONH, (1.0.0)
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby řady jiných sloučenin, které dosud nebyly známy, jelikož před tím, než byl vyvinut zlepšený způsob podle tohoto vynálezu, byly synteticky nedostupné. Tyto nové sloučeniny jsou rovněž užitečné jako inhibitory 5-lipoxygenasy a mj. zahrnují sloučeniny vzorců 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 a 1.1.4 tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
tetrahydro-4-{3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
(1.1.2) tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid • ·
tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
(1.1.4)
Za účelem výroby výše uvedených sloučenin vzorců 1.1.1 až 1.1.4 a podobných sloučenin tohoto typu je výhodné použít následujícího způsobu výroby podle vynálezu, způsobu výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0
kde zbytek vzorce 1.3.1 (1.3.1) představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou N-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5 • ·
(1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) kde * je symbol, který představuje místo připojení zbytku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5;
R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž uvedené alkyl- a arylskupiny jsou substituovány 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
Výše uvedené provedení způsobu výroby podle vynálezu lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.2.0
- 3¾ r :
Schéma syntézy 10.2.0
N-H
NaOH (pevný) 2 mol,
TBA-CI,jako katalyzátor, 1 % mol. DMSO 100-Í30°C
CONH, kde reaktant obecného vzorce 1.4.0 ( N-H (1.4.0) představuje elektronově deficitní monocyklický nebo benzoanelovaný bicyklický N-heterocyklus obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9 uvedeného výše.
Výše uvedený způsob podle vynálezu znázorněný ve schématu syntézy 10.2.0 je možno provádět tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
(2.0.0) (2) elektronově deficitního monocykiického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9
(1.3.6) (1.3.7) (1-3.8) (1.3.9) kde R7 a R8 mají výše uvedený význam;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně členu zvoleném ze souboru v podstatě sestávajícího z hexanu; 1,4-dioxanu; tetrachlormethanu; benzenu; toluenu; xylenů; diethyletheru; chloroformu; ethylacetátu; tetrahydrofuranu (THF); methylenchloridu; triamidu hexamethylfosforečné kyseliny (HMPT); nitromethanu; Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF); acetonitrilu; sulfolanu; a dimethylsulfoxidu (DMSO); výhodněji dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;
a popřípadě (5) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu, přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího
- 33ί -í z cetyltrimethylamoniumbromidu (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu (DMCOH); hexamethylfosfortriamidu (HMPT); cetylpyrinidiumbromidu (NCPB); N-benzylchininiumchloridu (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH); tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylaminu (TBA); benzyltributylamoniumbromidu (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromidu (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromidu (TEBAB); benzyltriethylamoniumchloridu (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchloridu (TEHDAC); tetramethylamoniumchloridu (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchloridu (TMHDAC); a oktyltrimethylamoniumchloridu (TMOAC); a výhodněji kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli zahrnující člen z výše uvedeného souboru;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0.
Odborníku v oboru přípravy organických sloučenin typu sloučenin podle vynálezu bude zřejmé, že vytěsnění arylfluoridu za přítomnosti báze elektronově deficitním dusíkatým heterocyklem je relativně neznámým způsobem tvorby vazeb uhlík-dusík, a zcela jasně jde o způsob, který až dosud nebyl navržen jako způsob užitečný při výrobě těchto typů sloučenin. Obvykle je pro zajištění přijatelné úrovně vytěsnění dusíkatým nukleofilem za přítomnosti báze potřebná
skupina silně přitahující elektrony, například nitroskupina, v poloze para nebo ortho vzhledem k atomu fluoru. Takové vytěsňovací reakce obvykle umožní dosažení pouze nízkých výtěžků, vyžadují zvýšené teploty, prodlouženou reakční dobu a vedou k produktům, které vyžadují další přečištění. Viz například publikaci Morgan et al., J. Med. Chem., 33, 1091 až 1097 (1990), v níž jsou popsány způsoby výroby, při nichž se methyl- nebo ethylester 4-fluorbenzoové kyseliny nechá reagovat s příslušným imidazolem v dimethylsulfoxidu za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo hydridu sodného. Ethylester 4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny se získá pouze ve výtěžku nepřekrystalovaného produktu 33 %. Oproti tomu způsoby výroby podle tohoto vynálezu se dosahuje vysokých výtěžků. Tento výsledek je zcela neočekávaný, protože arylfluoridový reaktant při způsobu podle vynálezu neobsahuje žádný substituent přitahující elektrony vázaný k arylovému kruhu.
Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro výše popsaný způsob podle vynálezu je dimethylsulfoxid (DMSO), ačkoliv se hodí jakékoliv aprotické rozpouštědlo, přičemž přednost se dává rozpouštědlům uvedeným výše. V jiném přednostním provedení tohoto způsobu se při přípravě reakční směsi používá pevného hydroxidu sodného, NaOH, pro který je DMSO rozpouštědlem. Silná báze v pevné formě, které se používá v tomto stupni způsobu podle vynálezu, je zvolena z hydroxidu sodného, NaOH a hydroxidu draselného, KOH. Pojmem pevná forma se v této souvislosti vztahuje ke skupenství přítomné silné báze, v němž se má nacházet v reakční směsi. Přednostně se této pevné formy používá v rozdělené a nikoliv celistvé formě, čímž se dosáhne většího povrchu silné báze, s nímž ostatní reaktanty mohou během tohoto procesního stupně přijít do styku. Silné báze v pevné formě tedy lze použít jako prášku nebo pelet. Na druhou stranu však není nutné, aby pevná forma silné báze byla rozdělena jemně.
Pevné formy silné báze, kterých se přednostně používá při způsobu podle tohoto vynálezu jsou snadno dostupné na trhu.
Ve stupni vytěsnění arylfluoridu způsobu podle tohoto vynálezu se také popřípadě, avšak přednostně, používá katalytického množství uhličitanu česného Cs2CO3, nebo katalyzátoru fázového přenosu (PTC). Toto množství může kolísat v rozmezí od asi 0,5 % molárního do 10 % molárních, ale přednostně bude ležet v rozmezí od 1 % molárního do 5 % molárních. Množství katalyzátoru, které je vhodné pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu lze také vyjádřit ve vztahu k ostatním účastníkům reakce jako 0,005 ekvivalentu až 0,5 ekvivalentu, přednostně od 0,01 ekvivalentu až 0,1 ekvivalentu a výhodněji asi 0,05 ekvivalentu.
Zjistilo se, že uhličitan česný, Cs2CO3, látka, které se používá jako katalyzátoru polymerace ethylenoxidu a jiných reakcí prováděných za přítomnosti katalyzátoru je užitečnou katalytickou alternativou katalyzátoru fázového přenosu, jak je to popsáno v tomto textu.
Koncentrace reaktantů ve stejné fázi v průběhu tohoto stupně mohou být nižší než koncentrace optimální pro účelnou rychlost reakce, které má být dosaženo. Použití katalyzátoru fázového přenosu může tedy přinést užitek spočívající ve snížení reakčních teplot a zkrácení reakční doby. Například když se použije katalyzátoru fázového přernosu, je reakci možno provádět při 100°C během reakční doby 28 hodin. Když se však reakce provádí při 130°C a použije se katalyzátoru fázového přenosu, zkrátí se reakční doba na 2 až 4 hodiny, přičemž když katalyzátor není přítomen, je potřebná reakční doba 3 až 4 hodin. Do rozsahu vynálezu nicméně spadá také provedení, při němž se pevného hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného používá samotného, tj. bez katalyzátoru fázového přenosu.
