MXPA00008505A - Procedimiento para la obtencion de inhibidores de 5-lipooxigenasa con distintos sistemas de anillos heterociclicos. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de inhibidores de 5-lipooxigenasa con distintos sistemas de anillos heterociclicos.

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Abstract

Un procedimiento de la preparacion de compuestos de formula (1.3.0) (Ver Formula) en el que (Ver Formula) es (Ver Formula) que comprende: el establecimiento de una mezcla de reaccion constituida por (Ver Formula) y (Ver Formula) en un disolvente aprotico en presencia de una base fuerte en forma solida seleccionada entre el grupo constituido por hidroxido de sodio NaOH, e hidroxido de potasio KOH, y opcionalmente; en presencia de una cantidad catalitica de carbonato de cesio Cs2CO3, o un catalizador de transferencia de fase, especialmente una sal de amonio cuaternaria o sal de fosfonio, seguido del calentamiento de la citada mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno, produciendose un compuesto de formula (1.3.0), y en una realizacion preferida, el disolvente aprotico es DMSO, la base fuerte en forma solida es NaOh en polvo o en granulos; y el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), que se utiliza para preparar un compuesto preferido, util como inhibidor de 5- lopooxigenasa, de formula:(Ver Formula) y especialmente la sal metanosulfonato sustancialmente pura de este.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE INHIBIDORES DE 5- LIPOOXIGENASA CON DISTINTOS SISTEMAS DE ANILLOS HETEROCICLICOS REFERENCIA A SOLICITUDES PENDIENTES DE TRAMITACION Se hace referencia a la solicitud pendiente de tramitación n° serie 09/207,342, presentada el 8 de diciembre de 1998 (rótulo de agente n° PC8708C), que es divisionaria de la solicitud n° serie 09/020014, presentada el 6 de febrero de 1998 (etiqueta de agente n° PC8708B), actualmente patente estadounidense n° 5,883,106, que es una continuación de la solicitud n° de serie 08/809,901, presentada el 29 de mayo de 1995 (etiqueta de agente n° PC8708A), actualmente abandonada, se reivindica prioridad para la solicitud n° serie PCT/JP94/01747, presentada el 18 de octubre de 1994 (etiqueta de agente n° PC8708), actualmente abandonada, y el apartado 371 de la solicitud n° de serie PCT/IB95/00408, presentada el 29 de mayo de 1995 (etiqueta de agente n°PC8708A), actualmente caducada y publicada como WO 96/1 1911 el 25 de abril de 1996, que describe inhibidores de 5-lipooxigenasa útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alergias. En ésta se describen varios procedimientos de preparación de los citados inhibidores de 5-lipooxigenasa, pero nada de lo descrito explicaría a un conocedor de la técnica el procedimiento mejorado de la presente invención.
Se hace también referencia a la solicitud pendiente de tramitación n° de serie 60/113,221 , presentada el 22 de diciembre de 1998 (etiqueta de agente n° PC10097), que describe un nuevo procedimiento para la preparación de la metiisulfonatoamida del ácido 4-{3-[4-(2-metilimidazol-1-il) fenilsulfanil]fenil}tetrahidropiran-4-carboxílico. Sin embargo, el citado procedimiento descrito no es el mismo que el de la presente invención. Se hace además referencia a las solicitudes pendientes de tramitación con la misma fecha que la presente solicitud, rótulos de agente n° PC10530 y PC10683, que implican también procedimientos de preparación de inhibidores de 5-lipooxigenasa con diversos sistemas de anillos heterocíclicos y que tienen varios elementos del procedimiento en común con el procedimiento de la presente solicitud.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se describe en el documento WO 96/1 1911 una clase de nuevos compuestos activos como inhibidores de la actividad de la enzima 5-lipooxigenasa, caracterizados por la siguiente fórmula estructural (1.1.0): (1.1.0) en la que -Ar1 es un resto heterocíciclico seleccionado entre el grupo constituido por imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, indolilo, indazolilo y bencimidazolilo, unido a X1 por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, y sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, alquilamino (C1-C4), y dialquilamino (C1-C4), -X1 es un enlace directo o alquileno (C1-C4), -Ar2 es un fenileno sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno y alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, -X2 es -A-X- o -X-A- en la que A es un enlace directo o alquileno (C1-C4) y X es oxi, tio, sulfinilo o sulfonilo, -Ar3 es un miembro seleccionado del grupo constituido por, fenileno, piridileno, tienileno, furileno, oxazolileno y tiazolileno, sustituido con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo (CrC4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (CrC4), alquilo (C C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), -R1 y R2 son cada uno alquilo (C1-C4), o juntos forman un grupo de fórmula -D1-Z-D2- que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, definen un anillo de 3 a 8 átomos, en el que D y D2 son alquileno (C1-C4) y Z es un enlace directo u oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo o vinileno, y D1 y D2 pueden sustituirse con alquilo (C1-C3), e -Y es CONR3R4, CN, C(R3)=N-OR4, COOR3, COR3 o CSNR3R4, en los que -R3 y R4 son cada uno H o alquilo (C1-C4). Con respecto a los compuestos anteriormente citados, el significado preferido para alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno es trifluorometilo, y el significado preferido para alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno es trifluorometoxi. Un grupo preferido de los compuestos anteriormente citados los constituye aquel en que Ar2 es 1 ,4-fenileno y Ar3 es 1 ,3-fenileno o 5-fluoro-1 ,3-fenileno. Dentro del citado grupo preferido, los compuestos más preferidos son aquellos en que Ar1 es 2-alquilimidazolilo, X1 es un enlace directo e Y es CONH2, y aquellos en que Ar1 es pirrolilo, X1 es CH2 e Y es CONH2. Una realización particularmente preferida de la clase de compuestos inhibidores anteriormente descrita es el siguiente compuesto de fórmula (1.0.0): (1.0.0) Los compuestos que inhiben la acción de la enzima lipooxigenasa son útiles en el tratamiento o alivio de enfermedades inflamatorias, alergia y enfermedades cardiovasculares en mamíferos, incluyendo humanos. La actividad de la enzima lipooxigenasa tiene lugar como parte de la cascada del ácido araquidónico. El ácido araquidónico es el precursor biológico de varios grupos de metabolitos endógenos biológicamente activos. El ácido araquidónico se libera primero de los fosfolípidos de membrana a través de la acción de la fosfolipasa A2. El ácido araquidónico se metaboliza entonces (i) mediante ciclooxigenasa para proporcionar prostaglandinas, incluyendo protaciclina y tromboxanos, o (ii) mediante lipooxigenasa proporcionado hidroperoxiácidos grasos, que pueden-convertirse después en leucotrienos. Los leucotrienos, a su vez, son extremadamente potentes y desencadenan una amplia variedad de efectos biológicos, por ejemplo los peptidoleucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4 son importantes broncoconstrictores y vasoconstrictores, y producen la extravasación de plasma aumentando la permeabilidad capilar. LTB4 es un potente agente quimiotáctico que intensifica la infiltración de leucocitos y la degranulación en el lugar de inflamación. Se ha implicado a los leucotrienos en una serie de estados patológicos humanos, incluyendo asma, enfermedad pulmonaria obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, gota, psoriasis, dermatitis atópica, síndrome del estrés respiratorio en adultos (ARDS) y enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo la enfermedad de Crohn. Un agente que inhiba activamente las lipooxigenasas y, como consecuencia, la producción de leucotrienos, será de valor terapéutico significativo en el tratamiento de estados inflamatorios agudos y crónicos. Véase Masamune y Melvin, Annual Reports in Medicinal Chemistry 24, 71-80 (1989). Se han descrito inhibidores particulares de lipooxigenasas en los documentos EP 0462830, EP 0505122 EP 0540165. Se describen en la presente varios procedimientos de preparación de los inhibidores de lipooxigenasa descritos en la solicitud anteriormente citada WO 96/39408. Un ejemplo de dicho procedimiento de preparación es el acoplamiento de un compuesto de fórmula (1.2.0) y un compuesto de fórmula (1.2.1 ), que puede representarse mediante el esquema de reacción mostrado a continuación: (1.2.0) (1.2.1) en el que X1 es tio y Q es un grupo desplazable en presencia de tiourea y un catalizador adecuado, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Se hace referencia a Chem. Lett., 1379-1380 (1986). Los grupos Q desplazables adecuados se dice que incluyen un grupo halógeno o sulfoniloxi.
DESCRIPCION DEL ESTADO DE LA TECNICA La presente invención se encuentra en el ámbito de los procedimientos utilizados para la preparación sintética de compuestos del tipo de la fórmula (1.0.0), algunos de los cuales son compuestos conocidos, algunos de los cuales son compuestos nuevos, y algunos de los cuales no son de dominio público debido a que no pueden obtenerse utilizando los procedimientos de preparación conocidos hasta el momento en la técnica. Todos los compuestos, sin embargo, poseen actividad biológica como inhibidores de 5-lipooxigenasa. Como ya se ha indicado anteriormente, se conoce en la técnica que pueden prepararse compuestos del tipo (1.0.0) mediante un procedimiento que utiliza inicialmente una sustitución nucleofílica, catalizada por paladio, de haluros de alquilo por aniones tiolato o tioles mismos. Como en la reacción de Williamson, que es el mejor procedimiento general para la preparación de ésteres tanto asimétricos como simétricos, se mojaran los rendimientos mediante catálisis de transferencia de fase. Para un detallado tratamiento del uso de la catálisis de transferencia de fase en la preparación de compuestos que contienen azufre, véase por ejemplo, Weber, Gokel, Phase Transfer Catalysis ¡n Organic Synthesis, Springer, Nueva York, 221-233 (1977). Pueden encontrarse más detalles referentes a la etapa inicial del procedimiento de la presente invención en Migita et al., Bull. Chem. Soc.
Japan 53, 1385-1389 (1980). La citada etapa inicial puede representarse por el siguiente esquema de reacción: T Pd(PPhs)4 Q Ar— X + R-S > Ar— SR + ?? en el que X es I o Br y R es fenilo o alquilo (C1-C4).
