EA016913B1

EA016913B1 - Способ получения триазолонов

Info

Publication number: EA016913B1
Application number: EA200901598A
Authority: EA
Inventors: Умберто Бартоломе Арзено; Гэри М. Ли; Майкл Мартин; Кешаб Сарма; Цзян Чжу
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2007-05-30
Filing date: 2008-05-20
Publication date: 2012-08-30
Also published as: US20100280256A1; JP5341881B2; US7893276B2; WO2008145563A3; EP2164835B1; KR20100023010A; JP2010528084A; EA200901598A1; IL202142A; CA2912224A1; BRPI0811988A2; CN101679320B; US20090012304A1; EP2164835A2; WO2008145563A2; CA2687770C; IL202142A0; BRPI0811988B1; CA2912224C; KR101541929B1

Abstract

В изобретении описан улучшенный способ получения алкилсульфанилзамещенных триазолов 2, которые являются полезными промежуточными продуктами в новом способе получения триазолонов 20

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения производных 3-[3-(4-метил-5метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрила формулы 2. Соединения формулы 2 применимы для получения триазолонов формулы 20 с помощью дополнительных стадий, раскрытых в настоящем изобретении. Триазолоны формулы 20 являются полезными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и применимы для лечения синдромов, опосредуемых с помощью СПИД и ВИЧ-1. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы 4, которые являются полезными реагентами в способе, раскрытом в настоящем изобретении.

Вирус иммунодефицита человека, ВИЧ, является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), т.е. заболевания, характеризующегося поражением иммунной системы, в частности СИ4+ Т-клеток, при сопутствующей восприимчивости к инфекциям, вызываемым условно-патогенными организмами. Инфекция ВИЧ также связана с предшественником, СПИД-ассоциированным комплексом (ПСП), т.е. синдромом, характеризующимся такими симптомами, как хроническая генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря массы.

Существующая в настоящее время химиотерапия направлена на два критически важных вирусных фермента: протеазу ВИЧ и обратную транскриптазу ВИЧ (Ι.8.Ο. Моп!апег с1 а1., Вютей. & РНагтасоШег. 1999, 53:63-72; В.А. 8НаГсг апй Ό.Α. Ушйоп, Вютей. & РНагтасоШег, 1999, 53:73-86; Е. Ис С1сгсд, Сигг. Мей. СНст. 2001, 8:1543-1572). Выявлены два общих класса ингибиторов ОТ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В настоящее время корецептор ССВ5 стал потенциальной мишенью для химиотерапии ВИЧ (Ό. СНапйу, Ехрей Орт. Етегд. Эгндк 2004 9(1): 1-7; С.О. ВагЬег, Сигг. Орт. 1пуек1. Эгидк 2004 5(8):851-861; Ό. 8сНо1к, Сигг. Торюк Мей. СНст. 2004 4(9):883-893; Ν.Α. Меапете11 апй Ι.Ε. Кайоте, Сигг. Орт. Эгид Э|8соу. Иеу. 2003 6(4):451-461). На рынок поступили лекарственные средства, воздействующие на новые ферменты-мишени, включая ингибиторы интегразы, примерами которых являются ралтегравир (Мегск), утвержденные к применению ΕΌΑ (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и элвитегравир (Ойеай 8с1епсек и 1арап ТоЬассо), находящийся в фазе II клинических исследований. Антагонист С’С’В5 маравирок (8ΕΕΖΕΝΤΚΎ™, РПхсг) также утвержден ΕΌΑ к применению в качестве средства лечения ВИЧ-1.

ННИОТ впервые были открыты в 1989 г. ННИОТ являются аллостерическими ингибиторами, которые обратимо связываются с несубстратным центром связывания обратной транскриптазы ВИЧ и тем самым меняют форму активного центра или активность блокирующей полимеразы (В.А. ВискНей. 1г., Ехрей Орт. 1пуекйд. Эгндк 2001, 10(8): 1423-1442; Е. Эе С1сгсд, Апйу1га1 Век. 1998, 38:153-179; Е. Эе С1сгсд, Сштеп! тейклпа1 СНст. 2001, 8(13):1543-1572; О. Моу1е, Огидк 2001, 61(1):19-26). Хотя ННИОТ сначала рассматривались как перспективный класс соединений, проведенные ίπ уйго и ίπ у1уо исследования быстро показали, что ННИОТ создают низкий барьер для появления резистентных по отношению к лекарственным препаратам штаммов ВИЧ и обладают низкой классоспецифической токсичностью. Хотя в лаборатории идентифицированы более 30 структурных классов ННИОТ, для лечения ВИЧ утверждены к применению только 3 соединения: эфавиренц, невирапин и делавирдин. Охраняется необходимость в более безопасных лекарственных препаратах, обладающих активностью по отношению к штаммам дикого типа и широко распространенным резистентным штаммам ВИЧ.

5-Арилалкил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-оны являются ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и их раскрыли 1.Р. Онпп с1 а1. в патенте И8 № 7208509, выданном 24 апреля 2007 г., и 1.Р. Иипп с1 а1. в публикации патента И8 № 20060025462, поданного 27 июня 2005 г. Пиридазиноновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы раскрыли 1.Р. Онпп с1 а1. в патенте ϋδ № 7208509, выданном 13 марта 2007 г., и в публикации патента ϋδ № 20050215554, опубликованной 28 сентября 2005 г. Способ получения пиридазинононовых ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы раскрыл Ό.Ι. КеПскх в публикации патента И8 № 20050234236, опубликованной 20 октября 2005 г.

АгО, к'

Е. “ хлор, бром, алкил, циклоалкил, алкоксигруппа;

Аг = фенил, замещенный цианогруппой, галогеном и/или галогеналкилом

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу синтеза производных 3-[3-(1,4-диметил5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2-фтор-фенокси]-5-дифторметилбензонитрила, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и применимы для лечения опосредуемого ВИЧ-1 заболевания. Настоящее изобретение относится к способу получения триазолов формулы 2, которые можно превратить в искомые триазолоны способом, описанным в настоящем изобретении. Способ включает конденсацию 6 и сопряженного основания 4, где Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С₁-С₆галогеналкил; В¹ и В³ обозначают С6-С10-алкил; способ включает следующие стадии:

- 1 016913

(a) взаимодействие 4 с сильным основанием в инертном растворителе с образованием сопряженного основания 4 и взаимодействие указанного сопряженного основания с 6, где Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С1-С₆-галогеналкил, с получением 8;

(b) обработка 8 при условиях, которые приводят к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной кислоты с получением 2.

Настоящее изобретение также относится к способу замещения нитрогруппы 2 на хлор или бром и последующее превращение триазола 14 в триазолон 20, этот способ включает следующие стадии:

(c) взаимодействие 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12;

(б) взаимодействие 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг или Си(1)С1/Ь1С1 с получением 14, в котором В² обозначает бром и хлор соответственно;

(е) обработка 14 окислительным реагентом, способным селективно окислять сульфид в сульфон 18;

(1) взаимодействие 18 с уксусной кислотой/уксусным ангидридом при условиях, которые приводят к расщеплению связи δ-алкил и гидролизу образовавшегося триазола с получением 20.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы 4, в которых В¹ и В³ независимо обозначают С₆-С1₀-алкил, которые применимы для получения триазолов формулы 2 и триазолонов формулы 20.

На фиг. 1 представлен способ получения производных 3-арилокси-2-фтор-1-(4-метил-5метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенила 2 и производных 5-(4-галоген-2-фтор-3арилоксибензил)-4-метил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она 20.

На фиг. 2 представлен способ получения 3-дифторметил-5-(2,3-дифтор-6нитрофенокси)бензонитрила (38) и трет-бутилового эфира (4-метил-5-метилсульфанил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил)уксусной кислоты 4 (В¹ и В³ - метил).

При использовании в настоящем изобретении объект в форме единственного числа относится к одному или большему количеству объектов; например, соединение означает одно или большее количество соединений или не менее одного соединения. Форма единственного числа и выражения один или большее количество и не менее чем один в настоящем изобретении можно использовать, как взаимозаменяемые.

Выражение определенная выше в настоящем изобретении относится к самому широкому определению каждой группы, приведенному в Кратком изложении сущности изобретения. Для всех остальных вариантов осуществления, приведенных ниже, заместители, которые могут использоваться в каждом варианте осуществления и которые не определены явно, соответствуют самому широкому определению, приведенному в Кратком изложении сущности изобретения.

Термин необязательно или необязательный при использовании в настоящем изобретении означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, необязательно замещенный означает, что необязательно замещенный фрагмент может включать водород или заместитель.

При использовании в настоящем описании в промежуточной фразе или в содержании пункта формулы изобретения термины включает и включающий следует интерпретировать, как допускающее изменения значения. Таким образом, термины следует интерпретировать, как синонимичные с выражениями содержащий не менее или включающий не менее. При использовании в контексте способа термин включающий означает, что способ включает, по меньшей мере, указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин включающий означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, указанные характеристики или компоненты, но также может включать дополнительные характеристики или компоненты.

Термин примерно при использовании в настоящем изобретении означает приблизительно, в области, ориентировочно или около. Если термин примерно используется в связи с числовым диапазоном, то он изменяет этот диапазон путем расширения границ за пределы верхней и нижней границы указанного числового диапазона. Обычно термин примерно при использовании в настоящем изобретении изменяет числовое значение выше и ниже указанного значения с отклонением на 20%.

При использовании в настоящем изобретении указания числового диапазона переменной означает, что настоящее изобретение можно осуществить при значении переменной, равном любым значениям,

- 2 016913 находящимся в этом диапазоне. Так, переменная, которая по определению является дискретной, может быть равна любому целому числу в этом числовом диапазоне, включая конечные значения диапазона. Аналогичным образом, переменная, которая по определению является непрерывной, может быть равна любому вещественному числу в этом числовом диапазоне, включая конечные значения диапазона. Например, переменная, которая описана, как обладающая значениями, равными от 0 до 2, может быть равна 0, 1 или 2 в случае, если она по определению является дискретной, и может быть равна 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому вещественному числу, если она по определению является непрерывной.

Стабильное соединение означает соединение, которое можно получить и выделить и структура и свойства которого остаются в основном неизменными в течение периода времени, достаточного для того, чтобы обеспечить применение соединения для задач, описанных в настоящем изобретении (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).

Если явно не указано иное, то все диапазоны, указанные в настоящем изобретении, включают границы. Например, описание гетероциклического кольца, как содержащего от 1 до 4 гетероатомов, означает, что кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Также следует понимать, что любой диапазон, указанный в настоящем изобретении, включает все поддиапазоны, входящие в этот диапазон. Так, например, арил или гетероарил, описанный как необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, включает в качестве вариантов любой арил, необязательно содержащий от 1 до 4 заместителей, от 1 до 3 заместителей, от 1 до 2 заместителей, от 2 до 5 заместителей, от 2 до 4 заместителей, от 2 до 3 заместителей, от 3 до 5 заместителей, от 3 до 4 заместителей, от 4 до 5 заместителей, 1 заместитель, 2 заместителя, 3 заместителя, 4 заместителя и 5 заместителей.

Значок * в конце связи или ''------, проведенный через связь, означают положение присоединения функциональной группы или другого химического фрагмента к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например

Термин инертный органический растворитель или инертный растворитель означает, что растворитель является инертным в условиях описываемой с его участием реакции, включая, например, бензол, толуол, МеСЫ, ТГФ, Ν,Ν-диметилформамид, хлороформ, ДХМ, дихлорэтан, диэтиловый эфир, ЕЮАс, ацетон, метилэтилкетон, МеОН, ЕЮН, пропанол, ИПС, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, то растворители, применяющиеся в реакциях в настоящем изобретении, являются инертными растворителями. Инертные растворители, совместимые с сильными основаниями, не должны содержать кислых протонов, которые могут отщепляться, и обычно включают алифатические и арильные углеводороды, простые эфиры, такие как ТГФ, ДМЭ (диметиловый эфир), диэтиловый эфир и диоксан, или полярные апротонные растворители, такие как ДМФ, ΝΜΡ и ДМСО.

Термин сильное основание при использовании в настоящем изобретении означает основное соединение, обладающее достаточной основностью, чтобы отщепить протон от метиленового атома углерода, находящегося между сложноэфирным фрагментом и триазольным кольцом формулы 4. Типичные основания, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются только ими, диалкиламиды лития, такие как диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, трет-бутоксид калия или натрия, гексаметилдисилазан лития или натрия и гидрид натрия или калия.

Селективный гидролиз трет-бутиловых эфиров можно провести в кислой среде, такой как ТФК или НС1 в эфирных растворителях.

Термин диазотирующий реагент означает реагент, способный превратить ариламин в арилдиазониевую соль (например, РЫЫЖ^-). Обычные реагенты, использующиеся для превращения ароматического амина в диазониевую соль, включают азотистую кислоту (нитрит натрия в кислом растворе) или алкилнитрит, такой как трет-бутилнитрит.

Окисление триазола в сульфоксид или сульфон обычно является легким и известны многочисленные реагенты, способные проводить такое превращение. Окисление серы обычно проводят водными растворами пероксида водорода, Ыа1О₄, трет-бутилгипохлоритом, ацилнитритами, перборатом натрия, гидроперсульфатом калия и надкислотами, такими как надуксусная кислота и мета-хлорпербензойная кислота (МХПБК). Обычно при использовании примерно 1 экв. окислителя можно выделить сульфоксид. Использование двух или большего количества эквивалентов приводит к окислению в сульфон. Без отклонения от сущности настоящего изобретения в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, можно использовать любой окислитель.

Восстановление нитрогруппы можно провести с помощью множества хорошо известных восстановительных реагентов, например активированный металл, такой как активированное железо, цинк или олово (полученный например, промывкой порошкообразного железа разбавленным раствором кислоты, такой как разбавленная хлористо-водородная кислота). Восстановление также можно провести в атмосфере водорода в присутствии инертного растворителя и в присутствии металла, эффективного для катализа реакций гидрирования, такого как платина или палладий. Другие реагенты, которые можно исполь

- 3 016913 зовать для восстановления нитросоединений в амины, включают А1Н₃-А1С1з, гидразин и катализатор, Т1С1₃, А1-№С1₂-ТГФ, муравьиную кислоту и Рб/С и сульфиды, такие как ЫаН8, (ЫН₄)₂8 или полисульфиды (т.е. реакция Цинна). Ароматические нитрогруппы восстанавливали с помощью ΝαΒΗ₄ или ВН₃ в присутствии катализаторов, таких как Νίί.Ί₂ и СоС1₂. Так, например, восстановление можно провести путем нагревания нитросоединения в присутствии достаточно активированного металла, такого как Ре, и растворителя или разбавителя, такого как Н₂О и спирт, например МеОН или Е1ОН, при температуре в диапазоне от 50 до 150°С, обычно примерно при 70°С (1. Магсй, Абуапсеб Отдалю Сйеткйу, 1о1т \УПеу & 8оич №\ν Уогк, ΝΥ, 1992, р. 1216). Все условия восстановления, применимые для селективного восстановления нитрогруппы в промежуточных продуктах, описанных в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения.

Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает обладающий разветвленной или неразветвленной цепью насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин низш. алкил означает обладающий разветвленной или неразветвленной цепью углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. С₆-С₁₀-Алкил при использовании в настоящем изобретении означает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил или октил.

Термин галоген при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин галогеналкил при использовании в настоящем изобретении означает обладающую разветвленной или неразветвленной цепью алкильную группу, определенную выше, в которой 1, 2, 3 или большее количество атомов водорода замещены на галоген. Примерами являются 1-фторметил, 1хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; и (Ъ) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, где Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С1-С₆-галогеналкил, и В¹ и В³ обозначают С₆С1₀-алкил.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; и (Ъ) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, где Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5дифторметилфенил, В¹ обозначает метил и В³ обозначает трет-Ви.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; и (Ъ) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, где Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5дифторметилфенил, В¹ обозначает метил и В³ обозначает трет-Ви, указанное сильное основание представляет собой трет-бутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой ТГФ и указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.

В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном

- 4 016913 растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; и (Ь) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, где Аг обозначает 3-циано-5-дифторметилфенил, Я¹ обозначает метил и Я³ обозначает трет-Ви, указанное сильное основание представляет собой трет-бутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой ТГФ и указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.

В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; (Ь) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а; (с) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; и (б) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг или Си(1)С1/ЫС1 с получением 14, в котором Я² обозначает бром и хлор соответственно, Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С1-С6-галогеналкил и Я¹ и Я³ обозначают С6-С₁₀-алкил. Специалист в данной области техники должен понимать, что без отклонения от сущности настоящего изобретения вместо солей лития, указанных в настоящем изобретении, можно использовать другие хлориды и бромиды.

В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; (Ь) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, (с) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; и (б) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг с получением 14, в котором Я² обозначает бром, Аг обозначает 3-циано-5дифторметилфенил, Я¹ обозначает метил, Я³ обозначает трет-бутил, указанное сильное основание представляет собой трет-бутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой ТГФ, указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником, указанный восстановительный реагент представляет собой водород, Рб/С и УО(асас)₂ и указанный диазотирующий реагент представляет собой трет-бутилнитрит.

В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; (Ь) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, (с) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; (б) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг с получением 14, в котором Я² обозначает бром, Аг обозначает 3-циано-5дифторметилфенил, Я¹ обозначает метил, Я³ обозначает трет-бутил, указанное сильное основание представляет собой трет-бутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой ТГФ, указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником, указанный восстановительный реагент представляет собой водород, Рб/С и УО(асас)₂, указанный диазотирующий реагент представляет собой трет-бутилнитрит; и (е) превращение 14 в тозилат и перекристаллизацию указанной соли.

В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; (Ь) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а; (с) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; (б) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг с получением 14; (е) обработки 14 окислительным реагентом, способным окислять сульфид в сульфон 18; и (ί) взаимодействия 18 с уксусной кислотой/уксусным ангидридом при условиях, которые приводят к расщеплению связи 8-гетероарил и гидролизу образовавшегося ацетата, с получением 20, в котором Я² обозначает бром, Аг обозначает 3-циано-5-дифторметилфенил, Я¹ обозначает метил и Я³ обозначает трет-бутил.

- 5 016913

	к
	- ^Α,ΌΥΎΫνΤ^Ι!1
	Ν-Ν	_КХД ν-ν
	18	20

В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8, (Ъ) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, (с) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; (ά) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/ЫВг с получением 14, (е) обработки 14 окислительным реагентом, способным окислять сульфид в сульфон 18; и (1) взаимодействия 18 с уксусной кислотой/уксусным ангидридом при условиях, которые приводят к расщеплению связи 8-гетероарил и гидролизу образовавшегося ацетата с получением 20, в котором К² обозначает бром; где Аг обозначает 3-циано-5-дифторметилфенил, Я¹ обозначает метил, Я³обозначает трет-бутил, указанное сильное основание представляет собой трет-бутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой ТГФ, указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником, указанный восстановительный реагент представляет собой водород, Ρά/С и УО(асас)₂, указанный диазотирующий реагент представляет собой трет-бутилнитрит, и указанный окислительный реагент представляет собой МХПБК.

В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в котором Я¹ и Я³ независимо обозначают С₆-С1₀-алкил.

В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 4, в котором Я¹ обозначает метил и Я³ обозначает трет-бутил.

В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 4, указанный способ включает стадии (а) взаимодействия моноэфира малоновой кислоты с КДИ в инертном растворителе с образованием эфира 3-имидазол-1-ил-3-оксопропио новой кислоты (21), (Ъ) взаимодействия ацилимидазола, полученного на стадии (а), с тиосемикарбазидом 22; и (с) обработки полученного 5-тиооксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоксилата 24 алкилирующим реагентом с получением 4, в котором Я¹ и Я³ обозначают С1-С10.

В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 4, указанный способ включает стадии (а) взаимодействия моноэфира малоновой кислоты с КДИ в инертном растворителе с образованием эфира 3-имидазол-1-ил-3-оксопропио новой кислоты (21), (Ъ) взаимодействия ацилимидазола, полученного на стадии (а), с тиосемикарбазидом 22; и (с) обработки полученного 5-тиооксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоксилата 24 алкилирующим реагентом с получением 4, в котором Я¹ обозначает Ме и Я³ обозначает трет-Ви, указанный моноэфир малоновой кислоты представляет собой трет-бутилгидромалонат и указанный алкилирующий реагент представляет собой метилйодид.

В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 3,5-дибромфторбензола (25) с изопропилмагнийхлоридом с получением 3-бром-5-фторфенилмагнийгалогенида (26); (Ъ) взаимодействия 26 с ДМФ и затем с водным раствором кислоты и МТБЭ с получением 3-бром-5-фторбензальдегида (28); (с) взаимодействия 28 с ΌΕΟΧΟ-ЕЬиОЯ и ДХМ с получением 3-фтор-5-дифторметил-1-бромбензола (30); (ά) взаимодействия 30 с п-метоксибензиловым спиртом и трет-бутоксидом калия в ТГФ с получением 1бром-3-дифторметил-5-(4-метоксибензилокси)бензола (32); (е) взаимодействия раствора 32 и ΝΜΡ с ферроцианидом калия, №-ьСО₃. Рб(ОАс)₂ и ДФФФ примерно при 130°С с получением 34; (1) обработки раствора 34 и анизола с помощью ТФК при температурах, достаточных для расщепления связи О-бензил, с получением 36; (д) обработки раствора 36 и ТГФ 1,2,3-трифтор-4-нитробензолом (37) и К₂СО₃ с получением 3-дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила (38); (й) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; (ί) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, (|) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; (к) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и СифВт/ЫВт или Си(1)С1/ЫС1, с получением 14, (1) обработки 14 окислительным реагентом, способным окислять сульфид в сульфон 18; и (т) взаимодействия 18 с уксусной кислотой/уксусным ангидридом при условиях, которые приводят к расщеплению связи 8-гетероарил и гидролизу образовавшегося ацетата с получением 20, в котором Я² обозначает бром и хлор соответственно, Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С1-С6-галогеналкил, и Я¹ и Я³ обозначают С6-С1₀-алкил.

- 6 016913

В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2, способ включает стадии (а) взаимодействия 25 с п-метоксибензиловым спиртом и трет-бутоксидом калия в ТГФ с получением 40; (Ь) взаимодействия 40 с изопропилмагнийхлоридом с получением 41; (Ь) взаимодействия 41 с ДМФ и затем с водным раствором кислоты и МТБЭ с получением 42; (б) взаимодействия раствора 42 и ΝΜΡ с ферроцианидом калия Ыа₂СО₃, Рб(ОЛс)₂ и ДФФФ при 130°С с получением 44; (е) обработки раствора 44 и анизола с помощью ТФК при температурах, достаточных для расщепления связи О-бензил, с получением 46; (д) обработки раствора 46 и ТГФ 1,2,3трифтор-4-нитробензолом (37) и карбонатом калия с получением 48; (й) взаимодействия 48 с ΌΕΟΧΟΕΕΕΌΗ и ДХМ с получением 38; (д) взаимодействия 4 с сильным основанием в инертном растворителе, указанное сильное основание способно образовать сопряженное основание 4 и взаимодействия указанного сопряженного основания с 6 с получением 8; (й) обработки 8 при условиях проведения реакции, которые могут привести к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты 8а, (ί) взаимодействия 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12; ()) взаимодействия 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг или Си(1)С1/Ь1С1 с получением 14, (к) обработки 14 окислительным реагентом, способным окислять сульфид в сульфон 18; и (1) взаимодействия 18 с уксусной кислотой/уксусным ангидридом при условиях, которые приводят к расщеплению связи 8-гетероарил и гидролизу образовавшегося ацетата с получением 20, в котором К² обозначает бром и хлор соответственно, Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С1-С6-галогеналкил, и К¹ и К³ обозначают С₆-С1₀-алкил.

Общепринятые аббревиатуры включают: ацетил (Ас), атмосфера (атм), трет-бутоксикарбонил (Вос), ди-трет-бутилпирокарбонат или Ьос-ангидрид (ВОС₂О), бензил (Вп), бутил (Ви), Сйешюа1 АЬйгас18 КедМгаЦоп ШтЬег регистрационный № в журнале Сйеш1са1 АЬ8!гас18 (ΕΛΞΗΝ), бензилоксикарбонил (Τ.ΒΖ или Ζ), карбонилдиимидазол (КДИ), диалкиламинотрифторидсеры (ДАТС), 1,5диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (ДБН), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД), бис-(2-метоксиэтил)аминотрифторид серы (ΌΕΟΧΟ-ΓΕυΟΒ), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД), диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ или ДИБАЛ-Н), диизопропилэтиламин (ДИПЭА), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), 4-^№диметиламинопиридин (ДМАП), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (ДФФФ), 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕИС1), этил (Ε1), этилацетат (ЕЮАс), этанол (ЕЮН), диэтиловый эфир (Εΐ₂Ο), уксусная кислота (НОАс), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изопропанол (ИПС), гексаметилдисилазид лития (Ь1 ГМДС), метанол (МеОН), температура плавления (т.пл.), Ме!Ю₂(мезил или Μδ), метил (Ме), ацетонитрил (МеСЩ, мета-хлорпербензойная кислота (МХПБК), массспектр (МС), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), Ν-бромсукцинимид (ΝΕΞ), Ν-хлорсукцинимид ^С8), Ν-метилморфолин (ΝΜΜ), Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), фенил (Рй), пропил (Рг), изопропил (ί-Ρτ), пиридин (руг), комнатная температура (КТ), трет-бутилдиметилсилил или ΐ-ВиΜе₂8^ (ТБДМС), триэтиламин (ТЭА или Εΐ₃Ν), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (ΤΕΜΡΟ), трифлат или СЕ₃8Ο₂- (ТЕ), трифторуксусная кислота (ТФК), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (ТМГД), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или Μе₃8^ (ΤΜС), моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (ΤδΟΗ или ρΤδΟΗ), 4-Ме-С₆Η₄8Ο₂- или тозил (Τδ). При использовании для алкильного фрагмента общепринятая номенклатура, включая приставки нормальный (н), изо, вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео, обладает обычными значениями (1. Ктдаибу апб Ό.Ρ. К1е8пеу, №тепс1аЦ.1ге ίη Οι^-ιηΚ Сйет18йу, ЮТАС 1979, Бегдатоп Ρΐΐδδ, ΟχΕογ6.).

Способ.

5-Арилалкилтриазолоны А-2 получали конденсацией ацилгидразида А-1Ь с метилизоцианатом с образованием №ацил-№карбамоилгидразида А-1с, который циклизовали в А-2 путем обработки мета нольным раствором гидроксида калия.

Схема А

Эта последовательность дает возможность получить триазолоновые ННИОТ, эксперименты показывают, что реакция может быть нестабильной и непригодна для крупномасштабного синтеза. Согласно изобретению было установлен новый путь, который оказался общим, удобным и применимым для крупномасштабного синтеза.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает 8_νΛγ замещение ароматического фторида енолятом, образованным из алкил(4-алкил-5-алкилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)ацетата.

- 7 016913

Полученный арилалкиловый эфир гидролизуют, декарбоксилируют и алкилтиотриазол превращают в искомый триазолон при мягких условиях проведения реакции.

В публикации патента И8 2005/0234236, опубликованном 20 октября 2005 г., Ό.6 КеРекх е! а1., раскрыли арилирование алкил(5-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)ацетатов и диалкилмалонатов 2арилокси-3,4-дифторнитробензолами с получением производных 6-бензил-4-метил-2Н-пиридазин-3-она и производных 3-арилоксифенилуксусной кислоты. Искомые 2-арилокси-3,4-дифторнитробензолы получали путем обработки 2,3,4-трифторнитробензола подходящим замещенным фенолом, приводящей к замещению 2-фторидных заместителей с хорошей региоселективностью. Аналогичную последовательность, приводящую к 3-арилоксифенилуксусным кислотам, представили 1.Р. Эипп е! а1. в патенте И8 № 7166730, опубликованном 23 января 2007 г.

Два пути получения 3-дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила представлены на фиг. 2. Оба пути начинаются с 3,5-дибромфторбензола (25) с использованием сходных реакций, но последовательности реакций различаются. Путь А начинается с селективного монометаллирования 25 и формилирования полученного арильного реагента Гриньяра. Фторирование альдегида приводит к введению искомого дифторметильного заместителя с образованием 30.

Альдегиды и кетоны превращают и превращаются в дифторпроизводные фторирующими реагентами, такими как 8Е₄/кислоты Льюиса, ДАТС (диэтиламинотрифторид серы), бис-(2метоксиэтил)аминотрифторид серы в неполярном и неосновном растворителе.

Арилфториды обычно значительно более лабильны, чем содержащие другие галогенидные заместители. В то время как сильные нуклеофильные реагенты, такие как вода и гидроксид, не замещают фтор, слабые нуклеофильные реагенты, такие как фенолы, имидазолы, амины, тиолы и некоторые амиды, легко замещают фтор при комнатной температуре (Ό. Водег е! а1., Вюгд. Меб. Сйет. Ьей 2000, 10:1471-75; Р. Тетег Иис1еорЫ11с Аготайс Обр1асетеп1: Тйе 1пйиеисе οί 111е Νι!γο Огоир УСН РиЫбйега, Иете Уогк, ΝΥ 1991). Замена фторида калиевой солью п-метоксибензилового спирта дает защищенный фенол.

Катализируемое палладием замещение брома с использованием ферроцианидом калия и Рб(ОАс)₂ в присутствии ДФФФ дает искомый бензонитрил 34, у которого можно удалить защитную группу путем обработки кислотой с удалением п-метоксибензильного карбониевого иона, который захватывается анизолом, с получением 36.

Сообщали, что реакция метоксида натрия с 2,3,4-трифторнитробензолом в метаноле дает неразделяющуюся смесь соответствующих 2- и 4-монометокси- и 2,4-диметоксипроизводных (Р.М. ОГеШ е! а1., 1. Меб. Сйет. 1994, 37:1362-70). Также описана замена орто-атома фтора в 2,4-дифторнитробензоле с помощью аминосодержащих нуклеофильных реагентов. (А.С. Ьитта, 1г. е! а1., 1. Меб. Сйет. 1981, 24:93-101).

Реакция 2,3,4-трифторнитробензола (А1бйсй са!а1од №. 33, 836-2) с 3-дифторметил-5гидроксибензонитрилом приводит к региоспецифическому замещению 2-фторидного фрагмента с получением 38. Специалист в данной области техники должен легко понять, что, хотя реакция описана на примере 36, легко получить большое количество замещенных фенолов или гидроксизамещенных гетероароматических соединений и ее можно использовать для получения многих других соединений для борьбы с ВИЧ.

Реакцию замещения можно проводить в различных органических растворителях, включая, но не ограничиваясь только ими, простые эфиры (например, диэтиловый эфир, ТГФ, ДМЭ и диоксан) и спирты (например, изопропанол и втор-бутанол). Ясно, что исключены растворители, способные взаимодействовать с фторнитробензолом, поскольку они являются растворителями, которые могут привести к потере региохимического контроля. Так, вторичные и третичные спирты являются приемлемыми растворителями, но первичные спирты могут привести к замещению фтора. Опытный химик должен без чрезмерного количества экспериментов быть способен определить приемлемые растворители. Фенол обрабатывают основанием с получением фенолята. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, можно использовать соль любого щелочного металла, но реакцию обычно проводят с использованием солей лития, натрия или калия. Феноляты натрия легко получить путем обработки фенола трет-бутоксидом натрия или трет-амилатом натрия в трет-бутаноле или трет-амиловом спирте соответственно. Алкоголят натрия можно получить путем обработки спирта металлическим натрием или гидридом натрия. Феноляты калия можно получить аналогично. Альтернативно, фенол можно объединить с алкоголятом натрия в ТГФ с получением соли. Реакцию можно провести при температуре от примерно -30 до примерно 40°С без значительного нарушения региоселективности. Обычно реагенты объединяют при низкой температуре и после начального перемешивания им дают нагреться до КТ. При этих условиях протекает ароматическое нуклеофильное замещение с высокой региоселективностью по положению 2 субстрата.

Альтернативный путь (фиг. 2, путь В) проводят путем проводимого сначала введения фрагмента РМВ, который затем формилируют и обрабатывают ферроцианидом калия и Рб(ОАс)2 в присутствии ДФФФ с получением 44. Катализируемое кислотой дебензилирование и конденсация с 2,3,4трифторнитробензолом дает 48. Заключительное фторирование формильного фрагмента с помощью ПЕОХОР6ГОК дает 36.

трет-Бутил-(4-метил-5-метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)ацетат (4, К¹ - метил, К³ - трет

- 8 016913 бутил) получали путем взаимодействия трет-бутилгидромалоната с карбонилдиимидазолом с образованием ацилимидазола, который ацилируют 4-метил-3-тиосемикарбазидом, который затем подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием 24 (фиг. 2). 8-Алкилирование протекает быстро при обработке 24 алкилирующим реагентом. Если, например, используют метилйодид, то специалист в данной области техники должен понимать, что другие тиоалкильные группы реагируют аналогичным образом и пример схемы реакции с участием тиометильной группы не следует рассматривать, как ограничивающий. Аналогичным образом, пример реакции приведен с использованием трет-бутилового эфира и эту группу обычно удаляют путем обработки кислотой в мягких условиях. Без затруднений можно использовать другие сложные эфиры, которые могут эффективнее гидролизоваться в щелочной среде.

Взаимодействие трет-бутил (4-метил-5-метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)ацетата с третбутоксидом калия и 36 приводит к замещению 4-фторидного заместителя с образованием 8, который гидролизуют метансульфоновой кислотой (фиг. 1). Если реакцию проводить при повышенных температурах, то кислота декарбоксилируется с образованием 2. Каталитическое гидрирование нитрогруппы проводили в присутствии Р6 на угле и ацетилацетоната ванадия, что легко дает соответствующий амин, который можно превратить в соответствующий бромидный или хлоридный заместитель путем диазотирования амина трет-бутилнитритом в присутствии бромида меди (I) и Ь1Вг (или СиС1/Ь1С1 с получением соответствующего хлорида), что дает 14 (В¹ - Ме, Я² - Вг и Аг - 3-циано-5-дифторметилфенил).

Заключительное образование триазолонового кольца завершали путем окисления тиометильного производного в сульфоксид. Реакции 8-окисления можно провести с использованием 30% водного раствора пероксида водорода или с помощью других окислительных реагентов, таких как, Ν;·ιΙΘ₄. третбутоксихлорид, ацилнитриты, перборат натрия и надкислоты. Сульфиды можно окислить в сульфоксиды, которые затем можно окислить в сульфоны путем прибавления еще одного эквивалента пероксида водорода, КМпО₄, пербората натрия, гидроперсульфата калия, надкислот или аналогичных реагентов. Если содержится достаточное количество окислительного реагента, то сульфиды можно превратить непосредственно в сульфоны без выделения сульфоксидов. Обработка сульфона уксусным ангидридом и уксусной кислотой приводит к превращению метилсульфона в ацетат и гидролизу промежуточного ацетата с получением 20.

Пример 1.

3-Дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрил (фиг. 2; путь А).

Стадия 1. К раствору изопропилмагнийхлорида в ТГФ (500 мл 2М раствора в ТГФ, 1,0 моль) и ТГФ (200 мл) добавляли раствор 3,5-дибромфторбензола (25; 200 г, 0,79 моль) в ТГФ (100 мл), поддерживая температуру равной примерно 0°С. После промывания с помощью ТГФ (3x20 мл) смесь выдерживали примерно при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали примерно до 20°С и выдерживали в течение 0,5 ч. Отбирали пробу реакционной смеси и анализировали с помощью ВЭЖХ и затем смесь охлаждали примерно до 0°С. В течение 0,5 ч добавляли ДМФ, поддерживая температуру равной примерно 0°С. Смесь выдерживали примерно при 0°С в течение 1,5 ч и затем в течение ночи ее медленно нагревали примерно до 20°С. После отбора пробы реакционной смеси и анализа с помощью ВЭЖХ смесь разбавляли гептаном (200 мл) и затем концентрированной НС1 (120 мл), разбавленной водой до объема 360 мл. Добавляли концентрированную НС1 (50 мл) для обеспечения рН<7. Органическую фазу отделяли, промывали водой (400 мл) и выпаривали досуха и получали 160,8 г (100,5%) соединения 28 в виде желтого масла, которое при выдерживании затвердевало.

Стадия 2. К раствору соединения 28 (144,1 г, 0,71 моль) в ТГФ, охлажденному примерно до 0°С, одной порцией добавляли ΌΕΟΧΟ-ЕЬиОК.® (бис-(2-метоксиэтил)аминтрифторид серы; 218 мл, 261,6 г, 1,18 моль). Смесь нагревали до КТ, выдерживали в течение 3 ч и за протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. Избыток реагента нейтрализовали путем переноса реакционной смеси в насыщенный раствор №1НСО₃ (1200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали 1,5 н. раствором НС1 (1000 мл), смесью воды (250 мл) и насыщенного раствора NаНСΟз (250 мл) и в заключение водой (500 мл). Органическую фазу концентрировали и получали масло, которое подвергали фракционной перегонке в вакууме, и получали 98,1 г (61,3%) соединения 30.

Стадии 3-5. К смеси трет-бутоксида калия (28,7 г, 255,5 моль) и ТГФ (250 мл) медленно добавляли пара-метоксибензиловый спирт (36,8 г, 266,7 ммоль). После перемешивания в течение примерно 15 мин добавляли соединение 30 (50,0 г, 222,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали примерно до 65°С. После перемешивания при 65°С в течение 2 ч реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ. После охлаждения до КТ добавляли смесь насыщенного раствора NаНСΟз (150 мл) и воды (150 мл). Добавляли толуол (300 мл), органическую фазу отделяли и промывали смесью насыщенного раствора NаНСΟз (75 мл) и воды (75 мл). Фильтрование через тонкий фильтр и концентрирование в вакууме давали 83,9 г неочищенного соединения 32 в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.

К раствору неочищенного соединения 32 в ΝΜΡ (180 мл) добавляли ферроцианид калия (31,1 г, 84,44 ммоль) и №ьС'О₃, (23,55 г, 222,2 ммоль). Полученную взвесь тщательно дегазировали путем обработки с помощью нескольких циклов вакуумирование/продувание азотом. Взвесь нагревали примерно до 100°С и добавляли раствор Р6(ОАе)₂ (150 мг, 0,67 ммоль) и ДФФФ (505 мг, 0,91 ммоль) в дегазирован

- 9 016913 ном ΝΜΡ (20 мл). Смесь нагревали примерно при 130°С в течение примерно 3 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показывал, что в смеси осталось примерно 5% исходного вещества. Повторно добавляли Рб(ОЛс)₂ (50 мг, 0,22 ммоль) и нагревание продолжали при 130°С в течение 1,5 ч, после чего анализ с помощью ВЭЖХ указывал на полное превращение исходных веществ.

После охлаждения смеси добавляли толуол (400 мл) и насыщенный раствор сульфита натрия (10 мл) и смесь нагревали примерно при 40°С в течение примерно 1 ч. Добавляли 8о1ка-Дос (функционирующая целлюлоза) (10 г) и смесь фильтровали через слой 8о1ка-Дос и отфильтрованный осадок промывали толуолом (всего примерно 100 мл). Фильтрат последовательно промывали разбавленным раствором сульфита натрия (1x400 мл) и водой (2x200 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали толуолом (1x100 мл) и фазу, содержащую толуол, подвергали обратной экстракции водой (2x50 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через тонкий фильтр и концентрировали в вакууме и получали 70,4 г соединения 34 в виде темного масла (70,4 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору неочищенного соединения 36 в толуоле (190 мл) и анизоле (65 мл) добавляли ТФК (25,3 г, 222,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали примерно до 65°С и перемешивали в течение примерно 2 ч до завершения реакции по данным ВЭЖХ. Смесь перегоняли в вакууме для удаления большей части ТФК. После охлаждения смесь дважды экстрагировали примерно 10% раствором №ьСО₃ (300 мл, затем 150 мл). Объединенные водные фазы подкисляли до рН 5,5 концентрированной НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (1x150 мл), фильтровали через тонкий фильтр и растворитель отгоняли вакууме и заменяли на толуол. Раствор концентрировали до объема примерно равного 200 мл, затем медленно добавляли гептан (200 мл) и смесь нагревали до 80°С. Смесь охлаждали до КТ, выдерживали в течение ночи, фильтровали и промывали 50% раствором гептана в толуоле (примерно 30 мл). Выделенный продукт сушили в вакууме примерно при 60°С и получали 29,0 г (выход 77,2% за 3 стадии) соединения 36.

Стадия 6. К раствору соединения 36 (0,80 г, 4,73 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) при 0°С шприцевым насосом медленно (в течение примерно 4,5 ч) добавляли смесь соединения 37 (0,57 мл, 0,88 г, 4,97 ммоль) и К₂СО₃ (1,96 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (2,4 мл). Реакционную смесь выдерживали при 0°С до завершения реакции. Добавляли уксусную кислоту (0,82 мл, 0,85 г, 14,2 ммоль), поддерживая температуру равной 5°С, затем воду (4,0 мл) и смесь нагревали до КТ. Фазы разделяли. Затем органический слой промывали насыщенным раствором Ναί,Ί (5 мл), концентрировали и продукт очищали с помощью хроматографии на 8Ю₂, элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексан, и получали 1,24 г (80%) соединения 38 в виде масла, которое кристаллизовалось при выдерживании. Аналитическую пробу получали путем перекристаллизации из смеси ИПС/гексан.

Пример 2.

3-Дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрил (фиг. 2; путь В).

Стадия 7. К смеси трет-бутоксида калия (10,0 кг, 89,4 моль) и ТГФ (78 л) медленно добавляли параметоксибензиловый спирт (12,4 кг, 89,8 моль), давая температуре реакционной смеси повыситься примерно до 35°С. После перемешивания при 35-40°С в течение 0,5 ч медленно добавляли соединение 25 (21,4 кг, 84,3 моль), давая температуре реакционной смеси повыситься примерно до 60°С. После перемешивания при 60°С в течение 2 ч за протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. После охлаждения смеси до КТ добавляли НОАс (примерно 600 г) и затем воду (30 л) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 л) и объединенные органические фазы промывали смесью насыщенного рассола (10 кг) и воды (10 л). Органическую фазу концентрировали в вакууме (примерно 27 дюймов рт.ст., температура кожуха примерно 65°С) и получали масло. Добавляли МеОН (примерно 43 кг) и получали двухфазную смесь, которую выдерживали при 45-50°С. Продукт осаждался и взвесь перемешивали до получения однородной консистенции. После охлаждения до КТ и выдерживания в течение ночи продукт отфильтровывали, промывали с помощью МеОН (9,8 кг) и сушили в вакууме при 50°С и получали 26,06 кг соединения 40. Вещество, оставшееся в реакторе, и осадок на фильтре растворяли в ТГФ (примерно 10 л) и раствор выпаривали досуха в роторном испарителе и получали еще 3,44 кг (общий выход 94%).

Стадия 8. К раствору соединения 40 (387 г, 1,04 моль) в ТГФ (1,2 л) при КТ в течение примерно 15 мин добавляли изопропилмагнийхлорид (0,7 л 2М раствора в ТГФ, 1,4 моль), поддерживая температуру равной от 20 до 25°С (незначительное выделение тепла). После выдерживания в течение 3-4 ч отбирали пробу реакционной смеси для установления степени протекания реакции (ВЭЖХ). Смесь охлаждали в бане со смесью соль/лед (< -5°С) и в течение нескольких минут добавляли ДМФ (250 мл, 3,2 моль) (при добавлении происходит выделение тепла и следует поддерживать температуру <30°С). После выдерживания смеси в течение 30 мин реакцию останавливали путем добавления смеси третбутилметилового эфира (1 л) и 1 М раствора Н₂8О₄ (2 л). Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором №НСО₃ (1 л), водой (1 л), сушили (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали досуха. Продукт растворяли в ЕЮАс (0,4 л) и гептане (0,8 л), добавляли 8Ю₂ (340 г, 230-400 меш) и перемешивали в течение 2 ч. 8Ю₂ отфильтровывали, промывали 33% раствором ЕЮАс в гептане (0,6 л) и выпари

- 10 016913 вали досуха и получали 345 г (выход 107%) соединения 42.

Стадия 9. К раствору соединения 42 (333 г, 1,037 моль) в ΝΜΡ (1,7 л) добавляли безводный порошкообразный ферроцианид калия (115 г, 0,312 моля, высушенный в вакууме при 100°С), безводный Ν;·ι₂00₃ (110 г, 1,037 моль), Рб(0Ас)₂ (0,23 г, 0,001 моль) и ДФФФ (1,15 г, 0,002 моль). Реакционную смесь обрабатывали с помощью по меньшей мере 3 циклов вакуумирование/продувание азотом и затем нагревали при 130°С до завершения реакции по данным ВЭЖХ (в течение от 3 до 6 ч). Охлажденную реакционную смесь фильтровали через слой целита, добавляли ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир) (4 л) и затем смесь промывали водой (3x1 л). Органическую фазу обесцвечивали активированным древесным углем (25 г). После замены растворителя путем обмена с ЕЮАс (0,4 л) и гексанами (0,4 л) смесь охлаждали примерно до 0°С. Продукт отфильтровывали, промывали смесью 20% ЕЮАс/гексаны (2x0,2 л) и сушили в вакууме при 60°С в течение ночи и получали 223 г (81%) соединения 44.

Стадия 10. Смесь соединения 44 (201 г, 752 ммоль), толуола (603 мл) и анизола (201 мл) нагревали примерно до 50°С. Одной порцией добавляли ТФК (90,0 г, 790 ммоль) и полученную смесь нагревали примерно до 65°С и выдерживали в течение примерно 1 ч. В ходе реакции возможна кристаллизация продукта, что связано с повышением температуры примерно на 10°С. За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ и после завершения реакции смесь охлаждали до КТ. Продукт отфильтровывали, последовательно промывали толуолом (2x50 мл) и гептаном (1x100 мл), сушили в вакууме при 70°С и получали 106,1 г (95,9%) соединения 46.

Стадия 11. Раствор соединения 46 (95,0 г, 646 ммоль) в ТГФ (665 мл) охлаждали до -10°С и в течение 15 мин добавляли раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (646 мл 1 М раствора, 646 ммоль). Полученную взвесь выдерживали при 0°С в течение 45 мин, охлаждали до -10°С и затем быстро добавляли соединение 37 (182,9 г, 1,03 моль). Взвесь в течение 3 ч нагревали до 10°С, при этом смесь становилась гомогенной. Смесь концентрировали в вакууме до 1/3 ее объема и затем при интенсивном перемешивании выливали в холодную воду (2,4 л). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (примерно 150 мл) и частично сушили в вакууме при 45°С. Затем твердое вещество при 0°С растирали с Е1₂О в количестве, достаточном для получения поддающейся перемешиванию взвеси (примерно 150 мл). Взвесь фильтровали, промывали холодным Е1₂О (всего примерно 150 мл) и затем сушили в вакууме при 45°С и получали 141,4 г (72,0%) соединения 48.

Стадия 12. К раствору соединения 48 (140,0 г, 460 ммоль) в ДХМ (1,4 л) добавляли ЭЕ0Х0ГЬиОК® (203,6 г, 920 ммоль), поддерживая температуру равной от 20 до 30°С. После выдерживания смеси в течение ночи реакцию останавливали, по каплям добавляя воду (380 мл), при охлаждении с помощью бани с температурой равной -15°С. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (380 мл), затем насыщенным раствором Ν;·ιΗ00₃ (2x380 мл). ДХМ выпаривали при пониженном давлении и остаток переносили в ИПС (700 мл) и затем добавляли 25% раствор бисульфита натрия (115 мл). Мутную смесь выдерживали при 45°С в течение 30 мин и затем примерно 70% объема ИПС отгоняли при пониженном давлении и заменяли водой. После перемешивания в течение ночи смесь кристаллов и затвердевших комков отделяли фильтрованием, измельчали пестиком в ступке и на фильтре промывали водой (примерно 250 мл). После частичной сушки в вакууме при 50°С твердое вещество растирали с минимальным количеством холодного Е1₂0 (примерно 80 мл; 0°С), фильтровали и промывали холодным Е1₂0 (примерно 50 мл). Продукт сушили в вакууме при 50°С и получали 116,5 г (77,4%) соединения 38.

Пример 3.

трет-Бутиловый эфир (4-метил-5-метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)уксусной кислоты.

Стадии 1 и 2. К раствору трет-бутилгидромалоната (93,7 г, 585 ммоль) в ΜβΟΝ (1,6 л) при КТ в течение 20 мин добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (93,9 г, 579 ммоль). Через 1 ч в течение примерно 20 мин добавляли 4-метилтиосемикарбазид (92,3 г, 878 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч взвесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 ч и затем охлаждали до КТ. Концентрирование смеси в вакууме и замена растворителя на воду давали взвесь. После выдерживания при 0°С продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С и получали 98,86 г (73,7%) соединения 24, которое перекристаллизовывали из ЕЮАс.

Стадия 3. Взвесь соединения 24 (125,0 г, 550 ммоль) в ΜβΟΝ (600 мл) обрабатывали метилйодидом (93,7 г, 660 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор выпаривали и получали темнокоричневое масло. Остаток растворяли в ДХМ (250 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором Ν;·ιΗ00₃ (75 мл), 25% раствором бисульфита натрия (75 мл), водой (75 мл) и насыщенным раствором ΝηΟΙ (75 мл). Органическую фазу сушили (Ν;·ι₂80.·ι). фильтровали и выпаривали и получали 128,8 г (96,3%) соединения 4 (К¹ - Ме и К³ - трет-Ви) в виде масла, которое затвердевало при выдерживании при КТ.

Пример 4.

Стадии 1-3. К раствору соединения 6 (Аг - 3-циано-5-дифторметилфенил, 18,5 г, 56,7 ммоль) и соединения 4 (16,55 г, 68,0 ммоль) в ТГФ (93 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (113,5 мл 1 М раствора в ТГФ, 113,4 ммоль), поддерживая температуру равной от -20 до -10°С. Смесь нагревали до 0°С и добавляли НОАс (6,5 мл, 113,4 ммоль), затем воду (110 мл). После нагревания смеси до КТ органиче

- 11 016913 скую фазу отделяли. Большую часть ТГФ выпаривали в вакууме, добавляли МеСЫ (65 мл) и раствор (примерно 70 мл) фильтровали через слой целита. Добавляли метансульфоновую кислоту (11 мл, 170 ммоль) и раствор кипятили с обратным холодильником до завершения реакции (в течение примерно 4 ч). После охлаждения смесь последовательно разбавляли с помощью ЕЮАс (60 мл), водой (60 мл) и количеством насыщенного раствора К₂СО₃, достаточным для доведения рН примерно до 7. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические слои фильтровали через слой целита и добавляли катализатор Р4/С (тип Ιοίιηδοη Маййеу А503023-5, 3,0 г) и ванадилацетилацетонат (0,77 г, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода до завершения восстановления нитрогруппы. Добавляли целит (5 г) и затем смесь фильтровали через слой целита (10 г) и осадок на фильтре промывали с помощью МеСЫ (5x20 мл). Фильтрат промывали смесью насыщенного раствора ЫаС1 (40 мл) и насыщенного раствора ЫаНСО₃ (40 мл), затем насыщенным раствором ЫаС1 (30 мл). Органическую фазу концентрировали и продукт кристаллизовали из ЕЮАс (40 мл). К взвеси добавляли гексан (10 мл), охлаждали до 0°С и выдерживали в течение по меньшей мере 2 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 17% раствором гексана в ЕЮАс (3x10 мл) и сушили в вакууме при 55°С и получали 16,86 г (выход 71%) соединения 12.

Стадия 4. В колбе, закрытой алюминиевой фольгой, смесь, содержащую соединение 12 (Аг - 3циано-5-дифторметилфенил, 41,45 г, 98,8 ммоль), Си(1)Вг (57,86 г, 395 ммоль), Ь1Вг (26,54 г, 296 ммоль) и МеСЫ (620 мл), нагревали до 58°С. Через 15 мин в течение 30 мин добавляли трет-бутилнитрит (20,04 мл, 198 ммоль), поддерживая температуру равной примерно 58°С. После завершения реакции смесь концентрировали до минимального объема (собирали примерно 600 мл растворителя). Добавляли ДХМ (400 мл), затем 3 М раствор НС1 (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали 3 М раствором НС1 (5x100 мл). После нейтрализации смеси водным раствором К₂СО₃ до рН, равного примерно 7, органический слой промывали 6% раствором тиосульфата натрия (690 г), насыщенным раствором ЫаНСО₃ (250 мл), насыщенным раствором ЫаС1 (250 мл) и затем фильтровали через слой целита. Добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (21 г, 108,7 ммоль) и растворитель выпаривали при пониженном давлении и заменяли на ЕЮН (250 мл). Объем взвеси уменьшали примерно до 125 мл путем выпаривания при пониженном давлении. Взвесь охлаждали до КТ и выдерживали в течение по крайней мере 2 ч. Продукт отфильтровывали и твердое вещество промывали с помощью ЕЮН (2x50 мл) и сушили при 65°С в вакууме и получали 43,0 г (66,4%) тозилата соединения 14 (В² - Вг).

Стадия 5. К смеси соединения 14 (Аг - 3-циано-5-дифторметилфенил, В² - Вг; 25,0 г, 38 ммоль) и НСО₂Н (4,49 г, 114,4 ммоль) в ДХМ (250 мл) в течение 5 мин добавляли 30% раствор Н₂О₂ (25,95 г, 228,8 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции. Реакцию останавливали раствором сульфита натрия (12,5 г, 99,1 ммоль) в воде (75 мл) и 60% раствором К₂СО₃ (примерно 25 мл) значение рН доводили примерно до 10. Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором ЫаС1 (200 мл) и фильтровали через слой целита. Растворитель заменяли на ИПС и смесь концентрировали до объема равного примерно 200 мл. Добавляли гексан (50 мл) и после образования кристаллов смесь выдерживали при 60°С в течение 2 ч. Взвесь охлаждали до 25°С и выдерживали в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 25% раствором гексана в ИПС (3x25 мл) и сушили в вакууме при 65°С и получали 17,7 г (90%) соединения 18.

Стадия 6. Смесь соединения 18 (Аг - 3-циано-5-дифторметилфенил, В² - Вг; 9,29 кг, 18,1 моль), Ас₂О (3,25 кг, 31,8 моль) и НОАс (36,0 кг) нагревали при температуре, равной от 105 до 110°С. Смесь выдерживали в течение примерно 5 ч и за протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали до температуры равной примерно от 35 до 45°С и добавляли воду (7,5 л). После выдерживания смеси примерно при 45°С в течение 8 ч смесь анализировали с помощью ВЭЖХ. Смесь охлаждали до температуры равной от 15 до 25°С, разбавляли водой (168 л) и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (102 кг). Органическую фазу последовательно промывали водой (47 л), 10% раствором ЫаНСО₃ (2x77 л) и водой (19 л). Органическую фазу концентрировали при атмосферном давлении до объема, равного примерно 33 л, и смесь охлаждали до температуры, равной от 18 до 25°С. После начала кристаллизации медленно добавляли гептан (3,9 кг). После охлаждения до 2°С продукт отфильтровывали, промывали смесью ЕЮАс и гептана состава 1:1 и затем сушили в вакууме при температуре, равной от 50 до 60°С, и получали 6,12 кг (75%) соединения 20.

Отличительные признаки, раскрытые в приведенном выше описании или в приведенной ниже формуле изобретения, или в прилагаемых чертежах, выраженные в конкретных формах или с помощью средств для осуществления раскрытого назначения, или методика или способ для достижения раскрытого результата, если это целесообразно, могут по отдельности или в виде любой комбинации таких отличительных признаков быть использованы для осуществления настоящего изобретения в его различных формах.

Приведенное выше изобретение описано довольно подробно для иллюстрации и примера с целью обеспечения ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения возможны изменения и модификации. Поэтому следует

- 12 016913 понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Поэтому объем настоящего изобретения следует определять не с учетом приведенного выше описания, а по прилагаемой формуле изобретения вместе со всем объемом эквивалентов, на которые распространяется такая формула изобретения.

Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящем изобретении, включены в него в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех объектов в такой степени, как если бы по отдельности был отмечен каждый отдельный патент, заявка на патент или публикация.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы 2 в которой Аг обозначает фенил, замещенный с помощью 2 или 3 групп, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу и С₁-Сб-галогеналкил;

К^г обозначает водород;

К¹ и К³ обозначают С₆-С₁₀-алкил, способ включает следующие стадии:

(a) взаимодействие 4 с сильным основанием в инертном растворителе с образованием сопряженного основания 4 и взаимодействие указанного сопряженного основания с 6 с получением 8;

(b) обработку 8 при условиях, которые приводят к гидролизу сложного эфира с декарбоксилированием полученной карбоновой кислоты с получением 2.
2. Способ по п.1, в котором Аг обозначает 3-хлор-5-цианофенил, 3,5-дицианофенил или 3-циано-5дифторметилфенил, К¹ обозначает метил и К³ обозначает трет-Ви.
3. Способ по п.2, в котором указанное сильное основание представляет собой трет-бутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ) и указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником.
4. Способ по п.3, в котором Аг обозначает 3-циано-5-дифторметилфенил.
5. Способ получения соединения формулы 12 и 14, который включает стадии по п.1 и дополнительно включает следующие стадии:

(a) взаимодействие 2 с восстановительным реагентом, способным селективно восстанавливать нитрогруппу, с получением 12;

(b) взаимодействие 12 с диазотирующим реагентом и Си(1)Вг/Ь1Вг или Си(1)С1/Ь1С1 с получением 14, в котором К² обозначает бром и хлор соответственно.
6. Способ по п.5, в котором Аг обозначает 3-циано-5-дифторметилфенил, К¹ обозначает метил, К²обозначает бром, К³ обозначает трет-бутил, указанное сильное основание представляет собой третбутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ), указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником, указанный восстановительный реагент представляет собой водород, Рб/С и ванадилацетилацетонат (УО(аеае)₂), указанный диазотирующий реагент представляет собой третбутилнитрит и указанная соль меди(1) представляет собой Си(1)Вг.
7. Способ, который включает стадии по п.6 и дополнительно включает стадию превращения 14, где К² обозначает Вг, в тозилат.
8. Способ получения соединения формулы 20,

- 13 016913 который включает стадии по п.6 и дополнительно включает следующие стадии:

(a) обработку 14 окислительным реагентом, способным окислять сульфид в сульфон 18;

(b) взаимодействие 18 с уксусной кислотой/уксусным ангидридом при условиях, которые приводят к расщеплению связи δ-алкил и гидролизу образовавшегося сульфона, с получением 20.
9. Способ по п.8, в котором Аг обозначает 3-циано-5-дифторметилфенил, В¹ обозначает метил, В²обозначает бром, В³ обозначает трет-бутил, указанное сильное основание представляет собой третбутоксид калия, указанный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ), указанные условия гидролиза включают использование метансульфоновой кислоты в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником, указанный восстановительный реагент представляет собой водород, Рб/С и ванадилацетилацетонат (УО(асас)₂), указанный диазотирующий реагент представляет собой третбутилнитрит, указанная соль меди(1) представляет собой Си(1)Вг и указанный окислительный реагент представляет собой метахлорпербензойную кислоту (МХПБК).
10. Соединение формулы 4 в которой В¹ и В³ независимо обозначают С6-С10-алкил.
11. Соединение по п.10, в котором В¹ обозначает метил и В³ обозначает трет-бутил.
12. Способ получения соединения по п.10, который включает следующие стадии:

(a) взаимодействие моноэфира малоновой кислоты 19 с карбонилдиимидазолом в инертном растворителе с образованием эфира 3-имидазол-1-ил-3-оксопропионовой кислоты (21);

(b) взаимодействие ацилимидазола, полученного на стадии (а), с тиосемикарбазидом 22;

(c) обработку полученного 5-тиооксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоксилата 24 алкилирующим реагентом с получением 4, в котором В¹ и В³ обозначают С₆-С₁₀-алкил.
13. Способ по п.12, в котором указанный моноэфир малоновой кислоты представляет собой третбутилгидромалонат и указанный алкилирующий реагент представляет собой метилйодид.
14. Способ получения 3-дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила (38), который включает стадии по п.8 и дополнительно включает следующие стадии:

(a) взаимодействие 3,5-дибромфторбензола (25) с изопропилмагнийхлоридом с получением 3-бром5-фторфенилмагнийгалогенида (26);

(b) взаимодействие 26 с Ν,Ν-диметилформамидом (ДМФ) в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) с получением 3-бром-5-фторбензальдегида (28);

(c) взаимодействие 28 с бис-(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы с получением 3-фтор-5дифторметил-1-бромбензола (30);

(б) взаимодействие 30 с п-метоксибензиловым спиртом в тетрагидрофуране (ТГФ) с получением 1бром-3-дифторметил-5-(4-метоксибензилокси)бензола (32);

(е) взаимодействие раствора 32 и Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) с ферроцианидом калия в присутствии 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (ДФФФ) при 130°С с получением 3-дифторметил-5-(4метоксибензилокси)бензонитрила (34);

(1) обработку раствора 34 и анизола трифторуксусной кислотой при температурах, достаточных для расщепления связи О-бензил, и с получением 3-дифторметил-5-гидроксибензонитрила (36);

(д) обработку раствора 36 в тетрагидрофуране (ТГФ) 1,2,3-трифтор-4-нитробензолом (37) с получением 3-дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила (38).
15. Способ получения 3-дифторметил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила (38), который включает стадии по п.8 и дополнительно включает следующие стадии:

(a) взаимодействие 25 с п-метоксибензиловым спиртом в тетрагидрофуране (ТГФ) с получением 1,3-дибром-5 -(4-метоксибензилокси)бензола (40);

(b) взаимодействие 40 с изопропилмагнийхлоридом с получением 3-бром-5-(4- метоксибензилокси)бензолмагнийгалогенида (41);

(c) взаимодействие 41 с Ν,Ν-диметилформамидом (ДМФ) в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) с получением 3-бром-5-(4-метоксибензилокси)бензальдегида (42);

(б) взаимодействие раствора 42 и Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) с ферроцианидом калия в присутст

- 14 016913 вии 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (ДФФФ) при 130°С с получением 3-формил-5-(4метоксибензилокси)бензонитрила (44);

(е) обработку раствора 44 и анизола трифторуксусной кислотой при температурах, достаточных для расщепления связи О-бензил, с получением 3-формил-5-гидроксибензонитрила (46);

(1) обработку раствора 46 в тетрагидрофуране (ТГФ) 1,2,3-трифтор-4-нитробензолом (37) с получением 3-формил-5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила (48);

(д) взаимодействие 48 с бис-(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы с получением 3-дифторметил5-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)бензонитрила (38).