Na základě typu působení se rozlišují dva hlavní typy katalyzátorů fázového přenosu. První typ zahrnuje kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli, zatímco druhý typ zahrnuje korunové ethery a jiné kryptandy. Do kvarterních amoniových solí je kromě obvyklejších alifatických konfigurací možno zahrnout i sloučeniny, v nichž kvarternizovaný atom dusíku tvoří část heterocyklického kruhového systému, například pyridiniové nebo chininiové soli. Při způsobu podle tohoto vynálezu se jako katalyzátorům fázového přenosu dává přednost prvnímu typu katalyzátorů fázového přenosu, tj. kvarterním amoniovým solím nebo fosfoniovým solím. V rámci tohoto typu se větší přednost dává kvarterním amoniovým solím, z nichž je jako nejvýhodnější možno uvést katalyzátory fázového přenosu, které zahrnují člen zvolený ze souboru sestávajícího z tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB), tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC), tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH), tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI) a hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC).
Nehledě na výše uvedené preference, pokud jde o konkrétní katalyzátory fázového přenosu, které se volí pro použití při způsobech podle tohoto vynálezu, existuje značný počet katalyzátorů fázového přenosu, které jsou známy odborníkům v tomto oboru a které jsou vhodné pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu. Odborníkům bude známa identita takových katalyzátorů fázového přenosu, jakož i odpovídající stupně, jimiž lze demonstrovat jejich užitečnost při provádění způsobů podle dohoto vynálezu. Z o sobě známých katalyzátorů fázového přenosu je jako příklady katalyzátorů vhodných pro použití při způsobu podle vynálezu možno uvést cetyltrimethylamoniumbromid (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromid (DMCOH); hexamethylfosfortriamid (HMPT); cetylpyrinidiumbromid (NCPB); N-benzylchininiumchlorid (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromid (TBAB); tetra-n-butylamoniumchlorid (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxid (TBAH); tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodid (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylamin (TBA); benzyltributylamoniumbromid (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromid (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromid (TEBAB); benzyltriethylamoniumchlorid (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchlorid (TEHDAC); tetramethylamoniumchlorid (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchlorid (TMHDAC); a oktyltrimethylamoniumchlorid (TMOAC).
Hlavní princip mechanismu systémů katalýzy fázového přenosu spočívá v nepřetržité tvorbě lipofilních iontových párů požadovaných aniontů s lipofilními kationty dodávanými katalyzátorem. Anionty jsou takto schopny vstoupit do nepolárního organického média, v němž probíhá požadovaná reakce. Typickými zdroji lipofilních kationtů, které mohou působit jako katalyzátory v takových systémech, jsou tetraalkylamoniové a jiné oniové soli, korunové ethery, kryptandy, poly(ethylenglykol)ethery atd. Základním rysem katalýzy fázového přenosu je tvorba lipofilních iontových párů, které je možno nalézt v nepolárním médiu. Takové iontové páry s vysoce lipofilními kationty tvoří dokonce i malé anorganické anionty. Katalyzátory fázového přenosu mohou účinkovat pouze v heterogenních, převážně dvoufázových systémech. V takových systémech organická fáze obsahuje organické reaktanty a katalyzátor, například lipofilní tetraalkylamoniumchlorid, zatímco vodná, či obecně anorganická, fáze obsahuje soli požadovaných aniontů nebo bázi, která může tvořit organické anionty z odpovídajících prekursorů, které se nacházejí v organické fázi.
V těchto systémech katalýza spočívá v přenosu aniontů z anorganické fáze, nebo alternativně organických „9 · · · ·
- 38 » · aniontů vytvořených na fázovém rozhraní do organické fáze, kde vstupují do požadované reakce, přičemž uvolněný katalyzátor může přenést další anion do organické fáze. Neustálým opakováním tohoto procesu 1 mol katalyzátoru může zajistit přenesení >100 mol reaktantů. V závislosti na stavu agregace, druzích aniontů a některých jiných faktorech lze rozlišit několik variant výše popsaného katalytického fázového přenosu. Bez ohledu na to odborník v tomto oboru bude schopem snadno přizpůsobit základní požadavky pro provádění katalyzovaného fázového přenosu při způsobu podle tohoto vynálezu.
Nyní se vracíme k popisu způsobu podle tohoto vyná lezu. Reakční směs připravená výše popsaným způsobem se pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Za podmínek okolí bude teplota zpětného toku reakční směsi ležet v rozmezí od 120 do 140, obvykle od 125 do 135°C, a nejobvykleji bude 130°C.
Reakční směs je nutno zahřívat při nižších z uvede ných teplot po značně dlouhou dobu, 12 až 30, přednostně 16 až 24, a nejvýhodněji 18 až 20 hodin. Při vyšších teplotách z výše uvedeného rozmezí reakce probíhá rychleji a reakční směs je třeba zahřívat po kratší dobu, od 0,5 hodiny do 4 hodin, obvykle od 0,75 hodiny do 3 hodin, a nejobvykleji 1 až 2 hodiny.
Volba vhodné teploty a doby pro dovedení reakce do konce je v rozsahu zkušeností odborníka znalého způsobů organické syntézy. Izolace produktu získaného výše popsaným způsobem, například vakuová filtrace, promývání vodou a vysušení ve vakuové sušárně, se provádí za použití obvyklých postupů, které jsou taktéž záležitostí odborné rutiny. Vodítko také poskytuje dále uvedená tabulka hodnot, která ukazuje různé výtěžky, kterých se dosáhne při vytěsnění
- 39 - ’ ·· · · · arylfluoridu 2-methylimidazolem zprostředkovaném pevným hydroxidem sodným.
Tabulka 1
Reakční podmínky Výtěžek Čistota Izolovaný Zbytková (%)1 sloučeniny výtěžek sloučenina
1.0.O2 (%)3 2.0.0 (%)
| Pevný NaOH, práškovaný; | 93 | 98,9 | 92,3 | 1,7 |
| TBAC4 5% mol.; 100°C | ||||
| Pevný NaOH, práškovaný; | 92 | 102,7 | 94,5 | 0,86 |
| TBAC 5% mol.; 130°C | ||||
| Pevný NaOH, pelety; | 92 | 99,9 | 91,6 | 0,94 |
TBAC 5% mol.; 130°C
| Pevný NaOH, práškovaný; | 94 | 93,9 | 88,1 | 1,26 | |
| TBAC 1% mol | .; 130°C | ||||
| Pevný NaOH, | pelety; | 85 | 87,3 | 73,9 | 0,92 |
| 130°C | |||||
| Pevný NaOH, | pelety; | 90 | 99,4 | 89,9 | 0 |
| 130°C | |||||
| Pevný NaOH, | práškovaný; | 93 | 95,2 | 88,4 | 0,43 |
TBAC 1% mol.; voda 0,1
| obj.; 130°C | ||||
| Pevný NaOH, práškovaný; TBAC 1% mol.; 130°C | 90,5 | 98,0 | 88,7 | 0,46 |
Všechny procentní údaje jsou procenta hmotnostní.
O v v
Mereno pomoci HPLC.
3Na bázi HPLC 4TBAC = tetra-n-butylamoniumchlorid
Při výše popsaném způsobu podle vynálezu je jedním z klíčových reaktantů sloučenina vzorce 2.0.0 • fc • fcfc • · · · · fc·· • · · · · fc · • · · ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· fcfc·
(2.0.0)
Tato sloučenina, tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid, je také novým meziproduktem podle tohoto vynálezu. Aby bylo možno výše popsaný způsob podle vynálezu realizovat, je tedy nutno poskytnout i způsob, kterým by tento nový reaktant/meziprodukt bylo možno připravovat. Dále je tudíž popsán další způsob podle vynálezu, jímž lze sloučeninu vzorce 2.0.0 připravovat.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0
(2.0.0)
Jeden z přednostních způsobů výroby nového meziproduktu vzorce 2.0.0 podle vynálezu je možno ilustrovat následujícím schématem syntézy 10.0.1
Schéma syntézy 10.0.1
kde X, M a R5 mají význam uvedený v tomto textu.
