CZ20003158A3 - Způsob a meziprodukty pro výrobu inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy - Google Patents
Způsob a meziprodukty pro výrobu inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003158A3 CZ20003158A3 CZ20003158A CZ20003158A CZ20003158A3 CZ 20003158 A3 CZ20003158 A3 CZ 20003158A3 CZ 20003158 A CZ20003158 A CZ 20003158A CZ 20003158 A CZ20003158 A CZ 20003158A CZ 20003158 A3 CZ20003158 A3 CZ 20003158A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- palladium
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 title description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 75
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 39
- -1 1H-benzoimidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- OQNBCJNBUPLGQN-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2H-pyran-4-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1OC=CC(=C1)C(=O)N OQNBCJNBUPLGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 13
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 claims description 9
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 claims description 6
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BNJZXXLNCGFDPP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)oxane-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C2(CCOCC2)C#N)=C1 BNJZXXLNCGFDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 8
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M rubidium hydroxide Chemical compound [OH-].[Rb+] CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- NLWBEORDOPDUPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-cyclopentanetetracarboxylic dianhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C2C1C1C(=O)OC(=O)C1C2 NLWBEORDOPDUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUGPDVWIMLFIQR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate;rubidium(1+) Chemical compound [Rb+].CC(C)(C)[O-] CUGPDVWIMLFIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- NVBVGMKBMCZMFG-UHFFFAOYSA-N cesium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Cs+].CC(C)(C)[O-] NVBVGMKBMCZMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDPCFUNJJWMBFH-UHFFFAOYSA-N cesium;ethanolate Chemical compound [Cs+].CC[O-] XDPCFUNJJWMBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- JBOAOTRFANJYGJ-UHFFFAOYSA-N ethanolate;rubidium(1+) Chemical compound [Rb+].CC[O-] JBOAOTRFANJYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N (1z,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1/C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBPOKGRGPCSHF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C1(C(=O)N)CCOCC1 ZBBPOKGRGPCSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JKOSHCYVZPCHSJ-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 JKOSHCYVZPCHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(CC#N)=C1 UUZYFBXKWIQKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCJQJZFGYPQBU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N(O3)CC=CC3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2N(O3)CC=CC3=CC2=C1 UCCJQJZFGYPQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- ACONPURZGJUVLW-UHFFFAOYSA-N chloroform;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl ACONPURZGJUVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004833 diarylthioethers Chemical class 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical compound [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYUNNISKYKIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylimidazol-1-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C(C)=NC=C1 DGYUNNISKYKIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical class O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Způsob a meziprodukty pro výrobu inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy
Oblast techniky
Vynález se týká způsobů výroby sloučenin typu sloučeniny vzorce 1.0.0 uvedeného dále, z nichž některé jsou
A známé a některé nové, a některé nejsou veřejným vlastnictvím, jelikož je nelze získat za použití o sobě známých způsobů. Všechny tyto sloučeniny však vykazují biologickou aktivitu inhibitorů 5-lipoxygenasy.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška souvisí s ještě nevyřízenou US patentovou přihláškou č. 09/207 342, podanou 8. prosince 1998, která je vyloučenou přihláškou z US přihlášky č. 09/020 014, podané 6. února 1988, nyní US patentu č. 5 883 106, který je pokračováním US přihlášky č. 08/809 901, podané 29. května 1995, nyní opuštěné, nárokující prioritu z přihlášky PCT/JP94/01747, podané 18. října 1994, nyní opuštěné, . a paragrafem 371 přihlášky PCT/IB95/00408, podané 29. května
1995, nyní zaniklé, a zveřejněné jako WO96/11911 25. dubna
1996, která popisuje inhibitory 5-lipoxygenasy užitečné při léčení zánětlivých chorob a alergií. V těchto dokumentech je popsáno několik způsobů výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy, avšak na základě žádného z těchto způsobů by odborník v tomto oboru nebyl schopen odvodit zlepšený způsob podle tohoto vynálezu.
Tato přihláška také souvisí s ještě nevyřízenou US přihláškou č. 60/113 221, podanou 22. prosince 1988, která popisuje nový způsob výroby methylsulfonátu amidu 4-{3-[42
- ( 2-methylimidazol-l-yl) fenylsulf anyl ] fenyl}tetrahydropyran -4-karboxylové kyseliny, který však není stejný jako způsob podle tohoto vynálezu.
Dále tato přihláška souvisí s dosud nevyřízenými přihláškami podanými ve stejný den jako tato přihláška, které se rovněž týkají způsobů výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými kruhovými systémy a některé jejich procesní prvky jsou společné se způsobem podle tohoto vynálezu.
Ve WO 96/11911 je popsána třída nových sloučenin účinných jako inhibitory aktivity enzymu 5-lipoxygenasy. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci 1.1.0
kde η
Ar představuje heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, indolyl, , *1 indazolyl a benzimidazolyl, který je k X vazan prostřednictvím kruhového atomu dusíku a je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku • · • · ·· a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
Ί
X představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 az ► 4 atomy uhlíku;
Ar^ představuje fenylenskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy >» uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem;
X2 představuje skupinu vzorce -A-X- nebo -X-A-, kde A představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;
I Ar3 představuje fenylenskupinu, pyridylenskupinu, thienylenskupinu, furylenskupinu, oxazolylenskupinu « nebo thiazolylenskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou halogenem, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
« · · • · ··
2
R a R představuje každý alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady tvoří skupinu obecného vzorce z
-D -Z-D -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž je připojena, představuje kruh se 3 až 8 atomy, kde D1 a D2 představuje každý alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje přímou vazbu nebo oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu nebo vinylenskupinu, přičemž D1 o z a D gsou popřípadě substituovaný alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; a
Y představuje skupinu obecného vzorce CONR3R4, CN,
C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3 nebo CSNR3R4, kde R3 a R4 představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
fc
Ve sloučeninách definovaných výše alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná halogenem představuje přednostně trifluormethylskupinu a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná halogenem představuje přednostně trifluormethoxyskupinu. Přednostní skupinu těchto sloučenin tvoři sloučeniny, kde Ar představuje 1,4-fenylenskupinu
O a Ar představuje 1,3-fenylenskupinu nebo 5-fluor-1,3-fenylenskupinu. Z této skupiny přednostních sloučenin se zvláštní přednost dává sloučeninám, kde Ar3· představuje *1 z
2-alkylimidazolylskupinu; X představuje přímou vazbu; a Y představuje skupinu CONH2; a sloučeninám, kde Ar1 představuje pyrrolylskupinu; X1 představuje skupinu CH2; a Y představuje skupinu CONH2.
-ť
Z výše popsané třídy inhibičních sloučenin se dává přednost zejména sloučenině vzorce 1.0.0
(1.0.0)
CONH2 ··· · ·a
Sloučeniny, které inhibují účinek enzymu lipoxygenasy jsou užitečné při léčení nebo zmírňování zánětlivých chorob, alergií a kardiovaskulárních chorob u savců, včetně člověka. Enzymatická aktivita lipoxygenasy se vyskytuje jako součást kaskády arachidonové kyseliny. Kyselina arachidonová je biologickým prekursorem několika skupin biologicky aktivních endogenních metabolitů. Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je uvolňování této kyseliny z membránových fosfolipidů působením fosfolipasy A2. Kyselina arachidonová se potom metabolizuje bud’ (i) působením cyklooxygenasy za vzniku prostaglandinů, včetně prostacyklinu, a thromboxanů, (ii) nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále převádět na leukotrieny.
Leukotrieny jsou vysoce účinné látky, které vykazují celou řadu biologických účinků. Například peptidoleukotrieny, (LTC4, LTD4 a LTE4) jsou důležitými bronchokonstriktory a vasokonstriktory a také způsobují extravasasi plasmy zvý- šením kapilární propustnosti. LTB4 je účinné chemotaktické činidlo zvyšující infiltraci a degranulaci leukocytů na místě zánětu. Účast leukotrienů je předpokládána u řady chorobných stavů člověka, jako je asthma, obstruktivní choroba dýchacích cest, alergická rhinitis, rheumatoidní arthritis, dna psoriasis, atopická dermatitis, syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), zánětlivá choroba střev (například Crohnova choroba). Od jakéhokoliv činidla, které inhibuje působení lipoxygenas se očekává významná terapeutická hodnota při léčbě akutních a chronických zánětlivých stavů. Viz Masamune a Melvin, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989). Konkrétní inhibitory lipoxygenasy jsou popsánv v EP 0 462 830, EP 0 505 122 a EP 0 540 165.
··· · ··
Ve výše uvedené WO 96/39408 je popsáno několik způsobů výroby inhibitorů lipoxygenasy. Jako příklad je možno uvést způsob výroby, při němž se kopuluje sloučenina obecného vzorce 1.2.0 a sloučenina obecného vzorce 1.2.1, který lze znázornit následujícím schématem
(1.2.0) (1.2.1) (1.1.0) q
kde X představuje thioskupinu a Q představuje skupinu vytěsnitelnou za přítomnosti thiomočoviny a vhodného katalyzátoru, například tetrakís(trifenylfosfin)palladia(0). Viz Chem. Lett., 1379 až 1380 (1986). Jako vhodná vytěsnitelná skupina Q se uvádí halogen nebo sulfonyloxyskupina.
Jak již bylo uvedeno výše, je z dosavadního stavu techniky známo, že sloučeniny typu sloučeniny vzorce 1.0.0 je možno vyrábět způsobem, při němž se na úvod využívá palladiem katalyzované nukleofilní substituce arylhalogenidů thiolátovými anionty. Další podrobnosti o úvodním stupni takového způsobu lze nalézt v Migita et al., Bull. Chem.
