KR20100023010A - 트라이아졸론의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트라이아졸론의 신규한 제조방법에서 유용한 중간체인 화학식 2의 알킬설파닐 치환된 트라이아졸의 개선된 제조방법을 제공한다.

Description

트라이아졸론의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING TRIAZOLONES}
본 발명은 화학식 2의 3-[3-(4-메틸-5-메틸설파닐-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)페녹시]-5-다이플루오로메틸-벤조니트릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 2의 화합물은 본원에 개시된 추가적인 단계를 사용하는 화학식 20의 트라이아졸론의 제조에 유용하다. 화학식 20의 트라이아졸론은 HIV-1 역전사효소의 유용한 저해제이고, AIDS 및 HIV-1 매개 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 추가로, 본원에서 개시된 방법에서 유용한 반응물인 화학식 4의 화합물을 제공한다.
인체 면역 결핍 바이러스 HIV는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 원인물질로, AIDS는 면역 체계, 특히 CD4+ T세포 파괴의 특징을 가지며 기회 감염에 부수적인 감수성을 갖는 질병이다. HIV 감염은 또한 전구물질(precursor)인 AIDS 관련 증후군(ARC)과 연관되어 있는데, ARC는 지속성 전신성 림프선증(persistent generalized lymphadenopathy), 발열 및 체중 감소와 같은 증상의 특징을 갖는 증후군이다.
현재 유용한 화학요법은 두 개의 우선적인 바이러스 효소, 즉 HIV 단백질분해효소 및 HIV 역전사효소를 표적으로 한다(문헌[J. S. G. Montaner et al, Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572]). RTI 저해제의 두 일반적인 군, 즉 뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NRTI) 및 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제가 동정되었다. 현재, CCR5 보조수용체(co-receptor)가 항HIV 화학요법의 잠재적인 표적으로 드러났다(문헌[D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1): 1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461]). 새로운 효소 표적에 자리잡는 약물은, FDA에서 승인받은 랄테그라비어(Raltegravir; 메르크(Merck)) 및 제 2 임상시험중인 엘비테그라비어(Elvitegravir; 길리드 사이언스 앤드 재팬 토바코(Gilead Sciences and Japan Tobacco))로 예시되는 인테그라제 저해제를 비롯하여 시장에 참여하고 있다. CCR5 길항제인 마라비록(maraviroc)(셀젠트리(SELZENTRY; 등록상표), 화이자)도 항-HIV-1-치료용으로 FDA에 의해 승인되었다.
NNRTI는 1989년에 처음으로 발견되었다. NNRTI는 알로스테릭한 저해제로 HIV 역전사효소에 있는 비기질-결합 부위(nonsubstrate-binding site)에 가역적으로 결합하여 활성 자리의 모양을 바꾸거나 중합효소(polymerase) 활성을 차단한다(문헌[R. W. Buckheit, Jr., Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442; E. De Clercq, Antiviral Res. 1998 38: 153-179; E. De Clercq, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, Drugs 2001 61 (l):19-26]). 처음에 유망한 화합물로 보여진 대로, 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 연구로 NNRTI가 약물 내성 HIV 변종의 출현 및 계층-특이(class-specific) 독성에 대해 낮은 장벽을 나타낸다는 것이 빠르게 드러났다. 30개가 넘는 NNRTI의 구조 군이 실험실에서 동정되었음에도, 단지 3종의 화합물, 즉 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine) 및 델라버딘(delavirdine)만이 HIV 치료용으로 승인되었다. 야생형 및 일반적으로 발생하는 HIV의 내성 변종에 대한 활성을 가진 보다 안전한 약물에 대한 필요성이 남아있다.
5-아르알킬-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온은 비-뉴클레오시드 역전사 저해제로서, 이는 듄(J. P. Dunn) 등의 미국특허 제 7,208,509 호(2007년 4월 24일자 허여됨) 및 듄 등의 미국 특허출원 공개공보 제 20060025462 호(2005년 6월 27일자 출원됨)에 개시되어 있다. 피리다지논 비-뉴클레오시드 역전사 저해제는 듄 등의 미국특허 제 7,208,509 호(2007년 3월 13일자로 허여됨) 및 미국 특허출원 공개공보 제 20050215554 호(2005년 9월 28일자로 공개됨)에 개시되어 있다. 피리다지논 비-뉴클레오시드 역전사 저해제의 제조방법은 케르테즈(D. J. Kertesz) 등의 미국 특허출원 공개공보 제 20050234236 호(2005년 10월 20일자로 공개됨)에 개시되어 있다.
Figure 112009081062561-PCT00001
상기 식에서,
R은 클로로, 브로모, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시이고,
Ar은 시아노, 할로겐 및/또는 할로알킬로 치환된 페닐이다.