Výše uvedený způsob podle vynálezu znázorněný ve schématu syntézy 10.0.1 je možno provádět tak, že se • t *» ·· · · · · * » « » · · • · · « · » · f · * · · · ·· ·« ·· (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo nitrilu obecného vzorce 3 jod-fenyl)-2H-pyran-40.0
(3.0.0) kde X představuje brom nebo jod a (2) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (3) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(4) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a «V • · · • · ·’
- 4J 4 :
»· a < · ·« ·« » a · « i c «·
I · · Ί » · · · • a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu draselného , KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného,
LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
a dále (5) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(CgHg)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(c6h5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II),
C(C6 H5)3 pl2 pdcl2' aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13;
··
- 43Í -i ··· ř · · i
Μ »· bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosf ino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[1,2-bis(difenylfosf ino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 12 až 36 hodin, výhodněji 18 až 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0, která se popřípadě izoluje za použití obvyklých separačních postupů.
Způsobem popsaným výše se získá asymetricky substituovaný diarylether. Reakce, která probíhá, současně také vede k hydrolýze nitrilového substituentu za vzniku odpovídajícího karboxamidového substituentu. Bylo zjištěno, že pro dokončení výše popsaného způsobu s přijatelnými výtěžky nového meziproduktu vzorce 2.0.0 je důležitých několik faktorů.
Jedním takovým faktorem je rozpouštědlo, v němž se reakce provádí. Toto rozpouštědlo je tvořeno alifatickým alkoholem s řetězcem přímým nebo rozvětveným a celkem 2 až 7 atomy uhlíku. Alkoholického rozpouštědla je taktéž možno použít ve směsi s vodou, tj. ve formě vodné směsi obsahující vhodné množství tohoto alkoholu. I když alkoholická rozpouštědla jsou s vodou mísitelná téměř v každém poměru, bylo zjištěno, že je žádoucí udržet poměr objemu alkoholu k objemu vody v rozmezí od 25 : 1 do 3 : 1, přednostně v rozmezí od 10 : 1 do 5 : 1.
• ·
- 44 použití při způsobu podle
Také se zjistilo, že pro tohoto vynálezu je nejvhodnějším alifatickým alkoholem s řetězcem přímým nebo rozvětveným a celkem se 2 až 7 atomy uhlíku sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu. Z těchto přednostních sekundárních alkoholů se zvláštní přednost dává isopropylalkoholu. Uvedené sekundární alkoholy je popřípadě také možno použít ve formě vodné směsi, jak je podrobně popsáno výše.
Reakční teplotu je při výše popsaném způsobu podle vynálezu možno regulovat volbou alkoholického rozpouštědla, jež je závislá na stupni reaktivity substrátu. Například u reaktantu vzorce 3.0.0, kde X představuje jod, bylo zjištěno, že reakci lze snadno provádět v refluxujícím isopropylalkoholu. V případě reaktantu vzorce 3.0.0, kde X představuje brom, se zjistilo, že reakci je možno snadno provádět v refluxujícím sek.butanolu. Reakce zahrnující aryljodid při výše popsaném způsobu podle vynálezu, tj. když v reaktantu vzorce 3.0.0 X představuje jod, probíhá rychle a lze ji dokončit během několika málo hodin. Oproti tomu reakce zahrnující arylbromid, tj. když X v reaktantu vzorce 3.0.0 představuje brom, probíhá pomaleji než reakce zahrnující aryljodid a dokončení reakce vyžaduje výrazně delší zahřívání, po dobu více než 10 hodin. Avšak prodloužené zahřívání reakční směsi v případě obou reakci nemá negativní účinek na výtěžek výsledného diarylthioetheru, tj. diarylsulfidu.
Jiným takovým faktorem je použití silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
- 45 • · · · · · · • · ·· ·· ···
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia, Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
Přednostní silné báze zahrnují člen zvolený ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného, RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu draselného, KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného
RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného, LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3.
Výše uvedené silné báze je možno používat ve formě vzájemných směsí, ale přednost se dává použití jediné báze.
Z výše uvedených silných bází se větší přednost dává hydroxidu sodnému, NaOH; hydroxidu draselnému, KOH; ethoxidu sodnému, NaOCH2CH3; a terč.butoxidu draselnému, KOC(CH3)3.
Dalším faktorem, na němž závisí úspěšné dokončení výše popsaného způsobu podle vynálezu je použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu zahrnujícího komplexní sloučeniny palladia. Z komplexních sloučenin palladia, kterým se dává přednost při způsobu podle tohoto vynálezu, se větší přednost dává výše uvedeným katalyzátorům. Tyto sloučeniny, jimž se dává větší přednost, jsou členy zvolenými ze souboru sestávajícího z • ·
tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) vzorce [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia(0), vzorce [(CgH5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II) , vzorce [(CgH5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan vzorce 6.0.0
O-HAJ
Cl-Pd—Pd-CI
CH2CI2 (6.0.0) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) vzorce [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform vzorce (CgH5CH=CHCOCH=CHCgH5)3Pd2.CHCl3;
bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) vzorce (CgH5CH=CHCOCH=CHCgH5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem vzorce 6.1.0
bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II) vzorce 6.2.0
a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého vzorce 6.3.0
CH2 Cl CH2
Z' \2 / \ / ^
HC \ Pd Pd ΌΗ
W \ / \'/ ch2 Cl ch2 (6.3.0)
Z výše uvedených komplexních sloučenin palladia se největší přednost dává tetrakis(trifenylfosfin)palladiu(0), [ (c6h5 ) 3p]4pčl( 0) · Tento přednostní katalyzátor je možno použít bez ligandu nebo s ligandem. V případě, že se s [(C6H5)3P]4Pd(0) používá ligandu, přednostními ligandy jsou trifenylfosfin (TPP), ethylenbis(difenylfosfin) a tri(2-tolyl)fosfin. Přednostní poměr katalyzátoru k ligandu je přibližně 1 : 2 mol. ekv., ale odborníkům v tomto oboru je dobře známo, že použití nadměrného množství ligandu může vést ke snížení celkového výtěžku reakce, při níž se ho použije. Jiné komplexní sloučeniny palladia je při způsobu podle vynálezu také možno používat jak s ligandy, tak bez
... ,. .· ·· ·· ··· ligandů. Použití ligandů může mít výrazný vliv na výtěžek konečného produktu, tj. sloučeniny vzorce 2.0.0, jak je to znázorněno v bezprostředně následujíc! tabulce 2, v níž jsou uvedeny výtěžky výše popsaného způsobu podle vynálezu dosažené s různými komplexními sloučeninami palladia bez a za použití různých ligandů.
| Tabulka 2 | ||||
| Ref. č. | Komplexní sloučenina palladia | Ligand | Výtěžek sloučeniny vzorce 2.2.2 (%) | |
| in šitu | izolovaný | |||
| 1 | trans-dichlorbis(trifenylfosfin) palladium(II) | žádný | 57,2 | 43,4 |
| 2 | — n — | ethylenbis(di— fenylfosfin) | 72,2 | 71,3 |
| 3 | 1» __ | trifenylfosfin | 64,2 | 60,9 |
| 4 | tri(2-tolyl)- fosfin | 53,6 | 38,8 | |
| 5 | adukt tris(dibenzyliden- | žádný | 7,6 | 5,7 |
aceton)dipalladium(O)-chloroform
| Tabulka 1- pokračování | ||||
| Ref. č. | Komplexní sloučenina palladia | Ligand | Výtěžek sloučeniny vzorce 2.2.2 (%) | |
| in šitu | izolovaný | |||
| 6 | _ II __ | ethylenbis(difenylfosfin) | 34 | 18,3 |
| 7 | _ II __ | trifenylfosfin | 75,1 | 69,8 |
| 8 | adukt dichlor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenjpalladium(II)-dichlormethan | žádný | 46,0 | 40,7 |
| 9 | _ I, — | ethylenbis(difenylfosfin) | 64,4 | 53,8 |
| 10 | trifenylfosfin | 64,4 | 55,0 | |
| 11 | bis(dibenzylidenaceton)palladium(O) | žádný | 17,5 | 12,4 |
| 12 | ethylenbis(di— fenylfosfin) | 35,0 | 33,0 | |
| 13 | trifenylfosfin | 55,9 | 39,0 | |
| 14 | dimerní chlorid (π-ally)palladnatý | žádný | 14,2 | 8,3 |
| 15 | __ II | ethylenbis(difenylfosfin) | 43,8 | 33,3 |
Tabulka 1- pokračování
| Ref. č. | Komplexní sloučenina palladia | Ligand | Výtěžek sloučeniny vzorce 2.2.2 (%) | |
| in šitu | izolovaný | |||
| 16 | trifenylfosfin | 62,4 | 53,7 | |
| 17 | tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) - Kontrola | žádný | 71,7 | 71,6 |
S komplexními sloučeninami palladia jako katalyzátory při způsobu podle vynálezu je kromě výše popsaných ligandů možno také používat ostatních ligandů známých v tomto oboru.