La literatura técnica contiene una serie de descripción relativas a la síntesis catalizada por Paladio. Véase por ejemplo, Brocato et al., Tetrahedron Lett. 33, 7433 (1992), que describe la formación de anillo basada en la reacción catalizada por paladio, especialmente Pd (PPh3)4, de compuestos aromáticos bifuncionales con alquinos terminales y monóxido de carbono, requiriendo ambos catalizadores de paladio (0) y paladio (II).. Arcadi et al., Tetrahedron Lett. 34, 2813 (1993) describe la síntesis de furanos 2,3,5-trisustituidos a partir de haluros de arilo y compuestos 2-propargil-1 ,3-dicarbonílícos en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y K2CO3. Los autores observan que la naturaleza de la base afecta fuertemente al curso de la reacción. McCIure y Danishefsky, J. Am. Chem. Soc.115, 6094-6100 (1993), describe la síntesis de derivados de 1 ,5-epoxibenzazocina con un 90% de rendimiento utilizando tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) catalítica en acetronitrilo con trietilamina. Nuss et al., Am. Chem. Soc. 115, 6991-6992 (1993) describe la síntesis de análogos del cromóforo neocarzinostatina utilizando tetraquis(trifen¡lfosfina)palad¡o (0) catalítica en THF y reactivos alquinilestannanos. Paquette y Astles, J. Org. Chem. 58, 165-169 (1993) describe la síntesis de furanocembranoluros con extensión de la cadena lateral mediada por el acoplamiento catalizado por paladio (0) a vinilestannanos, realizado en benceno o dimetoxietano a reflujo. Los autores indican que la reacción depende del disolvente, siendo un cambio a cloroformo particularmente beneficioso. La literatura técnica contiene también una serie de descripciones relativas al uso de otros metales de transición además de paladio para catalizar reacciones. Véase por ejemplo, Takagi, Chemistry Letters, 2221-2224 (1987), que describe el uso de complejos de níquel (0) y paladio (0) como catalizadores en la síntesis de sulfuras de diarilo a partir de haluros de arilo y tioles aromáticos. Sin embargo, ninguna de las referencias anteriormente descritas describe o sugiere los procedimientos particulares de la presente invención, que son tanto sencillos como eficientes, proporcionando al mismo tiempo rendimientos aceptables no obtenibles hasta el momento.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procedimientos de preparación en los que una serie de los productos últimos de los citados procedimientos son compuestos conocidos de demostrada utilidad como inhibidores de 5-lipooxigenasa. La presente invención se refiere además a una serie de otros productos finales últimos de los citados procedimientos que no se conocían hasta el momento debido a que eran sintéticamente inaccesibles antes de la disponibilidad de los citados procedimientos de la presente invención. Estos nuevos productos finales son también útiles como inhibidores de 5-lopooxigenasa, como se describe en detalle a continuación en la presente. Todos los citados procedimientos de preparación de la presente invención se indican en el resumen de los apartados inmediatamente a continuación. Un intermedio clave utilizado en los procedimientos de preparación de la presente invención es el tetrahidro-4-[3-(4- fluorofenil)tio]fenil-2-H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): (2.0.0) Así, la presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (2.0.0), que puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis ( 0.0.0) ESQUEMA DE SINTESIS (10.0.0) que comprende: (a) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por (1 ) tetra h id ro-4-(3-bromo- o yodofenil-)-2H-piran-4-nitrilo de fórmula (3.0.0): en la que X es bromo o yodo, y - (2) 4-fluorotiofenol de fórmula (4.0.0): (4.0.0) (3) en un disolvente constituido por un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con un total de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éste, y más preferiblemente en el que el citado alcohol es un alcohol secundario seleccionado entre el grupo constituido por alcohol ¡sopropílico, alcohol sec-butilico, alcohol isopentílico y 2-heptanol, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa del citado alcohol secundario, - (4) en presencia de una base fuerte de fórmula (5.0.0): M-O-R5 (5.0.0) en la que -M es un metal alcalino, elemento del grupo 1 /la, seleccionado entre el grupo constituido por litio, Li, sodio, Na, potasio, K, rubidio Rb y cesio, Cs, y R5 es hidrógeno, H, o un alquilo (d-C4) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidróxido de litio, LiOH, hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, hidróxido de rubidio, RbOH, hidróxido de cesio, CsOH, metóxido de litio, L1OCH3, metóxido de sodio NaOCH3, metóxido de potasio KOCH3, metóxido de rubidio RbOCH3, metóxido de cesio CsOCH3, etóxido de litio LÍOCH2CH3, etóxido de sodio NaOCH2CH3, etóxido de potasio KOCH2CH3, etóxido de rubidio RbOCH2CH3, etóxido de cesio CsOCH2CH3, terc-butóxido de litio LiOC (CH3)3, terc-butóxido de sodio NaOC (CH3)3, terc-butóxido de potasio KOC (CH3)3, terc-butóxido de rubidio RbOC (CH3)3 y terc-butóxido de cesio CsOC (CH3)3, incluyendo mezclas de los anteriores, y además (5) en presencia de un catalizador de metal de transición que comprende un ejemplo metálico de paladio que es preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: - tetraquis(trifenilfosf¡na)paladio (0) [(CeHs^PkPd (0), - tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(CeHs^PCHs^Pd (0), trans-diclorobis(metildifenilfosfina)paladio (II), - aducto diclorobis[metilenbis(difenilfosfina)]dipaladio-diclorometano, - diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), [(CeHs^P^PdC , aducto tris (dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2-CHCl3, bis(dibencilidenacetona)paladio (0), (C6H5CH=CHOCH=CHC6HC5)2Pd, - [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo de diclorometano, bis[1 ,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (0), y cloruro dímero de (Tc-alil)paladio (II), seguido de - (b) calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente durante un periodo de 12 a 36 horas, más preferiblemente de 18 a 24 horas, produciéndose el citado compuesto de fórmula (2.0.0) que se aisla opcionalmente utilizando técnicas de separación convencionales. El procedimiento antes citado de preparación, en el que la formación de la parte 4-carboxamida del resto pirano durante la etapa de adición de tio, es una manera preferida de llevar a cabo esta parte del procedimiento de la presente invención. Una realización alternativa útil comprende la formación de la parte 4-carboxamida del resto pirano antes de llevar a cabo la etapa de adición de tio. La citada realización alternativa de esta parte del procedimiento de la presente invención implica un procedimiento de la preparación de un compuesto de fórmula (2.0.0)que puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis (10.1.0): ESQUEMA DE SINTESIS (10.1.0) que comprende: -(a-) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(1 ) tetrahidro-4-(3-bromo- o yodogenil-)-2h-piran-4-nitrilo de fórmula (3.0.0): (3.0.0) en la que X es bromo o yodo, -(2) en un disolvente constituido por un alcohol como se definió anteriormente, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éste, preferiblemente un alcohol secundario como se definió anteriormente, más preferiblemente alcohol isopropílico, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa del citado alcohol secundario, -(3) en presencia de una base fuerte de fórmula (5.0.0): M-O-R5 (5.0.0) en la que M y R5 son como se definieron anteriormente, preferiblemente en la que la citada base fuerte es hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, etóxido de sodio NaOCH2CH3 o terc-butóxido de potasio KOC (CH3)3, seguido de -(b) calentamiento de la citada mezcla de reacción preferiblemente a reflujo, preferiblemente durante un periodo de 3 a 8 horas, más preferiblemente de 5 a 6 horas, en el que se produce un compuesto de fórmula (3.1.0): (3-1 .0) en la que X es bromo o yodo, seguido de -(c) la formación de una mezcla de reacción constituida por el citado compuesto de fórmula (3.1.0) y 4-fluorotiofenol de fórmula (4.0.0): (4.0.0) -(1 ) en un disolvente constituido por un alcohol como se definió anteriormente, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éstos, preferiblemente un alcohol secundario como se definió anteriormente, más preferiblemente alcohol isopropílico, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa del citado alcohol secundario, -(2) en presencia de una base fuerte de fórmula (5.0.0): M-O-R5 (5.0.0) en la que M y R5 son como se definieron anteriormente, preferiblemente en la que la citada base fuerte es hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, etóxido de sodio NaOCH2CH3 o terc-butóxido de potasio KOC(CH3)3, y además -(3) en presencia de un catalizador metal de transición, que comprende un complejo metálico se paladio que es preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: -tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2P]4Pd(0), -tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0), -trans-diclorobis (metildifenilfosfina)paldadio(ll), [(C6H5)2PCH3]4PdCI2, -aducto diclorobis[metilenbis(difenilfosfina)] dipaladio-diclorometano, -diclorobis(trifenilforfina)paladio (II), [(C6H5)3 ]2 dCl2, -aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2»CHCL3, -bis(dibencilidenacetona)paladio (0), (C6H5CH=CHCOCH=CHC6HC5)2Pd, -[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll),complejo con diclorometano, -bis[1 ,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (0), y -cloruro dímero de (Ti-alil)paladio (II), seguido de -(d) calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente durante un periodo de 5 a 15horas, más preferiblemente de 8 a 10 horas, en el que se produce el citado compuesto de fórmula (2.0.0).
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1.3.0): (1.3.0) que se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de síntesis (10.2.0): ESQUEMA DE SINTESIS (10.2.0) NaOH (sólido) 2 moles TBA-CI catalizador 1 % en DMSO 100-130°C moles en el que - el resto de la siguiente fórmula (1.3.1 ): (1.3.1 ) es un grupo N-heterocíclico monocíclico o bicíclico fusionado a benceno deficiente en electrones que contiene dos átomos de nitrógeno, de fórmula (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) o (1.3.5): (1.3.2) (1 .3.3) (1.3.4) (1.3.5) en las que -"*" es un símbolo que representa el punto de unión del resto de fórmulas (1.3.2) (1.3.3) (1 .3.4) o (1.3.5), -R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada y arilo (C6-Ci0), en el que los citados grupos alquilo y arilo están sustituidos con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo (Ci-C4), alcoxi(CrC4), alquitio (Ci-C4), alquilo (C-i-C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, alquilamino (C C4) y dialquilamino (C1-C4), que comprende: -(a) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(1 ) tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): -(2) un grupo N-heterocíclico monocíclico o bicíclico fusionado a benceno deficiente en electrones que contiene dos átomos de nitrógeno, de fórmulas (1.3.6) (1.3.7) ( .3.8) o (1.3.9): (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) en las que R7 y R8 tienen el mismo significado que anteriormente, -(3) en un disolvente aprótico, preferiblemente dimetilsulfóxido (DMSO), -(4) en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(5) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio Cs2CO3, o de un catalizador de transferencia de fase, preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), d¡benzo-18-corona-6-(DB-18-c-6), diciclohexano-18-corona-6-(DC-18-c-6-), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N-metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpiridinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilaminio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de tetraetilamonio (TEAC), tri-n-butilamina (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltriemetilamonio (TMOAC), y más preferiblemente una sal de amonio cuaternaria o un sal de fosfonio que comprende un miembro del grupo anteriormente citado, seguido de -(b) el calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, produciéndose un compuesto de fórmula (1.3.0). La presente invención se refiere además al procedimiento anteriormente citado de preparación de un compuesto de fórmula (1.3.0), en el que el citado compuesto de fórmula (1.3.0) es un miembro seleccionado del grupo constituido por: tetrahidro-4-{3-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]tio}-2H-piran-4-carboxamida, tetra h id ro-4-{3-[4-(1 hH-imidazol-1 -il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida, tetra h id ro-4-{3-[4-(1 H-bencimidazol-1-il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida, tetrahidro-4-{3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida, y tetrahidro-4-{3-[4-(metil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida. Los productos finales anteriormente citados no se conocían hasta el momento debido a que eran sintéticamente inaccesibles antes de la disponibilidad de los procedimientos de la presente invención. Estos nuevos productos finales son también útiles como inhibidores de la 5-lipooxigenasa, y están constituidos por un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: tetrahidro-4-{3-[4-(1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l]t¡o}fenil-2H-piran-4-carboxamida, tetrah¡dro-4-{3-[4-(1 