본 발명은, HIV-1 역전사효소의 저해제이고, HIV-1 매개 질환의 치료에 유용한 3-[3-(1,4-다이메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2-플루오로-페녹시]-5-다이플루오로메틸벤조니트릴 유도체의 개선된 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 본원에서 기술하는 방법에 의해 목적하는 트라이아졸론으로 전환될 수 있는 화학식 2의 트라이아졸의 제조방법을 제공한다. 이러한 방법은, 화학식 6의 화합물과 화학식 4의 화합물의 짝염기와의 축합을 포함하며, 이러한 방법은 (a) 불활성 용매 중에서 하기 화학식 4의 화합물을 강염기와 접촉시켜 화합물 4의 화합물의 짝염기를 형성하고, 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터의 가수분해 및 생성된 산의 탈카복실화를 유발하는 조건에 노출시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112009081062561-PCT00002
Figure 112009081062561-PCT00003
상기 식에서,
Ar은 할로겐, 시아노 및 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이고,
R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬이다.
본 발명은 추가로 화학식 2의 니트로 잔기를 클로로 또는 브로모 잔기로 치환하고, 화학식 14의 트라이아졸을 화학식 20의 트라이아졸론으로 추가로 전환하는 방법을 포함하며, 이러한 방법은 (c) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시키는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계, (d) 상기 화학식 12의 화합물을, Cu(I)Br/LiBr 또는 Cu(I)Cl/LiCl 중 하나 및 다이아조화제와 접촉시켜 화학식 14(여기서, R2는 각각 브로모 또는 클로로이다)의 화합물을 수 득하는 단계, (e) 상기 화학식 14의 화합물을, 설파이드를 선택적으로 산화시키는 산화제와 접촉시켜 화학식 18의 설폰을 수득하는 단계; 및 (f) 상기 화학식 18의 화합물을, S-알킬 결합의 절단 및 생성된 티올의 가수분해를 유발하는 조건하에서 아세트산/아세트산 무수물과 접촉시켜, 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 2의 트라이아졸 및 화학식 20의 트라이아졸론의 제조에 유용한, 화학식 4(여기서, R1 및 R3는 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬이다)의 신규한 화합물을 제공한다.
도 1은, 화학식 2의 3-아릴옥시-2-플루오로-1-(4-메틸-5-메틸설파닐-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)페닐 유도체 및 화학식 20의 5-(4-할로-2-플루오로-3-아릴옥시-벤질)-4-메틸-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온 유도체의 제조방법을 나타낸다.
도 2는, 화학식 38의 3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-벤조니트릴 및 화학식 4의 (4-메틸-5-메틸설파닐-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(상기 식에서, R 1 및 R 3 은 메틸이다)의 제조방법을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 단수형은 하나 이상의 복수형을 포괄한다. 예컨대, "화합물"이란, 하나 또는 더 많은 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 단수형, "하나 또는 더 많은" 및 "하나 이상의"는 호환적으로 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같다"란 어구는 본 발명의 요약 또는 가장 넓은 청구의 범위에서 제공된 각 기에 대한 가장 넓은 정의를 의미한다. 하기 다른 실시양태에서, 각각 실시양태에서 존재할 수 있으나, 명백하게 정의되지 않은 치환기는 본 발명의 요약에서 제공된 가장 넓은 정의를 유지한다.
본원에서 사용된 "임의의" 또는 "임의로"란 용어는, 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요가 없을 수도 있고, 상기 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의로 치환되는"은, 임의로 치환되는 잔기가 수소나 치환기와 결합할 수도 있다.
청구의 범위의 말단이던지 중간이던지 본 명세서에 사용된 대로, "포함한다" 및 "포함하는"이란 용어는 제한이 없는(open-ended) 의미를 갖는 것으로 해석된다. 즉, 이 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 같은 뜻으로 해석될 수 있다. 과정에 대한 문맥에서 쓰였을 때, "포함하는"이란 용어는 그 과정이 적어도 열거한 단계를 포함하지만 추가의 단계를 포함할 수도 있다는 것을 의미한다. 화합물 또는 조성물에 대한 문맥에서 쓰였을 때, "포함하는"이란 용어는 화합물이나 조성물이 적어도 열거한 특징 또는 성분을 포함하지만 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
"약"이란 용어는 본 발명에서 대략, 가까이, 개략적으로, 대충을 의미한다. "약"이란 용어가 숫자의 범위와 함께 쓰였을 때, 설명한 수치의 위 및 아래로 경계를 연장함으로써 범위를 수식한다. 일반적으로, 본 발명에서 "약"이란 용어는 진술된 값의 위 및 아래 20%의 변동 범위에서 수치를 수식한다.