Jak již bylo uvedeno dříve, zvláštní výhodou výše popsaného způsobu je, že v průběhu provádění reakce za předepsaných podmínek, a to jak vhodných, tak přednostních, se nitrilový zbytek sloučeniny vzorce 3.0.0 hydrolyzuje na odpovídající karboxamidovou skupinu, která se objevuje v konečném produktu, sloučenině vzorce 1.0.0. Předmětem vynálezu je však také alternativní způsob výroby nového meziproduktu, sloučeniny vzorce 2.0.0, při němž se nitrilový zbytek nejprve hydrolyzuje na odpovídající karboxamidovou skupinu, čímž se získá sloučenina vzorce 3.1.0. Po tomto stupni syntézy se karboxamidová sloučenina vzorce 3.1.0 nechá reagovat s fluorthiofenolovou sloučeninou vzorce 4.0.0 za vzniku nového meziproduktu vzorce 2.0.0.
Druhý stupeň výše uvedeného alternativního způsobu se provádí v podstatě stejně jako způsob znázorněný ve schématu 2 výše.
Předmětem vynálezu tedy je také alternativní způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0
CONH, (2.0.0) který lze znázornit následujícím Schématem syntézy (10.1.0)
alkohol; voda; M-0-R
CONH2 kde X, M a mají význam uvedený v tomto textu.
Tento alternativní způsob výroby podle vynálezu znázorněný ve schématu 10.1.0 lze provádět tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jod-fenyl)-2H-pyran-4nitrilu obecného vzorce 3.0.0
kde X představuje brom nebo jod (2) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(3) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu drasel53 něho, KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného, LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 3 až 8 hodin, výhodněji 5 až 6 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 3.1.0 —o (3.1.0)
CONH.
kde X představuje brom nebo jod;
načež se (c) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny obecného vzorce 3.1.0 a 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (4.0.0) (1) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v
přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(2) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu draselného , KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného,
LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, K0C(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
• « · · ·· · · • · · * · · · ··· · ··· · · načež se (3) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3 p]4 pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0) , [(C6H5)2 pCH3]4 pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)2 pCH3]2pdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) , [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (c6h5ch=chcoch=chc6h5)3 pd2.chci3; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2 pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenjdichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (Tr-allyl)palladnatého;
načež se (d) tato reakčni směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 5 až 15 hodin, výhodněji 8 až 10 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
Jedním z klíčových aspektů způsobů podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby známého inhibitoru 5-lipoxygenasy, sloučeniny vzorce 1.0.0
Tento způsob zahrnuje většinu výše popsaných přednostních provedení vynálezu a lze ho znázornit následujícím schématem syntézy 10.3.1
Zlepšený způsob výroby podle vynálezu znázorněný ve schématu syntézy 10.3.0 zahrnuje celkem šest provedení tohoto vynálezu. Prvním provedením je stupeň a, což je první stupeň znázorněný ve schématu syntézy 10.3.0, a jedná se « · · * « · fc · · * · * • fc· · » * · · · o způsob výroby nového meziproduktu podle vynálezu vzorce 2.0.0. Druhým provedením je stupeň b, což je druhý, či prostřední, stupeň znázorněný ve schématu syntézy 10.3.0, a jedná se o způsob výroby známého inhibitoru 5-lipoxygenasy, sloučeniny vzorce 1.0.0, jako takové. Třetím provedením je stupeň c nebo stupeň d, což je poslední stupeň znázorněný ve schématu syntézy 10.3.0, a jedná se o způsob výroby methansulfonátové soli známé sloučeniny vzorce 1.0.0. Čtvrtým provedením je stupeň b + stupeň c nebo d. Pátým provedením je stupeň a + stupeň b. Šestým provedením je stupeň a + stupeň b + stupeň c nebo d.
Z důvodů stručnosti jsou dále podrobně popsána pouze druhé a šesté provedení. Druhé provedení popsané výše, stupeň b schématu syntézy 10.3.1 se tedy provádí tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
a (2) 2-methylimidazolu;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně členu zvoleném ze souboru v podstatě sestávajícího z hexanu; 1,4-dioxanu; tetrachlormethanu; benzenu; toluenu; xylenů; diethyletheru; chloroformu; ethylacetátu; tetrahydrofuranu (THF); methylenchloridu; triamidu hexamethylfosforečné kyseliny (HMPT); nitromethanu; Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF); acetonitrilu;
« « · • · · • ··» • 4 • · · * « •« »4 ·· • 44 4 · · • * · · · • · ·<
«4 * · « sulfolanu; a dimethylsulfoxidu (DMSO); výhodněji dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;
a popřípadě (5) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu, přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z cetyltrimethylamoniumbromidu (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu (DMCOH); hexamethylfosfortriamidu (HMPT); cetylpyrinidiumbromidu (NCPB); N-benzylchininiumchloridu (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH); tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylaminu (TBA); benzyltributylamoniumbromidu (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromidu (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromidu (TEBAB); benzyltriethylamoniumchloridu (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchloridu (TEHDAC); tetramethylamoniumchloridu (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchloridu (TMHDAC); a oktyltrimethylamoniumchloridu (TMOAC); a výhodněj i kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli zahrnující člen z výše uvedeného souboru;
načež se
| • «>· • · * · | 9 * »· • 9 9 > • r · · | 99 9 9 9 9 | • · |
| 99 99 | *· | «· |
(b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně při 115 až 145°C, výhodněji 125 až 130°C, pod atmosférou dusíku, přednostně po dobu 12 až 30 hodin, výhodněji 17 až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce 1.3.0.
+ stupeň způsobem vzorce 1
Výše uvedené šesté provedení, stupeň a + stupeň b + c schématu syntézy 10.3.0, tohoto vynálezu je výroby v podstatě čisté methansulfonátové soli
(1.0.1) jehož podstata spočívá v tom, že se (a) vyrobí sloučenina vzorce 2.0.0
conh2 tak, že se (1) připraví reakční směs sestávající ze (i) tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu vzorce 3.2.0
Br
CN
(3.2.0)
(ii) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (iii) v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, přednostně isopropylalkoholu, popřípadě ve formě jejich vodné směsi;
(iv) za přítomnosti silné báze zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a dále (v) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(c6H5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chlo roform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHCl3; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (c6h5ch=chcoch=chc6h5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosf ino)ferrocen]dichlor palladia(II) s dichlormethanem;
• · bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého;
načež se (2) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku 80 až 84°C po dobu 18 až 30 hodin, přednostně po dobu 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
(b) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny vzorce
2.0.0 a sloučeniny vzorce 1.3.10
CH3 (1.3.10)
N z NH \=J (1) v aprotickém rozpouštědle, zvoleném ze souboru v podstatě sestávajícího z tetrahydrofuranu (THF); methylenchloridu; Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF); a dimethylsulfoxidu (DMSO), výhodněji dimethylsulfoxidu (DMSO);
(2) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;
a popřípadě (3) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z cetyltrimethylamoniumbromidu (CTMAB); dibenzo-18-crown-6 (DB-18-C-6); dicyklohexano-18-crown-6 (DC-18-C-6); 18-crown-6 (18-C-6); (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu (DMCOH); hexamethylfosfor62 triamidu (HMPT); cetylpyrinidiumbromidu (NCPB); N-benzylchininiumchloridu (QUIBEC); tetra-n-butylamoniumbromidu (TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu (TBAC); tetra-n-butylamoniumhydroxidu (TBAH); tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu (TBAHS); tetra-n-butylamoniumjodidu (TBAI); hydrátu tetraethylamoniumchloridu (TEAC); tri-n-butylaminu (TBA); benzyltributylamoniumbromidu (TBBAB); hexadecyltributylfosfoniumbromidu (TBHDPB); benzyltriethylamoniumbromidu (TEBAB); benzyltriethylamoniumchloridu (TEBA); hexadecyltriethylamoniumchloridu (TEHDAC); tetramethylamoniumchloridu (TMAC); hexadecyltrimethylamoniumchloridu (TMHDAC); a oktyltrimethylamoniumchloridu (TMOAC); a výhodněji kvarterní amoniové soli nebo fosfoniové soli zahrnující člen z výše uvedeného souboru;
načež se (c) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina vzorce 1.0.0
(1.0.0) načež se (d) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, tento methanolický roztok se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí, a k filtrátu se přidá methansulfonové kyselina, MeSO3H; vzniklá směs se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1
(1.0.1) nebo se alternativně (e) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, k němuž se přidá methansulfonová kyselina, MeSOgH; výsledná směs se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí, filtrát se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulf onátovou sůl vzorce 1.0.1.
