JP5341881B2 - トリアゾロン類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（２）の３−［３−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル誘導体の製造方法に関する。式（２）の化合物は、本明細書に開示される追加の工程を用いる式（２０）のトリアゾロンの製造に有用である。式（２０）のトリアゾロンは、ＨＩＶ−１逆転写酵素の有用な阻害薬であり、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ−１介在性症候群の処置に有用である。本発明は更に、これから開示する製造法における有用な試薬である式（４）の化合物を提供する。

ヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶは、日和見感染に対する感受性を伴う、免疫系の、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶ感染はまた、持続性全身性リンパ節症、発熱及び体重減少のような症状を特徴とする症候群である、前駆的なＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を合併する。

現在用いられている化学療法は、２つの極めて重要なウイルス酵素を標的とする：ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素（J.S.G. Montaner et al., Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63-72; R.W. Shafer and D.A. Vuitton, Biomed. & Pharmacother.1999 53:73-86; E. De Clercq, Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。２つの一般分類のＲＴＩ阻害薬が同定されている：ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬。現在はＣＣＲ５コレセプターが抗ＨＩＶ化学療法の可能性ある標的として出現してきた（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C.G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N.A. Meanwell and J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。ラルテグラビル（Raltegravir）（Merck）（ＦＤＡにより承認されている）及びエルビテグラビル（Elvitegravir）（Gilead Sciences and Japan Tobacco）（第II相試験を行っている）を典型とするインテグラーゼ阻害薬を包含する、新しい酵素標的を標的とする薬物が市場に参入してきている。ＣＣＲ５アンタゴニストのマラビロック（maraviroc）（SELZENTRY（商標）、Pfizer）もまた、抗ＨＩＶ−１治療がＦＤＡにより承認されている。

ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素上の非基質結合部位に可逆的に結合することにより、活性部位の形状を変えるか、又はポリメラーゼ活性をブロックするアロステリック阻害薬である（R.W. Buckheit, Jr., Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, Drugs 2001 61(1):19-26）。最初は有望な分類の化合物と見なされていたが、インビトロ及びインビボ試験により、ＮＮＲＴＩは、薬物耐性ＨＩＶ株及び分類特異的毒性の出現に対してさして障壁にならないことが速やかに明らかになった。３０種を超える構造分類のＮＮＲＴＩが実験室では同定されたが、３種の化合物だけがＨＩＶ治療に承認されている：エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジン。野生型及び生じがちな耐性株のＨＩＶに対する活性を持つ、より安全な薬物に対するニーズが依然として存在する。

５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬であり、そしてJ.P. Dunn et al.により米国特許第7,208,509号（2007年4月24日特許付与）に、及びJ.P. Dunn et al.により米国特許公開第20060025462号（2005年6月27日出願）に開示されている。ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬は、J.P. Dunn et al.により米国特許第7,208,509号（2007年3月13日特許付与）及び米国特許公開第20050215554号（2005年9月28日公開）に開示されている。ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬の製造方法は、D.J. Kerteszにより米国特許公開第20050234236号（2005年10月20日公開）に開示された。

本発明は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害薬であり、そしてＨＩＶ−１介在性疾患の処置に有用な、３−［３−（１，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−ジフルオロメチルベンゾニトリル誘導体の改良合成法を与える。本発明は、本明細書に記載される方法により所望のトリアゾロンに変換することができる、式（２）のトリアゾールの製造方法を提供する。本方法は、（６）及び（４）の共役塩基との縮合を含み（ここで、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される、２個又は３個の基で置換されたフェニルであり、そしてＲ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである）、そしてこの方法は、下記の工程を含む：

（ａ）（４）を不活性溶媒中で強塩基と接触させることにより、（４）の共役塩基を形成し、そして該共役塩基を（６）（ここで、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される、２個又は３個の基で置換されたフェニルである）と接触させることにより、（８）を得る工程；
（ｂ）（８）を、エステルの加水分解、及び生じる酸の脱カルボキシル化が起こる条件に曝露することにより、（２）を得る工程。

本発明は更に、（２）のニトロ残基をクロロ又はブロモ残基で置換し、そして更にトリアゾール（１４）をトリアゾロン（２０）へと変換する方法を含み、そしてこの方法は、下記の工程を含む：
（ｃ）（２）を、ニトロ基の選択的還元が可能な還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；そして
（ｄ）（１２）をジアゾ化剤、及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒ又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／ＬｉＣｌのいずれかと接触させることにより、（１４）（ここで、Ｒ^２は、それぞれブロモ及びクロロである）を得る工程；
（ｅ）（１４）を、スルフィドを選択的に酸化できる酸化剤に曝露することにより、スルホン（１８）にする工程；そして
（ｆ）（１８）を、Ｓ−アルキル結合の開裂、及び生じるチオールの加水分解が起こる条件下で、酢酸／無水酢酸と接触させることにより、（２０）を得る工程。

本発明はまた、式（２）のトリアゾール及び式（２０）のトリアゾロンの製造に有用な、式（４）（ここで、Ｒ^１及びＲ^３は、独立にＣ_１−１０アルキルである）の新しい化合物を提供する。

３−アリールオキシ−２−フルオロ−１−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）フェニル誘導体（２）及び５−（４−ハロ−２−フルオロ−３−アリールオキシ−ベンジル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（２０）の製造方法を図解する。 ３−ジフルオロメチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３８）及び（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）酢酸tert−ブチルエステル（４）（Ｒ^１及びＲ^３＝メチル）の製造方法を図解する。

「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用されるとき、１種以上のその実体のことをいう；例えば、a compoundとは、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物のことをいう。そのようなものとして、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１種以上（one or more）」、及び「少なくとも１種」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。

「本明細書に上記と同義の」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に与えられる、各基について最も広い定義のことをいう。後述の他の全ての実施態様では、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の要約に与えられる最も広い定義を留保する。

「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書において使用されるとき、続いて記載される事象又は状況が、存在してもよいが必ずしも存在しなくともよいこと、及びその記載が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換された」は、その場合により置換された残基が、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。

本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと請求の範囲の本文であろうと、「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その製造法が、少なくとも記述された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも記述された特徴又は成分を包含するが、また追加の特徴又は成分も包含してよいことを意味する。

「約（about）」という用語は、大体〜、〜の辺り、概略で〜、又は〜前後を意味するために本明細書において使用される。「約」という用語が、数値域と併せて使用されるとき、これは、示された数値の上下の境界を拡大することによりその範囲を修飾している。一般に、「約」という用語は、２０％の分散により表示値の上下の数値を修飾するために本明細書において使用される。

本明細書において使用されるとき、可変数の数値域の記述は、その発明が、その範囲内の任意の値に等しい可変数で実施しうることを伝えようとするものである。即ち、本質的に離散している可変数では、その可変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の整数値に等しいものであってよい。同様に、本質的に連続している可変数では、その可変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の実数値に等しいものであってよい。一例として、０と２の間の値を有すると記載される可変数は、本質的に離散している可変数では０、１又は２であってよく、そして本質的に連続している可変数では０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値であってよい。

「安定な」化合物は、製造及び単離することができる化合物であり、そして本明細書に記載された目的にその化合物を使用（例えば、対象への治療的又は予防的投与）できるのに十分な時間、その構造及び性質を留めているか、又は本質的に不変であるように製造することができる化合物である。

特に断りない限り、本明細書に言及される全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環は、その環が、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。また当然のことながら、本明細書に言及される任意の範囲は、そのスコープに、その範囲内の全ての部分範囲を包含する。即ち、例えば、「１〜５個の置換基」で場合により置換されたと記載されたアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、２〜５個の置換基、２〜４個の置換基、２〜３個の置換基、３〜５個の置換基、３〜４個の置換基、４〜５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、及び５個の置換基で場合により置換された、任意のアリールを包含することが意図される。

結合の末端の「＊」又は結合に描かれる「------」という記号は、各々、官能基又は他の化学残基の、これが一部となる分子の残りの部分への結合の点を意味する。即ち、例えば、以下である：

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、本明細書において使用されるとき、その溶媒が、これと併せて記載される反応の条件下で不活性であることを意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、アセトン、メチルエチルケトン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、ＩＰＡ、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する）。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。強塩基と共存できる不活性溶媒は、引抜反応を受けやすい酸性プロトンを持たず、そして典型的には、脂肪族及びアリール炭化水素、エーテル類（ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル及びジオキサンなど）又は極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ及びＤＭＳＯなど）を包含する。

「強塩基」という用語は、本明細書において使用されるとき、式（４）のエステル残基とトリアゾール環の間のメチレン炭素からプロトンを引き抜くのに十分な塩基性の塩基性化合物のことをいう。使用できる典型的な塩基は、特に限定されないが、リチウムジアルキルアミド類（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドなど）、カリウム又はナトリウムtert−ブトキシド、リチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザン、及び水素化ナトリウム又はカリウムを包含する。

tert−ブチルエステルの選択的加水分解は、エーテル系溶媒中のＴＦＡ又はＨＣｌのような酸性条件下で達成することができる。

「ジアゾ化試薬」という用語は、アリールアミンをアリールジアゾニウム塩（例えば、Ｐｈ−Ｎ≡Ｎ^＋Ｘ⁻）に変換させることができる試薬のことをいう。芳香族アミンをジアゾニウム塩に変換するための一般的な試薬は、亜硝酸（酸性溶液中の亜硝酸ナトリウム）又は亜硝酸tert−ブチルのような亜硝酸アルキルを包含する。

チオールのスルホキシド又はスルホンへの酸化は、典型的には容易であり、この変換を実施できる多数の試薬が知られている。硫黄酸化は、一般には過酸化水素、ＮａＩＯ_４、次亜塩素酸tert−ブチル、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム及び過酸（過酢酸及びメタクロロ過安息香酸など）の水溶液により実施される。典型的には約１当量の酸化剤によりスルホンを単離することができる。２当量以上への曝露では、スルホンへの酸化が起こる。本発明の本質を逸することなく、本製造法では任意の酸化剤を利用することができる。

ニトロ基の還元は、種々の周知の還元剤により実施することができる。例えば、活性化鉄、亜鉛又はスズのような活性化金属（例えば、鉄粉を、希塩酸のような希酸溶液で洗浄することにより製造）。この還元はまた、不活性溶媒の存在下で、白金又はパラジウムのような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下で、水素雰囲気下で実施することができる。ニトロ化合物をアミンに還元するのに使用されてきた他の試薬は、ＡｌＨ_３−ＡｌＣｌ_３、ヒドラジン及び触媒、ＴｉＣｌ_３、Ａｌ−ＮｉＣｌ_２−ＴＨＦ、ギ酸及びＰｄ／Ｃ及びスルフィド類（ＮａＨＳ、（ＮＨ_４）_２Ｓなど）又はポリスルフィド類（即ち、Zinn反応）を包含する。芳香族ニトロ基は、ＮａＢＨ_４又はＢＨ_３により、ＮｉＣｌ_２及びＣｏＣｌ_２のような触媒の存在下で還元されてきた。よって例えば、還元は、ニトロ基を、Ｆｅのような十分に活性化された金属、及びＨ_２Ｏ及びアルコール（例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）のような溶媒又は希釈液の存在下で、５０〜１５０℃の範囲、便利には約７０℃の温度で加熱することにより達成してもよい（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p.1216）。本明細書に記載される中間体中のニトロ基の選択的還元が可能な全ての還元条件は、本発明の範囲に含まれる。

「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和１価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。「Ｃ_１−１０アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素よりなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、低級アルキル基を包含し、そしてメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含する。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。

本発明の１つの実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；及び（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程を含む方法が提供される（ここで、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される２個又は３個の基で置換されているフェニルであり、そしてＲ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである）。

本発明の第２の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；及び（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程を含む方法が提供される（ここで、Ａｒは、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１は、メチルであり、そしてＲ^３は、tert−Ｂｕである）。

本発明の第３の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；及び（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程を含む方法が提供される（ここで、Ａｒは、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１は、メチルであり、そしてＲ^３は、tert−Ｂｕであり、該強塩基は、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒は、ＴＨＦであり、そして該加水分解条件は、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含む）。

本発明の第４の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；及び（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程を含む方法が提供される（ここで、Ａｒは、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１は、メチルであり、そしてＲ^３は、tert−Ｂｕであり、該強塩基は、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒は、ＴＨＦであり、そして該加水分解条件は、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含む）。

本発明の第５の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｃ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；並びに（ｄ）（１２）を、ジアゾ化試薬、及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒ又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／ＬｉＣｌのいずれかと接触させることにより、（１４）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^２は、それぞれブロモ及びクロロであり、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される、２個又は３個の基で置換されたフェニルであり、そしてＲ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである）。当業者であれば、本発明の本質を逸することなく、本明細書に記述されるリチウム塩の代わりに他の塩化物及び臭化物塩を使用できることを理解するだろう。

本発明の第６の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｃ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；並びに（ｄ）（１２）を、ジアゾ化試薬及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒと接触させることにより、（１４）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^２は、ブロモであり、Ａｒは、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^３は、tert−ブチルであり、該強塩基は、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒は、ＴＨＦであり、該加水分解条件は、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含み、該還元剤は、水素、Ｐｄ／Ｃ及びＶＯ（ａｃａｃ）_２であり、そして該ジアゾ化試薬は、亜硝酸tert−ブチルである）。

本発明の第７の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｃ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；（ｄ）（１２）を、ジアゾ化試薬及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒと接触させることにより、（１４）を得る工程（ここで、Ｒ^２は、ブロモであり、Ａｒは、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^３は、tert−ブチルであり、該強塩基は、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒は、ＴＨＦであり、該加水分解条件は、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含み、該還元剤は、水素、Ｐｄ／Ｃ及びＶＯ（ａｃａｃ）_２であり、該ジアゾ化試薬は、亜硝酸tert−ブチルである）；並びに（ｅ）（１４）をトシラート塩に変換し、そして該塩を再結晶する工程を含む方法が提供される。

本発明の第８の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｃ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；（ｄ）（１２）を、ジアゾ化試薬及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒと接触させることにより、（１４）を得る工程；（ｅ）（１４）を、スルフィドを酸化できる酸化剤に曝露することにより、スルホン（１８）にする工程；並びに（ｆ）（１８）を、Ｓ−ヘテロアリール結合の開裂、及び生じる酢酸エステルの加水分解が起こる条件下で、酢酸／無水酢酸と接触させることにより、（２０）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^２は、ブロモであり、Ａｒは、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、そしてＲ^１は、メチルであり、そしてＲ^３は、tert−ブチルである）。

本発明の第９の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｂ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｃ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；（ｄ）（１２）を、ジアゾ化試薬及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒと接触させることにより、（１４）を得る工程；（ｅ）（１４）を、スルフィドを酸化できる酸化剤に曝露することにより、スルホン（１８）にする工程；並びに（ｆ）（１８）を、Ｓ−ヘテロアリール結合の開裂、及び生じる酢酸エステルの加水分解が起こる条件下で、酢酸／無水酢酸と接触させることにより、（２０）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^２は、ブロモであり、Ａｒは、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^３は、tert−ブチルであり、該強塩基は、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒は、ＴＨＦであり、該加水分解条件は、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含み、該還元剤は、水素、Ｐｄ／Ｃ及びＶＯ（ａｃａｃ）_２であり、該ジアゾ化試薬は、亜硝酸tert−ブチルであり、そして該酸化剤は、ＭＣＢＰＡである）。

本発明の第１０の実施態様において、式（４）の化合物（ここで、Ｒ^１及びＲ^３は、独立にＣ_１−１０アルキルである）が提供される。

本発明の第１１の実施態様において、式（４）の化合物（ここで、Ｒ^１は、メチルであり、そしてＲ^３は、tert−ブチルである）が提供される。

本発明の第１２の実施態様において、式（４）の化合物の製造方法であって、（ａ）マロン酸の半エステルを不活性溶媒中でＣＤＩと接触させることにより、３−イミダゾール−１−イル−３−オキソ−プロピオン酸エステル（２１）を形成する工程、（ｂ）工程（ａ）から生じるアシルイミダゾールをチオセミカルバジド（２２）と接触させる工程；及び（ｃ）生じる５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート（２４）をアルキル化剤で処理することにより（４）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである）。

本発明の第１３の実施態様において、式（４）の化合物の製造方法であって、（ａ）マロン酸の半エステルを不活性溶媒中でＣＤＩと接触させることにより、３−イミダゾール−１−イル−３−オキソ−プロピオン酸エステル（２１）を形成する工程、（ｂ）工程（ａ）から生じるアシルイミダゾールをチオセミカルバジド（２２）と接触させる工程；及び（ｃ）生じる５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート（２４）をアルキル化剤で処理することにより（４）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^１は、Ｍｅであり、そしてＲ^３は、tert−Ｂｕであり、該マロン酸の半エステルは、マロン酸水素tert−ブチルであり、そして該アルキル化剤は、ヨウ化メチルである）。

本発明の第１４の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）３，５−ジブロモ−フルオロ−ベンゼン（２５）を塩化イソプロピルマグネシウムと接触させることにより、ハロゲン化３−ブロモ−５−フルオロ−フェニルマグネシウム（２６）を得る工程；（ｂ）（２６）を、ＤＭＦと、次に酸水溶液及びＭＴＢＥと接触させることにより、３−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２８）を得る工程；（ｃ）（２８）をＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ及びＤＣＭと接触させることにより、３−フルオロ−５−ジフルオロメチル−１−ブロモ−ベンゼン（３０）を得る工程；（ｄ）（３０）を、ＴＨＦ中でｐ−メトキシ−ベンジルアルコール及びカリウムtert−ブトキシドと接触させることにより、１−ブロモ−３−ジフルオロメチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（３２）を得る工程；（ｅ）（３２）及びＮＭＰの溶液を、約１３０℃でフェロシアン化カリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びＤＰＰＦと接触させることにより、（３４）を得る工程；（ｆ）（３４）及びアニソールの溶液を、Ｏ−ベンジル結合を開裂し、かつ（３６）を得るのに十分な温度で、ＴＦＡで処理する工程；（ｇ）（３６）及びＴＨＦの溶液を１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（３７）及びＫ_２ＣＯ_３で処理することにより、３−ジフルオロメチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３８）を得る工程；（ｈ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｉ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｊ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；（ｋ）（１２）を、ジアゾ化試薬、及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒ又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／ＬｉＣｌのいずれかと接触させることにより、（１４）を得る工程；（ｌ）（１４）を、スルフィドを酸化できる酸化剤に曝露することにより、スルホン（１８）にする工程；並びに（ｍ）（１８）を、Ｓ−ヘテロアリール結合の開裂、及び生じる酢酸エステルの加水分解が起こる条件下で、酢酸／無水酢酸と接触させることにより、（２０）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^２は、それぞれブロモ及びクロロであり、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される、２個又は３個の基で置換されたフェニルであり、そしてＲ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである）。

本発明の第１５の実施態様において、式（２）の化合物の製造方法であって、（ａ）（２５）を、ＴＨＦ中でｐ−メトキシ−ベンジルアルコール及びカリウムtert−ブトキシドと接触させることにより、（４０）を得る工程；（ｂ）（４０）を塩化イソプロピルマグネシウムと接触させることにより、（４１）を得る工程；（ｃ）（４１）を、ＤＭＦと、次に酸水溶液及びＭＴＢＥと接触させることにより、（４２）を得る工程；（ｄ）（４２）及びＮＭＰの溶液を、１３０℃でフェロシアン化カリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びＤＰＰＦと接触させることにより、（４４）を得る工程；（ｅ）（４４）及びアニソールの溶液を、Ｏ−ベンジル結合を開裂し、かつ（４６）を得るのに十分な温度で、ＴＦＡで処理する工程；（ｆ）（４６）及びＴＨＦの溶液を１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（３７）及び炭酸カリウムで処理することにより、（４８）を得る工程；（ｇ）（４８）をＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ及びＤＣＭと接触させることにより、（３８）を得る工程；（ｈ）（４）を不活性溶媒中で、（４）の共役塩基を形成することができる強塩基と接触させ、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；（ｉ）（８）を、エステルを加水分解し、そして生じるカルボン酸（８ａ）を脱カルボキシル化できる反応条件に曝露する工程；（ｊ）（２）を、ニトロ基を選択的に還元できる還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；（ｋ）（１２）を、ジアゾ化試薬、及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒ又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／ＬｉＣｌのいずれかと接触させることにより、（１４）を得る工程；（ｌ）（１４）を、スルフィドを酸化できる酸化剤に曝露することにより、スルホン（１８）にする工程；並びに（ｍ）（１８）を、Ｓ−ヘテロアリール結合の開裂、及び生じる酢酸エステルの加水分解が起こる条件下で、酢酸／無水酢酸と接触させることにより、（２０）を得る工程を含む方法が提供される（ここで、Ｒ^２は、それぞれブロモ及びクロロであり、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される、２個又は３個の基で置換されたフェニルであり、そしてＲ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである）。

よく使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、大気圧（Ａｔｍ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）。接頭文字のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（sec−）、tertiary（tert−）及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル残基と共に使用されるとき、それらの通常の意味を有する（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclacure in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。

製造法
５−アラルキル−トリアゾロン（A-2）は、アシルヒドラジド（A-1b）とイソシアン酸メチルとの縮合により、Ｎ−アシル−Ｎ−カルバモイルヒドラジド（A-1c）が得られ、これをメタノール性水酸化カリウムでの処理により（A-2）へと環化することによって製造されている。

この一連の反応により、トリアゾロンＮＮＲＴＩを入手できるようになっていたが、経験上、この反応は不確実であり、より大規模な合成には適していないことが分かった。大規模合成に一般的で、便利かつ適していると分かる新しい経路が今や同定された。

本明細書に提供される製造法は、（４−アルキル−５−アルキルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）酢酸アルキルから誘導されたエノラートによる芳香族フッ化物のＳ_ＮＡｒ置換を含む。生じるアラルキルエステルは、加水分解及び脱カルボキシル化され、そしてこのアルキルチオトリアゾールは、穏やかな反応条件下で所望のトリアゾロンへと変換される。

2005年10月20日公開の米国特許公開第2005/0234236号においてD.J. Kerteszらは、２−アリールオキシ−３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンによる、（５−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）酢酸アルキル及びマロン酸ジアルキルのアリール化により、６−ベンジル−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体及び３−アリールオキシ−フェニル酢酸誘導体が得られることを開示している。必要な２−アリールオキシ−３，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンは、２，３，４−トリフルオロ−ニトロベンゼンを適切に置換されたフェノールで処理することにより、良好な位置選択性で２−フルオロ置換基の置換が起こることによって製造されている。類似の連続反応により３−アリールオキシ−フェニル酢酸が生じることは、J.P. Dunnらにより2007年1月23日発行の米国特許第7,166,730号に記載されている。

３−ジフルオロメチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリルの製造の２つの経路は、図２に図解されている。両方の経路は、同様ではあるが反応の順序が異なる反応を利用して、３，５−ジブロモ−フルオロ−ベンゼン（２５）から開始する。経路Ａは、（２５）の選択的モノメタル化及び生じるアリールグリニャール試薬のホルミル化から始まる。アルデヒドのフッ素化により、必要なジフルオロメチル置換基（３０）が導入される。

アルデヒド及びケトンは、非極性及び非塩基性溶媒中で、ＳＦ_４／ルイス酸、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄のようなフッ素化試薬により、ジフルオロ化合物に変換される。

フッ化アリールは、一般には他のハロゲン置換基よりも顕著に不安定である。水や水酸化物のようなハードな求核試薬は、フッ化物を置換できないが、フェノール、イミダゾール、アミン、チオール及び幾つかのアミドのようなソフトな求核試薬は、室温でフッ素を容易に置換する（D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。ｐ−メトキシ−ベンジルアルコールのカリウム塩によるフッ化物の置換によって、保護フェノールが得られる。

ＤＰＰＦの存在下でのフェロシアン化カリウム及びＰｄ（ＯＡｃ）_２によるブロモ置換基のパラジウム介在性置換によって、必要なベンゾニトリル（３４）が得られ、これは、酸への曝露によって脱保護することができるが、こうしてｐ−メトキシ−ベンジルカルボニウムイオンが排除され、これをアニソールで捕捉することにより、（３６）が得られる。

メタノール中でのナトリウムメトキシドと２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとの反応では、対応する２−及び４−モノメトキシ並びに２，４−ジメトキシ誘導体の分離できない混合物が得られることが報告されている（P.M. O'Neill et al., J. Med. Chem. 1994 37:1362-70）。アミン求核試薬による２，４−ジフルオロニトロベンゼンのオルト−フッ素の置換もまた報告されている（W.C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 1981 24:93-101）。

２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（Aldrichカタログ番号33,836-2）と３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルとの反応によって、２−フルオロ残基の位置特異的置換が起こり、（３８）が得られる。当業者であれば、本製造法は、（３６）により例証されているが、多くの他の抗ＨＩＶ化合物を得るために、多数の置換フェノール又はヒドロキシル置換ヘテロ芳香族化合物が容易に入手可能であり、かつ使用できることを直ちに理解するだろう。

この置換反応は、特に限定されないが、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ及びジオキサン）及びアルコール類（例えば、イソプロパノール及びsec−ブタノール）を包含する、種々の有機溶媒中で実行できる。フルオロニトロベンゼンと反応できる溶媒は、位置化学制御の消失が起こりうる溶媒であるため、明らかに除外される。よって第２級及び第３級アルコール類は許容しうる溶媒であるが、第１級アルコール類はフッ化物を置換できる。熟練化学者であれば、最低限の実験により許容しうる溶媒を同定できよう。フェノールは塩基で処理することにより、フェノラート塩が得られる。任意のアルカリ金属塩が本製造法に利用できるが、本反応は、便利にはリチウム、ナトリウム又はカリウム塩により実施される。ナトリウムフェノラートは、フェノールをナトリウムtert−ブトキシド又はナトリウムtert−アミラートで、それぞれtert−ブタノール又はtert−アミルアルコール中で処理することにより容易に入手できる。ナトリウムアルコラートは、アルコールを金属ナトリウム又は水素化ナトリウムで処理することにより調製できる。カリウムフェノラートは同様に調製することができる。あるいはフェノールは、ＴＨＦ中でナトリウムアルコラートと結合させることにより、塩が得られる。この反応は、位置選択性の顕著な低下なしに約−３０℃〜約４０℃で実行できる。典型的には、反応物を低温で合わせて、最初の混合後ＲＴまで温まるのを待つ。このような条件下で、芳香族求核性置換は、基質の２位の高い位置選択性で進行する。

代わりの経路（図２、経路Ｂ）は、最初にＰＭＢ残基を導入し、これを順にホルミル化して、ＤＰＰＦの存在下でフェロシアン化カリウム及びＰｄ（ＯＡｃ）_２で処理することにより進行して、（４４）が得られる。酸触媒脱ベンジル化及び２，３，４−トリフルオロ−ニトロベンゼンとの縮合により、（４８）が得られる。最後にＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲによるホルミル残基のフッ素化によって、（３６）が与えられる。

（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）酢酸tert−ブチル（（４）、Ｒ^１＝メチル、Ｒ^３＝tert−ブチル）は、マロン酸水素tert−ブチルをカルボニルジイミダゾールと接触させることにより製造されたが、これによりアシルイミダゾールが形成され、これを４−メチル−３−チオセミカルバジドでアシル化し、次に分子内環化反応を受けることにより（２４）が得られる（図２）。（２４）をアルキル化剤に曝露すると、Ｓ−アルキル化が急速に進行する。実施例ではヨウ化メチルが使用されるが、当業者であれば、他のチオアルキル基が同様に機能すること、そしてチオメチル基での反応スキームの例証は、限定するものと推定すべきでないことを認識するだろう。同様に、本反応は、tert−ブチルエステルにより例証されるが、このエステルは、便利には穏やかな条件下での酸処理によって脱離される。塩基性条件下でもっと効率的に加水分解される他のエステルは、問題なく使用することができる。

（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）酢酸tert−ブチルをカリウムtert−ブトキシド及び（３６）と接触させることにより、４−フルオロ置換基の置換が起こり、（８）が得られるが、これをメタンスルホン酸で加水分解した（図１）。この反応を高温で行うと、酸が付随する脱カルボキシル化反応を受けて、（２）が得られる。ニトロ基の接触水素化は、Ｐｄ担持炭素及びバナジウムアセチルアセトナートの存在下で行われ、これによりきれいに対応するアミンが得られ、これは、臭化第一銅及びＬｉＢｒ（又は対応する塩化物を得るにはＣｕＣｌ／ＬｉＣｌ）の存在下で亜硝酸tert−ブチルによりこのアミンをジアゾ化することにより、（１４）（Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２＝ＢｒそしてＡｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル）を生成して、対応するブロモ又はクロロ置換基に変換することができた。

最後にトリアゾロン環の合成は、チオメチルのスルホキシドへの酸化により完了した。Ｓ−酸化反応は、過酸化水素の３０％水溶液を用いて、又は他の酸化剤（ＮａＩＯ_４、tert−ブチルオキシクロリド、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム及び過酸など）により実行することができる。スルフィドは、スルホキシドに酸化することができるが、これは、もう１当量の過酸化水素、ＫＭｎＯ_４、過ホウ酸ナトリウム、過硫酸水素カリウム、過酸などの試薬の添加により、スルホンへと更に酸化することができる。十分な酸化剤が存在するならば、スルフィドは、スルホキシドの単離なしに直接スルホンへと変換することができる。無水酢酸及び酢酸へのスルホンの曝露により、酢酸エステルによるメチルスルホンの置換及び中間体酢酸エステルの加水分解が起こり、（２０）が得られる。

実施例１
３−ジフルオロメチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（図２；経路Ａ）。
工程１− ＴＨＦ中のイソ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２M溶液５００mL、１．０mol）及びＴＨＦ（２００mL）の溶液に、温度を約０℃で保持しながら、ＴＨＦ（１００mL）中の３，５−ジブロモフルオロベンゼン（（２５）；２００ｇ、０．７９mol）の溶液を加えた。ＴＨＦ（３×２０mL）ですすいだ後、混合物を約０℃で２時間熟成させ、次に約２０℃に温め、０．５時間熟成させた。反応物をＨＰＬＣによりサンプリングし、次に約０℃に冷却した。温度を約０℃で保持しながら、ＤＭＦを０．５時間かけて加えた。混合物を約０℃で１．５時間熟成させ、次に約２０℃に一晩ゆっくりと温めた。ＨＰＬＣによりサンプリングした後、混合物をヘプタン（２００mL）で、次に水で３６０mLに希釈した濃ＨＣｌ（１２０mL）の混合物で希釈した。濃ＨＣｌ（５０mL）を加え、ｐＨを＜７に調整した。有機相を分離し、水（４００mL）で洗浄し、蒸発乾固して、（２８）１６０．８ｇ（１００．５％）を黄色の油状物として得て、放置して凝固させた。

工程２− ＴＨＦ中の（２８）（１４４．１ｇ、０．７１mol）の約０℃に冷却した溶液に、DEOXO-FLUOR（登録商標）（ビス−（２−メトキシエチル）アミン三フッ化硫黄；２１８mL、２６１．６ｇ、１．１８mol）を一度に加えた。混合物を室温に温め、３時間熟成させ、反応をＨＰＬＣによりモニタリングした。過剰量の試薬を、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１２００mL）に変換することにより、クエンチした。有機相を分離し、１．５N ＨＣｌ（１０００mL）で、水（２５０mL）と飽和ＮａＨＣＯ_３（２５０mL）の混合物で、最後に水（５００mL）で洗浄した。有機相を濃縮し、油状物を得て、それを減圧下で部分的に蒸留して、（３０）９８．１ｇ（６１．３％）を得た。

工程３〜５− p−メトキシベンジルアルコール（３６．８ｇ、２６６．７mmol）を、カリウムｔ−ブトキシド（２８．７ｇ、２５５．５mol）とＴＨＦ（２５０mL）の混合物にゆっくりと加えた。約１５分間撹拌した後、（３０）（５０．０ｇ、２２２．２mmol）を加え、反応混合物を約６５℃に加熱した。６５℃で２時間撹拌した後、反応物をＨＰＬＣにより分析した。室温に冷ました後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５０mL）と水（１５０mL）の混合物を加えた。トルエン（３００mL）を加え、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（７５mL）と水（７５mL）の混合物で洗浄した。仕上げ濾過及び減圧下での濃縮により粗（３２）８３．９ｇを油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。

ＮＭＰ（１８０ml）中の粗（３２）の溶液に、フェロシアン化カリウム（３１．１ｇ、８４．４４mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３（２３．５５ｇ、２２２．２mmol）を加えた。得られたスラリーを、繰り返し排気し、そして窒素でパージすることにより、完全に脱ガスした。スラリーを約１００℃に加熱し、脱ガスしたＮＭＰ（２０mL）中のＰｄ（ＯＡｃ）_２（１５０mg、０．６７mmol）及びＤＰＰＦ（５０５mg、０．９１mmol）の溶液を加えた。混合物を約１３０℃に約３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は約５％出発物質が残留したことを示した。さらなるＰｄ（ＯＡｃ）_２（５０mg、０．２２mmol）を加え、ＨＰＬＣ分析が完全な変換を示した時、１３０℃での加熱を１．５時間続けた。

トルエン（４００mL）を冷却した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０mL）を加え、混合物を約４０℃で約１時間加熱した。Solka-floc（１０ｇ）を加え、混合物をSolka-flocのベッドを通して濾過し、ケークをトルエン（総量約１００mL）で洗浄した。濾液を希亜硫酸ナトリウム溶液（１×４００mL）及び水（２×２００mL）で連続的に洗浄した。合わせた水相をトルエン（１×１００mL）で抽出し、トルエンを水（２×５０mL）で再抽出した。合わせた有機相を仕上げ濾過し、減圧下で濃縮して、（３４）７０．４ｇを濃い色の油状物（７０．４ｇ）として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。

トルエン（１９０mL）及びアニソール（６５mL）中の粗（３６）の溶液に、ＴＦＡ（２５．３ｇ、２２２．２mmol）を加えた。反応物を約６５℃に加熱し、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで約２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留し、大部分のＴＦＡを除去した。冷却した後、混合物を約１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（３００mL、次に１５０mL）で２回抽出した。合わせた水相を濃ＨＣｌでｐＨ５．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を水（１×１５０ml）で洗浄し、仕上げ濾過し、溶媒を真空蒸留によりトルエンと置換した。溶液を約２００mLに濃縮し、次にヘプタン（２００mL）をゆっくりと加え、混合物を８０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、一晩熟成させ、濾過し、トルエン（約３０mL）中の５０％ヘプタンで洗浄した。単離した生成物を減圧下で約６０℃にて乾燥させて、（３６）２９．０ｇ（３工程を経て収率７７．２％）を得た。

工程６− ＴＨＦ（４．０mL）中の（３６）（０．８０ｇ、４．７３mmol）の溶液に、ＴＨＦ（２．４mL）中の（３７）（０．５７mL、０．８８ｇ、４．９７mmol）とＫ_２ＣＯ_３（１．９６ｇ、１４．２mmol）の混合物を、シリンジポンプを介して０℃でゆっくりと加えた（約４．５時間）。反応を、完了するまで０℃で熟成させた。酢酸（０．８２mL、０．８５ｇ、１４．２mmol）を、温度を５℃で保持しながら加え、続いて水（４．０mL）を加え、混合物を室温に温めた。相分離の後、有機層を飽和ＮａＣｌ（５mL）で洗浄し、濃縮し、生成物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ_２クロマトグラフィーにより精製して、（３８）１．２４ｇ（８０％）を油状物として得て、それを放置して結晶化した。分析試料をＩＰＡ／ヘキサンから再結晶化することにより得た。

実施例２
３−ジフルオロメチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）ベンゾニトリル（図２；経路Ｂ）。

工程７− p−メトキシベンジルアルコール（１２．４kg、８９．８mol）を、ＴＨＦ（７８Ｌ）中のカリウムtert−ブトキシド（１０．０kg、８９．４mol）の混合物に、反応物の発熱により温度が約３５℃に上がるのにまかせながら、ゆっくりと加えた。３５〜４０℃で０．５時間撹拌した後、（２５）（２１．４kg、８４．３mol）を、反応物が発熱して約６０℃に達するにまかせながら、ゆっくりと加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応物をＨＰＬＣによりモニタリングした。室温に冷ました後、ＨＯＡｃ（約６００ｇ）、次に水（３０Ｌ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（１０kg）と水（１０Ｌ）の混合物で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮（約２７水銀柱インチ、ジャケット温度約６５℃）して、油状物を得た。ＭｅＯＨ（約４３kg）を加え二相性混合物を形成し、それを４５〜５０℃で熟成させた。生成物が沈殿し、均一な濃度に達成するまでスラリーを撹拌した。室温に冷ました後、一晩熟成させ、生成物を濾別し、ＭｅＯＨ（９．８kg）で洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて、（４０）２６．０６kgを得た。反応器及びフィルター中に残留した物質をＴＨＦ（約１０Ｌ）に溶解し、溶液をロータリエバポレーターで蒸発乾固して、さらなる３．４４kg（全体で９４％）を得た。

工程８− 室温のＴＨＦ（１．２Ｌ）中の（４０）（３８７ｇ、１．０４mol）の溶液に、温度を２０〜２５℃（穏やかな発熱）の間に保持しながら、イソ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の２M溶液０．７Ｌ、１．４mol）を、約１５分間かけて加えた。３〜４時間熟成させた後、反応物をサンプリングし、反応が完了したかどうかを確認した（ＨＰＬＣ）。混合物を塩／氷浴中で冷却（＜−５℃）し、ＤＭＦ（２５０mL、３．２mol）を数分間かけて加えた（添加は発熱性であり、温度を＜３０℃で保持するよう調節しなければならない）。３０分間熟成させた後、混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）と１M Ｈ_２ＳＯ_４（２Ｌ）の混合物に加えることによりクエンチした。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）、水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発乾固した。生成物をＥｔＯＡｃ（０．４Ｌ）及びヘプタン（０．８Ｌ）に溶解し、ＳｉＯ_２（３４０ｇ、２３０〜４００mesh）を加え、２時間撹拌した。ＳｉＯ_２を濾別し、ヘプタン中の３３％ ＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）で洗浄し、蒸発乾固して、（４２）３４５ｇ（収率１０７％）を得た。

工程９− ＮＭＰ（１．７Ｌ）中の（４２）（３３３ｇ、１．０３７mol）の溶液に、無水粉末フェロシアン化カリウム（１１５ｇ、０．３１２mol、減圧下で１００℃にて乾燥させた）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（１１０ｇ、１．０３７mol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２３ｇ、０．００１mol）及びＤＰＰＦ（１．１５ｇ、０．００２mol）を加えた。フラスコを真空／窒素で少なくとも３サイクルでパージし、次にＨＰＬＣが、反応が完了したことを示すまで（３〜６時間）１３０℃に加熱した。冷却した反応混合物を、CELITE（登録商標）ベッドを通して濾過し、ＴＢＭＥ（４Ｌ）を加え、次に混合物を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機相を活性炭（２５ｇ）で脱色した。溶媒をＥｔＯＡｃ（０．４Ｌ）及びヘキサン類（０．４Ｌ）に交換した後、混合物を約０℃に冷却した。生成物を濾過し、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（２×０．２Ｌ）で洗浄し、減圧下で６０℃にて一晩乾燥させて、（４４）２２３ｇ（８１％）を得た。

工程１０− （４４）（２０１ｇ、７５２mmol）、トルエン（６０３mL）及びアニソール（２０１mL）の混合物を、約５０℃に加熱した。ＴＦＡ（９０．０ｇ、７９０mmol）を一度に加え、得られた混合物を約６５℃に加熱し、約１時間熟成させた。生成物は約１０℃の発熱を伴う反応の間に結晶化し得る。反応をＨＰＬＣによりモニタリングし、完了時に室温に冷ました。生成物を濾過し、トルエン（２×５０mL）及びヘプタン（１×１００mL）で順次洗浄し、減圧下で７０℃にて乾燥させて、（４６）１０６．１ｇ（９５．９％）を得た。

工程１１− （４６）（９５．０ｇ、６４６mmol）及びＴＨＦ（６６５mL）の溶液を、−１０℃に冷却し、ＴＨＦ（１M溶液６４６mL、６４６mmol）中のカリウムtert−ブトキシドの溶液を１５分間かけて加えた。得られたスラリーを０℃で４５分間保持し、−１０℃に冷却し、次に（３７）（１８２．９ｇ、１．０３mol）を急速に加えた。スラリーを１０℃に３時間温め、その時点で混合物は均一になった。量を減圧下で１／３に減らし、次に冷水（２．４Ｌ）に激しく撹拌しながら注いだ。３０分間撹拌した後、固体を濾過し、水（約１５０mL）で洗浄し、減圧下で４５℃にて部分的に乾燥させた。次に固体を十分なＥｔ_２Ｏを用いて０℃で粉砕し、撹拌可能なスラリー（約１５０mL）を形成した。スラリーを濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏ（総量約１５０mL）で洗浄し、次に減圧下で４５℃にて乾燥させて、（４８）１４１．４ｇ（７２．０％）を得た。

工程１２− ＤＣＭ（１．４Ｌ）中の（４８）（１４０．０ｇ、４６０mmol）の溶液に、温度を２０〜３０℃の間で保持しながら、DEOXO-FLUOR（登録商標）（２０３．６ｇ、９２０mmol）を加えた。一晩熟成させた後、混合物を−１５℃の浴で冷却しながら水（３８０mL）を滴下することによりクエンチした。相を分離し、有機相を水（３８０mL）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３８０mL）で洗浄した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物をＩＰＡ（７００mL）に取り込み、続いて２５％重亜硫酸ナトリウム溶液（１１５mL）を加えた。この濁った混合物を４５℃で３０分間熟成させ、次にＩＰＡの約７０％を減圧下で蒸留することにより水と置換した。一晩撹拌した後、結晶と硬化物の塊の混合物を濾過により単離し、乳鉢及び乳棒を用いて粉砕し、次にフィルターで水（約２５０mL）を用いて洗浄した。減圧下で５０℃にて部分的に乾燥させた後、固体を最少量の冷Ｅｔ_２Ｏ（約８０mL；０℃）中で粉砕し、濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏ（約５０mL）で洗浄した。生成物を減圧下で５０℃にて乾燥させて、（３８）１１６．５ｇ（７７．４％）を得た。

実施例３
（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル
工程１及び２− ＭｅＣＮ（１．６Ｌ）中のマロン酸水素tert−ブチル（９３．７ｇ、５８５mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９３．９ｇ、５７９mmol）を２０分間かけて室温で加えた。１時間後、４−メチルチオセミカルバジド（９２．３ｇ、８７８mmol）を約２０分間かけて加えた。１時間撹拌した後、スラリーを３０分間加熱還流し、次に室温に冷却した。水と置換しながら、減圧下で濃縮してスラリーを得た。０℃で熟成させた後、生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて、（２４）９８．８６ｇ（７３．７％）を得て、それをＥｔＯＡｃから再結晶化した。

工程３− ＭｅＣＮ（６００mL）中の（２４）（１２５．０ｇ、５５０mmol）のスラリーを、ヨウ化メチル（９３．７ｇ、６６０mmol）で処理した。一晩撹拌した後、溶液を蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。残留物をＤＣＭ（２５０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（７５mL）、２５％重亜硫酸ナトリウム溶液（７５mL）、水（７５mL）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（７５mL）で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、（４）（Ｒ^１＝ＭｅそしてＲ^３＝tert−Ｂｕ）の１２８．８ｇ（９６．３％）を油状物として得て、室温で放置して凝固させた。

実施例４
工程１〜３− ＴＨＦ（９３mL）中の（６）（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、１８．５ｇ、５６．７mmol）及び（４）（１６．５５ｇ、６８．０mmol）の溶液に、温度を−２０〜−１０℃の間で保持しながら、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１M溶液１１３．５mL、１１３．４mmol）をゆっくりと加えた。混合物を０℃に温め、ＨＯＡｃ（６．５mL、１１３．４mmol）を、続いて水（１１０mL）を加えた。室温に温めた後、有機相を分離した。ＴＨＦの大部分を減圧下で蒸発させ、ＭｅＣＮ（６５mL）を加え、溶液（約７０mL）をCELITE（登録商標）パッドを通して濾過した。メタンスルホン酸（１１mL、１７０mmol）を加え、溶液を反応が完了するまで（約４時間）加熱還流した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０mL）、水（６０mL）及び十分な飽和Ｋ_２ＣＯ_３で順次希釈し、ｐＨを約７に調整した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、CELITEパッドを通して濾過し、Ｐｄ／Ｃ触媒（Johnson Matthey type A503023-5、３．０ｇ）及びアセチルアセトン酸バナジル（０．７７ｇ、２．８mmol）を加えた。混合物をニトロの還元が完了するまで水素雰囲気下で撹拌した。CELITE（５ｇ）を加え、次に混合物を、CELITEパッド（１０ｇ）を通して濾過し、ケークをＭｅＣＮ（５×２０mL）で洗浄した。濾液を、飽和ＮａＣｌ（４０mL）と飽和ＮａＨＣＯ_３（４０mL）の混合物で、続いて飽和ＮａＣｌ（３０mL）で洗浄した。有機相を濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ（４０mL）から結晶化した。ヘキサン（１０ml）をスラリーに加え、それを０℃に冷却し、少なくとも２時間熟成させた。生成物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）中の１７％ヘキサンで洗浄し、減圧下で５５℃にて乾燥させて、（１２）１６．８６ｇ（収率７１％）を得た。
工程４− アルミニウム箔で覆われたフラスコ中の（１２）（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、４１．４５ｇ、９８．８mmol）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（５７．８６ｇ、３９５mmol）、ＬｉＢｒ（２６．５４ｇ、２９６mmol）及びＭｅＣＮ（６２０mL）を含む混合物を、５８℃に加熱した。１５分後、温度を約５８℃で保持しながら、亜硝酸tert−ブチル（２０．０４mL、１９８mmol）を３０分間かけて加えた。反応が完了した後、混合物を最少容量に濃縮した（溶媒約６００mLを回収した）。ＤＣＭ（４００mL）、続いて３M ＨＣｌ（２００mL）を加えた。有機相を分離し、３M ＨＣｌ（５×１００mL）で洗浄した。Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨを約７に中和した後、有機層を６％チオ硫酸ナトリウム溶液（６９０ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５０mL）、飽和ＮａＣｌ溶液（２５０mL）で洗浄し、次にCELITEパッドを通して濾過した。p−トルエンスルホン酸（２１ｇ、１０８．７mmol）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させることによりＥｔＯＨ（２５０mL）と交換した。減圧下で蒸発させることによりスラリー容量を約１２５mLに減少させた。スラリーを室温に冷却し、少なくとも２時間熟成させた。生成物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で６５℃にて乾燥させて、（１４）（Ｒ^２＝Ｂｒ）の４３．０ｇ（６６．４％）を得た。

工程５− ＤＣＭ（２５０mL）中の（１４）（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、Ｒ^２＝Ｂｒ；２５．０ｇ、３８mmol）とＨＣＯ_２Ｈ（４．４９ｇ、１１４．４mmol）の混合物に、３０％ Ｈ_２Ｏ_２（２５．９５ｇ、２２８．８mmol）を５分間かけて加え、混合物を反応が完了するまで加熱還流した。反応を水（７５mL）中の亜硫酸ナトリウム（１２．５ｇ、９９．１mmol）の溶液でクエンチし、６０％ Ｋ_２ＣＯ_３（約２５mL）でｐＨを約１０に調整した。水相を分離し、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２００mL）で洗浄し、CELITEパッドを通して濾過した。溶媒をＩＰＡと交換し、約２００mLに濃縮した。ヘキサン（５０mL）を加え、結晶が形成された後、混合物を６０℃で２時間熟成させた。スラリーを２５℃に冷却し、２時間熟成させた。生成物を濾別し、ＩＰＡ（３×２５mL）中の２５％ヘキサンで洗浄し、減圧下で６５℃にて乾燥させて、（１８）１７．７ｇ（９０％）を得た。

工程６− （１８）（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、Ｒ^２＝Ｂｒ；９．２９kg、１８．１mol）、Ａｃ_２Ｏ（３．２５kg、３１．８mol）及びＨＯＡｃ（３６．０kg）の混合物を、１０５〜１１０℃の間で加熱した。混合物を５時間熟成させ、ＨＰＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を約３５〜４５℃に冷却し、水（７．５Ｌ）を加えた。約４５℃で８時間熟成させた後、反応をＨＰＬＣにより分析した。混合物を１５〜２５℃の間に冷却し、水（１６８Ｌ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（１０２kg）で抽出した。有機相を水（４７Ｌ）、１０％ ＮａＨＣＯ_３（２×７７Ｌ）及び水（１９Ｌ）で順次洗浄した。有機相を大気圧下で約３３Ｌに濃縮し、混合物を１８〜２５℃の間に冷却した。結晶化が始まると、ヘプタン（３．９kg）をゆっくりと加えた。２℃に冷却した後、生成物を濾別し、１：１ ＥｔＯＡｃとヘプタンの混合物で洗浄し、次に減圧下で５０〜６０℃の間にて乾燥させて、（２０）６．１２kg（７５％）を得た。

その特定の形態でもしくは開示された機能を行うための手段により表現された、前述の説明もしくは以下の特許請求の範囲もしくは添付の図面に開示された特徴、又は開示された結果を必要に応じて達成するための方法もしくは工程は、個別に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用することができる。

明示及び理解のために、上記本発明を例示及び実施例により幾分詳細に説明した。変更及び改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施できることは当業者に明らかであろう。したがって、上記説明は限定ではなく、例示を意図することを了解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照してではなく、以下の添付の特許請求の範囲、及びそれが権利化されるところの等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。

本出願に引用された全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各個々に意味するように、それと同程度にその全体が参照としてすべての目的のために本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

1. 式（２）：
   

   

   
   ［式中、Ａｒは、ハロゲン、シアノ及びＣ_１−６ハロアルキルから独立に選択される、２個又は３個の基で置換されたフェニルであり、Ｒ^ｆは、水素であり、そしてＲ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０アルキルである］で示される化合物の製造方法であって、下記：
   

   

   
   （ａ）（４）を不活性溶媒中で強塩基と接触させることにより、（４）の共役塩基を形成し、そして該共役塩基を（６）と接触させることにより、（８）を得る工程；
   （ｂ）（８）を、エステルの加水分解、及び生じるカルボン酸の脱カルボキシル化が起こる条件に曝露することにより、（２）を得る工程
   を含む方法。
2. Ａｒが、３−クロロ−５−シアノ−フェニル、３，５−ジシアノ−フェニル又は３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１が、メチルであり、そしてＲ^３が、tert−Ｂｕである、請求項１記載の方法。
3. 該強塩基が、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒が、ＴＨＦであり、そして該加水分解条件が、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含む、請求項２記載の方法。
4. Ａｒが、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルである、請求項３記載の方法。
5. 更に、下記：
   

   

   
   （ａ）（２）を、ニトロ基の選択的還元が可能な還元剤と接触させることにより、（１２）を得る工程；並びに
   （ｂ）（１２）をジアゾ化剤、及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒ／ＬｉＢｒ又はＣｕ（Ｉ）Ｃｌ／ＬｉＣｌのいずれかと接触させることにより、（１４）（ここで、Ｒ^２は、それぞれブロモ及びクロロである）を得る工程
   を含む、請求項１の工程を含む方法。
6. Ａｒが、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２が、ブロミドであり、Ｒ^３が、tert−ブチルであり、該強塩基が、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒が、ＴＨＦであり、該加水分解条件が、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含み、該還元剤が、水素、Ｐｄ／Ｃ及びＶＯ（ａｃａｃ）_２であり、該ジアゾ化試薬が、亜硝酸tert−ブチルであり、そして該第一銅塩が、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒである、請求項５記載の方法。
7. 更に、（１４）（ここで、Ｒ^２は、Ｂｒである）をトシラート塩に変換する工程を含む、請求項６の工程を含む方法。
8. 更に、下記：
   

   

   
   （ａ）（１４）を、スルフィドを酸化できる酸化剤に曝露することにより、スルホン（１８）にする工程；及び
   （ｂ）（１８）を、Ｓ−アルキル結合の開裂、及び生じるチオールの加水分解が起こる条件下で、酢酸／無水酢酸と接触させることにより、（２０）を得る工程
   を含む、請求項６の工程を含む方法。
9. Ａｒが、３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２が、ブロミドであり、Ｒ^３が、tert−ブチルであり、該強塩基が、カリウムtert−ブトキシドであり、該不活性溶媒が、ＴＨＦであり、該加水分解条件が、還流温度のアセトニトリル中のメタンスルホン酸を含み、該還元剤が、水素、Ｐｄ／Ｃ及びＶＯ（ａｃａｃ）_２であり、該ジアゾ化試薬が、亜硝酸tert−ブチルであり、該第一銅塩が、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒであり、そして該酸化剤が、ＭＣＢＰＡである、請求項７記載の方法。
10. 式（４）：
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１及びＲ^３は、独立にＣ_１−１０アルキルである］で示される化合物。
11. Ｒ^１が、メチルであり、そしてＲ^３が、tert−ブチルである、請求項１０記載の化合物。
12. 下記：
    

    

    
    （ａ）マロン酸の半エステル（１９）を不活性溶媒中でカルボニルジイミダゾールと接触させることにより、３−イミダゾール−１−イル−３−オキソ−プロピオン酸エステル（２１）を形成する工程；
    （ｂ）工程（ａ）から生じるアシルイミダゾールをチオセミカルバジド（２２）と接触させる工程；及び
    （ｃ）生じる５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシラート（２４）をアルキル化剤で処理することにより（４）を得る工程（ここで、Ｒ^１及びＲ^３は、Ｃ_１−１０ アルキルである）
    を含む、請求項１０記載の化合物の製造方法。
13. 該マロン酸の半エステルが、マロン酸水素tert−ブチルであり、そして該アルキル化剤が、ヨウ化メチルである、請求項１２記載の方法。

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