H-bencimidazol-1-il)fenil]t¡o}fen¡l-2H-p¡ran-4-carboxamida, tetrah¡dro-4-{3-[4-(1 H-p¡razol-1-¡l)fenil]tio}fen¡l-2H-piran-4-carboxamida, y tetrahidro-4-{3-[4-(metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1.0.0): (1 .0.0) que comprende: -(a) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por tetrahidro-4-[3-(4-flurofenil)tío]fenil-2H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): (2-0.0) y -(2) 2-metilimidazol -(3) en un disolvente aprótico, preferiblemente dimetilsufóxido (DMSO), -(4) en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(5) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio Cs2C03, o de un catalizador de transferencia de fase, preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6-(DB-18-c-6), diciclohexano-18-corona-6-(DC-18-c-6-), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N-metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpiridinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilaminio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de etilamonio (TEAC), tr¡-n-butilam¡na (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltriemetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltriemetilamonio (TMOAC), y más preferiblemente una sal de amonio cuaternaria o una sal de fosfonio que comprende un miembro del grupo anteriormente citado, seguido de -(b) el calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente de 115°C a 145°C, más preferiblemente de 125°C a 130°C, en atmósfera de nitrógeno, preferiblemente durante de 12 a 30 horas, más preferiblemente durante de 17 a 24 horas, produciéndose el citado compuesto de fórmula (1.3.0). La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de una sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ): (1 .0.1 ) que puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis (10.3.0): ESQUEMA DE SINTESIS (10.3.0) ¡i) adición de MeS03H al filtrado iii) desplazamiento de EtOAc que comprende: -(a) la preparación de un compuesto de fórmula (2.0.0) (2.0.0) que comprende: -(1 ) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(i) tetrahidro-4-(3-bromofenil-)-2H-piran-4-nitrilo de fórmula y -(¡i) 4-fluorotiofenol de fórmula (4.0.0): (4.0.0) -(¡¡i) en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol sec-butílico, alcohol ¡sopentílico y 2-heptanol, preferiblemente alcohol isopropílico, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éste, - (iv) en presencia de una base fuerte de fórmula seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y además -(v) en presencia de un catalizador metal de transición, que comprende un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por complejos metálicos de paladio, preferiblemente siendo el; citado complejo metálico paladio un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: - tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2P]4Pd(0), - tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0), -trans-diclorobis(metildifen¡lfosfina)paladio (II), [(C6H5)2PCH3]4PdCI2, -aducto diclorobis [metilenbis (difenilfosfina)] dipaladiodiclorometano, - diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), [(C6H5)2P]2PdCl2, -aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2-CHCl3, -b¡s(d¡benc¡lidenacetona)palad¡o (0), - [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano, - bis[1 ,2-bis(difenilfosf¡no)etano]palad¡o (0), y - cloruro dímero de ( -alil)paladio (II), seguido de - (2) calentamiento de la citada mezcla de reacción a reflujo, o de 80°C a 84°C, durante un periodo de 18 a 30 horas, preferiblemente 24 horas, durante el que se produce el citado compuesto de fórmula (2.0.0), - (b) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por el citado compuesto de fórmula (2.0.0) y un compuesto de fórmula (1.3.10): (1 .3.10) - (1 ) en un disolvente aprótico que es preferiblemente dimetilsulfóxido (DIVISO), - (2) en presencia de una base fuerte en forma sólida, seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente - (3) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3, o de un catalizador de transferencia de fase, preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6 (DB-18-C-6), diciclohexano- 18-corona-6 (DC-18-C-6), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N- metilefedrinio (DMCOH), triamina de ácido hexametilfosfórico (H PT), bromuro de cetilpriridinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de etilamonio (TEAC), tri-n-butilamina (TBA), bromuro de benciltributilamonio ; (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltrimetilamonio (TMOAC), y más preferiblemente una sal de amonio cuaternaria o una sal de fosfonio que comprende un miembro del grupo anteriormente citado, seguido de - (c) calentamiento de la citada mezcla de reacción a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, produciéndose un compuesto de fórmula (1.0.0): (1.0.0) seguido de - (d) formación de una disolución concentrada en metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0) que después se filtra, preferiblemente a través de carbón activado, después de lo cual se añade al filtrado ácido metanosulfónico, MeSOaH, seguido de sucesivas concentraciones y adiciones de acetato de etilo hasta que se aisla un producto cristalino que comprende la sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ) (1.0.1 ) o, como alternativa, seguido de - (e) formación de una disolución concentrada en metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0) al que se añade ácido metanosulfonico, MeS03H, seguido de filtración de la mezcla, preferiblemente a través de carbón activado, después de lo cual siguen sucesivas concentraciones y adiciones de acetato de etilo hasta que se aisla un producto cristalino que comprende la sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ). (1.0.1 ) DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención implica un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos conocidos de utilidad demostrada como inhibidores de 5-lipooxigenasa, y en particular el compuesto de fórmula (1.0.0): (1.0.0) Además, la presente invención implica la preparación de una serie de otros compuestos que no se conocían hasta el momento debido a que eran sintéticamente inaccesibles antes de la disponibilidad del procedimiento mejorado de la presente invención. Estos nuevos compuestos son útiles también como inhibidores de la 5-lipooxigenasa, e incluyen, entre otros, los siguientes compuestos de fórmulas (1.1.1 ), (1.1.2), (1.1.3) y (1.1 .4); Tetrahidro-4-{3-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4- carboxamida; (1.1.1 ) Tetrah¡dro-4-{3-[4-(1H-benc¡m¡dazol-1-il)fenil]tio}fen¡l-2H-piran-4-carboxamida; (1.1.2) Tetrahidro-4-{3-[4-(1 H-pirazol-1-¡l)fenil]tio}fenil-2H-p¡rañ-4-carboxamida; (1.1.3) Tetrahidro-4-{3-[4-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)fenil]tio}fen¡l-2H-p¡ran-4-carboxamida; (1.1.4) Para preparar los compuestos anteriormente citados de fórmulas (1.1.1 ) - (1.1.4) y compuestos similares de este tipo, es ventajoso el uso del siguiente procedimiento de la presente invención para la preparación de un compuesto de fórmula (1.3.0): (1.3.0) en el que el resto de fórmula (1.3.1 ) (1 .3.1 ) en un grupo N-heterocíclico monocíclico o bicíclico fusionado con benceno deficiente en electrones, que contiene dos átomos de nitrógeno, de fórmula (1.3.2), (1.3.3.) o (1.3.5): (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) las que -"*" en un símbolo que representa el punto de unión del resto de fórmula (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) o (1.3.5), -R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificado y arilo (C6-C10), en el que los citados grupos alquilo y arilo están sustituidos con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo (C-1-C4), alkcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), La reacción antes mencionada del procedimiento de preparación de la presente invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis (10.2.0): ESQUEMA DE SISTESIS (10.2.0) NaOH (sólido) 2 moles TBA-CI catalizador 1 % en DIVISO 100-130°C moles **en el que el reactivo de fórmula (1 .4.0): (1 .4.0) es un grupo N-heterocíclico monocíclico o bicíclico fusionado con benceno deficiente en electrones, que contiene dos átomos de nitrógeno, de fórmulas (1 .3.6), (1 .3.7), (1 .3.8) o (1 .3.9), como se definieron anteriormente.
Consiguientemente, el procedimiento anteriormente citado de la presente invención ilustrado por el esquema de síntesis (10.2.0) puede llevarse a cabo mediante: -(a) establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(1 ) tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): -(2) un N-heterociclo monocíclico o bicíclico fusionado a benceno deficiente en electrones que contienen dos átomos de nitrógeno, de fórmula (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) o (1 .3.9): (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) en las que R7 y R8 tienen el mismo significado que anteriormente, -(3) en un disolvente aprótico, preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo costituido esencialmente por hexano, 1 ,4-dioxano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, xilenos, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno, triamida del ácido hexametilosfórico (HMPT), nitrometano, ?,?-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, sulfolano y dimetilsulfóxido (DMSO), más preferiblemente dimetilsulfóxido (DMSO), -(4) en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de patasio KOH y opcionalmente -(5) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio Cs2CO3, o de un catalizador de transferencia de fase, preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6 (DB-18-C-6), diciclohexano-18-corona-6-(DC-18-c-6), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N-metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpirídinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TABH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TABI), hidrato de cloruro de etilamonio (TEAC), tri-n-butilamina (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltrimetilamonio (TMOAC), y más preferiblemente una sal de amonio cuaternaria o una sal de fosfonio que comprende un miembro del grupo anteriormente citado, seguido de -(b) calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, produciéndose el citado compuesto de fórmula (1.3.0). como reconocerá un conocedor de la técnica de preparación de compuestos orgánicos del tipo al que se refiere la presente invención, el desplazamiento del fluoruro de arilo en presencia de una base por un nitrógeno del heterociclo deficiente en electrones, es un procedimiento relativamente desconocido para la formación de enlaces carbono-nitrógeno, y claramente no se ha sugerido hasta el momento como de utilidad para la preparación de los tipos de compuestos en cuestión. Normalmente se necesita un grupo fuertemente aceptor de electrones, por ejemplo nitro, en posición para u orto con respecto al átomo de flúor, para conseguir un nivel aceptable de desplazamiento con un nitrógeno nucleofílico en presencia de base. Dichas reacciones de desplazamiento proporcionan típicamente sólo rendimientos bajos, requieren a menudo temperaturas elevadas y largos tiempos de reacción, y dan como resultado productos que requieren más purificación. Véase por ejemplo, Morgan et al., J. Med. Chem., 33, 1091-1097 (1990), que describe un procedimiento de preparación en el que el éster metílico o etílico del ácido 4-fluorobenzoico se hace reaccionar con el imidazol apropiado en DMSO, utilizando una base como K2CO3, NaOH o NaH. El compuesto éster etílico del ácido 4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)benzoico se obtuvo con sólo un 33% de rendimiento de producto no recristalizado. En contraposición, los procedimientos de preparación de la presente invención proporcionan altos rendimientos, un resultado completamente inesperado debido a que el reactivo fluoruro de arilo en los procedimientos de la presente invención no tiene sustituyentes aceptores de electrones unidos al anillo de arilo. El disolvente más preferido para su uso en el procedimiento anteriormente descrito de la presente invención es el dimetilsulfóxido (DMSO), aunque es adecuado cualquier disolvente aprótico, y los citados anteriormente son los preferidos. En otra realización preferida del procedimiento, se utiliza hidróxido de sodio NaOH sólido en la mezcla de reacción para la que DMSO es el disolvente. La base fuerte en forma sólida que se emplea en esta etapa del procedimiento de preparación de la presente invención se selecciona entre ; hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH. El término "sólido" utilizado a este respecto se supone referido a la fase en la que se encuentra la base fuerte presente en la mezcla de reacción. Preferiblemente, se utiliza el citado sólido en una forma subdividida, opuesta a la forma unitaria, proporcionando así una mayor área superficial sobre la que los demás reactivos pueden entrar en contacto con la base fuerte durante la etapa del procedimiento implicada. Así, la base fuerte en forma sólida puede utilizarse en forma de polvo o gránulos. Por otro lado, no es necesario que la forma sólida de la base fuerte esté finamente subdividida. Las formas sólidas de la base fuerte utilizadas preferiblemente en los procedimientos de la presente invención están fácilmente disponibles de forma comercial.