Přednostní způsob výroby methansulfonátové soli se provádí tak, že se připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0 obsahující rovněž methansulfonovou kyselinu, MeSO3H, který se poté přefiltruje. Zjistilo se, že tento způsob vede k výraznému snížení reakčního objemu a snížení množství zbytkového palladia v konečném produktu. Hlavním důvodem výše popsaného překrystalování z methanolu během přípravy methansulfonátové soli vzorce 1.0.1 je odstranění veškerého zbytkového palladia z konečného produktu, které dosud nebylo odstraněno během filtračního stupně, který se přednostně provádí za použití aktivního uhlí.
Výše uvedený způsob výroby methansulfonátové soli sloučeniny vzorce 1.0.0 je za použití zkušeností a znalostí dostupných v tomto oboru možno snadno přizpůsobit pro výrobu
jiných, analogických sulfonátových solí sloučeniny vzorce 1.0.0, zejména soli p-toluensulfonátové.
Způsoby, nové meziprodukty a nové konečné produkty jsou konkrétněji popsány v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu
3-Bromfenylacetonitril (20,0 g, 102 mmol, 1 ekv.) dostupný na trhu od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA, tetrahydroíuran (120 ml), 40% vodný roztok hydroxidu sodného (180 ml), tetrabutylamoniumhydrogensulfát (3,46 g, 0,1 ekv) se míchají v reakční nádobě uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem. Ke vzniklé směsi se za míchání při teplotě místnosti, 20 až 25°C, přidá 2,2'-dichlordiethylether (13,75 ml, 117,3 mmol, 0,1 ekv.). Reakční směs se 5 až 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, při asi 64°C, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní ethylacetát (154 ml). Spodní vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se odpaří na červený olej. K tomuto oleji se přidá isopropylalkohol (100 ml) a voda (10 ml) a výsledná směs se míchá přes noc při 0°C za vzniku suspenze krystalů. Suspenze se podrobí vakuové filtraci a promyje isopropylalkoholem (2 x 20 ml). Bílá krystalická pevná látka se suší za vakua při 40 až 45°C.
• φφφ φ · · · ·» • · · · φ · · φφφφ φ φ φφφ ·· · ·
Výtěžek: 18,57 g (68,4 %). Teplota tání 82 až 85°C. m/z 267 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,75 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,14 (m, 4H)
Příklad 2
Syntéza tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
F
Propan-2-ol (311 ml), terahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitril (51,91 g, 0,195 mol, 1 ekv.), hydroxid draselný (25,16 g, 0,39 mol, 2 ekv.), voda (4 ml, 0,39 mol, ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2,26 g, 0,00195 mol, 0,01 ekv.) a 4-fluorthiofenol (25 g, 0,195 mol, 1 ekv.) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Výsledná reakční směs se 20 až 24 hodin vaří pod zpětným chladičem při asi 82°C, poté ochladí na teplotu okolí, 20 až 25°C, a přidá se k ní voda (315 ml). Z vodné suspenze se odfiltruje surový produkt, který se opláchne směsí vody a propan-2-olu v poměru 1 : 1 (125 ml) a odsaje do sucha. Suchý surový produkt se rozpustí v methanolu (1900 ml) a methanolický roztok se při teplotě zpětného toku, asi 60°C, 20 minut nechá reagovat s aktivním uhlím Darco KB-B (2,5 g) a pomocnou filtrační látkou Celit (10 g). Výsledná směs se filtrací zbaví aktivního uhlí a pomocné filtrační látky. Filtrační koláč se promyje horkým methanolem (200 ml) a promývací louhy se spojí s hlavním filtrárem. Filtrát a promývací louhy obsahující produkt se destilací zkoncent66 *» » . 4
V · rují na objem asi 700 ml. Koncentrát se ochladí na 10 až 0°C a při této teplotě nechá 1 až 3 hodiny granulovat, aby se zajistila tvorba krystalů. Krystaly produktu se odfiltrují, promyjí chladným methanolem (125 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Výtěžek 40,2 g (62,2 %). Teplota tání 175 až 178°C. m/z 332 (m+1). ^H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,37 (m,
8H), 7,11 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,40 (m,
2H), 1,77 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3394, 3198, 3078, 3014, 2970, 2931, 2880, 2824, 1681, 1664, 1664, 1623, 1588, 1569
Příklad 3
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného a uhličitanu česného
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (25,0 g, 75,4 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (250 ml, 10 obj.), 2-methylimidazol (12,39 g, 150,9 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid sodný (6,03 g, 150,9 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (1,23 g, 0,38 mmol, 0,005 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 17 až 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá při 125 až 130°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (250 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt ·► -- * *· ** • · » * 4 Λ « · « ·<* « ··« 4 · • * · * <4 · * v · • 44 ··
4« 44 se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (140 ml, 5,6 obj.). Produkt se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40 až 45°C. Získá se 29,4 g produktu, což odpovídá výtěžku 99 %. Analytická data produktu jsou následující: Teplota tání 198 až 200°C. m/z 396 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,41 (m, 10H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,48 (t,
2H), 2,48 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). IR (drifty) νη3Χ 3402, 3301, 3123, 3096, 2971, 2930, 2880, 1680, 1663, 1622, 1593, 1569, 1528.
Příklad 4
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného a katalyzátoru fázového přenosu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (25,0 g, 75,4 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (250 ml, 10 obj.), 2-methylimidazol (12,39 g, 150,9 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid sodný (6,03 g, 150,9 mmol, 2,0 ekv.) a tetran-n-butylamoniumchlorid (TBAC) (0,210 g, 0,75 mmol, 0,05 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 17 až 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá při 125 až 130°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (250 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá • · · · · · · ···· · ···
- ¢8: : :: :
··· ·· ·· *· granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (140 ml, 5,6 obj.). Produkt se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40 až 45°C. Získá se 27,6 g produktu, což odpovídá výtěžku 93,0 %. Analytická data produktu jsou následující: Teplota tání 198 až 200°C. m/z 396 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,41 (m, 10H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,48 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3402, 3301, 3123, 3096,
2971, 2930, 2880, 1680, 1663, 1622, 1593, 1569, 1528.
Příklad 5
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného samotného
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (6,5 g, 19,6 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (65 ml, 10 obj.), 2-methylimidazol (3,22 g, 39,23 mmol,
2,0 ekv.) a hydroxid sodný (1,57 g, 39,23 mmol, 2,0 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 4 až 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá při 125 až 130°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (65 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (80 ml, 12,3 obj.). Produkt se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40 až 45 °C. Získá se 6,98 g produktu, což odpovídá výtěžku 90,4 %. Analytická data produktu jsou následující: Teplota tání 198 až 200°C. m/z 396 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,41 (m, 10H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,48 (t,
2H), 2,48 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3402, 3301, 3123, 3096, 2971, 2930, 2880, 1680, 1663, 1622, 1593, 1569, 1528.