본원에서 사용되는 경우, 변수에 대한 수치 범위의 열거는, 발명이 상기 범위내 임의의 값과 동등한 변수에 의해 수행될 수 있음을 뜻하는 것으로 의도된다. 따라서, 본태적으로 개별적인 변수인 경우, 상기 변수는 수치 범위의 종료점을 포함하는 상기 수치 범위의 임의의 정수값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본태적으로 연속적인 변수인 경우, 상기 변수는 수치 범위의 종료점을 포함하는 상기 범위의 임의의 실수값과 동일할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기술된 변수는, 본태적으로 개별적인 변수인 경우에는 0, 1 또는 2일 수 있고, 본태적으로 연속적인 변수인 경우에는 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 기타 실수값일 수 있다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있는 화합물로서, 그 구조 및 성질들이 본원에 기재된 목적(예: 대상에게 치료 또는 예방적 투여)으로 상기 화합물의 사용을 허용하기에 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않은 상태로 남아있거나, 남아있게 할 수 있는 화합물이다.
반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예컨대, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클 고리는 상기 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 본원에 인용된 임의의 범위는 그 범위 내에 포함되는 모든 하위 범위가 상기 범위 내에 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예컨대, "1 내지 5개의 치환기"로 임의로 치환된 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 이것의 양태에 따라 1 내지 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기, 2 내지 5개의 치환기, 2 내지 4개의 치환기, 2 내지 3개의 치환기, 3 내지 5개의 치환기, 3 및 4개의 치환기, 4 및 5개의 치환기, 1개의 치환기, 2개의 치환기, 3개의 치환기, 4개의 치환기 및 5개의 치환기로 임의로 치환된 임의의 아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
결합 또는 결합을 표시한 "---"의 말단의 "*" 표시는, 각각 작용기 또는 다른 화합물 잔기가, 이들이 일부인 분자의 나머지에 결합되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 하기와 같다.
Figure 112009081062561-PCT00004
본원에서 사용되는 "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 이들과 관련하여 기술된 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, MeCN, THF, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, DCM, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, EtOAc, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, MeOH, EtOH, 프로판올, IPA, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 들 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다. 강 염기와 상용성인 불활성 용매는 제거되기 쉬운 산성 양성자를 갖고 있지 않으며, 전형적으로 지방족 및 아릴 하이드로카본, 에터, 예를 들어 THF, DME, 다이에틸 에터 및 다이옥세인 또는 극성 양성자성 용매, 예를 들어 DMF, NMP 및 DMSO를 포함한다.
본원에서 사용된 "강염기"라는 용어는 화학식 4의 트라이아졸 고리 및 에스터 잔기 사이의 메틸렌 탄소로부터 양성자를 제거하기에 충분한 염기도를 갖는 염기성 화합물을 지칭한다. 사용될 수 있는 전형적인 염기로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 리튬 다이알킬 아마이드, 예를 들어 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 다이사이클로헥실아마이드, 칼륨 또는 나트륨 3급-뷰톡사이드, 리튬 또는 나트륨 헥사메틸다이실라잔, 및 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드를 포함한다.
3급-뷰틸 에스터의 선택적인 가수분해는 에터 용매 중 TFA 또는 HCl와 같은 산성 조건하에서 수행될 수 있다.
"다이아조화제"란 용어는 아릴 아민을 아릴 다이아조늄 염(예를 들어,
Figure 112009081062561-PCT00005
)으로 전환시킬 수 있는 시약을 지칭한다. 방향족 아민을 다이아조늄 염으로 전환할 수 있는 일반적인 시약으로는 아질산(산 용액 중 나트륨 니트라이트) 또는 알킬 니트라이트, 예를 들어 3급-뷰틸 니트라이트를 들 수 있다.
설폭사이드 또는 설폰으로의 티올의 산화는 전형적으로 일어나기 쉽고, 이러한 변환을 수행할 수 있는 다수의 시약이 공지되어 있다. 황의 산화는 일반적으로 과산화수소, NaIO4, 3급-뷰틸 하이드로클로라이트, 아실 니트라이트, 나트륨 퍼보레이트, 칼륨 하이드로젠 퍼설페이트 및 과산, 예를 들어 퍼아세트산 및 메타-클로로퍼벤조산에 의해 수행된다. 전형적으로 약 1당량의 산화제로, 설폰이 단리될 수 있다. 2당량 이상에 노출시키면 설폰으로 산화된다. 본 발명의 진의를 벗어나지 않은 범위에서 본 발명의 방법을 수행하는데 어떠한 산화제도 사용될 수 있다.