Es opcional, pero preferido, emplear también en esta etapa de desplazamiento de fluoruro de arilo de los procedimientos de la presente invención, una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3, o un catalizador de transferencia de fase ("PTC"). La cantidad utilizada puede variar entre 0.5% y 10% en moles, es decir, porcentaje molar, pero preferiblemente estará entre 1 % y 5% en moles. Las cantidades de catalizador que están disponibles para el uso en los procedimientos de la presente invención pueden expresarse también como estando en el intervalo de 0.005 a 0.5 equivalentes, preferiblemetne de 0.01 a 0.1 equivalentes, y más preferiblemente de alrededor de 0.05 equivalentes, con referencia a los demás participantes en esta reacción. El carbonato de cesio CS2CO3, un material que se utiliza como catalizador en la polimerización de óxido de etileno y otras reacciones asistidas por catalizador, se ha encontrado que es una alternativa catalítica útil a un catalizador de transferencia de fase, como los descritos en la presente. Las concentraciones de los reactivos en la misma fase durante esta etapa pueden ser menores que el óptimo para alcanzar velocidades de reacción convenientes, y así el uso de un catalizador de transferencia de fase puede ser frecuentemente beneficioso al reducir las temperaturas y tiempos de reacción. Por ejemplo, cuando se utiliza un catalizador de transferencia de fase, la reacción puede llevarse a cabo a 100°C en tiempo de reacción de 28 horas. Correspondientemente, cuando al temperatura de reacción es 130°C y se utiliza un catalizador de transferencia de fase, el tiempo de reacción se reduce a de 2 a 4 horas, requiriendo de 3 a 4 horas cuando el catalizador de transferencia de fase está ausente. Se comprenderá, sin embargo, que la presente invención contempla que pueda utilizarse NaOH o KOH sólido por separado, es decir, sin el uso de un catalizador de transferencia de fase. Existen dos tipos principales de catalizador de transferencia de fase basados en su modo de acción. El primer tipo comprende las sales de amonio o sales de fosfonio cuaternarias, mientras que el segundo tipo comprende los éteres corona y otros criptandos. Las sales de amonio cuaternarias pueden comprender, además de las configuraciones alifáticas más típicas, compuestos en los que el átomo de nitrógeno cuaternizado es pare de un sistema de anillo heterocíclico, por ejemplo, sales de piridinio o quinino. El primer tipo de catalizador de transferencia de fase, es decir, sales de amonio cuaternarias o sales de fosfonio, es el preferido para su uso como catalizador de transferencia de fase en los procedimientos de preparación de la presente invención. Dentro de este tipo, las sales de amonio cuaternarias son más preferidas, y entre éstas, los catalizadores de transferencia de fase más preferidos comprenden un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TABH), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI) e hidrato de cloruro de tetraetilamonio. Se apreciará que, a pesar de las preferencias anteriormente citadas para catalizadores de transferencia de fase particulares que se seleccionan para su uso en los procedimientos de preparación de la presente invención, existe un número significativo de catalizadores de transferencia de fase que son conocidos en la técnica y que son adecuados para su uso en la presente invención. El experto será consciente de la identidad de dichos catalizadores de transferencia de fase, así como de las etapas apropiadas mediante las cuales pueda demostrarse su efectividad en los procedimientos de preparación de la presente invención. Por ejemplo, entre los catalizadores de transferencia de fase conocidos en la técnica, los siguientes son adecuados para su uso en procedimientos de preparación de la presente invención: bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6 (DB-18-C-6), diciclohexano-18-corona-6 (DC-18-C-6), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N-metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácidó hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpiridinio (NCPB), cloruro de N-: bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato de ácido de tetra-n-butilámonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de etilamonio (TEAC), tri-n-butilamina (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadéciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltrimetilamonio (TMOAC). El principal principio mecanístico de los sistemas de catálisis de transferencia de fase es la formación continua de pares de iones lipofílicos de aniones deseados, suministrando los cationes lipofílicos los catalizadores. Los aniones son por lo tanto capaces de entrar en medios orgánicos no polares, en los que tiene lugar la reacción deseada. Las fuentes típicas de cationes lipofílicos, que pueden actuar como catalizadores en dichos sistemas, son tetraalquilamonio y otras sales onio, éteres corona, criptandos, éteres poli(etilen)glicoles y otros. La naturaleza fundamental de la catálisis de transferencia de fase es la formación de pares de iones lipofílicos, que pueden encontrarse en medios no polares. Con cationes altamente lipofílicos incluso los aniones inorgánicos pequeños forman dichos pares de iones. La catálisis de transferencia de fase puede funcionar sólo en sistemas heterogéneos, principalmente de dos fases. En dichos sistemas, una fase orgánica contiene reactivos orgánicos y el catalizador, por ejemplo un cloruro de tetralquilamonio lipofílicos, mientras que la fase acuosa, o en general inorgánica, contiene sales de aniones deseados o una base que puede generar aniones orgánicos a partir de los correspondientes precursores localizados en la fase orgánica. En estos sistemas la catálisis consiste en la transferencia de los aniones de la fase inorgánica, o alternativamente de aniones orgánicos generados en la interfaz, a la fase orgánica, en donde entran en la reacción deseada, mientras que el catalizador liberado puede llevar otro anión a la fase orgánica. Mediante una continua repetición de esta acción, 1 mol de catalizador puede promover la conversión de > 100 moles de reactivos. Dependiendo del estado de agregación, topos de aniones y otros factores, es posible diferenciar unas pocas variantes del procedimiento de transferencias de fase antes descrito. A pesar de ello, el experto será capaz de adaptarse fácilmente a los requisitos básicos para llevar a cabo la catálisis de transferencia de fase en los procedimientos de preparación de la presente invención. Volviendo a la descripción de los procedimientos de preparación de la presente invención, después de que la mezcla de reacción anteriormente descrita está formada, se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno. En la mayoría de las condiciones ambientales, la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción estará entre 120°C y 140°C, normalmente entre 125°C y 135°C, y lo más frecuente a 130°C. Es necesario calentar la mezcla de reacción a la menor de las temperaturas anteriormente citadas durante un considerable periodo de : tiempo, de 12 a 30 horas, preferiblemente de 16 a 24 horas, lo más preferido de 18 a 20 horas. Sin embargo, a las mayores temperaturas anteriormente citadas, la reacción tienen lugar más rápidamente, y es necesario calentar la mezcla de reacción durante periodos de tiempo mucho menores, de 1/2 a 4 horas, normalmente de 3/4 a 3 horas, y lo más típicamente de 1 a 2 horas. La elección de una temperatura y tiempo adecuados para llevar la reacción hasta su término, se encuentra dentro de la habilidad del experto conocedor de los procedimientos de síntesis orgánica. El aislamiento del producto del procedimiento anteriormente descrito, por ejemplo por filtración a vacío, lavado con agua y secado en horno a vacío, se consigue utilizando procedimientos convencionales que son igualmente asunto de los conocedores de la técnica. Como guía adicional para el experto, se proporciona en la presente la siguiente tabla de valores que demuestra los diferentes resultados de rendimientos del procedimiento que se han obtenido con desplazamientos de fluoruro de alquilo por 2-metilimidazol mediados por hidróxido de sodio sólido: CUADRO 1 Todos los porcentajes están en peso Medios por HPLC Basado en HPLC TBAC = clorururo de tetra-n-butilamonio.
Se observará que en el procedimiento anteriormente citado de la presente invención, uno de los reactivos clave es el compuesto de fórmula (2.0.0) Este compuesto es también un nuevo intermedio de la presente invención, la tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida. Para llevar a cabo el procedimiento anteriormente citado de la presente invención, es por lo tanto necesario proporcionar un procedimiento mediante el cual este nuevo reactivo/intermedio pueda preparase. Consiguientemente, se da a continuación una descripción de otro procedimiento de la presente invención por medio del cual se produce el compuesto de fórmula (2.0.0). La presente invención se refiere también a un procedimiento (2.0.0) Uno de los procedimientos preferidos de la presente invención para la preparación del nuevo intermedio de fórmula (2.0.0) puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis (10.0.1 ): ESQUEMA DE SINTESIS (10.0.1) en el que X, M y R5 tienen todos el mismo significado que se definió en otro lugar de la presente, Consiguientemente, el procedimiento anteriormente citado de la presente invención ilustrado con el esquema de síntesis (10.0.1 ) puede llevarse a cabo mediante: -(a) establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(1 ) tetrahidro-4-(3-bromo-o yodo-fenil)-2H-piran-4-nitrilo de fórmula (3.0.0): (3.0.0) en la que X es bromo o yodo, y -(2) 4-fluorotiofenol de fórmula (4.0.0): -(3) en un disolvente4C0! ^tituido por un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con un total de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éste, y más preferiblemente en el que el citado alcohol secundario seleccionado entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol secbutílico, alcohol isopentílico y 2-hepanol, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa del citado alcohol secundario, -(4) en presencia de una base fuerte de fórmula (5.0.0): (5.0.0) en la que -M es un metal alcalino, elemento del grupo 1/la, seleccionado entre el grupo constituido por litio, Li, sodio, Na, potasio, K, rubidio Rb y cesio, Cs, y -R5 es hidrógeno, H, o un alquilo {C^.C4) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidróxido de litio, LiOH, hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, hidróxido de rubidio, RbOH, hidróxido de cesio, CsOH, metóxido de litio, LiOCH3, metóxido de sodio, NaOCH3, metóxido de potasio KOCH3, metóxido de rubidio RbOCH3, metóxido de cesio CsOCH3, etóxido de litio LiOCH2CH3l etóxido de sodio NaOCH2CH3, etóxido de potasio KOCH2CH3, etóxido de rubidio RbOCH2CH3, etóxido de cesio CsOCH2CH3, terc-butóxido de litio LiOC(CH3)3, tere- butóxido de sodio NaOC(CH3)3, terc-butóxido de potasio KOC(CH3)3, terc-butóxido de rubidio RbOC(CH3)3 y terc-butóxido de cesio CsOC(CH3)3i incluyendo mezclas de los anteriores, y además -(5) en presencia de un catalizador metal de transición, que comprende un complejo metálico de paladio que es preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: -tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2P]4Pd(0), tetraquis(met¡ld¡fenilfosfina)palad¡o (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0), trans-diclorobis (metildifenilfosfina)paladio (II), [(C6H5)2PCH3]2PdCI2, - aducto diclorobis [metilenbis(difenilfosfina)]dipaladio -diclorometano, - diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II), [(CeHsJsP^PdC , - aducto tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) -cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2»CHCl3, -bis (dibencilidenacetona)paladio (0), (C6H5CH=CHOCH=CHC6HC5)2Pd, -[1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano, -bis [1 ,2-bis (difenilfosfino)etano]paladio (0), y -cloruro dímero de (7i-alil)paladio (II), seguido de -(b) calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente durante un periodo de 12 a 36 horas, más preferiblemente de 18 a 24 horas, en el que produce el citado compuesto de fórmula (2.0.0) que se aisla opcionalmente utilizando técnicas de separación convencionales.