Příklad 6
Výroba methansulfonátové soli pro tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
Methanol (640 ml, 40 obj.), tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid připravený podle příkladu 3 (16,0 g, 40,7 mmol, 1,0 ekv.), aktivní uhlí Darco KB-B (0,80 g) a pomocná filtrační látka Celit (2,4 g) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, asi 66°C, aby se rozpustil organický substrát. Obsah reakční nádoby se ochladí na teplotu v rozmezí 55 až 60°C a filtrací při teplotě 55 až 60°C se odstraní aktivní uhlí a pomocná filtrační látka. Zbytek se promyje methanolem (50 ml) a promývací louhy se spojí s původním filtrátem. Takto získaná čirá látka, filtrát spojený s promývacími louhy, se zkoncentruje destilací za atmosférického tlaku na objem asi 700 ml. Ke zkoncentrovanému methanolickému roztoku se přidá methansulfonová kyselina (4,1 g, 42,7 mmol, 1,05 ekv.). Výsledný roztok se dále zkoncentruje destilaci za atmosférického tlaku na objem asi 250 ml. Ke koncentrátu se přidá ethylacetát (500 ml) ve dvou alikvotech. Po každém přídavku ethylacetátu se výsledný objem destilací sníží na 250 ml. Výsledná suspenze krystalů se • · • · ··· ......
- :7&··- . : : .’*· .:::
·'·· ···· · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ochladí na teplotu místnosti, 15 až 25°C a nechá granulovat 4 až 16 hodin při teplotě v rozmezí 15 až 25°C. Filtrací se izoluje bílý krystalický produkt, který se promyje ethylacetátem (135 ml) a suší za vakua při 45 až 50°C. Výtěžek 18,39 g, 92,3 %. Takto připravená sůl se charakterizuje rentgenovým práškovým difrakčním obrazcem s hlavními píky uvedenými dále v tabulce 3.
Tabulka 3
| Pík č. | i 2théta i (’) | ; vzdálenost i :d (nm.lO“l) I | Pík č. | i 2théta | i vzdálenost id (nm. 10-½ |
| 1 | 6,5 | 13,6 | 20 | 24,0 | V |
| 2 | 9,1 | θ/ | 21 | 24,55 | 3,6 |
| 3 | 13,35 | 6,6 | 22 | 25,4 | 3,5 |
| 4 | 14,2 | 6,2 | 23 | 26,1 | 3,4 |
| 5 | 14,4 | 6,1 | 24 | 26,7 | 3,3 |
| 6 | 15,1 | 5,9 | 25 | 27,7 | 3,2 |
| 7 | 15,4 | 5,7 | 26 | 28,65 | 3,1 |
| 8 | 16,0 | 5,5 | 27 | 29,3 | 3,0 |
| 9 | 16,7 | 5,3 | 28 | 30,0 | 3,0 |
| 10 | 17,2 | 5/ | 29 | 30,5 | 2,9 |
| 11 | 17,85 | 5,0 | 30 | 31,7 | 2,8 |
| 12 | 18,25 | 4,85 | 31 | 32,8 | 2,7 |
| 13 | 19,0 | 4,7 | 32 | 33,8 | 2,65 |
| 14 | 19,9 | 4,4 | 33 | 35,3 | 2,5 |
| 15 | 21,0 | 4,2 | 34 | 36,0 | 2,5 |
| 16 | 22,0 | 4,0 | 35 | 36,7 | V |
| 17 | 22,3 | 4,0 | 36 | 37,6 | 2,4 |
| 18 | 22,9 | 3,9 | 37 | 39,2 | 2,3 |
| 19 | 23,6 | 3,8 |
• · • ·
Příklad 7
Překrystalování tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-1-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Methanol (3200 ml, 40 obj.), tetrahydro-4-[3-[4(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid připravený podle příkladu 3 (80,2 g), aktivní uhlí Darco KB-B (4,0 g) a pomocná filtrační látka Celit (10 g) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, asi 66 °C, aby se rozpustil organický substrát. Obsah reakční nádoby se ochladí na teplotu v rozmezí 55 až 60°C a filtrací při teplotě 55 až 60°C se odstraní aktivní uhlí a pomocná filtrační látka. Zbytek se promyje methanolem (300 ml) a promývací louhy se spojí s původním filtrátem. Takto získaná čirá látka, filtrát spojený s promývacími louhy, se zkoncentruje destilací za atmosférického tlaku na objem asi 1000 ml. Takto získaný methanolický koncentrát se ochladí na teplotu v rozmezí od 3 do 7°C, aby se zajistila krystalizace produktu a 6 až 24 hodin při této teplotě nechá granulovat. Filtrací se izoluje bílý krystalický produkt, který se suší za vakua při 40 až 45°C. Výtěžek 70,3 g, 87,7 %. Teplota tání 198 až 200°C. m/z 396 (m+1). Spektrální data viz příklad 3.
Příklad 8
Syntéza tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-karboxamidu
Br
O
CN
Br conh2 • · ·
Propan-2-ol (100 ml), tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitril (20,0 g, 0,075 mol, 1 ekv.), hydroxid draselný (13,74 g, 0,245 mol, 3,26 ekv.) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 až 6 hodin pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá ke zpětnému toku (asi 82°C). Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (100 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje. Produkt se promyje vodou (30 ml) a suší za vakua při 45 až 50°C. Získá se bílá pevná látka. Výtěžek 19,05 g, 89,2 %, o teplotě tání 245 až 247°C. m/z 285 (m+1). ^-H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,43 (m, 5H) , 7,14 (s,
1H), 3,76 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,44 (d, 2H), 1,79 (m,
2H). IR (drifty) Vmax 3363, 3174, 3062, 2973, 2935, 2879, 2828, 1685, 1631, 1588
Příklad 9
Syntéza tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Butan-l-ol (8 ml), tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-karboxamid (2,97 g, 10,45 mmol, 1 ekv.), terc.butoxid draselný (2,34 g, 20,9 mmol, 2 ekv.), voda (4 ml, 0,39 mol, 2 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,242 g, 0,209 mmol), 0,02 ekv.) a 4-fluorthiofenol (1,34 g, 10,45 mmol, 1 ekv.) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 8 až 10 hodin zahřívá na asi 100°C,
aby se reakce dovedla do konce. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí (20 až 25°C) a k výsledné suspenzi se přidá butan-l-ol (10 ml). Surový produkt se izoluje filtrací, promyje butan-l-olem (3 ml) a odsaje do sucha. Surový suchý produkt se míchá v methanolu (15 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje methanolem (5 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Zčásti přečištěný produkt se v propan-2-olu (45 ml) 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a výsledná suspenze se přefiltruje. Fitrační koláč obsahující produkt se promyje propan-2-olem (5 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Získaná pevná látka (3,22 g) se dále přečistí tak, že se míchá v tetrahydrofuranu (240 ml) při 20 až 25°C. Nerozpustná pevná nečistota se odfiltruje a filtrát obsahující produkt se zkoncentruje na objem 20 ml a smísí s heptanem (20 ml). Výsledná suspenze obsahující produkt se přefiltruje, filtrační koláč obsahující produkt se promyje heptanem (8 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Výtěžek:
1,62 g, (46,8 %). Teplota tání 175 až 178°C. m/z 332 (m+1). Spektrální data viz příklad 2.
Příklad 10
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl -2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného a katalyzátoru fázového přenosu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, l ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), pyrazol (2,05 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.),
- Í74 • ·
hydroxid sodný (1,21 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a tetrabutylamoniumchlorid (0,042 g, 0,151 mmol, 0,01 ekv.) se 2 až 6 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30 °C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtrací a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se bílá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40°C. Získá se 5,42 g produktu, což představuje výtěžek 95 %. Analýzou produktu se potvrdí navržená struktura.
