BRPI0811988B1 - Composto intermediário e processo para preparação de triazolonas - Google Patents

Abstract

processo para preparação de triazolonas. a presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de triazóis 2 substituídos com a|qui|su|fanj|a que são úteis para intermediários em um novo processo para a preparação de triazolonas.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 3-[3-(4-metil-5-metilsulfanil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-5-diflúor-metil-benzonitrila de acordo com a fórmula 2. Compostos de fórmula 2 são úteis para a preparação de triazolonas de acordo com a fórmula 20 utilizando adicionais etapas aqui mostradas. Triazolonas de fórmula 20 são inibidores úteis de transcriptase reversa de HIV-1 e são úteis para tratamentos de AIDS e síndromes mediadas por HIV-1. A invenção ainda provê compostos de fórmula 4 que são reagentes úteis no processo presentemente descrito.

[0002] O vírus de imunodeficiência humana HIV é o agente causativo de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imune, particularmente da célula-T CD4+, com concomitante suscetibilidade a infecções oportunísticas. Infecção de HIV também está associada a um precursor complexo relacionado a AIDS (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas tais como linfadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.

[0003] Quimioterapia atualmente disponível alveja duas enzimas virais cruciais: HIV protease e HIV transcriptase reversa (J. S. G. Montaner et al., Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Biomed. & Pharmacother.1999 53 :73-86; E. De Clercq, Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Duas classes gerais de inibidores de RTI foram identificadas: inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos (NRTI) e inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo. Atualmente o correceptor CCR5 emergiu como um potencial-alvo para quimioterapia anti-HIV (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461). Fármacos alvejados em novos sítios enzimáticos entraram no mercado incluindo inibidores de integrase tipificados por Raltegravir (Merck)que foram aprovados pela FDA e Elvitegravir (Gilead Sciences and Japan Tobacco) está em experimentos de fase II. O antagonista de CCR5 maraviroc (SELZENTRY®, Pfizer) também foi aprovado pela FDA para terapia anti-HIV-1.

[0004] NNRTIs foram primeiro descobertos em 1989. NNRTI são inibidores alostéricos que se ligam reversivelmente a um sítio de ligação não-substrato sobre transcriptase reversa de HIV pelo que alterando a forma do sítio ativo ou bloqueando atividade polimerase (R. W. Buckheit, Jr., Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423 1442; E. De Clercq, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, Drugs 2001 61 (1):19-26). Inicialmente vistos como uma promissora classe de compostos, estudos in vivo e in vitro rapidamente revelaram que NNRTIs apresentaram uma baixa barreira para a emergência de linhagens de HIV resistentes a fármaco e toxidez específica - classe. Embora acima de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas no laboratório, somente três compostos foram aprovados para tratamento de HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina. Permanece uma necessidade de fármacos mais seguros com atividade contra cepas de HIV resistentes ocorrendo normalmente e tipo selvagem.

[0005] 5-aralquil-2,4-di-hidro-[1,2,4] triazol-3-onas são inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeos que foram mostrados por J. P. Dunn et al., na patente US 7.208.509 concedida em 24 de abril de 2007 e por J. P. Dunn et al. em publicação US 20060025462 depositada em 27 de junho de 2005. Inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeos piridazinona foram mostrados por J. P. Dunn et al. na patente US 7.208.509 concedida em 13 de março de 2007 e publicação US No. 20050215554 publicada em 28 de setembro de 2005. Um processo para a preparação de inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeos piridazinona foi mostrado por D.J. Kertesz na publicação de patente US 20050234236 publicada em 20 de outubro de 2005. R=cloro, bromo, alquila, cicloalquil-alcóxi

[0006] A presente invenção proporciona um processo aperfeiçoado para a síntese de derivados de 3-[3-(1,4-dimetil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-[1,2,4] triazol-3-ilmetil)-2-flúor-fenóxi]-5-diflúor- metilbenzonitrila que são inibidores de transcriptase reversa de HIV-1 e são úteis no tratamento de doença mediada por HIV-1. A presente invenção provê um processo para a preparação de triazóis de fórmula 2 que podem ser transformados nas desejadas triazolonas através de processo aqui descrito. O processo compreende a condensação de 6 e a base conjugada 4, em Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos selecionados independentemente de halogênio, ciano e C1-6 haloalquila e R1 e R3 são C1-10 alquila, cujo processo compreende as etapas de:

(a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte para formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6, em que Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos independentemente selecionados por halogênio, ciano e C1-6 haloalquila para render 8; (b) expor 8 a condições que resultam em hidrólise do éster e descarboxilação do ácido carboxílico resultante para render 2.

[0007] A invenção ainda compreende um processo para substituição de porção nitro de 2 com uma porção cloro ou bromo e para ainda transformação de triazol 14 em uma triazolona 20 cujo processo compreende as seguintes etapas: (c) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; e, (d) contatar 12 com um reagente diazotizante e tanto Cu(I)Br/LiBr como Cu(I)Cl/LiCl para render 14, em que R2 é bromo e cloro respectivamente. (e) expor 14 a um agente oxidante capaz de oxidação seletiva do sulfeto a uma sulfona 18; e (f) contatar 18 com ácido acético ; anidrido acético sob condições que resultam na clivagem da ligação S-alquila e hidrólise do tiol resultante para render 20.

[0008] A presente invenção também provê novos compostos de fórmula 4, em que R1 e R3 são independentemente C1-10 alquila que são úteis para a preparação de triazóis de fórmula 2 e triazolonas de fórmula 20.

[0009] A figura 1 mostra o processo para a preparação de derivados de 3-arilóxi-2-flúor-1-(4-metil-5-metilsulfanil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilmetil)fenila 2 e derivados de 5-(4-halo-2-flúor-3-arilóxi- benzil)-4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4] triazol-3-ona 20.

[00010] A figura 2 mostra o processo para a preparação de 3- diflúor-metil-5-(2,3-diflúor-6-nitro-fenóxi)benzonitrila (38) e t-butil éster de ácido (4-metil-5-metilsulfanil-4H-[1,2,4] triazol-3-il)acético 4 (R1 e R3 = metila).

[00011] A frase "um" ou "uma" entidade como aqui usada refere-se a uma ou mais daquelas entidades; por exemplo, um composto refere- se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser aqui usados intercambiavelmente.

[00012] A frase "como aqui definido acima" refere-se a mais ampla definição para cada grupo como provido no Sumário da Invenção ou a mais ampla reivindicação. Em todas as outras modalidades providas abaixo, substituintes que podem estar presentes em cada modalidade e que não são explicitamente definidos retêm a mais ampla definição provida no Sumário da Invenção.

[00013] O termo "opcional" ou "opcionalmente" como aqui usado significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não precisa, ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou a circunstância ocorre e exemplos onde não ocorre. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que a porção opcionalmente substituída pode incorporar um hidrogênio ou um substituinte.

[00014] Como aqui usados neste relatório descritivo, se em uma frase de transição ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende" e "compreendendo" são para serem interpretados como tendo um significado de final aberto. Ou seja, os termos são para serem interpretados sinonimamente com as frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui pelo menos as etapas recitadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto ou de uma composição, o termo "compreendendo" significa que o composto ou a composição inclui pelo menos as características ou componentes recitados, mas também pode incluir adicionais características ou componentes.

[00015] O termo "cerca" é aqui usado para significar aproximadamente, na região de, grosseiramente, ao redor. Quando o termo "cerca" é usado em conjunção com uma faixa numérica, ele modifica aquela faixa estendendo os limites acima e abaixo de valores numéricos mostrados. Em geral, o termo "cerca" é aqui usado para modificar um valor numérico acima e abaixo de valor estabelecido por uma variância de 20%.

[00016] Como aqui usado, a citação de uma faixa numérica para uma variável é pretendida para expressar que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer um dos valores dentro daquela faixa. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Similarmente, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da faixa numérica, incluindo os pontos finais da faixa. Como um exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser 0,0, 0,1, 0,001, ou qualquer outro valor real para variáveis que são inerentemente contínuas.

[00017] Um composto "estável" é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser feitas permanecerem essencialmente inalteradas por um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os propósitos aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um sujeito).

[00018] A menos que expressamente estabelecido ao contrário, todas as faixas aqui citadas são inclusivas. Por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo "1 a 4 heteroátomos" significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Também é para ser entendido que qualquer faixa citada aqui inclui em seu escopo todas as subfaixas dentro daquela faixa. Assim, por exemplo, uma arila ou uma heteroarila descrita como opcionalmente substituída com "de 1 a 5 substituintes" é pretendido incluir como seus aspectos, qualquer arila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes, 1 a 3 substituintes, 1 a 2 substituintes, 2 a 5 substituintes, 2 a 4 substituintes, 2 a 3 substituintes, 3 a 5 substituintes, 3 a 4 substituintes, 4 a 5 substituintes, 1 substituinte, 2 substituintes, 3 substituintes, 4 substituintes e 5 substituintes.

[00019] Os símbolos "*" no fim de uma ligação ou " " desenhado através de uma ligação, cada um refere-se ao ponto de ligação de um grupo funcional ou outra porção química ao resto da molécula da qual ela é uma parte. Assim, por exemplo:

[00020] O termo "solvente inorgânico inerte" ou "solvente inerte" como aqui usado significa que o solvente é inerte sob as condições da reação sendo descrita em conjugação com o mesmo, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, MeCN, THF, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, DCM, dicloroetano, éter dietílico, EtOAc, acetona, metiletilcetona, MeOH, EtOH, propanol, IPA, t-butanol, dioxano, piridina e similares. A menos que especificado ao contrário, o solvente usado nas reações da presente invenção são solventes inertes. Solventes inertes compatíveis com bases fortes não têm prótons ácidos que são sujeitos à abstração e tipicamente incluem hidrocarbonetos alifáticos e aril hidrocarbonetos, éteres como THF, DME, éter dietílico e dioxano ou solventes apróticos polares como DMF, NMP e DMSO.

[00021] O termo "base forte" como aqui usado refere-se a um composto básico de suficiente basicidade para abstrair um próton do carbono metileno entre a porção éster e o anel triazol de fórmula 4. Bases típicas que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a dialquil amidas de lítio como di-isopropil amida de lítio, diciclo-hexil amida de lítio, t-butóxido de potássio ou sódio, hexa metil dissilazano de lítio ou sódio, e hidreto de sódio ou potássio.

[00022] Hidrólise seletiva de t-butil ésteres pode ser realizada sob condições ácidas como TFA ou HCl em solventes etéreos.

[00023] O termo "reagente de diazotização" refere-se a um reagente capaz de converter uma arilamina em um sal de arildiazônio (por exemplo, Ph-N^N+X-). Reagentes comuns para conversão de uma amina aromática a um sal de diazônio incluem ácido nitroso (nitrito de sódio em solução ácida) ou nitrito de alquila tal como nitrito de t-butila.

[00024] Oxidação de um tiol a um sulfóxido ou sulfona é tipicamente fácil e numerosos reagentes são conhecidos que são capazes de realizar esta transformação. Oxidações de enxofre são comumente realizadas com soluções aquosas de peróxido de hidrogênio, NaIO4, hipoclorito de t-butila, nitritos de acila, perborato de sódio, hidrogenopersulfato de potássio e perácidos como ácido peracético e ácido metacloro-perbenzoico. Tipicamente, com cerca de um equivalente de oxidante, a sulfona pode ser isolada. Exposição a dois ou mais equivalentes resulta em oxidação à sulfona. Qualquer oxidante pode ser utilizado no presente processo sem fugir do espírito da invenção.

[00025] Redução do grupo nitro pode ser realizada com uma variedade de agentes redutores bem-conhecidos. Por exemplo, um metal ativado tal como ferro, zinco ou estanho ativado (produzido, por exemplo, através de lavagem de pulverizado de ferro com uma solução ácida diluída tal como ácido clorídrico diluído). A redução também pode ser realizada sob uma atmosfera de nitrogênio na presença de um solvente inerte na presença de um metal efetivo para catalisar reações de hidrogenação tal como platina ou paládio. Outros reagentes que têm sido usados para reduzir compostos nitro a aminas incluem AlH3-AlCl3, hidrazina e um catalisador, TiCl3, Al-NiCl2-THF, ácido fórmico e Pd/C e sulfetos como NaHS, (NH4)2S ou polissulfetos (isto é, a reação Zinn). Grupos nitro aromáticos têm sido reduzidos com NaBH4 ou BH3 na presença de catalisadores tais como NiCl2 e CoCl2. Assim, por exemplo, redução pode ser efetuada através de aquecimento de grupo nitro na presença de um metal suficientemente ativado tal como Fe e um solvente ou diluente tal como H2O e álcool, por exemplo, MeOH ou EtOH em uma temperatura na faixa de 50 a 150oC, convenientemente a cerca de 70oC (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons; New York, NY, 1992, p.1216). Todas as condições redutoras capazes de redução seletiva do grupo nitro em intermediários aqui descritos estão dentro do escopo da invenção.

[00026] O termo "alquila" como aqui usado representa um resíduo de hidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia ramificada ou não-ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" representa um resíduo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. "C1-10 alquila" como aqui usado refere-se a uma alquila composta por 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, grupos alquila inferiores incluindo metila, etila, propila, i-propila, n-butila, i- butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila e octila.

[00027] O termo "halogênio" ou "halo" como aqui usado significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00028] O termo "haloalquila" como aqui usado representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou não-ramificada como definido acima onde 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos com um halogênio. Exemplos são 1-flúor metila, 1-clorometila, 1- bromometila, 1-iodometila, diflúor metila, triflúor-metila, tricloro metila, tribromo metila, triiodo metila, 1-flúor-etila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1- iodoetila, 2-flúor-etila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2- dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-triflúor-etila.

[00029] Em uma modalidade da presente invenção é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2, cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; e, (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, em que Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos selecionados independentemente de halogênio, ciano e C1-6 haloalquila, e R1 e R3 são C1-10 alquila.

[00030] Em uma segunda modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatando a dita base conjugada com 6 para render 8; e, (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrólise de éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, em que Ar é 3-cloro-5-cianofenila, 3,5-dicianofenila ou 3-ciano-5- diflúor-metilfenila, R1 é metila e R3 é t-Bu.

[00031] Em uma terceira modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; e, (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, em que Ar é 3-cloro-5-cianofenila, 3,5-dicianofenila ou 3-ciano-5- diflúor-metilfenila, R1 é metila e R3 é t-Bu, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF e as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo.

[00032] Em uma quarta modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; e, (b) expor 8 a condições de reação que são capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, em que Ar é 3-ciano-5-diflúor-metilfenila, R1 é metila e R3 é t-Bu, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF e as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo.

[00033] Em uma quinta modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilar o ácido carboxílico 8a resultante; (c) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; e, (d) contatar 12 com um reagente diazotizante e tanto Cu(I)Br/LiBr como Cu(I)Cl/LiCl para render 14, em que R2 é bromo e cloro respectivamente, Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos selecionados independentemente de halogênio, ciano, e C1-6 haloalquila e R1 e R3= são C1-10 alquila. Aqueles versados na técnica apreciarão que outros sais de cloreto e brometo podem ser usados no lugar dos sais de lítio aqui recitados sem fugir do espírito da invenção.

[00034] Em uma sexta modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatando a dita base conjugada com 6 para render 8; (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, (c) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; e, (d) contatar 12 com um reagente diazotizante e Cu(I)Br/LiBr para render 14, em que R2 é bromo, Ar é 3- ciano-5-diflúor-metilfenila, R1 é metila, R3 é t-butila, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF, as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo, o dito agente redutor é hidrogênio, Pd/C e VO(acac)2 e o dito reagente diazotizante é nitrito de t-butila.

[00035] Em uma sétima modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, (c) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; (d) contatar 12 com um reagente diazotizante e Cu(I)Br/LiBr para render 14 onde R2 é bromo, Ar é 3- ciano-5-diflúor-metilfenila, R1 é metila, R3 é t-butila, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF, as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em temperatura de refluxo, o dito agente redutor é hidrogênio, Pd/C e VO(acac)2, o dito reagente diazotizante é nitrito de t-butila; e (e) conversão de 14 ao sal tosilato e recristalizando o dito sal.

[00036] Em uma oitava modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante; (c) contatar 2 com um agente redutor capaz de reduzir seletivamente o grupo nitro para render 12; (d) contatar 12 com um reagente diazotizante e Cu(I)Br/LiBr para render 14; (e) expor 14 a um agente oxidante capaz de oxidação do sulfeto a uma sulfona 18; e (f) contatar 18 com ácido acético / anidrido acético sob condições que resultam em clivagem da ligação S-heteroarila e hidrólise do acetato resultante para render 20 onde R2 é bromo, Ar é 3-ciano5-diflúor-metilfenila, e R1 é metila e R3 é t-butila.

[00037] Em uma nona modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2, cujo processo compreende as etapas de (a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8, (b) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, (c) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; (d) contatar 12 com um reagente diazotizante e Cu(I)Br/LiBr para render 14, (e) expor 14 a um agente oxidante capaz de oxidar o sulfeto a uma sulfona 18; e (f) contatar 18 com ácido acético / anidrido acético sob condições que resultam em clivagem da ligação S-heteroarila e hidrólise do acetato resultante para render 20, em que R2 é bromo; em que Ar é 3-ciano-5-diflúor-metilfenila, R1 é metila, R3 é t-butila, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF, as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo, o dito reagente redutor é hidrogênio, Pd/C e VO(acac)2, o dito reagente diazotizante é nitrito de t-butila e o dito agente oxidante é MCBPA.

[00038] Em uma décima modalidade da presente invenção, é provido um composto de acordo com a fórmula 4, em que R1 e R3 são independentemente C1-10 alquila.

[00039] Em uma décima - primeira modalidade da presente invenção, é provido um composto de acordo com a fórmula 4, em que R1 é metila e R3 é t-butila.

[00040] Em uma décima - segunda modalidade da presente invenção, é provido um processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula 4, o dito processo compreendendo as etapas de (a) contatar um meio-éster de ácido malônico com CDI em um solvente inerte para formar éster de ácido 3-imidazol-1-il-3- oxopropiônico (21), (b) contatar acilimidazol resultante da etapa (a) com a tio-semicarbazida 22; e (c) tratar 5-tioxo-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4]triazol-3-carboxilato 24 resultante com um agente alquilante para render 4, em que R1 e R3 são C1-10.

[00041] Em uma décima - terceira modalidade da presente invenção, é provido um processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula 4, o dito processo compreendendo as etapas de (a) contatar um meio éster de ácido malônico com CDI em um solvente inerte para formar um éster de ácido 3-imidazol-1-il-3-oxopropiônico (21), (b) contatar acilimidazol resultante da etapa (a) com a tio- semicarbazida 22; e (c) tratar 3-carboxilato de 5-tioxo-4,5-di-hidro-1H- [1,2,4]triazol 24 resultante com um agente alquilante para render 4, em que R1 é Me e R3 é t-Bu, o dito meio éster de ácido malônico é hidrogenomalonato de t-butila e o dito agente alquilante é iodeto de metila.

[00042] Em uma décima - quarta modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2, cujo processo compreende as etapas de: (a) contatar 3,5-dibromoflúor benzeno (25) com cloreto de isopropil magnésio para render um haleto de 3-bromo-5-flúor-fenil magnésio (26); (b) contatar 26 com DMF seguido por ácido aquoso e MTBE para render 3-bromo-5-flúor-benzaldeído (28); (c) contatar 28 com DEOXO- FLÚOR e DCM para render 3-flúor-5-diflúor-metil-1-bromo-benzeno (30); (d) contatar 30 com álcool p-metóxi- benzílico e t-butóxido de potássio em THF para render 1-bromo-3-diflúor-metil-5-(4-metóxi- benzilóxi)benzeno (32); (e) contatar uma solução de 32 e NMP com ferrocianeto de potássio, Na2CO3, Pd(OAc)2 e DPPF a cerca de 130oC para render 34; (f) tratar uma solução de 34 e anisol com TFA em temperaturas suficientes para clivar a ligação O-benzila e render 36; (g) tratar uma solução de 36 e THF com 1,2,3-triflúor-4-nitrobenzeno (37) e K2CO3 para render 3-diflúor-metil-5-(2,3-diflúor-6-nitro-fenóxi) benzonitrila (38); (h) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; (i) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilando o ácido carboxílico 8a resultante, (j) contatar 2 com um agente de redução capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; (k) contatar 12 com um reagente diazotizante e Cu(I)Br/LiBr ou Cu(I)Cl/LiCl para render 14; (l) expor 14 a um agente oxidante capaz de oxidar o sulfeto a uma sulfona 18; e (m) contatar 18 com ácido acético / anidrido acético sob condições que resultam em clivagem da ligação S-heteroarila e hidrólise do acetato resultante para render 20, em que R2 é bromo e cloro respectivamente, Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos selecionados independentemente de halogênio, ciano e C1-6 haloalquila, e R1 e R3 são C1-10 alquila.

[00043] Em uma décima - quinta modalidade da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula 2 cujo processo compreende as etapas de: (a) contatar 25 com álcool p-metóxi-benzílico e t-butóxido de potássio em THF para render 40; (b) contatar 40 com cloreto de isopropil magnésio para render 41; (b) contatar 41 com DMF seguido por ácido aquoso e MTBE para render 42; (d) contatar uma solução de 42 e NMP com ferrocianeto de potássio, Na2CO3, Pd(Oac)2 e DPPF a 130oC para render 44; (e) tratar uma solução de 44 e anisol com TFA em temperaturas suficientes para clivar a ligação O-benzila e render 46; (g) tratar uma solução de 46 e THF com 1,2,3-trifúor-4-nitro-benzeno (37) e carbonato de potássio para render 48; (h) contatar 48 com DEOXO-FLÚOR e DCM para render 38; (g) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte, a dita base forte capaz de formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para render 8; (h) expor 8 a condições de reação capazes de hidrolisar o éster e descarboxilar o ácido carboxílico 8a resultante; (i) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para render 12; (j) contatar 12 com um reagente diazotizante e Cu(I)Br/LiBr ou Cu(I)Cl/LiCl para render 14, (k) expor 14 a um agente oxidante capaz de oxidar o sulfeto a uma sulfona 18; e (l) contatar 18 com ácido acético / anidrido acético sob condições que resultam em clivagem da ligação S-heteroarila e hidrólise do acetato resultante para render 20, em que R2 é bromo e cloro respectivamente, Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos selecionados independentemente de halogênio, ciano e C1-6 haloalquila, e R1 e R3 são C1-10 alquila.

[00044] Abreviaturas comumente usadas incluem: acetila (Ac), atmosferas (Atm), t-butóxi-carbonila (Boc), pirocarbonato de di-t-butila ou anidrido boc (BOC2O), benzila (Bn), butila (Bu), Número de Registro de Chemical Abstracts (CASRN), benzilóxi-carbonila (CBZ ou Z), carbonil-di-imidazol (CDI), trifluoreto de dietilamino enxofre (DAST), 1,5-diazabiciclo[4.3.0] non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec- 7-eno (DBU), N,N'-diciclo-hexil carbodi-imida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietila (DEAD), trifluoreto de bis-(2-metóxi-etil)amina enxofre (DEOXO-FLÚOR), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL ou DIBAL-H), di-isopropil etil amina (DIPEA), N,N-dimetil- acetamida (DMA), 4-N,N-dimetil- amino-piridina (DMAP), N,N-dimetil- formamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), 1,1'-bis-(difenil- fosfino) ferroceno (DPPF), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (EDCI), etila (Et), acetato de etila (EtOAc), etanol (EtOH), éter dietílico (Et2O), ácido acético (HOAc), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), isopropanol (IPA), hexametil- dissilazano de lítio (LiHMDS), metanol (MeOH), ponto de fusão (pf), MeSO2- (mesila ou Ms), metila (Me), acetonitrila (MeCN), ácido m- cloro perbenzoico (MCPBA), espectro de massa (ms), éter metil t- butílico (MTBE), N-bromo-succinimida (NBS), N-cloro-succinimida (NCS), N-metil-morfolina (NMM), N-metil-pirrolidona (NMP), fenila (Ph), propila (Pr), isopropila (i-Pr), libras por polegada quadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (ta ou TA), t-butildimetilsilila ou t- BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA ou Et3N), 2,2,6,6-tetrametil- piperidina-1-oxila (TEMPO), triflato ou CF3SO2- (Tf), ácido triflúor acético (TFA),1,1'-bis-2,2,6,6-tetrametil-heptano-2,6-diona (TMHD), cromatografia de camada fina (TLC), tetraidrofurano (THF), trimetilsilila ou Me3Si (TMS), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (TsOH ou pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- ou tosila (Ts). Nomenclatura convencional incluindo os prefixos normais (n), iso (i-), secundário (sec-), terciário (terc-) e neo têm seus significados usuais quando usadas com uma porção alquila. (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford). Processo

[00045] 5-aralquil-triazolonas A-2 foram preparadas através de condensação de uma acil-hidrazida A-1b com isocianato de metila para render uma N-acil-N-carbamoil-hidrazida A-1c que foi ciclizada a A-2 através de tratamento com hidróxido de potássio metanólico. ESQUEMA A

[00046] Embora esta sequência proporcione acesso a triazolona NNRTIs, experiência assim mostrou que a reação pode ser inconstante e não foi apropriada para síntese em maior escala. Uma nova rota que foi provada genérica, conveniente e suscetível à síntese em larga escala foi agora identificada.

[00047] O processo aqui provido compreende deslocamento SNAr de um fluoreto aromático com o derivado enolato de um (4-alquil-5- alquil sulfanil-4H-[1,2,4] triazol-3-il) acetato de alquila. O aralquil éster resultante é hidrolisado e descarboxilado e o alquiltiotriazol convertido na desejada triazolona sob condições de reação suaves.

[00048] Na publicação de patente US 2005/0234236, publicada em 20 de outubro de 2005, D. J. Kertesz et al. mostram a arilação de (5- alquil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il) acetatos de alquila e malonatos de dialquila com 2-arilóxi-3,4-diflúor-nitro-benzenos para render derivados de 6-benzil-4-metil-2H-piridazin-3-ona e derivados de ácido 3-arilóxi-fenil-acético. Os requisitados 2-arilóxi-3,4-diflúor-nitro- benzenos foram preparados através de tratamento de 2,3,4-triflúor- nitro-benzeno com um fenol apropriadamente substituído resultando no deslocamento dos substituintes 2-flúor com boa regiosseletividade. Uma sequência análoga conduzindo a ácidos 3-arilóxi-fenil- acético foi descrita por J.P.Dunn et al. na patente US 7. 166.730, publicada em 23 de janeiro de 2007.

[00049] Duas rotas para a preparação de 3-flúor-metil-5-(2,3-diflúor- 6-nitro-fenóxi)benzonitrila são mostradas na figura 2. Ambas as rotas começam com 3,5-dibromo-flúor-benzeno (25) utilizando reações similares, mas a sequência das reações diferem. A rota A começa por monometalação seletiva de 25 e formilação do reagente de Grignard arila resultante. Fluoração de aldeído resulta na introdução do substituinte diflúor-metila 30 requisitado.

[00050] Aldeídos e cetonas são convertidos em compostos diflúor com reagentes de fluoração como SF4/ácidos de Lewis, DAST (trifluoreto de dietilamino enxofre), trifluoreto de bis-(2-metóxi- etil)amino enxofre em solvente não-polar e não-básico.

[00051] Fluoretos de arila são genericamente significantemente mais instáveis que outros substituintes halogênio. Enquanto nucleófilos duros como água e hidróxido falham para deslocar fluoreto, nucleófilos macios como fenóis, imidazóis, aminas, tióis, e algumas amidas facilmente deslocam flúor em temperatura ambiente (D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991). Deslocamento do flúor com sal de potássio de álcool p-metóxi benzílico rende um fenol protegido.

[00052] Deslocamento mediado com paládio do substituinte bromo com ferrocianeto de potássio e Pd(OAc)2 na presença de DPPF rendeu a requisitada benzonitrila 34 que pode ser desprotegida através de exposição a ácido resultando na expulsão de um íon p- metóxi-benzil carbônio que é arrastado com anisol para render 36.

[00053] A reação de metóxido de sódio com 2,3,4-triflúor-nitro- benzeno em metanol foi reportada render uma mistura inseparável dos correspondentes derivados 2- e 4-monometóxi e 2,4-dimetóxi (P.M. O'Neill et al., J. Méd. Chem. 1994 37:1362-70). Deslocamento do ortoflúor de 2,4-diflúor- nitrobenzeno por nucleófilos amina também foi reportado (W.C. Lumma, Jr. Et al., J. Méd. Chem. 1981 24:93-101).

[00054] A reação de 2,3,4-triflúor-nitro-benzeno (catálogo Aldrich No. 33836-2) com 3-diflúor-metil-5-hidróxi-benzonitrila resultou em deslocamento regioespecífico da porção 2-flúor para render 38. Aqueles versados na técnica imediatamente apreciarão que embora o processo seja exemplificado com 36, um grande número de fenóis substituídos ou compostos heteroaromáticos substituídos com hidroxila são facilmente disponíveis e podem ser usados para renderem muitos outros compostos anti-HIV.

[00055] A reação de deslocamento pode ser corrida em uma variedade de solventes orgânicos incluindo, mas não limitado a, éteres (por exemplo, éter dietílico, THF, DME e dioxano) e álcoois (por exemplo, isopropanol e sec-butanol). Solventes capazes de reagirem com o flúor-nitro-benzeno são claramente excluídos como são solventes que podem resultar na perda de controle regioquímico. Assim, álcoois secundários e terciários são solventes aceitáveis, mas álcoois primários podem deslocar fluoreto. O químico versado pode ser capaz de identificar solventes aceitáveis com experimentação mínima. O fenol é tratado com base para render o sal fenolato. Qualquer sal de metal alcalino pode ser empregado no presente processo, mas a reação é convenientemente realizada com os sais de lítio, sódio ou potássio. Fenolatos de sódio são facilmente disponíveis através de tratamento de fenol com terc-butóxido de sódio ou terc- amilato de sódio em terc-butanol ou álcool terc-amílico, respectivamente. O alcoolato de sódio pode ser preparado através de tratamento de álcool com sódio metálico ou hidreto de sódio. Fenolatos de potássio podem ser preparados analogamente. Alternativamente o fenol pode ser combinado com o alcoolato de sódio em THF para render o sal. A reação pode ser corrida a partir de cerca de -30oC a cerca de 40oC sem significante degradação da regiosseletividade. Tipicamente os reagentes são combinados em baixa temperatura e deixados aquecer para temperatura ambiente após uma mistura inicial. Sob estas condições o deslocamento nucleofílico aromático procede com alta regiosseletividade na posição- 2 do substrato.

[00056] A rota alternativa (FIGURA 2, ROTA B) procede através de introdução inicial de porção PMB que é sequencialmente formilada e tratada com ferrocianeto de potássio e Pd(OAc)2 na presença de DPPF para render 44. Desbenzilação catalisada com ácido e condensação com 2,3,4-triflúor-nitro-benzeno rende 48. Finalmente fluoração da porção formila com DEOXOFLÚOR provê 36.

[00057] (4-metil-5-metil-sulfanil-4H-[1,2,4]triazol-3-il) acetato de t- butila (4, R1 = metila, R3 = t-butila) foi preparado por contato de hidrogenomalonato de t-butila com carbonil-di-imidazol para formar o acilimidazol que é acilado com 4-metil-3-tiossemicarbazida que subsequentemente sofre ciclização intramolecular para render 24 (FIGURA 2). Alquilação-S procede rapidamente quando 24 é exposto a um agente alquilante. Embora iodeto de metila seja usado no exemplo, aqueles versados na técnica reconhecerão que outros grupos tioalquila funcionarão em uma maneira similar e exemplificação do esquema de reação com um grupo tiometila não deve ser presumida ser limitante. Similarmente a reação é exemplificada com um éster t-butílico, que é convenientemente removido por tratamento ácido sob condições suaves. Outros ésteres, que podem ser mais eficientemente hidrolisados sob condições básicas, podem ser usados sem dificuldade.

[00058] Contato de (4-metil-5-metil-sulfanil-4H-[1,2,4] triazol-3-il) acetato de t-butila com t-butóxido de potássio e 36 resultou no deslocamento do substituinte 4-flúor rendendo 8 que foi hidrolisado com ácido metanossulfônico (FIGURA 1). Quando a reação foi realizada em temperaturas elevadas, o ácido sofreu concomitante descarboxilação para render 2. Hidrogenação catalítica do grupo nitro foi realizada na presença de Pd sobre carbono e acetil acetonato de vanádio que limpamente proporcionou a correspondente amina que pode ser convertida no correspondente substituinte bromo ou cloro através de diazotização de amina com nitrito de t-butila na presença de brometo cuproso e LiBr (ou CuCl/LiCl para render o correspondente cloreto) que produziu 14 (R1 = Me, R2 = Br e Ar = 3-ciano-5-diflúor- metil-fenila).

[00059] Finalmente elaboração do anel triazolona foi completada por oxidação de tio metila ao sulfóxido. Reações de oxidação-S podem ser realizadas usando uma solução aquosa 30% de peróxido de hidrogênio, ou através de outros agentes oxidantes como NaIO4, cloreto de t-butilóxi, nitritos de acila, perborato de sódio e perácidos. Sulfetos podem ser oxidados a sulfóxidos que podem ser ainda oxidados a sulfonas através de adição de um outro equivalente de peróxido de hidrogênio, KMnO4, perborato de sódio, hidrogenopersulfato de potássio, perácidos ou reagentes similares. Se suficiente agente oxidante estiver presente, sulfetos podem ser diretamente convertidos a sulfonas sem isolamento dos sulfóxidos. Exposição da sulfona a anidrido acético e ácido acético resultou em substituição da metil sulfona com um acetato e hidrólise do intermediário acetato para render 20. Exemplo 1 3-diflúor-metil-5-(2,3-diflúor-6-nitro-fenóxi)benzonitrila (FIGURA 2; ROTA A) Etapa 1

[00060] A uma solução de cloreto de isopropil magnésio em THF (500 mL de uma solução a 2M em THF, 1,0 mol) e THF (200 mL) foi adicionada uma solução de 3,5-dibromo-flúor-benzeno (25; 200 g, 0,79 mol) em THF (100 mL) enquanto mantendo a temperatura em aproximadamente 0oC. Após enxágue com THF (3x20 mL) a mistura foi envelhecida por 2 horas a aproximadamente 0oC e então aquecida para aproximadamente 20oC e envelhecida por 0,5 h. A reação foi amostrada por HPLC e então resfriada para aproximadamente 0oC. DMF foi adicionada por 0,5 h enquanto mantendo a temperatura em aproximadamente 0oC. A mistura foi envelhecida 1,5 hora a aproximadamente 0oC e então lentamente aquecida para aproximadamente 20oC por toda noite. Após amostragem por HPLC, a mistura foi diluída com heptano (200 mL) e então com uma mistura de HCl conc. (120 mL) diluída para 360 mL com água. HCl com (50 mL) foi adicionado para ajustar o pH para < 7. A fase orgânica foi separada, lavada com água (400 mL) e evaporada à secura para render 160,8 g (100,5%) de 28 como um óleo amarelo que solidificou com repouso. Etapa 2

[00061] A uma solução de 28 (144,1 g, 0,71 mol) em THF resfriada para aproximadamente 0oC foi adicionado DEOXO-FLÚOR (trifluoreto de bis-(2-metóxi-etil) amina enxofre; 218 mL, 261,6 g, 1,18 mol) em uma porção. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente, envelhecida por 3 horas e a reação monitorada por HPLC. O excesso de reagente foi rapidamente resfriado através de transferência de reação em NaHCO3 saturado (1200 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com HCl a 1,5 N (1000 mL), a mistura de água (250 mL) e NaHCO3 saturado (250 mL), e finalmente com água (500 mL). A fase orgânica foi concentrada para render um óleo que foi destilado fracionalmente sob vácuo para render 98,1 g (61,3%) de 30. Etapas 3 a 5

[00062] Álcool p-metóxi-benzílico (36,8 g, 266,7 mmols) foi lentamente adicionado a uma mistura de t-butóxido de potássio (28,7 g, 255,5 mols) e THF (250 mL). Após agitação por cerca de 15 minutos, 30 (50,0 g, 222,2 mmols) foi adicionado e a mistura de reação aquecida para cerca de 65oC. Após agitação a 65oC por 2 horas, a reação é analisada por HPLC. Após resfriamento para temperatura ambiente, uma mistura de solução saturada de NaHCO3 (150 mL) e água (150 mL) foi adicionada. Tolueno (300 mL) foi adicionado, a fase orgânica separada e lavada com uma mistura de solução saturada de NaHCO3 (75 mL) e água (75 mL). Filtração por polimento e concentração em vácuo proporcionaram 83,9 g de 32 bruto como um óleo que é usado sem ainda purificação.

[00063] A uma solução de 32 bruto em NMP (180 mL) foram adicionados ferrocianeto de potássio (31,1 g, 84,44 mmols) e Na2CO3 (23,55 g, 222,2 mmols). A pasta fluida resultante foi inteiramente desgaseificada via evacuação repetida e purgação com nitrogênio. A pasta fluida foi aquecida a cerca de 100oC e uma solução de Pd(OAc)2 (150 mg, 0,67 mmol) e de DPPF (505 mg, 0,91 mmol) em NMP desgaseificado (20 mL) adicionada. A mistura foi aquecida para aproximadamente 130oC por cerca de 3 horas. Análises de HPLC indicaram aproximadamente que 5% de material de partida permaneceram. Adicional Pd(OAc)2 (50 mg, 0,22 mmol) é adicionado e aquecimento a 130oC foi continuado por 1,5 hora quando análises de HPLC mostraram completa conversão.

[00064] Após resfriamento, tolueno (400 mL) e solução saturada de sulfito de sódio (10 mL) são adicionados e a mistura aquecida para aproximadamente 40oC por cerca de 1 hora. Solka-floc (10 g) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de um leito de Solka-floc e a torta foi lavada com tolueno (aproximadamente total de 100 mL). O filtrado foi lavado sucessivamente com solução diluída de sulfito de sódio (1x400 mL) e água (2x200 mL). As fases aquosas combinadas são extraídas com tolueno (1x100 mL) e o tolueno contra extraído com água (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas são filtradas por polimento, e concentradas em vácuo para obtenção de 70,4 g de 34 como um óleo colorido escuro (70,4 g) que foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação.

[00065] À solução de 36 bruto em tolueno (190 mL) e anisol (65 mL) é adicionada TFA (25,3 g, 222,2 mmols). A reação foi aquecida para aproximadamente 65oC e agitada por cerca de 2 horas até a reação ser completada por HPLC. A mistura foi destilada em vácuo para remoção de maior parte da TFA. Após resfriamento, a mistura é extraída duas vezes com solução aproximadamente 10% de Na2CO3 (300 mL, então 150 mL). As fases aquosas combinadas foram aciduladas para um pH 5,5 com HCl com e extraídas com EtOAc (2x200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 150 mL), filtradas polimento e o solvente substituído com tolueno através de destilação a vácuo. A solução foi concentrada para aproximadamente 200 mL, então heptano (200 mL) foi lentamente adicionado e a mistura aquecida para 80oC. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, envelhecida por toda noite, filtrada, e lavada com heptano 50% em tolueno (aproximadamente 30 mL). O produto isolado foi secado em vácuo em aproximadamente 60oC para render 29,0 g (77,2% de rendimento em 3 etapas) de 36. Etapa 6

[00066] A uma solução de 36 (0,80 g, 4,73 mmols) em THF (4,0 mL) foi lentamente adicionada via uma bomba de seringa (aproximadamente 4,5 horas) uma mistura de 37 (0,57 mL, 0,88 g, 4,97 mmols) e K2CO3 (1,96 g, 14,2 mmols) em THF (2,4 mL) a 0oC. A reação foi envelhecida a 0oC até completa. Ácido acético (0,82 mL, 0,85 g, 14,2 mmols) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura em 5oC, seguido por água (4,0 mL), e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada com NaCl saturado (5 mL), concentrada, e o produto purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com 20% EtOAc/hexano para render 1,24 g (80%) de 38 como um óleo que cristalizou em repouso. Uma amostra analítica foi obtida por recristalização a partir de IPA / hexano. Exemplo 2 3-diflúor metil-5-(2,3-diflúor-6-nitro-fenóxi)benzonitrila (FIGURA 2; ROTA B) Etapa 7

[00067] Álcool p-metóxi-benzílico (12,4 kg, 89,8 mols) foi lentamente adicionado a uma mistura de t-butóxido de potássio (10,0 kg, 89,4 mols) em THF (78 L) deixando a exoterma de reação elevar a temperatura para aproximadamente 35oC. Após agitação em 35-40oC por 0,5 hora, 25 (21,4 kg, 84,3 mols) foi lentamente adicionado deixando a reação ter exoterma para atingir aproximadamente 60oC. Após agitação a 60oC por 2 horas a reação foi monitorada por HPLC. Após resfriamento para temperatura ambiente, HOAc (aproximadamente 600 g) e então água (30 L) foram adicionadas e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 L) e as fases orgânicas combinadas lavadas com uma mistura de salmoura saturada (10 kg) e água (10 L). A fase orgânica foi concentrada em vácuo (aproximadamente 68,58cm(27 polegadas) de Hg, temperatura de camisa de aproximadamente 65oC) para render um óleo. MeOH (aproximadamente 43 kg) foi adicionado para formar uma mistura bifásica que foi envelhecida a 45-50oC. O produto precipitou e a pasta foi agitada até uma consistência uniforme ser obtida. Após resfriamento para temperatura ambiente, e envelhecimento por toda noite, o produto foi filtrado, lavado com MeOH (9,8 kg), e secado sob vácuo a 50oC para render 26,06 kg de 40. O material restante no reator e filtro foi dissolvido em THF (aproximadamente 10 L) e a solução evaporada à secura sobre um evaporador rotatório para render adicionais 3,44 kg (94% total). Etapa 8

[00068] A uma solução de 40 (387 g, 1,04 mol) em THF (1,2 L) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de isopropil magnésio (0,7 L de uma solução a 2 M em THF, 1,4 mol) em aproximadamente 15 minutos enquanto mantendo a temperatura entre 20 e 25oC (exoterma suave). Após envelhecimento por 3 a 4 horas, a reação foi amostrada para determinar se a reação foi completada (HPLC). A mistura foi resfriada em um banho de sal / gelo (< -5oC) e DMF (250 mL, 3,2 moles) adicionada por vários minutos (a adição é exotérmica e deve ser controlada para manter a temperatura em < 30oC. Após envelhecimento por 30 minutos, a mistura foi rapidamente resfriada pela adição a uma mistura de éter t-butil metílico (1 L) e H2SO4 1 M (2 L). A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado (1 L), água (1 L), secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O produto foi dissolvido em EtOAc (0,4 L) e heptano (0,8 L) e SiO2 (340 g, 230- 400 mesh) foram adicionados e agitados por 2 horas. A SiO2 é filtrada, lavada com EtOAc 33% em heptano (0,6 L) e evaporada à secura para render 345 g (107% de rendimento) de 42. Etapa 9

[00069] A uma solução de 42 (333 g, 1,037 mol) em NMP (1,7 L) foram adicionados ferrocianeto de potássio pulverizado anidro (115 g, 0,312 mol, secado a 100oC em vácuo), Na2CO3 (110 g, 1,037 mol), Pd(OAc)2 (0,23 g, 0,001 mol) e DPPF (1,15 g, 0,002 mol). O frasco foi purgado com pelo menos 3 ciclos de vácuo / nitrogênio e então aquecido para 130oC até HPLC ter indicado que a reação foi completa (3 a 6 horas). A mistura de reação resfriada foi filtrada através de um leito de CELITE, TBME (4 L) foi adicionado), e então a mistura foi lavada com água (3 x 1 L). A fase orgânica foi descolorida com carvão ativado (25 g). Após troca de solvente em EtOAc (0,4 L) e hexanos (0,4 L), a mistura foi resfriada para aproximadamente 0oC. O produto foi filtrado, lavado com EtOAc/hexanos a 20% (2 x 0,2 L), e secado em vácuo a 60oC por toda noite para render 223 g (81%) de 44. Etapa 10

[00070] Uma mistura de 44 (201 g, 752 mmols), tolueno (603 mL) e anisol (201 mL) foi aquecida para aproximadamente 50oC. TFA (90,0 g, 790 mmols) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi aquecida para aproximadamente 65oC e envelhecida por cerca de 1 hora. O produto pode cristalizar durante a reação o que está associado com exoterma de aproximadamente 10oC. A reação foi monitorada por HPLC e resfriada para temperatura ambiente quando terminada. O produto foi filtrado, sequencialmente lavado com tolueno (2x50 mL) e heptano (1x100mL), secado em vácuo a 70oC para render 106,1 g (95,9%) de 46. Etapa 11

[00071] Uma solução de 46 (95,0 g, 646 mmols) e THF (665 mL) foi resfriada para -10oC e uma solução de t-butóxido de potássio em THF (646 mL de uma solução 1 M, 646 mmols) foi adicionada por 15 minutos. A pasta fluida resultante foi mantida a 0oC por 45 minutos, resfriada para -10oC e então 37 (182,9 g, 1,03 mol) foi rapidamente adicionado. A pasta fluida foi aquecida para 10oC em 3 horas em cujo ponto a mistura tornou-se homogênea. O volume foi reduzido para um terço em vácuo e então vertido em água fria (2,4 L) com agitação vigorosa. Após agitação por 30 minutos, o sólido foi filtrado, lavado com água (aproximadamente 150 mL) e secado parcialmente sob vácuo a 45oC. O sólido foi então triturado a 0oC com suficiente Et2O para formar uma pasta fluida agitável (aproximadamente 150 mL). A pasta fluida foi filtrada, lavada com Et2O frio (aproximadamente 150 mL total), e então secada em vácuo a 45oC para render 141,4 g (72,0%) de 48. Etapa 12

[00072] A uma solução de 48 (140,0 g, 460 mmols) em DCM (1,4 L) foi adicionado DEOXO-FLÚOR (203,6 g, 920 mmols) enquanto mantendo a temperatura entre 20 e 30oC. Após envelhecimento por toda noite, a mistura foi rapidamente resfriada através de adição em gotas de água (380 mL) enquanto resfriando com um banho a -15oC. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (380 mL) seguido por NaHCO3 saturado (2x380 mL). DCM foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em IPA (700 mL) e seguido pela adição de solução 25% de bissulfito de sódio (115 mL). Esta mistura turva foi envelhecida por 30 minutos a 45oC e então aproximadamente 70% do IPA foi substituído com água através de destilação sob pressão reduzida. Após agitação por toda noite, uma mistura de cristais e grumos endurecidos foi isolada por filtração, triturada com um almofariz e pistilo, e então lavada em um filtro com água (aproximadamente 250 mL). Após secagem parcial sob vácuo a 50oC, o sólido foi triturado em uma quantidade mínima de Et2O frio (aproximadamente 80 mL; 0oC), filtrado, e lavado com Et2O frio (aproximadamente 50 mL). O produto foi secado em vácuo a 50oC para render 116,5 g (77,4 %) de 38. Exemplo 3 t-butil éster de ácido(4-metil-5-metil-sulfanil-4H-[1,2,4] triazol-3- il)acético Etapas 1 & 2

[00073] A uma solução de hidrogenomalonato de t-butila (93,7 g, 585 mmols) em MeCN (1,6 L) foi adicionado 1,1'-carbonil-di-imidazol (93,9 g, 579 mmols) em 20 minutos em temperatura ambiente. Após 1 hora, 4-metiltiossemicarbazida (92,3 g, 878 mmols) foi adicionada em aproximadamente 20 minutos. Após agitação por 1 hora, a pasta fluida foi aquecida a refluxo por 30 horas e então resfriada para temperatura ambiente. Concentração em vácuo enquanto substituindo com água rendeu uma pasta fluida. Após envelhecimento a 0oC, o produto foi filtrado, lavado com água, e secado em vácuo a 50oC para render 98,86 g (73,7%) de 24 que foi recristalizado a partir de EtOAc. Etapa 3

[00074] Uma pasta fluida de 24 (125,0 g, 550 mmols) em MeCN (600 mL) foi tratada com iodeto de metila (93,7 g, 660 mmols) . Após agitação por toda noite, a solução foi evaporada para render um óleo marrom escuro. O resíduo foi dissolvido em DCM (250 mL) e lavado sequencialmente com solução saturada de NaHCO3 (75 mL), solução de bissulfito de sódio (75 mL), água (75 mL), e solução saturada de NaCl (75 mL). A fase orgânica foi secada (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para render 128,8 g (96,3%) de 4 (R1 = Me e R3 = t-Bu) como um óleo que solidificou em repouso em temperatura ambiente. Exemplo 4 Etapas 1 a 3

[00075] A uma solução de 6 (Ar = 3-ciano-5-diflúor-metil-fenila, 18,5 g, 56,7 mmols) e 4 (16,55 g, 68,0 mmols) em THF (93 mL) foi lentamente adicionado t-butóxido de potássio (113,5 mL de uma solução a 1 M em THF, 113,4 mmols) enquanto mantendo a temperatura entre -20 e -10oC. A mistura foi aquecida para 0oC, e HOAc (6,5 mL, 113,4 mL) foi adicionado seguido por água (110 mL). Após aquecimento para temperatura ambiente a fase orgânica foi separada. Maior parte de THF foi evaporada em vácuo, MeCN (65 mL) foi adicionado e a solução (aproximadamente 70 mL) foi filtrada através de uma almofada de celite. Ácido metanossulfônico (11 mL, 170 mmols) foi adicionado e a solução foi aquecida a refluxo até a reação ser completa (aproximadamente 4 horas). Após resfriamento, a mistura foi diluída sequencialmente com EtOAc (60 mL), água (60 mL) e suficiente K2CO3 saturado para ajustar o pH para aproximadamente 7. A fase aquosa foi separada, e extraída com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas através de uma almofada de celite e catalisador Pd/C (Johnson Matthey tipo A503023- 5, 3,0 g) e acetil acetonato de vanadila (0,77 g, 2,8 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até redução de nitro ser completa. CELITE (5 g) foi adicionada e então a mistura filtrada através de uma almofada de CELITE (10 g) e a torta foi lavada com MeCN (5x20 mL). O filtrado foi lavado com uma mistura de NaCl saturado (40 mL) e NaHCO3 saturado (40 mL), seguido por NaCl saturado (30 mL). A fase orgânica foi concentrada e o produto cristalizado a partir de EtOAc (40 mL). Hexano (10 mL) foi adicionado à pasta fluida, que foi resfriada para 0oC e envelhecida por pelo menos 2 horas. O produto foi filtrado, lavado com hexano 17% em EtOAc (3x10 mL) e secado a 55oC em vácuo para render 16,86 g (71% de rendimento) de 12. Etapa 4

[00076] Uma mistura contendo 12 (Ar = 3-ciano-5-diflúor metil- fenila, 41,45 g, 98,8 mmols), Cu(I)Br (57,86 g, 395 mmols), LiBr (26,54 g, 296 mmols) e MeCN (620 mL) em um frasco coberto com folha de alumínio foi aquecida a 58oC. Após 15 minutos, nitrito de t-butila (20,04 mL, 198 mmols) foi adicionado em 30 minutos enquanto mantendo a temperatura em aproximadamente 58oC. Após a reação ser completa, a mistura foi concentrada para um volume mínimo (aproximadamente 600 mL de solvente foram coletados). DCM (400 mL) foi adicionado seguido por HCl a 3M (200 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com HCl a 3M (5x100 mL). Após neutralização com K2CO3 aquoso para pH de aproximadamente 7, a camada orgânica foi lavada com solução 6% de tiossulfato de sódio (690 g), solução saturada de NaHCO3 (250 mL), solução saturada de NaCl (250 mL), e então filtrada através de uma almofada de CELITE. Ácido p-tolueno-sulfônico (21 g, 108,7 mmols) foi adicionado e solvente foi trocado por EtOH (250 mL) através de evaporação sob pressão reduzida. O volume da pasta fluida foi reduzido para aproximadamente 125 mL por evaporação sob pressão reduzida. A pasta fluida foi resfriada para temperatura ambiente e envelhecida por pelo menos 2 horas. O produto foi filtrado, o sólido lavado com EtOH (2x50 mL), e secado a 65oC em vácuo para render 43,0 g (66,4%) de 14 (R2 = Br). Etapa 5

[00077] A uma mistura de 14 (Ar = 3-ciano-5-diflúor-metil-fenila, R2 = Br; 25,0 g, 38 mmols), e HCO2H (4,49 g, 114,4 mmols) em DCM (250 mL) foi adicionada H2O2 30% (25,95 g, 228,8 mmols) em 5 minutos e a mistura aquecida a refluxo até a reação ser completa. A reação foi rapidamente resfriada com uma solução de sulfito de sódio (12,5 g, 99,1 mmols) em água (75 mL) e o pH ajustado para aproximadamente 10 com K2CO3 60% (aproximadamente 25 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com DCM (2x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl (200 mL) e filtrados através de uma almofada de CELITE. O solvente foi trocado para IPA e concentrado para aproximadamente 200 mL. Hexano (50 mL) foi adicionado, e após cristais terem formado, a mistura foi envelhecida a 60oC por 2 horas. A pasta fluida foi resfriada para 25°C e envelhecida por 2 horas. O produto foi filtrado, lavado com hexano a 25% em IPA (3x25 mL) e secado a 65oC em vácuo para render 17,7 g (90%) de 18. Etapa 6

[00078] Uma mistura de 18 (Ar = 3-ciano-5-diflúor-metil- fenila, R2 = Br; 9,29 kg, 18,1 mols), Ac2O (3,25 kg, 31,8 mols) e HOAc (36,0 kg) foi aquecida entre 105 a 110oC. A mistura foi envelhecida por cerca de 5 horas e monitorada por HPLC. Com término, a mistura foi resfriada para aproximadamente 35 a 45oC e água (7,5 L) foi adicionada. Após envelhecimento em aproximadamente 45oC por 8 horas, a reação foi analisada por HPLC. A mistura foi resfriada para entre 15 a 25oC, diluída com água (168 L) e então extraída com EtOAc (102 kg). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (47 L), NaHCO3 10% (2x77 L)e água (19 L). A fase orgânica foi concentrada para aproximadamente 33 L em pressão atmosférica e a mistura resfriada para entre 18 a 25oC. Uma vez que a cristalização tenha começado, heptano (3,9 kg) foi lentamente adicionado. Após resfriamento para 2oC, o produto foi filtrado, lavado com uma mistura 1:1 de EtOAc e heptano e então secado em vácuo entre 50 e 60oC para render 6,12 kg (75%) de 20.

[00079] As características mostradas na descrição anterior, ou as seguintes reivindicações, ou os desenhos acompanhantes, expressos em suas específicas formas ou em termos de um significado para modalidade de função mostrada, ou um método ou processo para obtenção de resultado mostrado, como apropriado, podem, separadamente, ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizados para modalidade da invenção em suas formas diversas.

[00080] A invenção anterior foi descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e entendimento. Será óbvio para aqueles versados na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações apostas. Por isso, é para ser entendido que a descrição acima é pretendida ser ilustrativa e não-restritiva. O escopo da invenção deve, por isso, ser determinado não com referência à descrição acima, mas ao invés deve ser determinado com referência às seguintes reivindicações apostas, junto com o inteiro escopo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas.

[00081] Todas as patentes, os pedidos de patente e as publicações citadas neste pedido de patente são aqui incorporados por referência em suas totalidades para todos os propósitos na mesma extensão como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fosse assim individualmente representado.

Claims (13)

1. Processo para preparação de um composto de fórmula 2, em que Ar é fenila substituída com 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, e C1-6 haloalquila, Rf é hidrogênio, e R1 e R3 são C1-10 alquila,

cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) contatar 4 com uma base forte em um solvente inerte para formar a base conjugada de 4 e contatar a dita base conjugada com 6 para obter 8; (b) expor 8 a condições que resultam em hidrólise do éster e descarboxilação do ácido carboxílico resultante para obter 2.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é 3-cloro-5-ciano-fenila, 3,5-diciano-fenila ou 3- ciano-5-diflúor-metil-fenila, R1 é metila e R3 é t-Bu.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF e as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ar é 3-ciano-5-diflúor-metil-fenila.

5. Processo que compreende as etapas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ainda compreende as etapas de:

(a) contatar 2 com um agente redutor capaz de redução seletiva do grupo nitro para obter 12; e, (b) contatar 12 com um reagente diazotizante e tanto Cu(I)Br/LiBr como Cu(I)Cl/LiCl para obter 14, em que R2 é bromo e cloro, respectivamente.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ar é 3-ciano-5-diflúor-metil-fenila, R1 é metila, R2 é brometo, R3 é t-butila, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF, as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo, o dito agente redutor é hidrogênio, Pd/C e VO(acac)2, o dito reagente diazotizante é nitrito de t-butila e o dito sal cuproso é Cu(I)Br.

7. Processo que compreende as etapas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de converter 14, em que R2 é Br ao sal tosilato.

8. Processo que compreende as etapas de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que ainda compreende as etapas de:

(a) expor 14 a um agente oxidante capaz de oxidar o sulfeto a uma sulfona 18; e (b) contatar 18 com ácido acético / anidrido acético sob condições que resultam em clivagem da ligação S-alquila e hidrólise do tiol resultante para obter 20.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ar é 3-ciano-5-diflúor-metil-fenila, R1 é metila, R2 é brometo, R3 é t-butila, a dita base forte é t-butóxido de potássio, o dito solvente inerte é THF, as ditas condições de hidrólise compreendem ácido metanossulfônico em acetonitrila em temperatura de refluxo, o dito agente redutor é hidrogênio, Pd/C e VO(acac)2, o dito reagente diazotizante é nitrito de t-butila, o dito sal cuproso é Cu(I)Br e o dito agente oxidante é MCBPA.

10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 4

em que R1 e R3 são independentemente C1-10 alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é metila e R3 é t-butila.

12. Processo para preparar um composto como definido na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: MeMIC(=S)MIMI, H

(a) contatar um meio-éster de ácido malônico 19 com carbonil-di-imidazol em um solvente inerte para formar um éster de ácido 3-imidazol-1-il-3-oxo propiônico (21); (b) contatar acil-imidazol resultante da etapa (a) com a tiossemicarbazida 22; e, (c) tratar 3-carboxilato de 5-tioxo-4,5-di-hidro-1H-[1,2,4] triazol 24 resultante com um agente alquilante para obter 4, em que R1 e R3 são C1-10 alquila.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito meio-éster de ácido malônico é hidrogenomalonato de t-butila e o dito agente alquilante é iodeto de metila.

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