El procedimiento anteriormente descrito prepara un éter diarílico asimétricamente sustituido. Al mismo tiempo, la reacción que tiene lugar también da como resultado la hidrólisis del sustituyente nitrilo al correspondiente sustituyente carboxamida. Se ha encontrado que diversos factores son más importantes para asegurar la finalización del procedimiento anteriormente descrito con rendimientos aceptables del nuevo intermedio de fórmula (2.0.0). Uno de dichos factores es el disolvente en el que la reacción implicada se lleva a cabo. El disolvente está constituido por un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con un total de 2 a 7 átomos de carbono. El disolvente alcohol puede utilizarse también mezclado con agua, es decir, en forma de una mezcla acuosa del alcohol en proporciones adecuadas. Puesto que el disolvente alcohol y el agua son miscibles en cási todas las proporciones, se ha encontrado deseable mantener la proporción volumen a volumen de alcohol a agua, respectivamente, en el intervalo de 25 a 1 , de 3 a 1 , preferiblemente en el intervalo de 10 a 1 , de 5 a 1. También se ha encontrado que el alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con un total de 2 a 7 átomos de carbono más adecuado para su uso como disolvente en el procedimiento de la presente invención, es un alcohol secundario seleccionado entre el grupo constituido por alcohol ¡sopropílico, alcohol sec-butílico, alcohol isopentilico y 2-heptanol. De estos alcoholes secundarios preferidos, el alcohol ispoproílico es el más preferido. El alcohol secundario anteriormente citado se utiliza también opcionalmente en forma de mezcla acuosa, como se describió en detalle anteriormente. Se apreciará que la temperatura de reacción empleada en el procedimiento anteriormente descrito de la presente invención, puede regularse mediante la elección del disolvente alcohólico, dependiendo a su vez del grado de reactividad del substrato. Por ejemplo, para el reactivo de fórmula (3.0.0) en el que X tiene como significado yodo, se ha encontrado que la reacción puede llevarse a cabo sin problemas en alcohol isopopílico a reflujo. Para el reactivo de fórmula (3.0.0) en el que X tiene como significado bromo, se ha encontrado que la reacción puede llevarse a cabo sin problemas en alcohol sec-butílico a reflujo. Se apreciará también que la reacción que implica yoduro de arilo en el procedimiento anteriormente descrito de la presente invención, es decir, en el que X tiene como significado yodo en el reactivo fórmula (3.0.0), se realiza rápidamente y puede completarse en un periodo de unas pocas horas. La reacción que implica bromuro de arilo, por otro lado, es decir, en la que X tiene como significado bromo en el reactante de fórmula (3.0.0), se realiza más lentamente que la reacción que implica yoduro de arilo, y se requiere un calentamiento de la mezcla de reacción durante un periodo de tiempo significativamente mayor, más de 10 horas, para completar la reacción. Sin embargo, el calentamiento prolongado de la mezcla de reacción en el caso de cualquier reacción no afecta adversamente el rendimiento del tioéter diarílico resultante, es decir del sulfuro de dialrilo. Otro de dichos factores es el uso de una base fuerte de fórmula (5.0.0): M-O-R5 (5.0.0) en la que M es un metal alcalino, elemento del grupo 1/la, seleccionado entre el grupo constituido por litio, Li, sodio, Na, potasio, K, rubidio Rb y cesio, Cs, y R5 es hidrógeno, H, o un alquilo (C^C4) de cadena lineal o ramificada. Las base fuertes preferidas comprenden un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidróxido de litio, LiOH, hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, hidróxido de rubidio, RbOH, hidróxido de cesio, CsOH, metóxido de litio, LiOCH3, metóxido de sodio, NaOCH3i metóxido de potasio KOCH3, metóxido de rubidio RbOCHO3, metóxido de cesio CsOCH3, etóxido de litio LiOCH2CH3, etóxido de sodio NaOCH2CH3, etóxido de potasio KOCH2CH3, etóxido de rubidio RbOCH2CH3> etóxido de cesio CsOCH2CH3, terc-butóxido de litio LiOC(CH3)3, tere- butóxido de sodio NaOC(CH3)3, terc-butóxido de potasio KOC(CH3)3, terc-butóxido de rubidio RbOC(CH3)3 y terc-butóxido de cesio CsOC(CH3)3. Las bases fuertes anteriormente citadas pueden utilizarse en forma de mezclas de éstas, pero es preferido utilizar sólo una base fuerte. Las más preferidas entre las bases fuertes anteriormente citadas son hidroxido de sodio NaOH, hidroxido de potasio KOH, etóxido de sodio NaOCH2CH3, y terc-butóxido de potasio KOC(CH3)3. Otro factor más para conseguir la terminación satisfactoria del procedimiento antes descrito de la presente invención, es el uso de un catalizador de metal de transición que comprende complejos metálicos de paladio. Incluida entre los complejos de paladio metálico que son preferidos para su uso en el procedimiento de la presente invención, está la especie más preferida de dichos catalizadores que se utilizan en el procedimiento anteriormente descrito. La citada especie más preferida es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o (0) [(C6H5)2P]4Pd (0), tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0), trans-diclorobis(metildifenilfosfina)paladio (II), [(C6H5)2PCH3]2PdCl2, aducto diclorobis[metilenbis(difenilfosf¡na)]d¡paladio-diclorometano de fórmula (6.0.0): (6.0.0) diclorob¡s(trifen¡lfosfina)paladio (II), [(CeHskPkPdC^, aducto tris(dibenc¡l¡denacetona)dipaladio (O)-cloroformo (C6H5 CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2*CHCl3, bis(dibencil¡denacetona)paladio (0), C6H5 CH=CHOCH=CHC6HC5)2Pd, [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]d¡cloropaladio (II), complejo con diclorometano, de fórmula (6.1.0): (6.1.0) bis[1 ,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (II) de fórmula (6.2.0): (6.2.0) cloruro dímero de (7t-al¡l)paladio (II) de fórmula (6.3.0): (6.3.0) De los complejos metálicos de paladio descritos anteriormente, el más preferido es el tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [(CeHs^P^Pd (0). Este catalizador preferido puede utilizarse con o sin ligando. Cuando se utiliza un ligando con [(C6H5)2P]4Pd (0), los ligandos preferidos son trifenilfosfina (TPP), etilenbis(difenilfosfina) y tri-(2-tolil)fosfina. La proporción preferida de catalizador a ligando es aproximadamente 1:2 equivalentes molares, pero el experto será consciente de que el uso de cantidades excesivas de ligando puede conducir a la reducción del rendimiento total de la reacción en la que se utilice dicho ligando. De la misma manera, los demás complejos metálicos de paladio utilizados como catalizadores en los procedimientos de la presente invención se utilizan tanto con ligando como sin él. El uso de un ligando puede afectar al rendimiento del producto final, es decir, del compuesto de fórmula (2.0.0), como se ilustra con el cuadro de valores inmediatamente a continuación, que muestra los rendimientos del procedimiento anteriormente descrito de la presente invención en el que se utilizan diferentes complejos metálicos de paladio sin ligando o con un ligando de una serie de ellos.
CUADRO 2 Los ligandos anteriormente descritos, así como otros bien conocidos en la técnica pueden emplearse con los complejos metálicos de paladio utilizados como catalizadores en los procedimientos de la presente invención. Como se indicó anteriormente, una ventaja particular del procedimiento anteriormente descrito es que en el transcurso de llevar a cabo la reacción en las condiciones prescritas, si estas son adecuadas o preferidas, el resto nitrilo del compuesto de fórmula (3.0.0) se hidroliza al correspondiente grupo carboxamida que aparece en el producto final, un compuesto de fórmula (1.0.0). Sin embargo, la presente invención proporciona también un procedimiento alternativo de preparación del nuevo intermedio, un compuesto de fórmula (2.0.0), en el que el citado resto nitrilo se hidroliza primero a la correspondiente carboxamida, produciendo así un compuesto de fórmula (3.1.0). Después de llevar a cabo esta etapa de síntesis, el compuesto carboxamida de fórmula (3.1.0) se hace reaccionar con el compuesto fluorotiofenol de fórmula (4.0.0) para producir el citado nuevo intermedio de fórmula (2.0.0). Se observará además que la segunda etapa del procedimiento alternativo anteriormente citado se lleva a cabo de una manera que es esencialmente la misma que la ilustrada en el esquema 2 anterior. Consiguientemente, la presente invención se refiere también a un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula (2.0.0): (2.0.0) que puede ilustrarse mediante el esquema de síntesis (10.1.0) siguiente: ESQUEMA DE SINTESIS (10.1.0) en el que X, M y R5 tienen todos el mismo significado que se definió en otro lugar de la presente. El procedimiento alternativo de la presente invención ilustrado en el esquema de síntesis (10.0.0) puede llevarse a cabo mediante: -(a) establecimiento de una mezcla de reacción constituida por (1 ) tetrahidro-4-(3-bromo- o yodo-fenil)-2H-piran-4-nitrilo de fórmula (3.0.0): (3.0.0) en la que X es bromo o yodo, y -(2) en un disolvente constituido por un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con un total de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éste, y más preferiblemente en el que el citado alcohol sea un alcohol secundario seleccionado entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol sec-butílico, alcohol isopentílico y 2-heptanol, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa del citado alcohol secundario, -(3) en presencia de una base fuerte de fórmula (5.0.0): M-O-R5 (5.0.0) en la que -M es un metal alcalino, elemento del grupo 1/la, seleccionado entre el grupo constituido por litio, Li, sodio, Na, potasio, K, rubidio Rb y cesio, Cs, y -R5 es hidrógeno, H, o un alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente un elemento seleccionado entre el grupo constituido por hidróxido de litio, LiOH, hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, hidróxido de rubidio, RbOH, hidróxido de cesio, CsOH, metóxido de litio, LiOCH3, metóxido de sodio NaOCH3, metóxido de potasio KOCH3, metóxido de rubidio RbOCH3, metóxido de cesio CsOCH3, etóxido de litio UOCH2CH3, etóxido de sodio NaOCH2CH3, etóxido de potasio KOCH2CH3, etóxido de rubidio RbOCH2CH3> etóxido de cesio CsOCH2CH3, terc-butóxido de litio LiOC(CH3)3, terc-butóxido de sodio NaOC(CH3)3, terc- butóxido de potasio KOC(CH3)3, terc-butóxido de rubidio RbOC(CH3)3 y terc- butóxido de cesio CsOC(CH3)3, incluyendo mezclas de los anteriores, seguido de -(b) calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente durante un periodo de 3 a 8 horas, más preferiblemente de 5 a 6 horas, en el que se produce un compuesto de fórmula (3.1.0): (3.1 .0) en la que X es bromo o yodo seguido de -(c) formación de una mezcla de reacción constituida por el citado compuesto de fórmula (4.0.0) y 4-fluorotiofenol de fórmula (4.0.0): (4.0.0) -(1 ) en un disolvente constituido por un alcohol alifático de cadena lineal o ramificada con un total de 2 a 7 átomos de carbono, opcionalmente en forma de mezcla acuosa de éste, y más preferiblemente en el que el citado alcohol sea un alcohol secundario seleccionado entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol sec-butílico, alcohol isopentílico y 2-heptanol, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa del citado alcohol secundario, -(2) en presencia de una base fuerte de fórmula (5.0.0): M-O-R5 (5.0.0) en la que -M es un metal alcalino, elemento del grupo 1 /la, seleccionado entre el grupo constituido por litio, Li, sodio, Na, potasio, K, rubidio Rb y cesio, Cs, y -R5 es hidrógeno, H, o un alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido por hidróxido de litio, LiOH, hidróxido de sodio, NaOH, hidróxido de potasio, KOH, hidróxido de rubidio, RbOH, hidróxido de cesio, CsOH, metóxido de litio, LiOCH3, metóxido de sodio NaOCH3, métoxido de potasio KOCH3, metóxido de rubidio RbOCH3, metóxido de cesio CsOCH3, etóxido de litio LiOCH2CH3, etóxido de sodio NaOCH2CH3, étoxido de potasio KOCH2CH3, etóxido de rubidio RbOCH2CH3, etóxido de cesio CsOCH2CH3, terc-butóxido de litio LiOC(CH3)3, terc-butóxido de sodio NaOC(CH3)3, terc-butóxido de potasio KOC(CH3)3, terc-butóxido de rubidio RbOC(CH3)3 y terc-butóxido de cesio CsOC(CH3)3) incluyendo mezclas de los anteriores, y además -(3) en presencia de un catalizador metal de transición, que comprende un complejo metálico de paladio que es preferiblemente un elemento seleccionado entre el grupo constituido por: - tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2P]4Pd(0), - tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2PCH3]4Pd(0), trans-diclorobis(metildifenilfosf¡na)paladio (II), [(C6H5)2PCH3]2PdCI2l aducto diclorobis[metilenbis(difenilfosfina)]dipaladio-diclorometano, - diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II), [(C6H5)3P]2PdCl2, aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2-CHCI3, bis(dibencilidenacetona)paladio (0), (C6H5CH=CHOCH=CHC6HC5)3Pd, - [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano, - bis[1 ,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (0), y - cloruro dímero de (Tt-alil)paladio (II), seguido de -(d) calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente durante un periodo de 5 a 15 horas, más preferiblemente de 8 a 10 horas, en el que se produce el citado compuesto de fórmula (2.0.0). Uno de los aspectos clave de los procedimientos de preparación de la presente invención es un medio mejorado de producción del conocido compuesto inhibidor de 5-lipooxigenasa de fórmula (1.0.0): (1.0.0) Este procedimiento mejorado implica la mayoría de las modalidades preferidas anteriormente descritas de la presente invención, y puede ilustrarse mediante el esquema de síntesis (10.3.0) a continuación: ESQUEMA DE SINTESIS (10.3.0) ii) adición de eS03H al filtrado ¡ü) desplazamiento de EtOAc El procedimiento mejorado de la presente invención ilustrado por el esquema de síntesis (10.3.0) se considera que comprende un total de seis modalidades de la presente invención. La primera modalidad es la etapa a, que es la primera etapa ilustrada en el esquema de síntesis (10.3.0), y es un procedimiento para la preparación del nuevo intermedio de la presente invención de fórmula (2.0.0). La segunda modalidad es la etapa b, que es la segunda etapa o etapa intermedia ilustrada en el esquema de síntesis (10.3.0), y es un procedimiento de preparación del conocido compuesto inhibidor de 5-lipooxigenasa de fórmula (1.0.0), como el compuesto per se. La tercera modalidad es la etapa c o etapa d, que es la última etapa del esquema de síntesis (10.3.0), y es un procedimiento para la sal mesilato del citado conocido compuesto de fórmula (1.0.0). La cuarta modalidad es la etapa b + etapa c o d. La quinta modalidad es la etapa a + etapa b. La sexta modalidad es la etapa a + etapa b + etapa c o d. A fin de ser breves, sólo se describen en detalle a continuación la segunda y sexta modalidades. Consiguientemente, la segunda modalidad anteriormente citada, etapa b en el esquema de síntesis (10.3.1 ) se lleva a cabo de la manera siguiente: - (a) establecimiento de una mezcla de reacción constituida por - (1 ) tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): (2.0.0) -(2) 2-metilimidazol -(3) en un disolvente aprótico, preferiblemente un miembro seleccionado entre el grupo constituido esencialmente por hexano, 1 ,4-dioxano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, xilenos, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno, triamida del ácido hexametilfosfórico (HMPT), nitrometano, N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, sulfolano y dimetilsulfóxido (DMSO), más preferiblemente dimetilsulfóxido (DMSO), -(4) en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(5) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3, o de un catalizador de transferencia de fase, preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6 (DB-18-C-6), dicíclohexano-18-corona-6- (DC-18-C-6), 18-corona-6- (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N-metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpiridinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de tetraetilamonío (TEAC), tri-n-butialmina (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltrimetilamonio (TMOAC), y más preferiblemente una sal de amonio cuaternaria o un sal de fosfonio que comprende un miembro del grupo anteriormente citado, seguido de -(b) el calentamiento de la citada mezcla de reacción, preferiblemente a reflujo, preferiblemente de 115°C a 145°C, más preferiblemente de 125°C a 130°C, en atmósfera de nitrógeno, preferiblemente durante de 12 a 30 horas, más preferiblemente durante de 17 a 24 horas, produciéndose un compuesto de fórmula (1.3.0). La sexta realización anteriormente citada, esta a + etapa b + etapa c del esquema de síntesis (10.3.0) de la presente invención, es un porcentaje de preparación de una sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ): (1.0.1 ) que comprende -(a) la preparación de un compuesto de fórmula (2.0.0): (2.0.0) que comprende: -(1 ) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(i) tetra idro-4-(3-bromofenil)-2H-piran-4-nitrilo de fórmula (3.2.0): (3.2.0) -(i¡) 4-fluorotiofeniol de fórmula (4.0.0): (4.0.0) -(i¡¡) en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por alcohol ¡sopropílico, alcohol sec-butílico, alcohol isopentílico y 2-heptanol, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éstos, -(iv) en presencia de una base fuerte seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y además -(v) en presencia de un catalizador que comprende un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por los siguientes complejos metálicos de paladio: -tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2P]4Pd(0), -tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(C6H5)2PCH3]Pd(0), -trans-diclorobis(metildifenilfosf¡na)paladio (II), [(C6H5)2PCH3]2PdCI2, -aducto diclorobis[metilenbis(difenilfosfina)]dipaladio-diclorometano, -diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), [(CeHskPkPdCfe, -aducto tris (dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3 d2'CHCI3, -bis (dibencilidenacetona)paladio (0), (C6H5CH=CHOCH=CHC6HC5)2Pd, -[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano, -bis[1 ,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (0), y -cloruro dímero de ( -alil)paladio (II), seguido de -(2) calentamiento de la citada mezcla de reacción a reflujo, o de 80°C a 84°C, durante un periodo de 18 a 30 horas, preferiblemente 24 horas, durante el que se produce el citado compuesto de fórmula (2.0.0), -(b) el establecimiento de mezcla de reacción constituida por el citado compuesto de fórmula (2.0.0) y un compuesto de fórmula (1.3.10): C H3 (1 .3.10) -(1 ) en un disolvente aprótico seleccionado entre el grupo constituido esencialmente por tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno, ?,?-dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO), lo más preferiblemente dimetilsufóxido (DMSO), -(2) en presencia de una base fuerte en forma sólida, seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(3) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3, o de un catalizador de transferencia de fase, preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6 (DB-18-C-6), diciclohexano- 18-corona-6 (DC-18-C-6), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N- metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpiridinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de tetraetilamonio (TEAC), tri-n-butilamina (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamononio (TEHBAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (TMHDAC) y cloruro de octiltrimetilamonio (TMOAC), y más preferiblemente una sal de amonio cuaternaria o un sal de fosfonio que comprende un miembro del grupo anteriormente citado, seguido de -(c) calentamiento de la citada mezcla de reacción a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, por el cual se produce un compuesto de fórmula (1.0.0): (1.0.0) seguido de -(d) formación de una disolución concentrada en metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0), seguido de filtración, preferiblemente a través de carbón activado, después de lo cual se añade al filtrado ácido metanosulfónico, MeSOaH, seguido de sucesivas concentraciones y adiciones de acetato de etilo hasta que se aisla un producto cristalino que comprende la sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ) (1 .0.1 ) o, como alternativa, seguido de -(e) formación de una disolución concentrada en metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0) al que se añade ácido metanosulfónico, MeSOsH, seguido de filtración de la mezcla, preferiblemente a través de carbón activado, después de lo cual siguen sucesivas concentraciones y adiciones de acetato de etilo hasta que se aisla un producto cristalino que comprende la sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ). El procedimiento preferido de formación de sal mesilato es el de formación de una disolución concentrada de metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0) que contiene también ácido metanosulfónico MeSOaH, seguido de filtración. Se ha encontrado que este procedimiento da como resultado una significativa reducción en los volúmenes de proceso y una reducción en la cantidad de paladio residual en el producto final. El propósito principal de la recristalización en metanol anteriormente descrita durante la formación de la sal mesilato de fórmula (1.0.1 ), es eliminar todo el paladio residual del producto final que pueda no haberse eliminado durante la etapa de filtración, lo que se lleva a cabo preferiblemente utilizando carbón activado. Se apreciará que el procedimiento anteriormente descrito para la preparación de la sal mesilato del compuesto de fórmula (1.0.0) puede adaptarse fácilmente, utilizando las habilidades y conocimientos disponibles en la técnica, para preparar otras sales sulfonato análogas del compuesto de fórmula (1.0.0), especialmente la sal tosilato.
EJEMPLOS DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los procedimientos, nuevos intermedios y nuevos productos finales de la presente invención se apreciarán mejor con su ilustración por los ejemplos de trabajo que muestran los detalles para llevarlos a cabo. Sin embargo, los ejemplos siguientes de las realizaciones preferidas de la presente invención se entienden sólo con fines demostrativos, y no deberían ser tomados como limitantes de ninguna manera del alcance de la presente invención, con cuyo fin se declaran las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLO 1 Síntesis de tetrahidro-4-(3-bromofenil)-2H-piran-4-nitrilo Se agitaron 3-bromofenilacetonitrilo (20.0 g, 102 mmoles, 1 eq), comercialmente disponible de Aldrich Chemical Co, Milwakee, Wl (120 mi), disolución acuosa de hidróxido de sodio al 40% (180 mi, mmoles, eq.), sulfato ácido de tetrabutilamonio (3.46 g, mmoles, eq.) en un matraz de reacción para ebullición a reflujo. A continuación, se añadió éter 2,2'-diclorodietílico (13.75 mi, 117.3 mmoles, 0.1 eq.) con agitación a temperatura ambiente 20-25°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5-8 horas a aproximadamente 64°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (154 mi). La capa acuosa inferior se separó y se evaporó la capa orgánica proporcionando un aceite rojo. Se añadieron isopropanol (100 mi) y agua (10 mi) al aceite y se agitó 0°C durante la noche proporcionando una suspensión cristalina. La suspensión cristalina se filtró a vacío y se lavó con isopropanol (2 x 20 mi). El sólido blanco cristalino se secó a vacío a 40-45°C. Rendimiento: 18.57 g (68.4%); p.f.: 82-85°C, m/z 267 (m+1 ), RMN-1H (300 MHz, DMSO) d 7.75 (s, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.44 (t, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H).
EJEMPLO 2 Síntesis de tetrahidro-4-r3-(4-fluorofenil)tiolfenil-2H-piran-4-carboxamida Se añadieron propan-2-ol (311 mi), tetrahidro-4-(3-bromofenil)-2H-piran-4-nitrilo (51.91 g, 0.195 moles, 1 eq.), hidróxido de potasio (25.16 g, 0.39 moles, 2 eq.), agua (4 mi, 0.39 moles, 2 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2.26 g, 0.00195 moles, 0.01 eq.) y 4-fluorotiofenol (25 g, 0.195 moles, 1 eq.) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 20-24 horas a aproximadamente 82°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, 20-25°C, y se añadió agua (315 mi) para obtener una suspensión. Se aisló el producto bruto por filtración y se lavó con 1 :1 agua:propan-2-ol (125 mi) y se filtró por succión hasta sequedad. El producto bruto seco se disolvió en metanol (1900 mi), se trató con carbono activo, Darco KB-B (2.5 g) y coadyuvante de filtración Celite (10 g) a temperatura de reflujo, aproximadamente a 60°C, durante 20 minutos y se filtró el carbono y coadyuvante de filtración. La torta de filtrado se lavó con metanol caliente (200 mi) y se combinó el lavado con el filtrado principal. El producto que contenía el filtrado combinado y el lavado se concentró por destilación a un volumen de aproximadamente 700 mi. Se enfrió el concentrado a 10-0°C, se granuló en este intervalo de temperatura durante 1-3 horas para establecer la formación de cristales. Los cristales de producto se aislaron por filtración, se lavaron con metanol frío (125 mi) y se secaron a vacío a 40-45°C. Rendimiento 40.2 g (62.2%), p.f.: 175-178°C, m/z 332 (m+1 ), RMN- H (300 MHz, DMSO) d 7.37 (m, 8H), 7.11 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), IR (desplazamientos) Vmax 3394, 3198, 3078, 3014, 2970, 2931 , 2880, 2824, 1681 , 1664, 1664, 1623, 1588, 1569.
EJEMPLO 3 Síntesis de tetrahidro-4 3-r4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilltio>fenil-2H- piran-4-carboxamida utilizando NaOH sólido y CsgCO Se añadieron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2-H-piran-4-carboxamida (25.0 g, 75.4 mmoles, 1 eq.),dimetilsulfóxido (250 mi, 10 vol.), 2-metilimidazol (12.39 g, 150.9 mmoles, 2.0 eq.), hidróxido de sodio (6.03 g, 150.9 mmoles, 2.0 eq.) y carbonato de cesio (1.23 g, 0.38 mmoles, 0.005 eq.) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno y se calentó la mezcla de reacción a 125-130°C durante 17-24 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la reacción, se enfrió (<30°C) y se apagó con agua (250 mi, 10 vol), lo que dio como resultado la formación de un precipitado. Se observó una exotermia de 10-15°C durante la adición de agua. La suspensión de reacción así formada se enfrió a temperatura ambiente (15-25°C) y después se granuló durante 1 hora. Se aisló el producto por filtración a vacío y se lavó con agua (140 mi, 5.6 vol). Se secó el producto durante la noche en horno de vacío a 40-45°C. La cantidad de producto obtenido fue de 29.4 g, que representaba un rendimiento de un 99%. Los datos analíticos para el producto fueron los siguientes: p.f.: 198-200°C, m/z 396(m+1 ), RMN-1H (300 MHz, DMSO) d 7.41 (m, 10H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.48 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), IR (desplazamientos) Vmax 3402, 3301 , 3123, 3096, 2971 , 2930, 2880, 1680, 1663, 1622, 1593, 1569, 1528.
EJEMPLO 4 Síntesis de tetrahidro-4 3-r4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1tio}fenil-2H- piran-4-carboxamida utilizando NaOH sólido y un catalizador de transferencia de fase Se añadieron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (25.0 g, 75.4 mmoles, 1 eq.), dimetilsulfóxido (250 mi, 10 vol), 2-metilimidazol (12.39g, 150.9 mmoles, 2.0 eq.), hidróxido de sodio (6.03 g, 150.9 mmoles, 2.0 eq.) y cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC) (0.210 g, 0.75 mmoles, 0.05 eq.) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó a 125-130°C durante 17-24 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la reacción, se enfrió (<30°C) y se apagó con agua (250 mi, 10 vol), lo que dio como resultado la formación de un precipitado. Se observó una exotermia de 10-15°C durante la adición de agua. La suspensión de reacción así formada se enfrió a temperatura ambiente (15-25°C) y después se granuló durante 1 hora. Sea aisló el producto por filtración a vacío y se lavó con agua (140 mi, 5.6 vol). Se secó el producto durante la noche en horno de vacío a 40-45°C. La cantidad de producto obtenido fue de 27.6 g, que representaba un rendimiento de un 93.0%. Los datos analíticos para el producto fueron los siguientes: p.f .: 198-200°C, m/z 396 (m+1 ), RMN-1H (300 MHz, DMSO) d 7.41 (m, 10H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.48 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), IR (desplazamientos) Vmax 3402, 3301 , 3123, 3096, 2971 , 2930, 2880, 1680, 1663, 1622, 1593, 1569, 1528.
EJEMPLO 5 Síntesis de tetrahidro-4-(3-r4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)fen¡lltio>fenil-2H- piran-4-carboxamida utilizando sólo NaOH sólido Se añadieron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (6.5 g, 19.6 mmoles, 1 eq.), dimetilsulfóxido (65 mi, 10 vol), 2-metilimidazol (3.22 g, 39.23 mmoles, 2.0 eq.) e hidróxido de sodio (1.57 g, 39.23 mmoles, 2.0 eq.) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó a 125- 30°C durante 4-6 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la reacción, se enfrió (<30°C) y se apagó con agua (65 mi, 10 vol), lo que dio como resultado la formación de un precipitado. Se observó una exotermia de 10-15°C durante la adición de agua. La suspensión de reacción así formada se enfrió a temperatura ambiente (15-25°C) y después se granuló durante 1 hora. Se aisló el producto por filtración a vacío y se lavó con agua (80 mi, 12.3 vol). Se secó el producto durante la noche en horno de vacío a 40-45°C. La cantidad de producto obtenido fue de 6.98 g, que representaba un rendimiento de un 90.4%. Los datos analíticos para el producto fueron los siguientes: p.f.: 198-200°C, m/z 396 (m+1 ), RMN-1H (300 MHz, DMSO) d 7.41 (m, 10H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.48 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), (desplazamientos) Vmax 3402, 3301 , 3123, 3096, 2971 , 2930, 2880, 1680, 1663, 1622,1593, 1569, 1528.
EJEMPLO 6 Formación de la sal mesilato de tetrahidro-4-f3-í4-(2-metil-1H-imidazol-1 il)feniHtio)fenil-2H-piran-4carboxamida Se añadieron metanol (640 mi, 40 vol), tetrahidro-4-[3-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil]tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida preparada mediante el procedimiento del ejemplo 3 (16.0 g, 40.7 mmoles, 1.0 eq.), carbón activado Darco KB-B (0.80 g) y coadyuvante de filtración Celite (2.4 g) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo. Se calentó la mezcla a reflujo, aproximadamente a 66°C, para disolver el substrato orgánico. Se enfrió el contenido del matraz de reacción al intervalo de temperaturas 55-60°C, y se eliminaron el carbono y coadyuvante de filtración por filtración en el intervalo de temperaturas 55-60°C. Se lavó el residuo con metanol (50 mi) y se combinó el lavado con el filtrado original. El filtrado y lavado combinado claro resultante asi obtenido se concentró por destilación a presión atmosférica a un volumen de aproximadamente 700 mi. Se añadió ácido metanosulfónico (4.1 g, 42.7 mmoles, 1.05 eq.) a la disolución de metanol concentrado. La disolución resultante se concentró más por destilación a presión atmosférica a un volumen de alrededor de 250 mi y se añadió acetato de etilo (500 mi) en dos alícuotas, se redujo el volumen neto por destilación a 250 mi después de cada adicción de acetato de etilo. La suspensión cristalina resultante se enfrió a temperatura ambiente, 15-25°C, y se granuló durante 4-16 horas en el intervalo de temperaturas 15-25°C. El producto cristalino blanco se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo (135 mi) y se secó a vacío a 45-50°C. Rendimiento: 18.39 g, 92.3%. La sal así producida se caracterizó por el patrón de difracción en polvo de rayos X con los picos principales declarados en el cuadro 3 a continuación: CUADRO 3 EJEMPLO 7 Recristalización de tetrahidro-4-r3-r4-(2-metil-1 H-imidazol-1 il)fenilltio1fenil-2H-piran-4-carboxamida Se añadieron metanol (3200 mi, 40 vol), tetrah¡dro-4-[3-[4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -¡l)fenil]tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida preparada mediante el procedimiento del ejemplo 3, (80.2 g), carbón activado Darco KB-B (4.0 g) y coadyuvante de filtración Celite (10 g) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo. Se calentó la mezcla a reflujo, aproximadamente a 66°C, para disolver el substrato orgánico. Se enfrió el contenido del matraz de reacción al intervalo de temperaturas 55-60°C y se eliminaron el carbono y coadyuvante de filtración por filtración en el intervalo de temperaturas 55-60°C. Se lavó el residuo con metanol (300 mi) y se combinó el lavado con el filtrado original. El filtrado y lavado combinado claro resultante así obtenido se concentró por destilación a presión atmosférica a un volumen de aproximadamente 1000 mi. El concentrado en metanol así obtenido se enfrió al intervalo de temperaturas 3-7°C para establecer la cristalización del producto y se granuló durante 6-24 horas en este intervalo de temperaturas. Se aislaron los cristales de producto blanco por filtración y se secaron a vacío a 40-45°C. Rendimiento: 70.3 g, 87.7%, p.f. :198-200°C, m/z 396 (m+1 ), datos espectrales como el ejemplo 3.
EJEMPLO 8 Síntesis de tetrahidro-4-(3-bromofenil -2H)-piran-4-carboxamida Se añadieron propan-2-ol (100 mi), tetrahidro-4-(3-bromofenil)-2H-piran-4-nitrilo (20.0 g, 0.075 mol, 1 eq.), hidróxido de potasio (13.74 g, 0.245 moles, 3.26 eq.) al matraz de reacción para ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación, alrededor de 82°C, durante 5-6 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la mezcla (<30 °C) y se apagó con agua (100 mi). La suspensión resultante se filtró y el residuo de producto se lavó con agua (30 mi) y se secó a vacío a 45-50°C proporcionando un sólido blanco. Rendimiento 19.05 g, 89.2%. p.f. : 245-278°C, m/z 285 (m+1 ), RMN-1H (300 MHz, DMSO) d 7.43 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.44 (d, 2H), 1.79 (m, 2H), IR (desplazamientos) Vmax 3363, 3174, 3062, 2973, 2935, 2879, 2828, 1685, 1631 , 1588.
EJEMPLO 9 Síntesis de tetrahidro-4-r3-(4-fluorofenil)tio1fenil-2H-piran-4-carbixamida Se añadieron butan-1-ol (8 mi), tetrahidro-4-(3-bromofenil)-2H-piran-4-carboxamida (2.97 g, 10.45 mmoles, 1eq.), terc-butóxido de potasio (2.34 g, 20.9 mmoles, 2 eq.), agua (4 mi, 0.39 mol, 2 eq.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.242 g, 0.209 mmoles, 0.02 eq. ) y 4-fluorotiofenol (1.34 g, 10.45 mmoles, 1 eq.) a un matraz de reacción para ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó a aproximadamente 100°C durante 8-10 horas para llevarla a término. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, 20-25°C, y se añadió butan-1-ol (10 mi) para obtener una suspensión. Se aisló el producto bruto por filtración y se lavó con butan-1-ol (3 mi ) y se filtró con succión hasta sequedad. Se agitó el producto bruto seco en metanol (15 mi). Se filtró la suspensión resultante y la torta de producto se lavó con metanol (5 mi) y se secó a vacío a 40-45°C. El producto parcialmente purificado se calentó a reflujo en propan-2-ol (45 mi) durante 30 minutos, se enfrió y la suspensión resultante se filtró y se lavó la torta de producto con propan-2-ol (5 mi) y se secó a vacío a 40-45°C. El sólido obtenido (3.22 g) se purificó además por agitación en tetrahidrofurano (240 mi) a 20-25°C. Se eliminaron las impurezas insolubles por filtración y se concentró el filtrado que contenía el producto a 20 mi y se trató con heptano (20 mi). La suspensión de producto resultante se filtró, se lavó la torta filtrada de producto con heptano (8 mi) y se secó a vacío a 40-45°C. Rendimiento 1.62 g (46.8%): p.f.: 175-178°C, m/z 332 (m+1 ), datos espectrales como en el ejemplo 2.
EJEMPL0 10 Síntesis de tetrahidro-4-f3-r4-(1 H-pirazol-1-M)fenil1tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida utilizando NaOH sólido y un catalizador de transferencia de fase agitaron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H)-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50 mi, 10 vol), pirazol (2.05 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.), hidróxido de sodio (1.21 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) y cloruro de tetrabutilamonio (0.042 g, 0.151 mmoles, 0.01 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 2-6 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol.) Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a la temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 5.42 g, que representaba un rendimiento del 95%. El análisis del producto confirmó su estructura propuesta.
EJEMPLO 11 Síntesis de tetrahidro-4-f3-r4-(1 H-imidazol-1 -il)fenintio)fenil-2H-piran-4-carboxamida utilizando NaOH sólido y un catalizador de transferencia de fase agitaron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofen¡l)tio]fen¡l-2H)-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50 mi, 10 vol), imidazol (2.05 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.), hidróxido de sodio (1.21 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) y cloruro de tetrabutilamonio (0.042 g, 0.151 mmoles, 0.01 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 2-6 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol.) Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a la temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 5.35 g que representaba un rendimiento del 93%. El análisis del producto confirmó su estructura propuesta.
EJEMPLO 12 Síntesis de tetrahidro-4 3-r4-(1 H-bencilmidazol-1 -infenil1tio}fenil-2H- piran-4-carboxamida utilizando KOH sólido y un catalizador de transferencia de fase Se agitaron tetrahídro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50 mi, 10 vol), bencimidazol (3.56 g, 30.17 mmoles, 2.0 q.), hidróxido de potasio* (1.96 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) y cloruro de tetrabutilamino (0.042 g, 0.151 mmoles, 0.01 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 2-6 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol). El sólido marrón claro se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 6.34 g, que representaba un rendimiento del 98%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta. *KHO contenía un 12% de agua.
EJEMPLO 13 Síntesis de tetrahidro-4-{3-r4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil1tio}fenil-2H-piran-4- carboxamida utilizando sólo KHO sólido Se agitaron tetrahidro-4-[3-(4-flourofen¡l)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50 ml, 10vol), pirazol (2.05 g, 30.17 mmoles, 2.0 q.) e hidróxido de potasio* (1.96 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 22-24 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 ml, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 ml, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 ml, 1 1 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 ml, 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 5.53 g, que representaba un rendimiento del 97%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta. *KHO contenía un 12% de agua.
EJEMPLO 14 Síntesis de tetrahidro-4-f3-4r4-(1 H-imidazol-1 -il)fenill-2H-piran-4- carboxamida utilizando NaOH sólido Se agitaron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g 15.09 mmoles, 1 eq), 2.0 eq.), DIVISO (50 mi, 10 vol), imidazol (2.05 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq) e hidróxido de sodio (1.21 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 22-24 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacio y se lavó con agua (28 mi. 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 4.87 g, que representaba un rendimiento del 85%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta.