Příklad 11
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl -2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného a katalyzátoru fázového přenosu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), imidazol (2,05 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid sodný (1,21 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a tetrabutylamoniumchlorid (0,042 g, 0,151 mmol, 0,01 ekv.) se 2 až 6 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se bílá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40°C. Získá se 5,35 g produktu, což představuje výtěžek 93 %. Analýza produktu potvrdí, že produkt je v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 12
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu draselného a katalyzátoru fázového přenosu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), benzoimidazol (3,56 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid draselný* (1,96 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a tetrabutylamoniumchlorid (0,042 g, 0,151 mmol, 0,01 ekv.) se 2 až 6 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se • · ·
• · · · • » · • · ·· ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se světle hnědá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40°C. Izoluje se 6,34 g produktu, což představuje výtěžek 98 %. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
*Hydroxid draselný obsahuje 12 % vody.
Příklad 13
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití samotného hydroxidu draselného
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), pyrazol (2,05 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a hydroxid draselný* (1,96 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) se 22 až 24 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se bílá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40°C. Izoluje se 5,53 g produktu, což představuje výtěžek 97 %. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
*Hydroxid draselný obsahuje 12 % vody.
Příklad 14
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití samotného hydroxidu sodného
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), imidazol (2,05 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a hydroxid sodný (1,21 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) se 22 až 24 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se bílá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40 °C. Izoluje se 4,87 g produktu, což představuje výtěžek 85 %. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 15
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití samotného hydroxidu sodného
conh2 pevný
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), benzoimidazol (3,56 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a hydroxid sodný (1,21 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) se 22 až 24 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se světle hnědá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40“C. Izoluje se 6,27 g produktu, což představuje výtěžek
%. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 16
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného a katalytického uhličitanu česného
CONH2
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), pyrazol (2,05 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid sodný (1,21 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (katalyzátor) (0,246 g, 0,754 mol, 0,05 ekv.) se 4 až 6 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se bílá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40°C. Získá se 5,53 g produktu, což představuje výtěžek 97 %. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 17
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu draselného a katalytického uhličitanu česného
Tetrahydro-4- [ 3- (4-f luorfenyl) thio ] f enyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), imidazol (2,05 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid draselný* (1,96 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (katalyzátor) (0,246 g, 0,754 mmol, 0,05 ekv.) se 4 až 6 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakčni směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25°C. Takto vzniklá reakčni suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se bílá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40C. Získá se 5,29 g produktu, což představuje výtěžek 92 %. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
*Hydroxid draselný obsahuje 12 % vody.
Příklad 18
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu za použití pevného hydroxidu sodného a katalytického uhličitanu česného
Tetrahydro-4-[ 3-(4-f luorfenyl) thio] fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (5,0 g, 15,09 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (50 ml, 10 obj.), benzoimidazol (3,56 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.), hydroxid sodný (1,21 g, 30,17 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (katalyzátor) (0,246 g, 0,754 mmol, 0,05 ekv.) se 4 až 6 hodin míchají při 140°C pod atmosférou dusíku. Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (50 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny a exotermii 20 až 25’C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a 1 hodinu nechá granulovat. Po vakuové filtraci a promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se získá produkt, který se během 1 hodiny při 60°C resuspenduje ve vodě (55 ml, 11 obj.). Vodná suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a podrobí vakuové filtraci. Po promytí vodou (28 ml, 5,6 obj.) se světle hnědá pevná látka umístí do vakuové sušárny a suší 24 až 48 hodin při 40°C. Získá se 6,27 g produktu, což představuje výtěžek 97 %. Analýza produktu potvrdí, že je v souladu s navrženou strukturou.
Claims (10)
- (1) zahřívaný methanolický roztok se za stálého zahřívání přefiltruje a výsledný filtrační roztok se zkoncentruje;(1) přičemž zahřívaný methanolický roztok přídavně obsahuje methansulfonovou kyselinu, MeSO3H, kterou lze přidat před přípravou, během přípravy nebo po přípravě tohoto methanolického roztoku;(1.3.1) představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou N-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5 (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) kde * je symbol, který představuje místo připojení zbytku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5;R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; a arylskupiny se 6 až • · • · · • · ·10 atomy uhlíku; přičemž uvedené alkyl- a arylskupiny jsou substituovány 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;vyznačující se tím, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0 (2) elektronově deficitního monocyklického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9 (1-3.7) (1.3.8) (1.3.6) (13.9) kde R7 a R8 mají výše uvedený význam;(1.3.0)N.1. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0 kde zbytek vzorce 1.3.1CONH.
- (2) filtrační roztok se smísí s methansulfonovou kyselinou, MeSO3H;(2) zahřívaný methanolický roztok se za stálého zahřívání přefiltruje a výsledný filtrační roztok se zkoncentruje;(2) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;a popřípadě (3) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu;načež se (c) tato reakční směs zahřívá získá sloučenina vzorce 1 pod atmosférou dusíku, 0.0 čímž se načež se (1.0.0) (d) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0 obsažené ve výše uvedené zahřívané reakční směsi;2. Sloučenina vyrobená způsobem podle nároku 1, kterou je sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu; a tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio)fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu.• · • · • ·
- (3) krystalizace sloučeniny vzorce 1.0.0 z filtračního roztoku se vyvolá tak, že se ve filtračním roztoku zbytkový methanol nahradí ethylacetátem;(3) krystalizace sloučeniny vzorce 1.0.0 z filtračního roztoku se vyvolá tak, že se ve filtračním roztoku zbytkový methanol nahradí ethylacetátem;(3) v aprotickém rozpouštědle;3. Způsob výroby sloučeniny vzorce 1.0.0CHOCONH (1.0.0) vyznačující se tím, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4- [ 3- (4-f luorf enyl) thio ]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0OCONH (2.0.0) (2) 2-methylimidazolu;(3) v aprotickém rozpouštědle;
- (4) načež se izoluje v podstatě čistá methansulfonátová sůl vzorce 1.0.1 v krystalické formě.(4) načež se izoluje v podstatě čistá methansulfonátová sůl vzorce 1.0.1 v krystalické formě;nebo se alternativně (e) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0 obsažené ve výše uvedené zahřívané reakční směsi;4. Způsob výroby v podstatě čisté methansulfonátové soli vzorce 1.0.1 (1.0.1) vyznačující se tím, že se (a) vyrobí sloučenina vzorce 2.0.0 (2.0.0) tak, že se (1) připraví reakční směs sestávající ze (i) tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu vzorce 3.2.0 (3.2.0) (ii) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0FSH (4.0.0) (iii) v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě jejich vodné směsi;(iv) za přítomnosti silné báze zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a dále (v) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje člen nezávisle zvolený ze souboru komplexních sloučenin palladia;načež se (2) tato reakční směs zahřívá; čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0;(b) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny vzorce 2.0.0 a sloučeniny vzorce 1.3.10CH (1.3.10)N NH \=/ (1) v aprotickém rozpouštědle;(4) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;a popřípadě (5) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu;načež se (b) tato reakční směs zahřívá pod atmosférou dusíku; čímž se získá sloučenina vzorce 1.3.0.(4) za přítomnosti silné báze v pevné formě zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH;a popřípadě (5) za přítomnosti katalytického množství uhličitanu česného, Cs2CO3; nebo katalyzátoru fázového přenosu;načež se (b) tato reakční směs zahřívá pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že se při izolaci v podstatě čisté methansulfonátové soli vzorce 1.0.1 v krystalické formě použije stupně (d), při němž se zbytkový methanol nahradí přidáváním ethylacetátu ad seriatim, dokud se neizoluje krystalický produkt, který obsahuje v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že komplexní sloučenina palladia ve stupni (a)(l)(v) představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(CgH5)2PCH3]4Pd(0);·· «· ·· • · · · · • · · · · trans-dichlorbis(methyldifenylfosf in)palladia(II), [(C6H5)2PCH3]2PdCl2;aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan; dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(c6H5)3P]2Pdci2;aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenjdichlorpalladia(II) s dichlormethanem;bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(II); a dimerního chloridu (π-allylJpalladnatého.