니트로 기의 환원은 다양한 공지된 환원제에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 활성화 금속, 예를 들어 활성화 철, 아연 또는 주석(예를 들어, 희석된 염산과 같은 희석된 산 용액으로 철 분말을 세척함으로써 제조됨). 환원은, 백금 또는 팔라듐과 같이 수소화반응을 촉매작용하는데 효과적인 금속 및 불활성 용매의 존재하에서 수소 분위기하에서 수행될 수 있다. 니트로 화합물을 아민으로 환원하는데 사용되는 다른 시약으로는 AlH3-AlCl3, 하이드라진 및 촉매, TiCl3, Al-NiCl2-THF, 폼산 및 Pd/C 및 설파이드, 예를 들어 NaHS, (NH4)2S 또는 폴리설파이드(즉, 진 반응(Zinn reaction))를 포함한다. 방향족 니트로 기는 NiCl2 및 CoCl2와 같은 촉매의 존재하에서 NaBH4 또는 BH3로 환원된다. 따라서, 예를 들어, 환원은 충분히 활성화된 금속, 예를 들어 Fe 및 용매나 희석제, 예를 들어 H2O 및 알콜, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH의 존재하에서 50 내지 150℃, 편의상 약 70℃의 온도에서 니트로 기를 가열함으로써 수행될 수 있다(문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p. 1216] 참조). 본원에서 기술된 중간체내에서 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 모든 환원 조건은 본 발명의 범주에 속한다.
본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 10의 비분지되거나 분지된, 일가 포화 탄화수소 잔기를 지칭한다. "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 본원에서 사용된 "탄소수 1 내지 10의 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 구성된 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸, 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "할로겐" 또는 "할로"란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란 1개, 2개, 3개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 비분지쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기를 지칭한다. 그 예로는, 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
본 발명의 제 1 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
반응식 1
Figure 112009081062561-PCT00006
상기 식에서,
Ar은 할로겐, 시아노 및 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이고,
R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬이다.
본 발명의 제 2 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계를 포함하며, 여기서, Ar이 3-클로로-5-시아노-페닐, 3,5-다이시아노-페닐 또는 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 메틸이고, R3이 3급-뷰틸인, 방법을 제공한다.
본 발명의 제 3 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계를 포함하며, 여기서, Ar이 3-클로로-5-시아노-페닐, 3,5-다이시아노-페닐 또는 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 메틸이고, R3이 3급-뷰틸이고, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 4 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계를 포함하며, 여기서, Ar이 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 메틸이고, R3이 3급-뷰틸이고, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 5 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (c) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 화학식 12의 화합물을, Cu(I)Br/LiBr 또는 Cu(I)Cl/LiCl 중 하나 및 다이아조화제와 접촉시켜 화학식 14(여기서, R2는 각각 브로모 및 클로로이고, Ar은 할로겐, 시아노 및 탄소수 1 내지 6의 할로알킬로 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이고, R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬이다)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 당분야의 숙련자라면, 본 발명의 진의로부터 벗어나지 않은 범주에서 언급된 리튬 염 대신에 기타 클로라이드 염 및 브로마이드 염이 사용될 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 제 6 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (c) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 화학식 12의 화합물을 다이아조화제 및 Cu(I)Br/LiBr와 접촉시켜 화학식 14(여기서, R2는 브로모이고, Ar은 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1은 메틸이고, R3은 3급-뷰틸이다)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하고, 상기 환원제가 수소, Pd/C 및 VO(acac)2이고, 상기 다이아조화제가 3급-뷰틸 니트라이트인, 방법을 제공한다.
본 발명의 제 7 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (c) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 12의 화합물을 다이아조화제 및 Cu(I)Br/LiBr와 접촉시켜 화학식 14(여기서, R2는 브로모이고, Ar은 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1은 메틸이고, R3은 3급-뷰틸이다)의 화합물을 수득하는 단계; 및 (e) 상기 화학식 14의 화합물을 토실레이트 염으로 전환하고 상기 염을 재결정하는 단계를 포함하며, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하고, 상기 환원제가 수소, Pd/C 및 VO(acac)2이고, 상기 다이아조화제가 3급-뷰틸 니트라이트인, 방법을 제공한다.
본 발명의 제 8 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (c) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 12의 화합물을 다이아조화제 및 Cu(I)Br/LiBr와 접촉시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; (e) 상기 화학식 14의 화합물을, 설폭사이드를 화학식 18의 설폰으로 산화할 수 있는 산화제에 노출시키는 단계; 및 (f) 화학식 18의 화합물을, S-헤테로아릴 결합을 절단하고 생성된 아세테이트를 가수분해하는 조건하에서 아세트산/아세트산 무수물과 접촉시켜 화학식 20(여기서, R2는 브로모이고, Ar은 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1은 메틸이고, R3은 3급-뷰틸이다)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112009081062561-PCT00007
본 발명의 제 9 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (c) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 12의 화합물을 다이아조화제와 Cu(I)Br/LiBr와 접촉시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; (e) 상기 화학식 14의 화합물을, 설폭사이드를 화학식 18의 설폰으로 산화할 수 있는 산화제에 노출시키는 단계; 및 (f) 화학식 18의 화합물을, S-헤테로아릴 결합을 절단하고 생성된 아세테이트를 가수분해하는 조건하에서 아세트산/아세트산 무수물과 접촉시켜 화학식 20(여기서, R2는 브로모이고, Ar은 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1은 메틸이고, R3은 3급-뷰틸이다)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하고, 상기 환원제가 수소, Pd/C 및 VO(acac)2이고, 상기 다이아조화제가 3급-뷰틸 니트라이트이고, 상기 산화제가 MCBPA인 방법을 제공한다.
본 발명의 제 10 실시양태에서, R1 및 R3은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬인 화학식 4의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제 11 실시양태에서, R1이 메틸이고 R3이 3급-뷰틸인 화학식 4의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제 12 실시양태에서, 화학식 4의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 말론산의 하프-에스터를 CDI와 접촉시켜, 화학식 21의 3-이미다졸-1-일-3-옥소-프로피온산 에스터를 형성하는 단계, (b) 단계 (a)로부터 생성된 아실이미다졸을 화학식 22의 티오세미카바자이드와 접촉시키는 단계; 및 (c) 생성된 화학식 24의 5-티옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실레이트를 알킬화제로 처리하여 화학식 4의 화합물(여기서, R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10 알킬이다)을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
본 발명의 제 13 실시양태에서, 화학식 4의 화합물의 제조방법으로서, (a) 불활성 용매 중에서 말론산의 하프-에스터를 CDI와 접촉시켜, 화학식 21의 3-이미다졸-1-일-3-옥소-프로피온산 에스터를 형성하는 단계, (b) 단계 (a)로부터 생성된 아실이미다졸을 화학식 22의 티오세미카바자이드와 접촉시키는 단계; 및 (c) 생성된 화학식 24의 5-티옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실레이트 를 알킬화제로 처리하여 화학식 4의 화합물(여기서, R1이 Me이고 R3이 3급-뷰틸이다)을 수득하는 단계를 포함하며, 상기 말론산의 하프-에스터가 3급-뷰틸 하이드로젠 말로네이트이고, 상기 알킬화제가 메틸 요오다이드인, 방법을 제공한다.
본 발명의 제 14 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 화학식 25의 3,5-다이브로모-플루오로-벤젠을 아이소-프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식 26의 3-브로모-5-플루오로-페닐마그네슘 할라이드를 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 26의 화합물을 DMF와 접촉시키고, 그다음 수성 산 및 MTBE와 접촉시켜, 화학식 28의 3-브로모-5-플루오로-벤즈알데하이드를 수득하는 단계; (c) 상기 화학식 28의 화합물을 DEOXO-FLUOR 및 DCM와 접촉시켜, 화학식 30의 3-플루오로-5-다이플루오로메틸-1-브로모-벤젠을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 30의 화합물을, THF중에서 p-메톡시-벤질 알콜 및 칼륨 3급-뷰톡사이드와 접촉시켜 화학식 32의 1-브로모-3-다이플루오로메틸-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠을 수득하는 단계; (e) 화학식 32의 화합물의 용액과 NMP를, 약 130℃의 온도에서 칼륨 페로시아나이드, Na2CO3, Pd(OAc)2 및 DPPF와 접촉시켜 화학식 34의 화합물을 수득하는 단계; (f) 상기 화학식 34의 화합물과 아니솔의 용액을, O-벤질 연결(linkage)을 절단하기에 충분한 온도에서 TFA로 처리하여 화학식 36의 화합물을 수득하는 단계; (g) 상기 화학식 36의 화합물과 THF의 용액을, 화학식 37의 1,2,3-트라이플루오로-4-니트로벤젠 및 K2CO3로 처리하여 화학식 38의 3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-벤조니트릴을 수득하는 단계; (h) 불활성 용매 중에서 화 학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (i) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (j) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; (k) 상기 화학식 12의 화합물을, Cu(I)Br/LiBr 및 Cu(I)Cl/LiCl 중 어느 하나 및 다이아조화제와 접촉시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; (l) 상기 화학식 14의 화합물을, 설폭사이드를 화학식 18의 설폰으로 산화할 수 있는 산화제에 노출시키는 단계; 및 (m) 화학식 18의 화합물을, S-헤테로아릴 결합을 절단하고 생성된 아세테이트를 가수분해하는 조건하에서 아세트산/아세트산 무수물과 접촉시켜 화학식 20(여기서, R2는 각각 브로모 및 클로로이고, Ar은 할로겐, 시아노 및 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이고, R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬이다)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 15 실시양태에서, 화학식 2의 화합물의 제조방법으로서, (a) 화학식 25의 화합물을, THF중에서 p-메톡시-벤질 알콜 및 칼륨 3급-뷰톡사이드와 접촉시켜 화학식 40의 화합물을 수득하는 단계; (b) 상기 화학식 40의 화합물을 아이소-프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식 41의 화합물을 수득하는 단계;(b) 상기 화학식 41의 화합물을 DMF와 접촉시키고, 그다음 수성 산 및 MTBE와 접촉시켜, 화학식 42의 화합물을 수득하는 단계; (d) 상기 화학식 42의 화합물과 NMP의 용액을, 130℃에서 칼륨 페로시아나이드 Na2CO3, Pd(OAc)2 및 DPPF와 접촉시켜, 화학식 44의 화합물을 수득하는 단계; (e) 화학식 44의 화합물과 아니솔의 용액을, O-벤질 연결을 절단하기에 충분한 온도에서 TFA로 처리하여 화학식 46의 화합물을 수득하는 단계; (g) 상기 화학식 46의 화합물과 THF의 용액을 화학식 37의 1,2,3-트라이플루오로-4-니트로벤젠 및 칼륨 카보네이트로 처리하여 화학식 48의 화합물을 수득하는 단계; (h) 상기 화학식 48의 화합물을 DEOXO-FLUOR 및 DCM와 접촉시켜 화학식 38의 화합물을 수득하는 단계; (g) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을, 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성할 수 있는 강염기와 접촉시키고 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; (h) 상기 화학식 8의 화합물을, 에스터를 가수분해하고 생성된 화학식 8a의 카복실산을 탈카복실화할 수 있는 반응 조건에 노출시키는 단계; (i) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; (j) 상기 화학식 12의 화합물을, Cu(I)Br/LiBr 및 Cu(I)Cl/LiCl 중 어느 하나 및 다이아조화제와 접촉시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; (k) 상기 화학식 14의 화합물을, 설폭사이드를 화학식 18의 설폰으로 산화할 수 있는 산화제에 노출시키는 단계; 및 (l) 화학식 18의 화합물을, S-헤테로아릴 결합을 절단하고 생성된 아세테이트를 가수분해하는 조건하에서 아세트산/아세트산 무수물과 접촉시켜 화학식 20(여기서, R2는 각각 브로모 및 클로로이고, Ar은 할로겐, 시아노 및 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이고, R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬이다)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일반적으로 사용된 약어는 하기와 같다: 아세틸(Ac), 대기압(Atm), 3급-뷰톡시카보닐(Boc), 다이-3급-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 뷰틸 (Bu), 화학물질 요약 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에테인(DCE), 다이클로로메테인(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트 (DEAD), 비스-(2-메톡시에틸)아민 황 트라이플루오라이드(DEOXO-FLUOR), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트 (DIAD), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(DPPF), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 다이에틸 에터(Et2O), 아세트산(HOAc), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올 (MeOH), 융점(mp), MeSO2- (메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조 산(MCPBA), 질량 분석(ms), 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE), N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 파운드/평방인치(psi), 피리딘(pyr), 상온(rt 또는 RT), 3급-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온(TMHD), 박막 크로마토그래피(TLC), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si (TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts). 접두사 노말(n), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(3급-) 및 네오를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되었을 때 통상적인 의미를 갖는다[문헌(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)].
방법
화학식 A-2의 아르알킬-트라이아졸론은, 화학식 A-1b의 아실 하이드라지드를 메틸 아이소시아네이트와 축합시켜 화학식 A-1c의 N-아실-N-카바모일하이드라지드를 수득하고, 이것을 메탄올계 칼륨 하이드록사이드로 처리함으로써 화학식 A-2의 화합물로 환형화함으로써 제조되어 왔다.
Figure 112009081062561-PCT00008
이러한 순서는 트라이아졸론 NNRTI에 대한 접근법을 제공하지만, 경험상 이 반응은 급변할 수 있고 대규모의 합성에는 적당하지 않을 수 있다. 현재 일반적이고, 편리하고, 대규모 합성에 적당한 것으로 입증된 신규한 경로가 확인되었다.
본원에서 제공된 방법은, 알킬(4-알킬-5-알킬설파닐-4H-[1,2, 4]트라이아졸-3-일)-아세테이트로부터 유도된 에놀레이트에 의한 방향족 플루오라이드의 SNAr 치환을 포함한다. 생성된 아르알킬 에스터는 가수분해 및 탈카복실화되고, 알킬티오 트라이아졸은 온순한 반응 조건하에서 목적하는 트라이아졸론으로 전환된다.
미국 특허출원 공개공보 제 2005/0234236 호(2005년 10월 20일 공개됨)에서, 케르테즈 등은 알킬 (5-알킬-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세테이트 및 다이알킬 말로네이트를 2-아릴옥시-3,4-다이플루오로-니트로벤젠으로 아릴화하여 6-벤질-4-메틸-2H-피리다진-3-온 유도체 및 3-아릴옥시-페닐 아세트산 유도체를 수득할 수 있다고 개시하고 있다. 필요한 2-아릴옥시-3,4-다이플루오로-니트로벤젠은, 2,3,4-트라이플루오로-니트로벤젠을 적당하게 치환된 페놀로 처리하여 우수한 위치선택성을 가지면서 2-플루오로 치환체를 치환함으로써 제조된다. 3-아릴옥시-페닐아세트산에 이르는 유사한 순서는 듄 등의 미국특허 제 7,166,730 호(2007 년 1월 23일로 공개됨)에 개시되어 있다.
3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-벤조니트릴의 제조를 위한 2가지 경로가 도 2에 도시되어 있다. 두가지 경로는 유사한 반응을 사용하여 화학식 25의 3,5-다이브로모, 플루오로-벤젠으로부터 시작되지만, 반응 순서가 상이하다. 경로 A는 화학식 25의 화합물의 선택적 모노메탈화 및 생성된 아릴 그리냐드 시약의 폼일화로 시작된다. 알데하이드의 불소화의 결과, 필수적인 다이플루오로메틸 치환체(화학식 30)가 도입된다.
알데하이드 및 케톤은, 비-극성 및 비-염기성 용매중에서 SF4/루이스산, DAST(다이에틸아미노황 트라이플루오라이드), 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트라이플루오라이드와 같은 불소화제에 의해 다이플루오로 화합물로 전환된다.
아릴 플루오라이드는, 일반적으로 다른 할로겐 치환체에 비해 보다 반응하기 쉽다. 물 및 하이드록사이드와 같은 강한 친핵체(hard nucleophile)는 플루오라이드를 치환하지 못하지만, 페놀, 이미다졸, 아민, 티올 및 기타 아마이드와 같은 약한 친핵체는 상온에서 용이하게 불소를 치환한다(문헌[D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991] 참조). 플루오라이드를 p-메톡시-벤질 알콜의 칼륨 염으로 치환하면 보호된 페놀이 제공된다.
DPPF의 존재하에 칼륨 페로시아나이드 및 Pd(OAc)2로 브로모 치환체를 팔라 듐-매개 치환하면, 필수적인 화학식 34의 벤조니트릴이 제공되며, 이를 산에 노출시킴으로써 탈보호하여, p-메톡시-벤질 카보늄 이온을 배출하는데, 상기 p-메톡시-벤질 카보늄 이온은 아니솔에 의해 트랩화되어 화학식 36의 화합물이 제공된다.
메탄올에서 나트륨 메톡사이드와 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠을 반응시키면 2- 및 4-모노메톡시 및 2,4-다이메톡시 유도체의 분리불가능한 혼합물이 제공된다(문헌[P. M. O'Neill et al., J. Med. Chem. 1994 37:1362-70] 참조). 아민 친핵체에 의한 2,4-다이플루오로니트로벤젠의 오르쏘-플루오르의 치환이 문헌(W. C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 1981 24:93-101)에 보고되어 있다.
2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(알드리치 카탈로그 제 33,836-2 호)을 3-다이플루오로메틸-5-하이드록시-벤조니트릴으로 반응시키면 2-플루오로 잔기의 위치선택적 치환이 유발되며, 당업계의 숙련자라면, 이 방법이 화학식 36의 화합물로 예시되어 있지만, 여러 가지의 치환된 페놀 또는 하이드록실 치환된 헤테로방향족 화합물이 쉽게 입수가능하며 다수의 다른 항-HIV 화합물을 제공하는데 사용될 수 있음을 알 것이다.
치환 반응은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에터(예를 들어, 다이에틸 에터, THF, DME 및 다이옥세인) 및 알콜(예를 들어, 아이소 -프로판올 및 2급-뷰탄올)을 비롯한 여러 가지의 유기 용매에서 수행될 수 있다. 플루오로니트로벤젠과 반응할 수 있는 용매는 명백하게 배제되는데, 이는 이러한 용매로 인해 입체화학 제어가 손실되기 때문이다. 따라서, 2차 및 3차 알콜은 허용가능한 용매지만, 1차 알콜은 플루오라이드를 치환할 수 있다. 당업계의 화학자라면 최소한의 실험으로 허용가능한 용매를 확인할 수 있을 것이다. 페놀은 염기로 처리되어 페놀레이트 염을 제공한다. 임의의 알칼리 금속 염이 현존하는 방법에서 사용될 수 있지만, 상기 반응은 편의상 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염에 의해 수행된다. 나트륨 페놀레이트는, 상기 페놀을 각각 3급-뷰탄올 또는 3급-아밀 알콜에서 나트륨 3급-뷰톡사이드 또는 나트륨 3급-아밀레이트로 처리함으로써 용이하게 입수할 수 있다. 상기 나트륨 알콜레이트는, 나트륨 금속 또는 나트륨 하이드라이드로 알콜을 처리함으로써 제조될 수 있다. 칼륨 페놀레이트도 유사하게 제조될 수 있다. 선택적으로, 페놀은 THF중에서 나트륨 알콜레이트와 혼합하여 염을 제공할 수 있다. 반응은, 위치선택성에 대한 상당한 열화 없이, 약 -30℃ 내지 약 40℃에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 반응물을 저온에서 혼합하여, 초기에 혼합한 후, 상온까지 승온시킨다. 이러한 조건하에서, 방향족 친핵성 치환은 기재의 2 위치에서 높은 위치선택성으로 수행된다.