EJEMPLO 15 Sínteis de tetrahidro-4-{3-r4-(1 H-bencimidazoM -il)fenil1tio}fenil-2H-piran- 4-carboxamida utilizando sólo NaOH sólido Se agitaron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50ml, 10 vol), bencimidazol (3.56 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.), e hidróxido de sodio (1.21 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 22-24 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 1 1 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi. 5.6 vol). El sólido marrón claro se colocó en un horno a vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 6.27 g, que representaba un rendimiento del 97%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta.
EJEMPLO 16 Síntesis de tetrahidro-4-{3-r4-(1 H-pirazol-1 -il)fenilltio)fenil-2H-piran-4- carboxamida utilizando NaOH sólidov catalizador CsgCOa Se agitaron con tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50ml, 10 vol), pirazol (2.05 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.), e hidróxido de sodio (1.21 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) y carbonato de cesio (catalizador) (0.246 g, 0.754 mmoles, 0.05 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 4-6 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi. 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 5.53 g, que representaba un rendimiento del 97%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta.
EJEMPL0 17 Síntesis de tetrahidro-4-f3-[4-(1 H-imidazol-1 -il1fen¡ntio}fen¡l-2H-piran-4- carboxamida utilizando KOH sólido y catalizador CsgCOg Se agitaron con tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50ml, 10 vol), imidazol (2.05 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.), e hidróxido de potasio* (1.96 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) y carbonato de cesio (catalizador) (0.246 g, 0.754 mmoles, 0.05 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 4-6 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi. 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 5.29 g, que representaba un rendimiento del 92%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta. *KOH contenía 12% de agua.
EJEMPLO 18 Síntesis de tetrahidro-4-f3-f4-(1 H-bencimidazol-1 -il)fenintio)fenil-2H- piran-4-carbixamida utilizando NaOH sólido y catalizador CsgCOa Se agitaron tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida (5.0 g, 15.09 mmoles, 1 eq.), DMSO (50 mi, 10 vol), bencimidazol (3.56 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.), e hidróxido de sodio (1.21 g, 30.17 mmoles, 2.0 eq.) y carbonato de cesio (catalizador) (0.246 g, 0.754 mmoles, 0.05 eq.) a 140°C en atmósfera de nitrógeno durante 4-6 horas. Después de la terminación de la reacción, se enfrió la reacción (<30°C) y se apagó con agua (50 mi, 10 vol). Esto creó un precipitado y una exotermia de 20-25°C. La mezcla de reacción apagada se enfrió a temperatura ambiente y se granuló durante 1 hora, se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol) para obtener el producto. Entonces se resuspendió el producto en agua (55 mi, 11 vol) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se filtró a vacío y se lavó con agua (28 mi, 5.6 vol). El sólido blanco se colocó en un horno de vacío a 40°C durante 24-48 horas. La cantidad de producto obtenido fue de 6.27 g, que representaba un rendimiento del 97%. El análisis del producto mostró ser consistente con su estructura propuesta.

Claims (10)

    NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1.3.0): (1 .3.1 ) es un grupo N-heterocíclo monocíclico o bicíclico fusionado a benceno deficiente en electrones que contiene dos átomos de nitrógeno, de fórmulas (1.3.2) (1.3 (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) (1.3.5) en las que -"*" es un símbolo que representa el punto de unión del resto de fórmula (1.3.2) (1.3.3) (1.3.4) o (1.3.5), -R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C4) de cadena lineal o ramificada y arilo (C6-Ci0), en el que los citados grupos alquilo y arilo están sustituidos con de 0 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), alquilo (C C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C C4) sustituido con halógeno, alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4), que comprende: -(a) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(1 ) tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): (2.0.0) y -(2) un grupo N-heterocíclico monocíclico o bicíclo fusionado a benceno deficiente en electrones que contiene dos átomos de nitrógeno, de fórmula (1.3.6) (1. (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8) (1.3.9) en los que R7 y R8 tiene el mismo significado que anteriormente, -(3) en un disolvente aprótico, -(4) en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(5) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3, o de un catalizador de transferencia de fase, seguido de -(b) el calentamiento de la citada mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno, produciéndose un compuesto fórmula (1.3.0). 2. - Un compuesto preparado mediante el procedimiento de la reivindicación 1 , que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por Tetrahidro-4-{3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida, Tetrahidro-4-{3-[4-(1 H-bencimidazol-1-il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida, Tetra h id ro-4-{3-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida, y Tetrahidro-4-{3-[4-(metil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]tio}fenil-2H-piran-4-carboxamida. 3. - Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (1.0.0) (1.0.0) que comprende: -(a) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(1 ) tetrahidro-4-[3-(4-fluorofenil)tio]fenil-2H-piran-4-carboxamida de fórmula (2.0.0): (2.0.0) -(2) 2-metilimidazol -(3) en un disolvente aprótico, -(4) en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(5) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3 o de un catalizador de transferencia de fase, seguido de -(b) calentamiento de la citada mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno, produciéndose el citado compuesto de fórmula (1.3.0). 4.- Un procedimiento para la preparación de una sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ):
  1. (1.0.1 ) 105 que comprende: -(a) la preparación de un compuesto de fórmula (2.0.0)
  2. (2.0.0) que comprende -(1 ) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por -(i) tetrahidro-4-(3-bromofenil-)-2H-piran-4-nitrilo de fórmula (3.2.0):
  3. (3.2.0) -(ii) 4-fluorotiofenol de fórmula (4.0.0):
  4. (4.0.0) 20 -(iii) en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, alcohol sec-butílico, alcohol isopentílico y 2-heptanol, opcionalmente en forma de una mezcla acuosa de éste, -(iv) en presencia de una base fuerte seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y además -(v) en presencia de un catalizador de metal de transición, que comprende un miembro seleccionado independientemente entre el grupo constituido por complejos metálicos de paladio, seguido de -(2) calentamiento de la citada mezcla de reacción produciéndose el citado compuesto de fórmula (2.0.0), -(b) el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por el citado compuesto de fórmula (2.0.0) y un compuesto de fórmula (1.3.10): (1 .3.10) -(1 ) en un disolvente aprótico, -(2) en presencia de una base fuerte en forma sólida, seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente -(3) en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio CS2CO3 o de un catalizador de transferencia de fase, seguido de -© calentamiento de la citada mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno, produciéndose un compuesto de fórmula ( .0.0): (1.0.0) seguido de -(d) formación de una disolución concentrada en metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0) contenido en la citada mezcla de reacción calentada -(1 ) en el que la citada disolución de metanol calentada contiene además ácido metanosulfónico, MeSOaH, que se añade antes, durante o después de la formación de la citada disolución de metanol, -(2) filtrado de la citada disolución de metanol calentada en caliente, y posterior concentración de la disolución de filtrado resultante, -(3) inducción de la cristalización del citado compuesto de fórmula (1.0.0) a partir de la citada disolución de filtrado mediante desplazamiento de metanol residual en la citada disolución filtrada por acetato de etilo, y -(4) posterior recuperación de la sal mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1) en forma cristalina, o como alternativa, seguido de -(e) formación de una disolución concentrada en metanol del citado compuesto de fórmula (1.0.0) contenido en la citada mezcla de reacción calentada, -(1 ) filtrado de la citada disolución de metanol calentada en caliente y posterior concentración de la disolución de filtrado resultante, -(2) tratamiento de la citada disolución de filtrado con ácido metanosulfónico MeSOaH, -(3) inducción de la cristalización del citado compuesto de fórmula (1.0.0) a partir de la citada disolución de filtrado mediante desplazamiento del metanol residual en la citada disolución de filtrado por acetato de etilo, y -(4) posterior recuperación de la sal de mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ) en forma cristalina.
  5. 5. - Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la etapa (d) se utiliza para recuperar la citada sal de mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ) en forma cristalina, durante la cual el citado desplazamiento de metanol residual se lleva a cabo mediante la adición sucesiva de acetato de etilo hasta que se aisla un producto cristalino que comprende la sal de mesilato sustancialmente pura de fórmula (1.0.1 ).
  6. 6. - Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que citado complejo metálico de paladio de la etapa (a) (1) (v) es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por: tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), [(C6H5)2P]4Pd(0), tetraquis(metildifenilfosfina)paladio (0), [(CeHsfePCHaUPc O), trans-diclorobis(met¡ldifenilfosfina)paladio(ll), [(CeHs^PCHakPdCb, aducto diclorobis[metilenbis(difen¡lfosf¡na)]dipaladio-diclorometano, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), [(C6H5)3P]2PdCl2, aducto tris (dibencilidenacetona)d¡palad¡o(0)-cloroformo (C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2'CHCl3, bis(dibencilidenacetona)paladio (0), (C6H5CH=CHOCH=CHC6HC5)2Pd, [1 ,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano, bis[1 ,2-bis (difenilfosfino) etano] paladio(O), y cloruro dímero de (p-alil) paladio(ll).
  7. 7. - Un procedimiento según la reivindicación 4, en la que el citado disolvente aprótico de la etapa (b) (1 ) es un miembro seleccionado entre el grupo constituido esencialmente por hexano, 1 ,4-dioxano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, xilenos, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno, triamida del ácido hexametilfosfórico (HMPT), nitrometano, ?,?-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, sulfolano y dimetilsu|fóxido (DMSO).
  8. 8. - Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la citada base fuerte de la etapa (b) (2) en forma sólida es hidróxido de sodio NaOH, en forma de polvo.
  9. 9. - Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el citado catalizador de transferencia de fase es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bromuro de cetiltrimetilamonio (CTMAB), dibenzo-18-corona-6 (DB-18-C-6), diciclohexano-18-corona-6 (DC-18-C-6), 18-corona-6 (18-C-6), bromuro de (-)-N-dodecil-N-metilefedrinio (DMCOH), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), bromuro de cetilpiridinio (NCPB), cloruro de N-bencilquininio (QUIBEC), bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n-butilamonio (TBAH), sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (TBAHS), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI), hidrato de cloruro de tetraetilamonio (TEAC), tri-n-butilamina (TBA), bromuro de benciltributilamonio (TBBAB), bromuro de hexadeciltributilfosfonio (TBHDPB), bromuro de benciltrietilamonio (TEBAB), cloruro de benciltrietilamonio (TEBA), cloruro de hexadeciltrietilamonio (TEHDAC), cloruro de tetrametilamonio (TMAC), cloruro de hexadeciltrimetilamonio (T HDAC) y cloruro de octiltrimetilamonio (TMOAC).
  10. 10.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el citado catalizador de trasferencia de fase es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB), cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), hidróxido de tetra-n- butilamonio (TBAH), yoduro de tetra-n-butilamonio (TBAI) e hidrato de cloruro de tetraetilamonio (TEAC). RESUMEN DE LA INVENCION Un procedimiento de la preparación de compuestos de fórmula (1.3.0) que comprende: el establecimiento de una mezcla de reacción constituida por en un disolvente aprótico en presencia de una base fuerte en forma sólida seleccionada entre el grupo constituido por hidróxido de sodio NaOH, e hidróxido de potasio KOH, y opcionalmente, en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio Cs2C03, o un catalizador de transferencia de fase, especialmente una sal de amonio cuaternaria o sal de fosfonio, seguido del calentamiento de la citada mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno, produciéndose un compuesto de fórmula (1.3.0), y en una realización preferida, el disolvente aprótico es D SO, la base fuerte en forma sólida es NaOH en polvo o en granulos, y el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetra-n-butilamonio (TBAC), que se utiliza para preparar un compuesto preferido, útil como inhibidor de 5-lopooxigenasa, de fórmula: y especialmente la sal metanosulfonato sustancialmente pura de éste. PFIZER/HL/Todos* P00/965
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