- 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že aprotické rozpouštědlo ve stupni (b)(l) představuje člen zvolený ze souboru v podstatě sestávajícího z hexanu; 1,4-dioxanu; tetrachlormethanu; benzenu; toluenu; xylenů; diethyletheru; chloroformu; ethylacetátu; tetrahydrofuranu; methylenchloridu; triamidu hexamethylfosforečné kyseliny; nitromethanu; Ν,Ν-dimethylformamidu; acetonitrilu; sulfolanu; a dimethylsulfoxidu.
- 8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že silnou bází v pevné formě ve stupni (b)(2) je hydroxid sodný, NaOH, v práškové formě.
- 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že katalyzátor fázového přenosu představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z cetyltrimethylamoniumbromidu, CTMAB; dibenzo-18-crown-6, DB-18-C-6; dicyklohexano-18-crown-6, DC-18-C-6; 18-crown-6, 18-C-6; (-)-N-dodecyl-N-methylefedriniumbromidu, DMCOH; hexamethylfosfortriamidu, HMPT; cetylpyrinidiumbromidu, NCPB; N-benzylchi91 • * ·· • · · · • « ·« ♦ · · » niniumchloridu, QUIBEC; tetra-n-butylamoniumbromidu, TBAB; tetra-n-butylamoniumchloridu, TBAC; tetra-n-butylamoniumhydroxidu, TBAH; tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu, TBAHS; tetra-n-butylamoniumjodidu, TBAI; hydrátu tetraethylamoniumchloridu, TEAC; tri-n-butylaminu, TBA; benzyltributylamoniumbromidu, TBBAB; hexadecyltributylfosfoniumbromidu, TBHDPB; benzyltriethylamoniumbromidu, TEBAB; benzyltriethylamoniumchloridu, TEBA; hexadecyltriethylamoniumchloridu, TEHDAC; tetramethylamoniumchloridu, TMAC; hexadecyltrimethylamoniumchloridu, TMHDAC; a oktyltrimethylamoniumchloridu, TMOAC.
- 10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t i m , že katalyzátorem fázového přenosu je kvarterní amoniová sůl zvolená ze souboru sestávajícího z tetra-n-butylamoniumbromidu, TBAB); tetra-n-butylamoniumchloridu, TBAC; tetra-n-butylamoniumhydroxidu, TBAH); tetra-n-butylamoniumjodidu, TBAI; a hydrátu tetraethylamoniumchloridu, TEAC.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15161199P | 1999-08-31 | 1999-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003160A3 true CZ20003160A3 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=22539515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003160A CZ20003160A3 (cs) | 1999-08-31 | 2000-08-30 | Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6344563B1 (cs) |
| EP (1) | EP1081146A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001106687A (cs) |
| KR (1) | KR20010050224A (cs) |
| CN (1) | CN1291609A (cs) |
| AR (1) | AR022649A1 (cs) |
| AU (1) | AU5360700A (cs) |
| BR (1) | BR0003875A (cs) |
| CA (1) | CA2317001A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20003160A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003438A3 (cs) |
| ID (1) | ID29315A (cs) |
| IL (1) | IL138088A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00008505A (cs) |
| PL (1) | PL342284A1 (cs) |
| RU (1) | RU2177005C1 (cs) |
| TR (1) | TR200002523A2 (cs) |
| YU (1) | YU52800A (cs) |
| ZA (1) | ZA200004436B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ520875A (en) * | 2000-03-24 | 2005-04-29 | Euro Celtique S | Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker |
| EP3563842A1 (en) | 2009-04-29 | 2019-11-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL176522B1 (pl) * | 1993-06-14 | 1999-06-30 | Pfizer | Nowe pochodne imidazolu |
| SK281577B6 (sk) | 1994-10-18 | 2001-05-10 | Pfizer Inc. | Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze |
| US5883106A (en) * | 1994-10-18 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6063928A (en) * | 1994-10-18 | 2000-05-16 | Pfizer Inc | 5-lipoxygenase inhibitors |
| JP3110049B2 (ja) * | 1995-09-18 | 2000-11-20 | ファイザー製薬株式会社 | 新規イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤 |
-
2000
- 2000-06-29 US US09/606,609 patent/US6344563B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 YU YU52800A patent/YU52800A/sh unknown
- 2000-08-24 AU AU53607/00A patent/AU5360700A/en not_active Abandoned
- 2000-08-24 IL IL13808800A patent/IL138088A0/xx unknown
- 2000-08-28 KR KR1020000049968A patent/KR20010050224A/ko not_active Ceased
- 2000-08-28 ZA ZA200004436A patent/ZA200004436B/xx unknown
- 2000-08-29 TR TR2000/02523A patent/TR200002523A2/xx unknown
- 2000-08-29 CA CA002317001A patent/CA2317001A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-29 AR ARP000104488A patent/AR022649A1/es unknown
- 2000-08-29 ID IDP20000718D patent/ID29315A/id unknown
- 2000-08-30 RU RU2000122713/04A patent/RU2177005C1/ru active
- 2000-08-30 JP JP2000260776A patent/JP2001106687A/ja active Pending
- 2000-08-30 CZ CZ20003160A patent/CZ20003160A3/cs unknown
- 2000-08-30 BR BR0003875-0A patent/BR0003875A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 HU HU0003438A patent/HUP0003438A3/hu unknown
- 2000-08-30 CN CN00126870A patent/CN1291609A/zh active Pending
- 2000-08-30 MX MXPA00008505A patent/MXPA00008505A/es unknown
- 2000-08-30 EP EP00307440A patent/EP1081146A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-31 PL PL00342284A patent/PL342284A1/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6344563B1 (en) | 2002-02-05 |
| EP1081146A1 (en) | 2001-03-07 |
| HU0003438D0 (en) | 2000-08-30 |
| AR022649A1 (es) | 2002-09-04 |
| BR0003875A (pt) | 2001-12-11 |
| PL342284A1 (en) | 2001-03-12 |
| MXPA00008505A (es) | 2005-07-25 |
| ZA200004436B (en) | 2002-02-28 |
| HUP0003438A3 (en) | 2002-08-28 |
| CA2317001A1 (en) | 2001-02-28 |
| JP2001106687A (ja) | 2001-04-17 |
| TR200002523A2 (tr) | 2001-04-20 |
| HUP0003438A2 (hu) | 2001-08-28 |
| AU5360700A (en) | 2001-03-08 |
| YU52800A (sh) | 2003-08-29 |
| KR20010050224A (ko) | 2001-06-15 |
| CN1291609A (zh) | 2001-04-18 |
| ID29315A (id) | 2001-08-16 |
| IL138088A0 (en) | 2001-10-31 |
| RU2177005C1 (ru) | 2001-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100720220B1 (ko) | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 | |
| CZ20003160A3 (cs) | Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy | |
| HUP0003315A2 (hu) | Eljárás [bisz(trifluor-metil)-fenil]-ecetsavak és alkil-észtereik, valamint [bisz(trifluor-metil)-fenil]-malonsav-dialkil-észter előállítására | |
| EA016913B1 (ru) | Способ получения триазолонов | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| CZ20003158A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy | |
| CZ20003159A3 (cs) | Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy | |
| CN101190900A (zh) | ω-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-芳基乙酮的制备方法 | |
| CN115141180B (zh) | 一种鲁索替尼中间体的制备方法 | |
| US6239285B1 (en) | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems | |
| JP7515684B2 (ja) | アゾール誘導体の製造方法 | |
| SK4202000A3 (en) | Process of making 3-aryloxy-4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 | |
| CN120858093A (zh) | 除草尿嘧啶化合物的制备 | |
| HK1034958A (en) | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems | |
| JPH05262703A (ja) | １−（３，５−ジアルキルフェノキシ）−２−アミノプロパンの製造方法 | |
| JPH0330594B2 (cs) | ||
| CZ20003507A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů |