JPH02152971A

JPH02152971A - １，３−ビス（１ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロパン誘導体

Info

Publication number: JPH02152971A
Application number: JP30846688A
Authority: JP
Inventors: Kenjiro Tanimura; 谷村　健次郎; Yuji Tanaka; 裕二田中; Tatsuya Morita; 達也森田; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-12-05
Filing date: 1988-12-05
Publication date: 1990-06-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、強い菌糸発育阻止作用を有し、真菌症の治療
並びに予防に有用な１．３−ビス（１８−１゜２．４−
１−リアゾール−１−イル）プロパン誘導体に関するも
のである。

〔従来の技術〕

２−（４−クロロフェニル）　−１，３−ビス（１１１
−１，２，４−１−リアゾール−１−イル）プロパン〔
Ａ〕　（下記構造式で示される化合物）が、公表特許公
報昭６０−５０１４５８号に抗真菌活性を有する化合物
として例示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年ステロイドホルモン剤、免疫抑制剤などの繁用によ
り日和見感染としての深在性真菌症が増加してきており
、選択毒性に優れた抗真菌剤の開発が望まれている。こ
れまでに開発された抗真菌剤のうち、アゾール系抗真菌
剤は広い抗真菌スペクトルを有し、深在性真菌症に有効
であるが、長期投与による重篤な副作用の発現などの問
題があり、必ずしも満足できるものではない。そこで本
発明者らは、より安全で有効な抗真菌剤を開発するため
鋭意研究を行った。その結果、所期の目的を達成する新
規な化合物を見出し、本発明を完成するに至った。

〔課題を解決するための手段、及び作用〕本発明は、下
記一般式ＣＩ）で表される化合物及び薬理学的に受容さ
れるその塩に係わる。

〔式中、Ｒ１は水素原子、メチル基、フェニル基又はハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。

Ｒ２はベンジル基、メチル基もしくはハロゲン原子で置
換されたベンジル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換
されたフェニル基、ベンゾイル基又はハロゲン原子で置
換されたベンゾイル基を示す。

但し、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がフェニル基又はハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基の場合を除く。〕一般式（１）において、Ｒ１に関し具体的には、水素原
子、メチル基、フェニル基、２．４−ジクロロフェニル
基等を例示できる。Ｒ２に関し具体的には、ベンジル基
、２−クロロベンジル１５．３−クロロベンジル基、４
−クロロベンジル基、２−フルオロベンジル基、３−フ
ルオロベンジル基、４−フルオロベンジル基、２．４−
ジクロロベンジル基、３．４−ジクロロベンジル基、２
．６−ジクロロベンジル基、２−メチルベンジル基、３
−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、フェニル
基、２．４−ジクロロフェニル基、２．４−ジフルオロ
フェニ）Ｌ、Ｒ１５、ヘンジイルＬ　２．４−ジクロロ
ベンゾイル基等を例示できる。

本発明化合物は、以下に示す〔反応式−１及び２〕の方
法により容易に製造できる。

〔反応式−１〕〔式中、Ｒ１及びＨｌは前記と同じ意義を示す、〕すな
わち、本発明化合物ＣＩ〕は、化合物（ＩＩ）にメタン
スルホニルクロライドを作用させて化合物（ＩＩＩ）へ
誘導後、（Ｉｌｌ〕に１．２．４−１−リアゾールを反
応させることにより製造することができる。（ＩＩ）か
ら（ＩＩＩ）への反応は溶媒中塩基の存在下に行われる
。本反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等が好ましい。°また、塩
基としてはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が
好適である。反応温度は一１０°Ｃ〜室温下で行うのが
よい。

反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間で
ある。化合物（ＩＩＩ）から（１）への反応は溶媒中塩
基の存在下に行われる。本反応に用いられる溶媒として
は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等が挙げられる。塩基としては、水素化ナト
リウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられ
る。本反応は、室温〜１５０　’Ｃで行うのがよい０反
応時間は１５分〜１６時間である。

〔反応式−２〕（ＩＶ）（Ｖ）〔式中、ｙｌ及びＹ２はそれぞれ水素原子又はハロゲン
原子を示す。〕また、上記本発明化合物（１）は、化合物（ＴＶ）にオ
ドエワ（Ｏｄｏｅｖａ）らの方法（ケミカルアブストラ
クツ、卵、１０６〜１２２　　（１９６９）　）に従っ
て塩酸と過塩素酸の存在下バラホルムアルデヒドを作用
させて合成した（Ｖ）と１．２．４−）リアゾールとを
塩基存在下溶媒中反応させることによっても製造するこ
とができる。〔Ｖ〕から（Ｉ）への反応に用いられる溶
媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
アセトニトリル、Ｎ、Ｎ　−ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、メタノール、エタノール等が好ましい。塩基と
してはピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が
挙げられる。

反応温度は０°Ｃ〜１００°Ｃ５好ましくは室温下で行
うのがよい。反応時間は１時間〜２４時間である。

なお、前記〔反応式−１〕の化合物（ＩＩ）は以下に示
す〔反応式−３，４及び５〕の方法でより容易に合成さ
れる。

〔反応式−３〕（Ｖｌ）　　　　　　　　　　　　（ｎ〕〔式中、Ｒ１
、Ｒ２は前記と同じ意義を示す。但し、Ｒ２がベンゾイ
ル基又はハロゲン原子で置換されたベンゾイル基の場合
を除く。〕すなわち、化合物（ｎ）は化合物（ＶＩ）を溶媒中リチ
ウムアルミニウムハイドライドで還元することにより得
られる０本反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度は
Ｏ″Ｃ〜還流温度、好ましくは室温〜還流温度である。

なお、出発化合物（Ｖｌ）は既知の方法、例えばヴイー
ダ（Ｖｉｄａ）らの方法〔ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、１７７３２　（
１９７４））や、ツァルバシ−（Ｓｚａｒｖａｓｉ　）
らの方法〔プレティン・デ・う・ソサイエティ・ヒミー
ク・デ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｄｅ　ｌａ　Ｓ
ｏｃｉｅｔｅＣｈｉｍｉｑｕｅ　ｄｅ　Ｆｒａｎｃｅ）
＋　、１９ｆｉｇ＋１３４３　）に従って容易に合成さ
れる。

〔反応式−４〕ン（Ａｌｌｅｎ）らの方法〔オーガニック・シンセシス
（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　ｉ、７３３
（１９５５））に従って容易に得られる。

〔反応式−５〕（■）　　　　　　　　　　　（Ｉ［ａ）〔式中、Ｙｌ
及びＹ２は水素原子又はハロゲン原子を示す。］化合物（ＩＩａ）は、化合物［■］にルードヴイッヒ（
Ｌｕｄｉｙｉｇ）らの方法〔ジャーナル・オプ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ−ｅｍｉｓｔｒｙ　）　、ＩＬ、４
６２（１９６９））に従って、炭酸カリウムの存在下、
ホルムアルデヒドを反応させることにより得られる。な
お、出発化合物〔■］は、市販のアセトフェノン誘導体
より、アレ〔■）　　　　　　　　　　　（ｎｂ）〔式
中、Ｙｌ及びＹ２は水素原子又はハロゲン原子を示す。

Ｒ３は水素原子又はメチル基を示す。］化合物（ｕｂ）
は、フリーデル・クラフッ（Ｐｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆ
ｔｓ）反応により容易に得られる化合物　〔■〕に、ヴ
エスレン（Ｗｅｓｓｌｅｎ　）らの方法〔アクタ・ケミ
力・スカンジナビ力（ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａ　５ｃａ
ｎｄｉｎａｖｉｃａ）　　２１　＋７１３（１９６７）
）に従って、バラホルムアルデヒドを炭酸カリウム存在
下、ジメチルスルホキシド中で作用させることにより得
られる。

一般式ＣＩ）の化合物の薬理学的に受容される酸付加塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の薬理学
的に受容されるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成す
る強酸から形成されるものである。該塩は常法、例えば
遊離塩基と２倍モル量の所望酸を含む溶液を混合し、濾
過（不溶性の場合）又は溶媒蒸発で集める。

本発明化合物（１）は強い抗真菌作用を示し、ヒトを含
む動物の表在性並びに深在性真菌症に対して有効である
。従って通常、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固
形剤にして経口投与するか、又は軟こう剤、ゼリー剤、
クリーム剤、粉末剤、溶液剤、乳溶剤あるいはスプレー
剤等の外用製剤にして使用するのが好ましい。これらの
製剤化に際し特に困難はなく、それぞれに適した賦形剤
を使用し、公知の方法に準拠して製剤化すればよい。

好ましい賦形剤としてはデキストロース、ショ糖、ラク
トース、グルコース、塩化ナトリウム、ゼラチン、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、動・植物性
脂肪などが挙げられる。外用製剤の場合、例えば動・植
物性脂肪、パラフィン澱粉トラガカント、セルロース誘
導体、シリコーン、シリカ、ベントナイト、タルク、酸
化亜鉛、乳糖、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム
、ポリアミド粉末、水、エタノール、イソプロピルアル
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルベンゾエート、グリセリン、ＮｌＮ−ジメチルホ
ルムアミド、グリセリンホルマール、ソルビトールの脂
肪酸エステル、噴射基剤としてのクロロフルオロ炭化水
素が挙げられる。外用製剤中の本発明化合物（１）の濃
度は、０．１〜５重量％の範囲が好ましい。また、本発
明化合物（１）の経口投与量は年齢２体重、症状により
異なるが、通常、成人に対して一日当り約５０〜１００
０■の範囲であると予想される。

次に、本発明を実施例を挙げて説明する。

〔実施例　１〕２−（４−クロロベンジル）−１，３−ビス（ＬＨ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンジオール
の合成（１）２−（４−クロロベンジル）−１，３−プロパン
ジオール（４，０ｇ）をピリジン（１５ａｄりに溶解し
、水冷下メタンスルホニルクロライｔ’　（５，５ｇ）
を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷を加えて結晶
化させた、結晶を濾取し、希塩酸、水、エタノールの順
で洗浄した。エタノールより再結晶を行なうことにより
融点５７〜５９°Ｃを示す。２−（４−クロロベンジル
）−１，３−プロビルビスメタンスルホネー）　（６，
３ｇ、　８９％）を得た。

（２）ジメチルホルムアミド（２５ｍ）に６０％水素化
ナトリウム（１，２ｇ）を懸濁し、Ｌ２．４−トリアゾ
ール（２，１ｇ）を少量づつ加えた。３０分間室温で攪
拌した後、水冷下２−（４−クロロベンジル）−１，３
−プロピルビスメタンスルホネート（３，６ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１０ｄ）溶液を滴下し、室温で１５
時間、８０″Ｃで１時間攪拌後冷却した。反応液に氷を
加えクロロホルムを用いて抽出し、クロロホルム層を水
、飽和食塩水の順で洗浄後乾燥した。溶液に６０％硝酸
（２ＩＩｄ！、）とエタノール（５０ｄ）を加えて攪拌
し、生成した結晶を濾取した。エタノールより再結晶を
行うことにより、標題化合物（２，７ｇ、　６２％）を
得た。

融点　　１８０−１°８２℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　　：２．６５　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｚ）　、　２．９５−３．０５　
（１８，ｒａ、　Ｃｆ１）　、４．２５−４　、４０　
（４１１，ｍ、　ＴｒＣ１ｈＸ２）、７．２４　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８．３１１ｚ、２−Ｈ，６−Ｈ）、　７．３
５（２８，ｄ。

Ｊ＝８．３１１ｚ、　３−Ｈ，５−Ｈ）　、　８．５６
　（２Ｈ，ｓ、　Ｔｒ−３−Ｈ）　、　９．２６（２Ｈ
，ｓ。

Ｔｒ−５−Ｈ）。

元素分析　Ｃｌ４ＨＩＳＣＩＮ、　　・２ＨＮＯＩとし
て理論値α’）　：　Ｃ，３９，２２；　Ｈ，４，００
；　Ｎ、２６．１３実測値（χ”）　：　Ｃ，３９，２
４；　Ｈ，４，０５；　Ｎ、２６．３１〔実施例　２−
３１３実施例１と同様にして表１に示す化合物を合成した。

表１゜本は遊離塩基を示す。

〔実施例　３２〕３−（Ｌ　Ｈ−Ｌ、２．４−　）リアゾール−１−イル
）　　−２−（Ｌ　Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）プロピオフェノンの合成アセトフェノン（１５ｇ）に酢酸（１７ｒＩｄｌ）　、
パラホルムアルデヒド（８，２ｇ）及び濃塩酸（２５ｄ
）を加えた。水冷下、７０％過塩素酸（ｌｉｄ）を加え
、１００°Ｃで４時間攪拌した。冷却後、反応液を水中
に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を
水洗し乾燥後、溶媒を留去して黒色の油状物を得た。こ
れにエタノール（２５０ｄ）を加え、水冷下トリエチル
アミン（５１ｇ　）及び１，２．４−トリアゾール（２
５，９ｇ　）をさらに加えた。室温で１夜攪拌した後、
不溶物を濾去し、濾液より溶媒を留去後、クロロホルム
を用いて抽出した。抽出液を水洗し乾燥後、溶媒を留去
し、残香にジエチルエーテルを加えて結晶化させた。結
晶を濾取し、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶
を行い、標題化合物（８，１ｇ、２３％）を得た。

融点　　１１８−１１９°ＣＩ　Ｒｖ　””Ｌｃｍ−Ｉ：　１６８５（Ｃｏ）鵞１１
−　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：４．５１−４．
７２（４）１．ｍ、ＣＨｚＸ２）　。

４、７６−４．８８　（ＩＨ，ｍ、　Ｃ！（Ｃｏ）　、
　７．５０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３−　
Ｈ，５−Ｈ）　、　７．６４　（１８，Ｊ＝７．４Ｈｚ
、　４−Ｈ）　、　７．９０　（２８，ｄ、　Ｊ＝７．
４Ｈｚ、　２−ｔ（，６−Ｈ）、７．９５（２Ｈ，ｓ、
τｒ−３−１ｌ）、８．４９＜２１４．ｓ、Ｔｒ−５−
Ｈ）。

元素分析　　Ｃ＋　４ＨＩ４Ｎ　ｂ　Ｏとして理論値α
）　　：　Ｃ，５９，５７；　Ｈ５，００；　Ｎ２９．
７７実測値α）　　：　Ｃ，５９，２９ｉ　Ｈ４，７７
ｉ　Ｎ２９．６１〔実施例３３〕実施例３２と同様にし
て表１に示す化合物を合成した。

〔製剤例　１］本発明化合物　　　　　　　　　　５０■乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２００■結晶セルロース　　　　
　　　　　４０■ステアリン酸マグネシウム　　　　５
■上記混合物を常法に従って混合し、打錠することによ
り１錠中生薬５０ｍｇを含有する錠剤を得た。

〔製剤例　２〕本発明化合物　　　　　　　　　　５０■乳、＠　　　
　　　　　　　　　　　　９０ｍｇとうもろこし澱粉　
　　　　　　　６０■タルク　　　　　　　　　　　　
　　３０■ステアリン酸マグネシウム　　　　１０■上
記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。

〔製剤例　３〕本発明化合物　　　　　　　　　２．０ｇ白色ワセリン
　　　　　　　　　２５．０ｇステアリンアルコール　
　　　　２５．０ｇプロピレンアルコール　　　　　１
２．０ｇラウリン硫酸ナトリウム　　　　　１．５ｇパ
ラオキシ安息香酸エチル　　　０．５　ｇさらに脱イオ
ン水を加えて全１１００．０　ｇとする。

上記混合物を常法に従って均一に混合し、クリーム剤と
した。

〔薬理実験〕

（１）カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　Ａｌ
ｂｉｃａｎｓ）に対する菌糸発育阻止濃度の測定１０％胎児牛血清を加えたイーグル・ミニマム・エッセ
ンシャル培地２００μ！にカンジダ・アルビカンス１０
”個を接種し、５％ＣＯ□インキュベーターで３７°Ｃ
１２４時間培養後、菌糸発育阻止濃度を求めた。その結
果を表２に示した。

尚、試験管内試験における比較物質として下記の化合物
（Ａ）を用いた。

２−（４−クロロフェニル）　−１，３−ビス（ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン〔Ａ〕
　（公表特許公報昭６０−５０１４５８号により公知）
表２（２）急性毒性試験被検化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液
に懸濁し、体重２０〜２５ｇのＩＣＲ系雄性マウス（１
群１０匹）に経口投与して投与後７日間の累積死亡率か
ら５０％敗死量（ＬＤ５．）を算出した。

その結果を表３に示す。

［発明の効果］本発明化合物はカンジダアルビカンスに対する菌糸発育
阻止濃度測定実験において優れた活性を示し、また、動
物実験において毒性が低いことが確認された。

本発明化合物は抗真菌薬として優れた効果を特徴とする特許出願人　　　　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、メチル基、フェニル基又は
ハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。Ｒ＾２はベンジル基、メチル基もしくはハロゲン原子で
置換されたベンジル基、フェニル基、ハロゲン原子で置
換されたフェニル基、ベンゾイル基又はハロゲン原子で
置換されたベンゾイル基を示す。但し、Ｒ＾１が水素原子であり、Ｒ＾２がフェニル基又
はハロゲン原子で置換されたフェニル基の場合を除く。〕で表される１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン誘導体又は薬理学的に受容
されるその塩。