Soc. Japan, 53, 1385 až 1389 (1980). Tento úvodní stupeň je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
Ar—X + R-S
Pd(PPh3)4
Ar—SR + X kde X představuje jod nebo brom a R přestavuje fenylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
44 • · · • 4 ·· ··
4 4
4 4 4 4
• 444 44 44 44 44 444
Technická literatura obsahuje řadu popisů, které se týkají syntézy katalyzované palladiem. Viz například Brocato et al., Tetrahedron Lett. 33, 7433 (1992), kde je popsáno vytvoření kruhu založené na palladiem, zejména tetrakis(trifenylf osf in)palladiem katalyzované reakci bifunkčních aromatických sloučenin s terminálními alkyny a oxidem uhelnatým, které vyžadují jak katalyzátor na bázi palladia v oxidačním stavu 0, tak katalyzátor na bázi dvojmocného palladia.
V Arcadi et al., Tetrahedron Lett. 34, 2813 (1993) je popsána syntéza 2,3,5-trisubstituovaných furanů z arylhalogenidů a 2-propargyl-l,3-dikarbonylových sloučenin za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a uhličitanu draselného. Bylo pozorováno, že povaha báze silné ovlivňuje průběh reakce.
V McClure a Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 115,
6094 až 6100 (1993) je popsána syntéza 1,5-epoxybenzazocinových kongenerů v 90% výtěžku, při níž se používá katalytického tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v acetonitrilu obsahujícím triethylamin.
V Nuss et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 6991 až 6992 (1993) je popsána syntéza neokarzinostatinových chromoforových analog za použití katalytického tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v tetrahydrofuranu a alkynylstannanových činidel.
V Paquette a Astles, J. Org. Chem., 58, 165 až 169 (1993) je popsána syntéza furanocembranolidů s prodlužováním postranního řetězce prostřednictvím palladiem(O) katalyzované kopulace k vinylstannanu prováděné v refluxujícím benzenu nebo dimethoxyethanu. O reakci se uvádí, že je • 99 · · · 9 9 ·
9 9· · 9 9 9· · · • 99 9 · 9 · 9 9 9
9999 99 99 99 99 999 závislá na rozpouštědle, přičemž změna na chloroform je zvláště výhodná.
Technická literatura obsahuje řadu popisů, které se kromě použití palladia týkají použití jiných přechodových kovů pro katalýzu reakcí. Viz například Takagi, Chemistry Letters, 2221 až 2224, 1987, kde je popsáno použití komplexních sloučenin niklu(O) a palladia(O), jako katalyzátorů při syntéze diarylsulfidů z arylhalogenidů a aromatických thiolů.
Žádný z výše citovaných dokumentů však nepopisuje ani nenavrhuje konkrétní způsoby výroby podle tohoto vynálezu, které jsou snadné, efektivní a zároveň poskytují přijatelné výtěžky, které byly dosud nedostupné.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je několik blízce příbuzných způsobů výroby a nové meziprodukty, jichž se při takové výrobě používá, přičemž řada produktů těchto způsobů jsou známé sloučeniny, u nichž byla prokázána užitečnost inhibitorů 5-lipoxygenasy. Kromě toho je předmětem vynálezu řada jiných konečných produktů těchto způsobů, které až dosud nebyly známy, jelikož před tím, než byly vyvinuty způsoby a meziprodukty podle tohoto vynálezu, byly synteticky nedostupné. Tyto nové konečné produkty jsou také užitečné jako inhibitory 5-lipoxygenasy, jak je popsáno v dalším textu. Všechny uvedené způsoby výrobx a nové meziprodukty podle vynálezu jsou souhrnně uvedeny v bezprostředně následujících odstavcích.
Předmětem vynálezu je sloučenina, kterou je intermediární tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid vzorce 2.0.0 ··· · · · · · · • ··· · ♦ ··· · · ···· ·· ·· ♦· ·· ···
(2.0.0)
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0, který lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.0.0
jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jod-fenyl)-2H-pyran-4nitrilu obecného vzorce 3.0.0 (3.0.0)
CN • · · ··· ··· « ··· · · ··· · · • ·· ···· · · · ···· ·· ·« ·· ·· ··· kde X představuje brom nebo jod a (2) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (3) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(4) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného, ··· ··· 9 9 9 • 999 9 · 999 9 9 • ·· 9 9 9 9 · · 9 • 999 99 99 99 99 999
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu drasel ného, KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného,
LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
a dále (5) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin )palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan; dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (c6h5ch=chcoch=chc6h5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem; bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého;
• · * · ·· načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 12 až 36 hodin, výhod něj i 18 až 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0, která se popřípadě izoluje za použití obvyklých separačních postupů.
Výše popsaný způsob výroby, při němž 4-karboxamidová část pyranového zbytku vzniká během thioadičního stupně je přednostním způsobem provádění této části způsobu podle tohoto vynálezu. Užitečné alternativní provedení zahrnuje vytvoření 4-karboxamidové části pyranového zbytku před stupněm thioadice. Toto alternativní provedení této části způsobu podle vynálezu zahrnuje způsob sloučeniny vzorce 2.0.0, který lze znázornit schématem syntézy 10.1.0
Schéma syntézy 10.
vyroby následujícím
iol;
SH jehož podstata spočívá v tom, že se
| ·· • · • | *· • | • * • · | ·« • • ·· | r· · • · *· • · · |
| ··· · | • · | • · | • r · · · |
(a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jodfenyl)-2H-pyran-4nitrilu obecného vzorce 3.0.0
kde X představuje brom nebo jod (2) v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu definovaném výše, popřípadě ve formě vodné směsi; přednostně sekundárním alkoholu definovaném výše; výhodněji isopropylalkoholu; popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(3) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde M a R5 mají výše uvedený význam; přičemž přednostní silnou bází je hydroxid sodný, NaOH; hydroxid draselný, KOH; ethoxid sodný, NaOCH2CH3; nebo terc.butoxid draselný, KOC(CH3)3;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 3 až 8 hodin, výhodněji 5 až 6 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 3.1.0
CONH, (3.1.0)
| ·· «« ♦ « · • ··· | ·* • · | ·« • ··< | * • | ·· » | |
| • • | • · • | ||||
| • · 4 | 4 · | • · | • | * | • |
| *·»* ·« | >· | • 4 | 4» | ··· |
kde X představuje brom nebo jod;
načež se (c) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny obecného vzorce 3.1.0 a 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (1) v rozpouštědle sestávajícím z alkoholu definovaného výše, popřípadě ve formě vodné směsi; přednostně sekundárního alkoholu definovaného výše; výhodněji isopropylalkoholu; popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(2) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde M a R5 mají výše uvedený význam; přičemž přednostní silnou bází je hydroxid sodný, NaOH; hydroxid draselný, KOH; ethoxid sodný, NaOCH2CH3; nebo terc.butoxid draselný, KOC(CH3)3;
a dále (3) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(CgH5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
β ·
- 15 trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(CgH5)2 PCH3J2 PdC12' aduktu dichlorbis [xnethylenbis (dif enylf osf in) ] dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)3p]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (w-allyl)palladnatého;
načež se (d) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 5 až 15 hodin, výhodněji 8 až 10 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0
který lze znázornit schématem syntézy 10.2.0
- 16 Schéma syntézy 10.2.0 kde
zbytek vzorce 1.3.1 (1.3.1) představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou N-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5
(1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) kde * je symbol, který představuje místo připojení zbytku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5;
• · · · • · ··
- 17 R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž uvedené alkyl- a arylskupiny jsou substituovány 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
CONH2 a
(2) elektronově deficitního monocyklického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9 • · · • · · ·
(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) kde R a R mají výše uvedený význam;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti uhličitanu obecného vzorce 5.1.0 (M)2-CO3 (5.1.0) kde M má výše uvedený význam, přednostně uhličitanu česného, Cs2CO3;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0.
Předmětem vynálezu je dále výše uvedený způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0, kde sloučeninou obecného vzorce 1.3.0 je člen zvolený ze souboru sestávajícího z tetrahydro-4-{3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3 — [ 4 — (lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
• · · · tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio)fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu; a tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}f eny1-2H-pyran-4-karboxamidu.
Předmětem vynálezu jsou také výše uvedené konečné produkty, které dosud nebyly známy, jelikož před tím, než byly vyvinuty způsoby a meziprodukty podle tohoto vynálezu, byly synteticky nedostupné. Tyto nové konečné produkty jsou rovněž užitečné jako inhibitory 5-lipoxygenasy, a jsou členy zvolenými ze souboru sestávajícího z tetrahydro-4-{3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}f eny1-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu; a tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce 1.0.0
CH (1.0.0)
CONH2 • ·· · jehož podstata spočívá v tom, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
CONH2 (2) 2-methylimidazolu;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti uhličitanu obecného vzorce 5.1.0 (M)2-CO3 (5.1.0) kde M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia, Cs; přednostně uhličitanu česného, Cs2CO3;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně při 115 až 145°C, výhodněji 125 až 130“C, pod atmosférou dusíku, přednostně po dobu 12 až 30 hodin, výhodněji 17 až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce 1.3.0.
• »
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby v podstatě čisté methansulfonátové soli vzorce 1.0.1
který lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.3.0
Schéma syntézy 10.3.0 [(C6H5)3P]4Pd; alkohol; pomocný ligand
·· ·» · · ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 · ···· · · ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
- 22 jehož podstata spočívá v tom, že se (a) vyrobí sloučenina vzorce 2.0.0
CONH, (2.0.0) tak, že se (1) připraví reakční směs sestávající ze (i) tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu vzorce 3.2.0
(3.2.0)
CN a
(ii) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
SH (iii) v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, přednostně isopropylalkoholu, popřípadě ve formě jejich vodné směsi;
(iv) za přítomnosti silné báze zvolené ze souboru sestávájíccího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a dále (v) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [<C6H5>2PCH3]4Pd(°>; trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II) , [(C6H5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin) ]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)3pl2PdCl2' aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.chci3; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (c6h5ch=chcoch=chc6h5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem; bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (ττ-allyl )palladnatého;
načež se (2) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku 80 až 84°C po dobu 18 až 30 hodin, přednostně po dobu 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
(b) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny vzorce
2.0.0 a sloučeniny vzorce 1.3.10
CH
(1.3.10) • 9 (1) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(2) za přítomnosti uhličitanu česného;
načež se (c) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina vzorce 1.0.0 načež se
(1.0.0) (d) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, který se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí a k filtrátu se přidá methansulfonová kyselina, MeS03H; vzniklá směs se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1
(e) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, k němuž se přidá methansulfonová kyselina, MeSOgH; výsledná směs se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí, filtrát se zkoncentruje a ke zbytku se
9 «9 • 9 9 9 9 9 postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1
MeSO3H (1.0.1)
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby známých sloučenin, u nichž se prokázalo, že jsou užitečnými inhibitory 5-lipoxygenasy, a zejména sloučeniny vzorce 1.0.0
CH,
O
CONH, (1.0.0)
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby řady jiných sloučenin, které dosud nebyly známy, jelikož před tím, než byl vyvinut zlepšený způsob podle tohoto vynálezu, byly synteticky nedostupné. Tyto nové sloučeniny jsou rovněž užitečné jako inhibitory 5-lipoxygenasy a mj. zahrnují sloučeniny vzorců 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 a 1.1.4 tetrahydro-4-{3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
fc fcfcfcfc • fc fcfcfcfc • · fcfc·· • fc · tetrahydro-4-{3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamid
Za účelem výroby výše uvedených sloučenin vzorců 1.1.1 až 1.1.4 a podobných sloučenin tohoto typu je výhodné použít následujícího způsobu výroby podle vynálezu, způsobu výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0
9 <· 99 « « 9 9 * 9 9 ·»· 9 9 ·
9999 9 9999 · ·
999 99 999 ·
9 · ·99· 99 ····«· 99 99 99 9 kde zbytek vzorce 1.3.1
představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou N-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo
(1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) kde * je symbol, který představuje místo připojení zbytku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5;
R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž uvedené alkyl- a arylskupiny jsou substituovány 0 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
··· « · · « *· φ·
Výše uvedené provedení způsobu výroby podle vynálezu lze znázornit následujícím schématem syntézy 10.2.0
Schéma syntézy 10.2.0
kde reaktant obecného vzorce 1.4.0
N-H (1.4.0) představuje elektronově deficitní monocyklický nebo benzoanelovaný bicyklický N-heterocyklus obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9 uvedeného výše.
Výše uvedený způsob podle vynálezu znázorněný ve schématu syntézy 10.2.0 je možno provádět tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
Β Β
BBBB
Β ·
Β ΒΒΒ
Β ΒΒ Β Β Β Β Β · ΒΒΒΒ Β· ΒΒ ΒΒ ΒΒ Β
(2) elektronově deficitního monocyklického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9
(1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) kde R7 a R8 mají výše uvedený význam;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně členu zvoleném ze souboru v podstatě sestávajícího z hexanu; 1,4-dioxanu; tetrachlormethanu; benzenu; toluenu; xylenů; diethyletheru; chloroformu; ethylacetátu; tetrahydrofuranu (THF); methylenchloridu; triamidu hexamethylfosforečné kyseliny (HMPT); nitromethanu; Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF); acetonitrilu; sulfolanu; a dimethylsulfoxidu (DMSO); výhodněji dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti uhličitanu obecného vzorce 5.1.0 (M)2-CO3 (5.1.0) ·· »· *· ·· ·· » · · ··· · * ·
999 · 9 ··· · · • · · « · ·· * · · · « 9 9 9 9 9 · · · ···· · · 9 9 99 99 9 kde M má výše uvedený význam, přednostně uhličitanu česného, Cs2CO3;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0.
Odborníku v oboru přípravy organických sloučenin typu sloučenin podle vynálezu bude zřejmé, že vytěsnění arylfluoridu za přítomnosti báze elektronově deficitním dusíkatým heterocyklem je relativně neznámým způsobem tvorby vazeb uhlík-dusík, a zcela jasně jde o způsob, který až dosud nebyl navržen jako způsob užitečný při výrobě těchto typů sloučenin. Obvykle je pro zajištění přijatelné úrovně vytěsnění dusíkatým nukleofilem za přítomnosti báze potřebná skupina silně přitahující elektrony, například nitroskupina, v poloze para nebo ortho vzhledem k atomu fluoru. Takové vytěsňovací reakce obvykle umožní dosažení pouze nízkých výtěžků a vyžadují zvýšené teploty. Viz například publikaci Morgan et al., J. Med. Chem., 33, 1091 až 1097 (1990), v níž jsou popsány způsoby výroby, při nichž se methyl- nebo ethylester 4-fluorbenzoové kyseliny nechá reagovat s příslušným imidazolem v dimethylsulfoxidu za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo hydridu sodného. Ethylester 4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny se získá pouze ve výtěžku nepřekrystalovaného produktu 33 %. Oproti tomu způsoby výroby podle tohoto vynálezu se dosahuje vysokých výtěžků při reakční teplotě 130°C nebo méně. Tento výsledek je zcela neočekávaný, protože arylfluoridový reaktant při způsobu podle vynálezu neobsahuje žádný substituent přitahující elektrony vázaný k arylovému kruhu.
4 • 4 • 4··
4 4 444
Nejvýhodnějším rozpouštědlem pro výše popsaný způsob podle vynálezu je dimethylsulfoxid (DMSO), ačkoliv se hodí jakékoliv aprotické rozpouštědlo, přičemž přednost se dává rozpouštědlům uvedeným výše. V přednostním provedení tohoto způsobu se při přípravě reakční směsi používá uhličitanu česného, Cs2CO3, pro který je dimethylsulfoxid rozpouštědlem. Připravená reakční směs se pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Za podmínek okolí bude teplota zpětného toku reakční směsi ležet v rozmezí od 120 do 140, obvykle od 125 do 135°C, a nejobvykleji bude 130°C.
V přednostním provedení způsobu podle tohoto vynálezu se používá uhličitanu česného, Cs2CO3, ačkoliv se pro něj hodí i všechny ostatní uhličitany kovů, které jsou zde uvedeny jako vhodné. Uhličitanu česnému se dává vysoká přednost, protože jeho vyšší reaktivita poskytuje odpovídající zvýšené výtěžky, a tedy umožňuje snížit náklady na reaktant vzorce 2.0.0. Tato přednost se mu dává i přes omezenou dostupnost vyvolanou jeho relativním nedostatkem na světovém trhu. Uhličitan česný při způsobu podle vynálezu poskytuje tak vynikající konečné výsledky, že lze předpokládat, že nevyhnutelně dojde k nalezení jeho nových zdrojů, jako odpověď na vysokou poptávku, která se ustaví. Uvážlivému odborníku je nicméně zřejmé riziko při udržování nepřerušené výroby sloučenin připravovaných podle tohoto vynálezu, či přinejmenším nebezpečí zvratu v ekonomické výhodnosti, kterou takové způsoby v současné době vykazují.
Reakční směs je nutno zahřívat při těchto teplotách po značně dlouhou dobu, 12 až 30, přednostně 16 až 24, a nejvýhodněji 18 až 20 hodin. Zvolení vhodné teploty a doby pro dovedení reakce do konce je v rozsahu zkušeností odborníka znalého způsobů organické syntézy. Izolace produktu získaného výše popsaným způsobem, například vakuová filtrace, promývání vodou a vysušení ve vakuové sušárně, se
9
9 9 999
9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 99 99 9 provádí za použití obvyklých postupů, které jsou taktéž záležitostí odborné rutiny.
Při výše popsaném způsobu podle vynálezu je jedním z klíčových reaktantů sloučenina vzorce 2.0.0
CONH2 (2.0.0)
Tato sloučenina, tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid, je také novým meziproduktem podle tohoto vynálezu. Aby bylo možno výše popsaný způsob podle vynález realizovat, je tedy nutno poskytnout i způsob, kterým by tento nový reaktant/meziprodukt bylo možno připravovat. Dále je tudíž popsán další způsob podle vynálezu, jímž lze sloučeninu vzorce 2.0.0 připravovat.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0
CONH2
Jeden z přednostních způsobů výroby nového meziproduktu vzorce 2.0.0 podle vynálezu je možno ilustrovat následujícím schématem syntézy 10.0.1
Schéma syntézy 10.0.1
H
• 9 9 · 99 ·· 999 99 «99 9 • 99 9999 99 • 999 99 99 99 99 9 kde X, Μ a R5 mají význam uvedený v tomto textu.
Výše uvedený způsob podle vynálezu znázorněný ve schématu syntézy 10.0.1 je možno provádět tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo nitrilu obecného vzorce 3 jod-fenyl)-2H-pyran-40.0 (3.0.0)
CN kde X představuje brom nebo jod a (2) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F (4.0.0)
SH (3) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(4) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) • · • φ • ·»· • · • ··· ·· · · φ φ · φ φ φ · • · φ · · · · · φ ···· φφ φφ φφ φ· φ kde
Μ představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu draselného , KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného,
LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
a dále (5) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3PJ4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0) ,
C (C6 H5 ) 2PCH3 34M(° ); trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), • · ·· ·· ί· ·· • · · · € · ·
99·· 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 »999 ·9 99 99 99 9 [(C6H5)2PCH3]2PdC12' aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin) ]dipalladium-dichlormethan; dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) , £<C6H5)3P]2PdC12' aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), (c6h5ch=chcoch=chc6h5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (π-allyl)palladnatého;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 12 až 36 hodin, výhodněji 18 až 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0, která se popřípadě izoluje za použití obvyklých separačních postupů.
Způsobem popsaným výše se získá asymetricky substituovaný diarylether. Reakce, která probíhá, současně také vede k hydrolýze nitrilového substituentu za vzniku odpovídajícího karboxamidového substituentu. Bylo zjištěno, že pro dokončení výše popsaného způsobu s přijatelnými výtěžky nového meziproduktu vzorce 2.0.0 je důležitých několik faktorů.
Jedním takovým faktorem je rozpouštědlo, v němž se reakce provádí. Toto rozpouštědlo je tvořeno alifatickým alkoholem s řetězcem přímým nebo rozvětveným a celkem 2 až 7 atomy uhlíku. Alkoholického rozpouštědla je taktéž možno použít ve směsi s vodou, tj. ve formě vodné směsi obsahující • · • · • ·«· • ·
4·· vhodné množství tohoto alkoholu. I když alkoholická rozpouštědla jsou s vodou mísitelná téměř v každém poměru, bylo zjištěno, že je žádoucí udržet poměr objemu alkoholu k objemu vody v rozmezí od 25 : 1 do 3 : 1, přednostně v rozmezí od 10 : 1 do 5 : 1.
Také se zjistilo, že pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu je nejvhodnějším alifatickým alkoholem s řetězcem přímým nebo rozvětveným a celkem se 2 až 7 atomy uhlíku sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu. Z těchto přednostních sekundárních alkoholů se zvláštní přednost dává isopropylalkoholu. Uvedené sekundární alkoholy je popřípadě také možno použít ve formě vodné směsi, jak je podrobně popsáno výše.
Reakční teplotu je při výše popsaném způsobu podle vynálezu možno regulovat volbou alkoholického rozpouštědla, jež je závislá na stupni reaktivity substrátu. Například u reaktantu vzorce 3.0.0, kde X představuje jod, bylo zjištěno, že reakci lze snadno provádět v refluxujícím isopropylalkoholu. V případě reaktantu vzorce 3.0.0, kde X představuje brom, se zjistilo, že reakci je možno snadno provádět v refluxujícím sek.butanolu. Reakce zahrnující aryljodid při výše popsaném způsobu podle vynálezu, tj. když v reaktantu vzorce 3.0.0 X představuje jod, probíhá rychle a lze ji dokončit během několika málo hodin. Oproti tomu reakce zahrnující arylbromid, tj. když X v reaktantu vzorce 3.0.0 představuje brom, probíhá pomaleji než reakce zahrnující aryljodid a dokončení reakce vyžaduje výrazně delší zahřívání, po dobu více než 10 hodin. Avšak prodloužené zahřívání reakční směsi v případě obou reakci nemá negativní účinek na výtěžek výsledného diarylthioetheru, tj. diarylsulfidu.
• 9 i » • 999
9999
99 ·9
Jiným takovým faktorem je použití silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
Přednostní silné báze zahrnují člen zvolený ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného, RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu draselného, KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného
RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného, LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3.
Výše uvedené silné báze je možno používat ve formě vzájemných směsí, ale přednost se dává použití jediné báze.
Z výše uvedených silných bází se větší přednost dává hydroxidu sodnému, NaOH; hydroxidu draselnému, KOH; ethoxidu sodnému, NaOCH2CH3; a terc.butoxidu draselnému, KOC(CH3)3.
·· 99 • · · • 999 ·· ·· • · · • 9 999 • 9
99 9999 99
9999 99 99 99 99 9
Dalším faktorem, na němž závisí úspěšné dokončení výše popsaného způsobu podle vynálezu je použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu zahrnujícího komplexní sloučeniny palladia. Z komplexních sloučenin palladia, kterým se dává přednost při způsobu podle tohoto vynálezu, se větší přednost dává výše uvedeným katalyzátorům. Tyto sloučeniny, jimž se dává větší přednost, jsou členy zvolenými ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) vzorce [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia(0), vzorce [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), vzorce [(C6H5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)jdipalladium-dichlormethan vzorce 6.0.0
CH2CI2 (6.0.0) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) vzorce [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform vzorce (C6H5CH=CHCOCH=CHCgH5)3Pd2.CHC13;
bis(dibenzylidenaceton Jpalladia(0) vzorce (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem vzorce 6.1.0
CH2CI2 (6.1.0) bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0) vzorce 6.2.0
(6.2.0) a dimerního chloridu (u-allyl)palladnatého vzorce 6.3.0
CH, Cl CH2
ΖΛ / \ / '^
HC \ Pd Pd /CH
W \ Z VZ ch2 Cl ch2 (6.3.0)
Z výše uvedenách komplexních sloučenin palladia se největší přednost dává tetrakis(trifenylfosfin)palladiu(0), [(CgH5)3P]4Pd(0). Tento přenostní katalyzátor je možno použít bez ligandu nebo s ligandem. V případě, že se s [(C6H5)3P]4Pd(0) používá ligandu, přednostními ligandy jsou trifenylfosfin (TPP), ethylenbis(difenylfosfin) a tri(2-tolyl)fosfin. Přednostní poměr katalyzátoru k ligandu je přibližně 1 : 2 mol. ekv., ale odborníkům v tomto oboru je dobře známo, že použití nadměrného množství ligandu může vést ke snížení celkového výtěžku reakce, při níž se ho použije. Jiné komplexní sloučeniny palladia je při způsobu podle vynálezu také možno používat jak s ligandy, tak bez ligandů. Použití ligandu může mít výrazný vliv na výtěžek konečného produktu, tj. sloučeniny vzorce 2.0.0, jak je to znázorněno v bezprostředně následující tabulce 1, v níž jsou uvedeny výtěžky výše popsaného způsobu podle vynálezu dosažené s různými komplexními sloučeninami palladia bez a za použití různých ligandů.
| Tabulka 1 | ||||
| Ref. č. | Komplexní sloučenina palladia | Ligand | Výtěžek sloučeniny vzorce 2.2.2 (%) | |
| in šitu | izolovaný | |||
| 1 | trans-dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) | žádný | 57,2 | 43,4 |
| 2 | — n | ethylenbis(difenylfosfin) | 72,2 | 71,3 |
| 3 | « n — | trifenylfosfin | 64,2 | 60,9 |
| 4 | tri(2-tolyl)- fosfin | 53,6 | 38,8 | |
| 5 | adukt tris(dibenzyliden- | žádný | 7,6 | 5,7 |
aceton)dipalladium(0)-chloroform • · • · • ·
| - 41 - | • · · · · · | • · · · | ||
| Tabulka 1- | pokračování | |||
| Ref. č. | Komplexní sloučenina palladia | Ligand | Výtěžek sloučeniny vzorce 2.2.2 (%) | |
| in šitu | izolovaný | |||
| 6 | ethylenbis(difenylfosfin) | 34 | 18,3 | |
| 7 | — n — | trifenylfosfin | 75,1 | 69,8 |
| 8 | adukt dichlor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)-dichlormethan | žádný | 46,0 | 40,7 |
| 9 | — H — | ethylenbis(difenylfosfin) | 64,4 | 53,8 |
| 10 | — M — | trifenylfosfin | 64,4 | 55,0 |
| 11 | bis(dibenzylídenaceton)palladium(0) | žádný | 17,5 | 12,4 |
| 12 | — H — | ethylenbis(di— fenylfosfin) | 35,0 | 33,0 |
| 13 | trifenylfosfin | 55,9 | 39,0 | |
| 14 | dimerní chlorid (n-ally)palladnatý | žádný | 14,2 | 8,3 |
| 15 | «. 11 _ | ethylenbis(difenylfosfin) | 43,8 | 33,3 |
Tabulka 1- pokračování
| Ref. č. | Komplexní sloučenina palladia | Ligand | Výtěžek sloučeniny vzorce 2.2.2 (%) | |
| in šitu | izolovaný | |||
| 16 | — H — | trifenylfosfin | 62,4 | 53,7 |
| 17 | tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) - Kontrola | žádný | 71,7 | 71,6 |
S komplexními sloučeninami palladia jako katalyzátory při způsobu podle vynálezu je kromě výše popsaných ligandů možno také používat ostatních ligandů známých v tomto oboru.
Jak již bylo uvedeno dříve, zvláštní výhodou výše popsaného způsobu je, že v průběhu provádění reakce za předepsaných podmínek, a to jak vhodných, tak přednostních, se nitrilový zbytek sloučeniny vzorce 3.0.0 hydrolyzuje na odpovídající karboxamidovou skupinu, která se objevuje v konečném produktu, sloučenině vzorce 1.0.0. Předmětem vynálezu je však také alternativní způsob výroby nového meziproduktu, sloučeniny vzorce 2.0.0, při němž se nitrilový zbytek nejprve hydrolyzuje na odpovídající karboxamidovou skupinu, čímž se získá sloučenina vzorce 3.1.0. Po tomto stupni syntézy se karboxamidová sloučenina vzorce 3.1.0 nechá reagovat s fluorthiofenolovou sloučeninou vzorce 4.0.0 za vzniku nového meziproduktu vzorce 2.0.0.
Druhý stupeň výše uvedeného alternativního způsobu se provádí v podstatě stejně jako způsob znázorněný ve schématu 2 výše.
Předmětem vynálezu tedy je také alternativní způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0
(2.0.0) který lze znázornit následujícím Schématem syntézy (10.1.0)
Schéma syntézy alkohol; voda; M-O-R5
kde X, M a R5 mají význam uvedený v tomto textu.
Tento alternativní způsob výroby podle vynálezu znázorněný ve schématu 10.1.0 lze provádět tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jod-fenyl)-2H-pyran-4nitrilu obecného vzorce 3.0.0 ·· · (3.0.0)
CN kde X představuje brom nebo jod (2) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z isopropylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(3) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu drasel- 45 ného, KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného, LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin?
(b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 3 až 8 hodin, výhodněji 5 až 6 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 3.1.0
kde X představuje brom nebo jod;
načež se (c) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny obecného vzorce 3.1.0 a 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F (4.0.0)
SH (1) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi; přičemž v přednostním provedení je takovým alkoholem sekundární alkohol zvolený ze souboru sestávajícího z iso4 4 4 4
44 4444 4
4444 44 44 44 44 propylalkolu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě vodné směsi takového sekundárního alkoholu;
(2) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
přednostně členu zvoleného ze souboru sestávajícího z hydroxidu lithného, LiOH; hydroxidu sodného, NaOH; hydroxidu draselného, KOH; hydroxidu rubidného,
RbOH; hydroxidu česného, CsOH; methoxidu lithného, LiOCH3; methoxidu sodného, NaOCH3; methoxidu draselného , KOCH3; methoxidu rubidného RbOCH3; methoxidu česného, CsOCH3; ethoxidu lithného, LiOCH2CH3; ethoxidu sodného, NaOCH2CH3; ethoxidu draselného, KOCH2CH3; ethoxidu rubidného RbOCH2CH3; ethoxidu česného, CsOCH2CH3; ter.butoxidu lithného,
LiOC(CH3)3; ter.butoxidu sodného, NaOC(CH3)3; ter.butoxidu draselného, KOC(CH3)3; ter.butoxidu rubidného, RbOC(CH3)3; a ter.butoxidu česného, CsOC(CH3)3; včetně směsí výše uvedených sloučenin;
(3) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je « 4 přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(c6H5)2 pcH3]2 pdcl2'· aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan; dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)3P]2PdCl2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform ; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3 pd2.CHC13; bís(dibenzylidenaceton)palladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem;
bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (Tr-allyl)palladnatého;
(d) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 5 až 15 hodin, výhodněji 8 až 10 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
Jedním z klíčových aspektů způsobů podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby známého inhibitoru 5-lipoxygenasy, sloučeniny vzorce 1.0.0
• 4
4 44
44 4444 4
4444 44 44 · 4 44
Tento způsob zahrnuje většinu výše popsaných přednostních provedení vynálezu a lze ho znázornit následujícím schématem syntézy 10.3.1
Schéma syntézy [(C6H5)3Pl4PdI alkohol; voda ; M-O-R5
Zlepšený způsob výroby podle vynálezu znázorněný ve schématu syntézy 10.3.1 zahrnuje celkem šest provedení tohoto vynálezu. Prvním provedením je stupeň a, což je první stupeň znázorněný ve schématu syntézy 10.3.1, a jedná se o způsob výroby nového meziproduktu podle vynálezu vzorce 2.0.0. Druhým provedením je stupeň b, což je druhý, či prostřední, stupeň znázorněný ve schématu syntézy 10.3.1, a jedná se o způsob výroby známého inhibitoru 5-lipoxygenasy, sloučeniny vzorce 1.0.0, jako takové. Třetím provedením je stupeň c, což je poslední stupeň znázorněný ve schématu syntézy 10.3.1, a jedná se o způsob výroby methansulfonátové soli známé sloučeniny vzorce 1.0.0. Čtvrtým provedením je stupeň b + stupeň c. Pátým provedením je stupeň a + stupeň b. Šestým provedením je stupeň a + stupeň b + stupeň c.
Z důvodů stručnosti jsou dále podrobně popsány pouze druhé a šesté provedení. Druhé provedení popsané výše, stupeň b schématu syntézy 10.3.1 se tedy provádí tak, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
(2) 2-methylimidazolu;
(3) v aprotickém rozpouštědle, přednostně členu zvoleném ze souboru v podstatě sestávajícího z hexanu; 1,4-dioxanu; tetrachlormethanu; benzenu; toluenu; xylenů; diethyletheru; chloroformu; ethylacetátu; tetrahydrofuranu (THF); methylenchloridu; triamidu hexamethylfosforečné kyseliny (HMPT); nitromethanu; Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF); acetonitrilu; sulfolanu; a dimethylsulfoxidu (DMSO); výhodněji dimethylsulfoxidu (DMSO);
(4) za přítomnosti uhličitanu obecného vzorce 5.1.0 (m)2-co3 (5.1.0) «·'· 99
9 9 9
99 99 kde Μ představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia, Cs; přednostně uhličitan česný, Cs2CO3;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně při 115 až 145°C, výhodněji 125 až 130°C, pod atmosférou dusíku, přednostně po dobu 12 až 30 hodin, výhodněji 17 až 24 hodin, čímž se získá sloučenina vzorce 1.3.0.
Výše uvedené šesté provedení, stupeň a + stupeň b + + stupeň c schématu syntézy 10.3.1, tohoto vynálezu je způsobem výroby v podstatě čisté methansulfonátové soli vzorce 1.0.1
MeSO3H (1.0.1) jehož podstata spočívá v tom, že se (a) vyrobí sloučenina vzorce 2.0.0
(2.0.0) tak, že se (1) připraví reakční směs sestávající ze • ···
- 51 ···· 99 • · • ··· (i) tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu vzorce 3.2.0
(3.2.0) (ii) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F
(4.0.0) (iii) v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, přednostně isopropylalkoholu, popřípadě ve formě jejich vodné směsi;
(iv) za přítomnosti silné báze zvolené ze souboru sestávajíccího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a dále (v) za přítomnosti katalyzátoru ná bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia, který je přednostně zvolen ze souboru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosf in)palladia(0), [(c6H5)3P]4Pd(0)?
tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan;
dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II),
499 4 9 ···
4 4 4 · ·
4 •444 44 [(θ6Η5)3ρ12PdC12' aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton Jpalladia(0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem; bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (π-allyDpalladnatého;
načež se (2) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku 80 až 84°C po dobu 18 až 30 hodin, přednostně po dobu 24 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
(b) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny vzorce
2.0.0 a sloučeniny vzorce 1.3.10
CH (1.3.10)
Nx NH \=/ (1) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu (DMSO);
(2) za přítomnosti uhličitanu česného;
načež se (c) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina vzorce 1.0.0
CH.
(1.0.0)
CONH2 • · · · • · • ··* · · · · · · 9 9 9 ···· 99 99 99 99 9 načež se (d) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, ke kterému se přidá methansulfonová kyselina, MeSO3H; vzniklá směs se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1
nebo se alternativně (e) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, k němuž se přidá methansulfonová kyselina, MeSO3H; výsledná směs se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí, filtrát se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1.
Výše uvedený způsob výroby methansulfonátové soli sloučeniny vzorce 1.0.0 je za použití zkušeností a znalostí dostupných v tomto oboru možno snadno přizpůsobit pro výrobu jiných, analogických sulfonátových solí sloučeniny vzorce 1.0.0, zejména soli p-toluensulfonátové.
Způsoby, nové meziprodukty a nové konečné produkty jsou konkrétněji popsány v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• φ φ φφφ φ φφφ φ φφ φφφφ φφ • ΦΦΦ φφ φφ Φ· ·· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu
3-Bromfenylacetonitril (20,0 g, 102 mmol, 1 ekv.), tetrahydrofuran (120 ml), 40% vodný roztok hydroxidu sodného (180 ml), tetrabutylamoniumhydrogensulfát (3,46 g, 0,1 ekv) se míchají v reakční nádobě uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem. Ke vzniklé směsi se za míchání při teplotě místnosti, 20 až 25°C, přidá 2,2'-dichlordiethylether (13,75 ml, 117,3 mmol, 0,1 ekv.). Reakční směs se 5 až 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, při asi 64 °C, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní ethylacetát (154 ml). Spodní vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se odpaří na červený olej. K tomuto oleji se přidá isopropylalkohol (100 ml) a voda (10 ml) a výsledná směs se míchá přes noc při 0°C za vzniku suspenze krystalů. Suspenze se podrobí vakuové filtraci a promyje isopropylalkoholem (2 x 20 ml). Bílá krystalická pevná látka se suší za vakua při 40 až 45C. Výtěžek: 18,57 g (68,4 %). Teplota tání 82 až 85°C. m/z 267 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,75 (s, 1H), 7,6 (m, 2H) , 7,44 (t, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,14 (m, 4H)
Příklad 2
Syntéza tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Propan-2-ol (311 ml), terahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitril (51,91 g, 0,195 mol, 1 ekv.), hydroxid draselný (25,16 g, 0,39 mol, 2 ekv.), voda (4 ml, 0,39 mol, ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2,26 g, 0,00195 mol, 0,01 ekv.) a 4-fluorthiofenol (25 g, 0,195 mol, • ··· • · ·9 9 99
9 9 9 9 9
9999 999 ekv.) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Výsledná reakční směs se 20 až 24 hodin vaří pod zpětným chladičem při asi 82°C, poté ochladí na teplotu okolí, 20 až 25°C, a ke vzniklé suspenzi se přidá voda (315 ml). Odfiltruje se surový produkt, který se opláchne směsí vody a propan-2-olu v poměru 1 : 1 (125 ml) a odsaje do sucha. Suchý surový produkt se rozpustí v methanolu (1900 ml) a methanolický roztok se při teplotě zpětného toku, asi 60°C, 20 minut nechá reagovat s aktivním uhlím Darco KB-B (2,5 g) a pomocnou filtrační látkou Celit (10 g). Výsledná směs se filtrací zbaví aktivního uhlí a pomocné filtrační látky. Filtrační koláč se promyje horkým methanolem (200 ml) a promývací louhy se spojí s hlavním filtrárem. Filtrát a promývací obsahující produkt se destilací zkoncentrují na objem asi 700 ml. Koncentrát se ochladí na 10 až 0°C a při této teplotě nechá 1 až 3 hodiny granulovat, aby se zajistila tvorba krystalů. Krystaly produktu se odfiltrují, promyjí chladným methanolem (125 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Výtěžek 40,2 g (62,2 %). Teplota tání 175 až 178°C. m/z 332 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,37 (m,
8H), 7,11 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,40 (m,
2H), 1,77 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3394, 3198, 3078, 3014, 2970, 2931, 2880, 2824, 1681, 1664, 1664, 1623, 1588, 1569
Příklad 3
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thiojfenyl-2H-pyran-4-karboxamid (25,0 g, 75,4 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (250 ml, 10 obj.), 2-methylimidazol (12,39 g, 150,9 mmol,
2,0 ekv.) a uhličitan česný (49,16 g, 150,9 mmol, 2,0 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod • fc »< ·· fcfc ♦ · · · · · • ♦ ·· ♦ · »·· fcfc · · · fcfc · • · · · · · * ·*· « ·· ·· fc· • · fc • fc fc fcfc · zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 17 až 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá při 125 až 130°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (250 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (175 ml, 7 obj.). Produkt se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40 až 45°C. Výtěžek: 27,85 g (94 %). Teplota tání 198 až 200°C. m/z 396 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,41 (m, 10H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,48 (d, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3402, 3301, 3123, 3096, 2971, 2930, 2880, 1680, 1663, 1622, 1593, 1569, 1528.
příklad 4
Výroba methansulfonátové soli
Methanol (640 ml, 40 obj.), tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid připravený podle příkladu 3 (16,0 g, 40,7 mmol, 1,0 ekv.), aktivní uhlí Darco KB-B (0,80 g) a pomocná filtrační látka Celit (2,4 g) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, asi 66°C, aby se rozpustil organický substrát. Obsah reakční nádoby se ochladí na teplotu v rozmezí 55 až 60°C a filtrací při teplotě 55 až 60°C se odstraní aktivní uhlí a pomocná filtrační látka. Zbytek se promyje methanolem (50 ml) a promývací louhy se spojí s původním filtrátem. Takto získaná čirá látka, filtrát spojený s promývacími louhy, se zkoncentruje destilací za atmosférického tlaku na objem asi 700 ml. Ke zkoncentrovanému methanolickému roztoku se přidá methansulfonová kyselina (4,1 g, 42,7
99
Μ» 9 9 « 999 • · 9 • 9 9
999 9 99
9« 99 * · 9 • 9 999
9 9
9« 99
9 9 • 9
9 mmol, 1,05 ekv.). Výsledný roztok se dále zkoncentruje destilaci za atmosférického tlaku na objem asi 250 ml. Ke koncentrátu se přidá ethylacetát (500 ml) ve dvou alikvotech. Po každém přídavku ethylacetátu se výsledný objem destilací sníží na 250 ml. Výsledná suspenze krystalů se ochladí na teplotu místnosti, 15 až 25°C a nechá granulovat 4 až 16 hodin při teplotě v rozmezí 15 až 25°C. Filtrací se izoluje bílý krystalický produkt, který se promyje ethylacetátem (135 ml) a suší za vakua při 45 až 50°C. Výtěžek 18,39 g, 92,3 %. Takto připravená sůl se charakterizuje rentgenovým práškovým difrakčním obrazcem s hlavními píky uvedenými dále v tabulce 2.
Tabulka 2
| Pík | 2 théta | Vzdálenost | Pík | 2 théta | Vzdálenost |
| číslo | (°) | d (m“10) | číslo | (°) | d (m 1-0) |
| 1 | 6,5 | 13,6 | 20 | 24,0 | 3,7 |
| 2 | 9,1 | 9,7 | 21 | 24,55 | 3,6 |
| 3 | 13,35 | 6,6 | 22 | 25,4 | 3,5 |
| 4 | 14,2 | 6,2 | 23 | 26,1 | 3,4 |
| 5 | 14,4 | 6,1 | 24 | 26,7 | 3,3 |
| 6 | 15,1 | 5,9 | 25 | 27,7 | 3,2 |
| 7 | 15,4 | 5,7 | 26 | 28,65 | 3,1 |
| 8 | 16,0 | 5,5 | 27 | 29,3 | 3,0 |
| 9 | 16,7 | 5,3 | 28 | 30,0 | 3,0 |
| 10 | 17,2 | 5,1 | 29 | 30,5 | 2,9 |
| 11 | 17,85 | 5,0 | 30 | 31,7 | 2,8 |
| 12 | 18,25 | 4,85 | 31 | 32,8 | 2,7 |
| 13 | 19,0 | 4,7 | 32 | 33,8 | 2,65 |
| 14 | 19,9 | 4,4 | 33 | 35,3 | 2,5 |
| 15 | 21,0 | 4,2 | 34 | 36,0 | 2Z5 |
| 16 | 22,0 | 4,0 | 35 | 36,7 | 2,4 |
99 ·β 9 Λ 99 • •9 9 9 9 999 • 999 · · 9·9 9 ·
999 99 · > 9 9
9* 9999 99
9999 99 99 99 99 9
| 17 | 22,3 | 4,0 | 36 | 37,6 | 2,4 |
| 18 | 22,9 | 3,9 | 37 | 39,2 | 2,3 |
| 19 | 23,6 | 3,8 |
Příklad 5
Překrystalování tetrahydro-4-[3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl) fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Methanol (3200 ml, 40 obj.), tetrahydro-4-[3-[4(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid připravený podle příkladu 3 (80,2 g) , aktivní uhlí Carco KB-B (4,0 g) a pomocná filtrační látka Celit (10 g) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, asi 66°C, aby se rozpustil organický substrát. Obsah reakční nádoby se ochladí na teplotu v rozmezí 55 až 60°C a filtrací při teplotě 55 až 60’C se odstraní aktivní uhlí a pomocná filtrační látka. Zbytek se promyje methanolem (300 ml) a promývací louhy se spojí s původním filtrátem. Takto získaná čirá látka, filtrát spojený s promývacími louhy, se zkoncentruje destilací za atmosférického tlaku na objem asi 1000 ml. Takto získaný methanolický koncentrát se ochladí na teplotu v rozmezí od 3 do 7°C, aby se zajistila krystalizace produktu a 6 až 24 hodin při této teplotě nechá granulovat. Filtrací se izoluje bílý krystalický produkt, který se suší za vakua při 40 až 45°C. Výtěžek 70,3 g, 87,7 %. Teplota tání 198 až 200°C. m/z 396 (m+1). Spektrální data viz příklad 3.
Příklad 6
Syntéza tetrahydro-4- [3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (2,0 g, 6,02 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (20 ml, 10 obj.), imidazol (0,822 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (3,93 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 hodin pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá při 139 až 142°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (20 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (20 ml, 10 obj.), čímž se získá surový produkt, který se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40°C. Vysušená pevná látka se rozpustí ve vodě (200 ml) a pH vodné směsi se za použití 6M zředěné kyseliny chlorovodíkové nastaví na 2. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Hodnota pH vodné vrstvy obsahující produkt se 50% vodným hydroxidem sodným nastaví na 14, čímž se vysráží produkt. Výsledná suspenze se 5 hodin granuluje a po vakuové filtraci se získá bílá pevná látka (1,76 g, 77 %) o teplotě tání 176 až 178°C. m/z 380 (m+1). Analýza pro C21H21N3O2S: vypočteno: C 66,47, H 5,58,
N 11,07, S 8,45, nalezeno: C 65,94, H 5,45, N 10,76,
S 8,56. l-H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,32 (s, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,70 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,26 (d, 3H), 7,22 (s,
1H), 7,21 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,49 (t, 2H),
2,44 (d, 2H), 1,81 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ
175,9, 147,15, 137,25, 136,80, 135,62, 134,39, 133,09,
131,30, 130,95, 130,25, 129,54, 126,41, 122,52, 119,15,
65,93, 49,06, 35,21. IR (drifty) vmax 3381, 3177, 1684, 1667, 1508
Příklad 7
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (2,0 g, 6,02 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (20 ml, 10 obj.), pyrazol (0,822 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (3,93 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 hodin pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá při 139 až 142°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (20 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženi- ny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (20 ml, 10 obj.), čímž se získá surový produkt, který se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40°C. Surový produkt se rozpustí v methanolu (290 ml), methanolický roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje, aby se zahájila krystalizace. Po granulaci při teplotě místnosti se filtrací izoluje produkt, který se vysuší. Získá se bílá pevná látka (1,5 g, 65 %) o teplotě tání 196 až 198°C. m/z 380 (m+1). Analýza pro C21H21N3O2S: vypočteno: C 66,47, H 5,58, N 11,07, S 8,45, nalezeno:
C 66,09, H 5,6, N 10,87, S 9,06. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ
8,55 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,38 (m, 6H),
7,18 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,76 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3374, 3180, 1681, 1520, 1498
Příklad 8
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (2,0 g, 6,02 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (20 ml, 10 obj.), benzoimidazol (1,43 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) a uhličitan česný (3,93 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) se
·. předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 hodin pod < atmosférou dusíku za míchání zahřívá při 139 až 142°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (20 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C.
Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (20 ml, 10 obj.), čímž se získá surový produkt, který se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40°C. Surový produkt se rozpustí v acetonitrilu (130 ml), acetonitrilový roztok se přefiltruje a filtrát se ochladí, aby se zahájila krystalizace. Po granulaci při teplotě místnosti se filtrací izoluje produkt, který se promyje acetonitrilem (36 ml) a vysuší. Získá se bílá pevná látka (1,9 g, 74 %) o teplotě tání 166 až 168°C. m/z 430 (m+1). Analýza pro C25H23N3O2S: vypočteno: C 69,91,
H 5,40, N 9,78, S 7,47, nalezeno: C 68,59, H 5,27, N 9,65,
S 7,64. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,59 (s, 1H), 7,80 (d,
1H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 9H), 7,13 (s, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,45 (d, 2H), 1,82 (m, 2H). IR (drifty) vmax 3370, 3188, 1683, 1669, 1501
Příklad 9
Syntéza tetrahydro-4-[3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl) fenyl ] thio]feny1-2H-pyran-4-karboxamidu
Tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid (2,0 g, 6,02 mmol, 1 ekv.), dimethylsulfoxid (20 ml, 10 obj.), 4-methylpyrazol (0,991 g, 12,07 mmol,
2,0 ekv.) a uhličitan česný (3,93 g, 12,07 mmol, 2,0 ekv.) se předloží do reakční nádoby přizpůsobené pro var pod zpětném chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 hodin pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá při 139 až 142°C. Po dokončení reakce se směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (20 ml, 10 obj.), což vede ke vzniku sraženiny. Během přídavku vody je pozorována exotermie 10 až 15°C. Takto vzniklá reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti (15 až 25°C) a 1 hodinu nechá granulovat. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje vodou (20 ml, 10 obj.), čímž se získá surový produkt, který se suší přes noc ve vakuové sušárně při 40°C. Surový produkt se rozpustí v acetonitrilu (70 ml) a propan-2-olu (115 ml), vzniklý roztok se přefiltruje a filtrát se koncentruje, dokud se nezakalí. Po granulaci při 3 až 7°C dojde k vykrystalování. Produkt se odfiltruje, promyje chladným propan-2-olem (20 ml) a vysuší. Získá se bílá pevná látka (2,034 g, 86 %) o teplotě tání 202 až 204°C. m/z 394 (m+1). Analýza pro C22H23N3O2S: vypočteno: C 67,15, H 6,05, N 10,47, S 8,21, nalezeno: C 66,99, H 6,05, N 10,47, S 8,21. 1H NMR (300 MHz, DMSO): 5 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,39 (m, 6H), 7,16 (dt, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,73 (d, 2H), 3,46 (t,
2H), 2,47 (d, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,78 (m, 2H). IR (drifty) Vmax 337°/ 3181, 1682, 1506
Příklad 10
Syntéza tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-karboxamidu
Propan-2-ol (100 ml), tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitril (20,0 g, 0,075 mol, 1 ekv.), hydroxid draselný (13,74 g, 0,245 mol, 3,26 ekv.) se předloží do ·· · · ·· · reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 5 až 6 hodin pod atmosférou dusíku za míchání zahřívá ke zpětnému toku (asi 82°C). Po dokončení reakce se reakční směs ochladí (na méně než 30°C) a rozloží vodou (100 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje. Produkt se promyje vodou (30 ml) a suší za vakua při 45 až 50°C. Získá se bílá pevná látka. Výtěžek 19,05 g, 89,2 %, o teplotě tání 245 až 247°C. m/z 285 (m+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,43 (m, 5H), 7,14 (s,
1H), 3,76 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,44 (d, 2H), 1,79 (m,
2H). IR (drifty) vmax 3363, 3174, 3062, 2973, 2935, 2879, 2828, 1685, 1631, 1588
Příklad 11
Syntéza tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu
Butan-l-ol (8 ml), tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-karboxamid (2,97 g, 10,45 mmol, 1 ekv.), terc.butoxid draselný (2,34 g, 20,9 mmol, 2 ekv.), voda (4 ml, 0,39 mol, 2 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,242 g, 0,209 mmol), 0,02 ekv.) a 4-fluorthiofenol (1,34 g, 10,45 mmol, 1 ekv.) se předloží do reakční nádoby uzpůsobené pro var pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 8 až 10 hodin zahřívá na asi 100°C, aby se reakce dovedla do konce. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí (20 až 25°C) a k výsledné suspenzi se přidá butan-l-ol (10 ml). Surový produkt se izoluje filtrací, promyje butan-l-olem (3 ml) a odsaje do sucha. Surový suchý produkt se míchá v methanolu (15 ml). Výsledná suspenze se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje methanolem (5 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Zčásti přečištěný produkt se v propan-2-olu (45 ml) 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a výsledná suspenze se přefiltruje. Fitrační koláč obsahující produkt se promyje propan-2-olem (5 ml) a suší za vakua při 40 až 45“C. Získaná pevná látka (3,22 g) se dále přečistí tak, že se míchá v tetrahydrofuranu (240 ml) při 20 až 25 °C. Nerozpustná pevná nečistota se odfiltruje a filtrát obsahující produkt se zkoncentruje na objem 20 ml a smísí s heptanem (20 ml). Výsledná suspenze obsahující produkt se přefiltruje, filtrační koláč obsahující produkt se promyje heptanem (8 ml) a suší za vakua při 40 až 45°C. Výtěžek:
1,62 g, (46,8 %). Teplota tání 175 až 178°C. m/z 332 (m+1). Spektrální data viz příklad 2.
Claims (10)
1. Tetrahydro-4-[ 3- (4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamid vzorce 2.0.0
CONH2 (2.0.0)
(2) za přítomnosti uhličitanu česného, Cs2CO3;
načež se (c) tato reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina vzorce 1.0.0 (1.0.0) načež se (d) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, k tomuto roztoku se přidá methansulfonová kyselina, MeS03H; vzniklá směs se zkoncentruje a ke zbytku se postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krystalický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1 nebo se alternativně (e) připraví koncentrovaný methanolický roztok sloučeniny vzorce 1.0.0, k němuž se přidá methansulfonová kyselina, MeS03H; výsledná směs se přefiltruje, přednostně přes aktivní uhlí, filtrát se zkoncentruje a ke zbytku se ··· 9 · · · · · · • ··· ····· · · · • · ··* · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· 999 postupně přidává ethylacetát, dokud se neizoluje krysta lický produkt obsahující v podstatě čistou methansulfonátovou sůl vzorce 1.0.1.
(2) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M a R5 mají výše uvedený význam;
2. Způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0
CONH, (2.0.0) vyznačující se tím, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jodfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu obecného vzorce 3.0.0 (3.0.0) kde X představuje brom nebo jod a (2) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
SH (4.0.0) • · · • · ·· • · · · · · (3) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi;
(3) v aprotickém rozpouštědle;
« (3) v aprotickém rozpouštědle;
(3) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia;
načež se (d) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 5 až 15 hodin, výhodněji 8 až 10 hodin, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce 2.0.0.
»*«· · i «· · · ··♦
(3) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a t
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým i nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
(b) tato reakční směs zahřívá, přednostně při teplotě zpětného toku, přednostně po dobu 3 až 8 hodin, výhodněji 5 až 6 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 3.1.0 (3.1.0) kde X představuje brom nebo jod;
načež se (c) připraví reakční směs sestávající vzorce 3.1.0 a 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
F ze sloučeniny obecného
SH (1) v rozpouštědle sestávajícím alkoholu definovaného výše, popřípadě ve formě vodné směsi;
(4) za přítomnosti uhličitanu obecného vzorce 5.1.0 (M)2-CO3 (5.1.0) kde M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia, Cs;
• fc • fcfcfc • · fc ···
- 73 nacez se (b) tato reakční směs zahřívá pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina vzorce 1.3.0.
“ (4) za přítomnosti uhličitanu obecného vzorce 5.1.0 (M)2-CO3 (5.1.0) kde
A
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/Ia, / zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li;
sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs;
načež se (b) tato reakční směs zahřívá pod atmosférou dusíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1.3.0.
4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1.3.0
CONH, (1.3.0) kde zbytek vzorce 1.3.1
N, (1.3.1) představuje elektronově deficitní monocyklickou nebo benzoanelovanou bicyklickou N-heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3,4 nebo 1.3.5 (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) kde * je symbol, který představuje místo připojení zbytku obecného vzorce 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4 nebo 1.3.5;
R7 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; a arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; přičemž uvedené alkyl- a arylskupiny jsou substituovány 0 až 2 substituenty zvolenými ze • · · · ·· souboru sestávajícího z halogenu; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; aminoskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 « atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensub- stituované alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; halogensubstituované alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,
I vyznačující se tím, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0
CONH2 (2) elektronově deficitního monocyklického nebo benzoanelovaného bicyklického N-heterocyklu obsahujícího dva atomy dusíku obecného vzorce 1.3.6, 1.3.7, 1.3.8 nebo 1.3.9 (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) *9 9 · ·
(4) za přítomnosti silné báze obecného vzorce 5.0.0
M-O-R5 (5.0.0) kde
M představuje alkalický kov, prvek ze skupiny 1/la, zvolený ze souboru sestávajícího z lithia, Li; sodíku, Na; draslíku, K; rubidia, Rb; a cesia,
Cs; a
R5 představuje vodík, H; nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku;
a dále (5) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia;
načež se (b) reakční směs zahřívá, čímž se získá sloučenina vzorce 2.0.0, která se popřípadě izoluje za použití obvyklých separačních postupů.
Způsob výroby sloučeniny vzorce 2.0.0, (2.0.0) vyznačující se tím, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-(3-brom nebo jodfenyl)-2H-pyran-4nitrilu obecného vzorce 3.0.0 kde X představuje brom nebo jod (2) v rozpouštědle sestávajícím z alifatického alkoholu s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 2 až 7 atomy uhlíku, popřípadě ve formě vodné směsi;
5. Způsob podle nároku 4 pro výrobu sloučeniny vzorce 1.3.0, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce 1.3.0 je člen zvolený ze souboru sestávajícího z tetrahydro-4-{3-[4-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(lH-benzoimidazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu;
tetrahydro-4-{3-[4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu; a tetrahydro-4-{3-[4-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)fenyl]thio}fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu.
6. Způsob výroby sloučeniny vzorce 1.0.0 (1.0.0) vyznačující se tím, že se (a) připraví reakční směs sestávající ze (1) tetrahydro-4-[3-(4-fluorfenyl)thio]fenyl-2H-pyran-4-karboxamidu vzorce 2.0.0 conh2 (2) 2-methylimidazolu;
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že aprotickým rozpouštědlem je dimethylsulfoxid, DMSO.
7 Q kde R a R mají výše uvedený význam;
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že uhličitanem je uhličitan česný, Cs2CO3.
9. Způsob výroby v podstatě čisté methansulfonátové soli vzorce 1.0.1
MeSO,H
CONH, (1.0.1) vyznačující se tím, že se (a) vyrobí sloučenina vzorce 2.0.0
CONH2 (2.0.0) tak, že se (1) připraví reakční směs sestávající ze (i) tetrahydro-4-(3-bromfenyl)-2H-pyran-4-nitrilu vzorce 3.2.0 • ··· „ „ ·······'« — 74 — ···· ·· ·· ·· ·· (3.2.0) (ii) 4-fluorthiofenolu vzorce 4.0.0
SH (4.0.0) (iii) v rozpouštědle zvoleném ze souboru sestávajícího z isopropylalkoholu, sek.butanolu, isopentanolu a 2-heptanolu, popřípadě ve formě jejich vodné směsi (iv) za přítomnosti silné báze zvolené ze souboru sestávajíccího z hydroxidu sodného, NaOH; a hydroxidu draselného, KOH; a dále (v) za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, který zahrnuje komplex palladia;
načež se (2) tato reakční směs zahřívá, čímž se získá sloučenina vzorce 2.0.0;
(b) připraví reakční směs sestávající ze sloučeniny vzorce 2.0.0 a sloučeniny vzorce 1.3.10
CH3 λ
N^NH \=J (1.3.10) v
• 99 9 9 9 · · 9 • ··· 9 · 999 9 · • 9 · 9999 99 9 • 999 99 99 99 9* 999 (1) v aprotickém rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu, DMSO;
9 9 9· 9 ·
99·· ·· · ·
* 10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se t i m , že komplex palladia je členem zvoleným ze sou boru sestávajícího z tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), [(C6H5)3P]4Pd(0);
I tetrakis(methyldifenylfosfin)palladia (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0);
trans-dichlorbis(methyldifenylfosfin)palladia(II), [(C6H5)2PCH3]2PdCl2;
aduktu dichlorbis[methylenbis(difenylfosfin)]dipalladium-dichlormethan; dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II), [(c6H5)3P]2Pdci2;
aduktu tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-chloroform; (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2.CHC13; bis(dibenzylidenaceton)palladia(0), t (c6h5ch=chcoch=chc6h5)2Pd;
komplexu [1,1'-bis(difenylfosf ino)ferrocen]dichlor* palladia(II) s dichlormethanem; bis[l,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(0); a dimerního chloridu (w-allyl)palladnatého.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15161599P | 1999-08-31 | 1999-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003158A3 true CZ20003158A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=22539529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003158A CZ20003158A3 (cs) | 1999-08-31 | 2000-08-30 | Způsob a meziprodukty pro výrobu inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6346624B1 (cs) |
| EP (1) | EP1081143A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001106682A (cs) |
| KR (1) | KR20010050256A (cs) |
| CN (1) | CN1286250A (cs) |
| AP (1) | AP2000001910A0 (cs) |
| AU (1) | AU5360300A (cs) |
| BG (1) | BG104731A (cs) |
| BR (1) | BR0003945A (cs) |
| CA (1) | CA2317097A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20003158A3 (cs) |
| EA (1) | EA200000801A1 (cs) |
| EE (1) | EE200000512A (cs) |
| GT (1) | GT200000142A (cs) |
| HR (1) | HRP20000564A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0003439A3 (cs) |
| ID (1) | ID27129A (cs) |
| IL (1) | IL138087A0 (cs) |
| IS (1) | IS5603A (cs) |
| MA (1) | MA26751A1 (cs) |
| NO (1) | NO20004313L (cs) |
| NZ (1) | NZ506632A (cs) |
| OA (1) | OA11452A (cs) |
| PA (1) | PA8499701A1 (cs) |
| PE (1) | PE20010520A1 (cs) |
| PL (1) | PL342281A1 (cs) |
| SG (1) | SG87146A1 (cs) |
| SK (1) | SK12872000A3 (cs) |
| SV (1) | SV2002000159A (cs) |
| TN (1) | TNSN00177A1 (cs) |
| TR (1) | TR200002529A2 (cs) |
| UY (1) | UY26314A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004435B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6669042B1 (en) * | 2002-09-30 | 2003-12-30 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Integrated positioning and locking device |
| EP1834953A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-09-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK281577B6 (sk) | 1994-10-18 | 2001-05-10 | Pfizer Inc. | Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze |
| US5883106A (en) * | 1994-10-18 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6063928A (en) * | 1994-10-18 | 2000-05-16 | Pfizer Inc | 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6239285B1 (en) * | 1998-02-06 | 2001-05-29 | Pfizer Inc | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems |
-
2000
- 2000-06-29 US US09/607,011 patent/US6346624B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-01 SG SG200004341A patent/SG87146A1/en unknown
- 2000-08-10 PA PA20008499701A patent/PA8499701A1/es unknown
- 2000-08-16 EP EP00307014A patent/EP1081143A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-18 OA OA1200000225A patent/OA11452A/en unknown
- 2000-08-24 AU AU53603/00A patent/AU5360300A/en not_active Abandoned
- 2000-08-24 IL IL13808700A patent/IL138087A0/xx unknown
- 2000-08-25 SK SK1287-2000A patent/SK12872000A3/sk unknown
- 2000-08-25 IS IS5603A patent/IS5603A/is unknown
- 2000-08-28 UY UY26314A patent/UY26314A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-28 GT GT200000142A patent/GT200000142A/es unknown
- 2000-08-28 ID IDP20000711A patent/ID27129A/id unknown
- 2000-08-28 ZA ZA200004435A patent/ZA200004435B/xx unknown
- 2000-08-29 JP JP2000259063A patent/JP2001106682A/ja active Pending
- 2000-08-29 CA CA002317097A patent/CA2317097A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-29 PE PE2000000885A patent/PE20010520A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-29 BG BG104731A patent/BG104731A/xx unknown
- 2000-08-30 NO NO20004313A patent/NO20004313L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 HU HU0003439A patent/HUP0003439A3/hu unknown
- 2000-08-30 KR KR1020000050608A patent/KR20010050256A/ko not_active Abandoned
- 2000-08-30 MA MA26054A patent/MA26751A1/fr unknown
- 2000-08-30 SV SV2000000159A patent/SV2002000159A/es unknown
- 2000-08-30 EA EA200000801A patent/EA200000801A1/ru unknown
- 2000-08-30 NZ NZ506632A patent/NZ506632A/en unknown
- 2000-08-30 HR HR20000564A patent/HRP20000564A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 CN CN00126408A patent/CN1286250A/zh active Pending
- 2000-08-30 TN TNTNSN00177A patent/TNSN00177A1/fr unknown
- 2000-08-30 CZ CZ20003158A patent/CZ20003158A3/cs unknown
- 2000-08-31 EE EEP200000512A patent/EE200000512A/xx unknown
- 2000-08-31 AP APAP/P/2000/001910A patent/AP2000001910A0/en unknown
- 2000-08-31 BR BR0003945-4A patent/BR0003945A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 TR TR2000/02529A patent/TR200002529A2/xx unknown
- 2000-08-31 PL PL00342281A patent/PL342281A1/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200605471B (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| SK694A3 (en) | Process for the preparation of diphenyl derivatives | |
| US4632999A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| CZ20003158A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy | |
| EP0015615A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| KR100720220B1 (ko) | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 | |
| CZ20003160A3 (cs) | Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy | |
| EP0303348B1 (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones | |
| CZ20003159A3 (cs) | Způsob výroby inhibitorů 5-lipoxygenasy s různými heterocyklickými systémy | |
| US6239285B1 (en) | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems | |
| SK4202000A3 (en) | Process of making 3-aryloxy-4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 | |
| EP0148858A1 (de) | Triazolylsubstituierte propan-derivate, verfahren zur herstellung und pharmazeutische zusammenstellungen die sie enthalten | |
| CZ9302002A3 (en) | Novel derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and process of their preparation | |
| JPH0330594B2 (cs) | ||
| HK1034958A (en) | Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems | |
| CZ20003507A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů | |
| JPH02152971A (ja) | １，３−ビス（１ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロパン誘導体 |