또다른 경로(도 2의 B 경로)는, 우선 PMB 잔기를 도입하고, 그다음 상기 잔기를 후속적으로 포밀화하고, DPPF의 존재하에 칼륨 페로시아나이드 및 Pd(OAc)2로 처리하여 화학식 44의 화합물을 수득한다. 산-촉매작용 탈벤질화 및 2,3,4-트라이플루오로-니트로벤젠에 의한 축합에 의해 화학식 48의 화합물이 수득된다. 마지막으로, 포밀 잔기를 DEOXOFLUOR로 플루오르화하여 화학식 38의 화합물을 제공한다.
3급-뷰틸 (4-메틸-5-메틸설파닐-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)아세테이트(화학식 4, R1은 메틸이고, R3은 3급-뷰틸이다)는, 3급-뷰틸 하이드로젠 말로네이트를 카 보닐 다이이미다졸과 접촉시켜 아실이미다졸을 형성하고, 이것을 4-메틸-3-티오세미카바자이드로 아실화하고, 그다음 분자내 환형화하여 화학식 24의 화합물을 수득함으로써, 제조된다(도 2 참조). 화학식 24의 화합물이 알킬화제에 노출되는 경우, S-알킬화가 빠르게 진행된다. 메틸 요오다이드가 실시예에서 사용되는 경우, 당분야의 숙련자라면, 티오알킬기가 유사한 방식으로 작용할 것임을 인식할 것이며, 티오메틸 기에 의한 반응식의 예시는 제한하기 위한 것으로 여기지 않아야만 한다. 유사하게, 반응은 3급-뷰틸 에스터에 의한 것이 예시되어 있으며, 상기 3급-뷰틸 에스터는 편의상 온순한 조건하에서 산 처리에 의해 제거된다. 염기성 조건하에서 보다 효과적으로 가수분해될 수 있는 다른 에스터가 어려움 없이 사용될 수 있다.
3급 뷰틸 (4-메틸-5-메틸설파닐-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세테이트를 칼륨 3급-뷰톡사이드 및 화학식 36의 화합물과 접촉시키면 4-플루오로 치환체의 치환이 발생하여 화학식 8의 화합물이 수득되고 이것을 메테인 설폰산으로 가수분해한다(도 1 참조). 반응이 승온된 온도에서 수행되는 경우, 산이 수반되는 탈카복실화 후, 화학식 2의 화합물이 수득된다. 니트로기의 촉매작용 수소화는, 탄소상 Pd 및 바나듐 아세틸아세토네이트의 존재하에서 수행되어, 청결하게 상응하는 아민을 제공하며, 상기 아민을, 제1구리 브로마이드 및 LiBr(또는 상응하는 클로라이드를 수득하기 위해서는 CuCl/LiCl를 사용함)의 존재하에서 3급-뷰틸 니트라이트로 다이아조화함으로써 화학식 14의 화합물(R1은 Me이고, R2는 Br이고, Ar은 3-시아노- 5-다이플루오로메틸-페닐이다)을 제조한다.
트라이아졸론 고리의 마지막 합성은, 상기 티오메틸을 설폭사이드로 산화시킴으로써 완료된다. S-산화 반응은, 과산화수소 30% 수용액을 사용하거나, 또는 예를 들어 NaIO4, 3급-뷰틸옥시클로라이드, 아실 니트라이트, 나트륨 퍼보레이트 및 과산과 같은 다른 산화제를 사용함으로써 수행될 수 있다. 설파이드는 설폭사이드로 산화되고, 이는 추가로 다른 당량의 과산화수소, KMnO4, 나트륨 퍼보레이트, 칼륨 하이드로젠 퍼설페이트, 과산 등의 시약을 첨가함으로써 설폰으로 추가로 산화될 수 있다. 충분한 산화제가 존재하면, 설파이드는, 설폭사이드의 분리 없이 바로 설폰으로 전환될 수 있다. 설폰을 아세트산 무수물 및 아세트산에 노출시키면, 메틸 설폰이 아세테이트로 치환되고, 중간체 아세테이트가 가수분해 되어 화학식 20의 화합물이 수득된다.
실시예 1
3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로페녹시)벤조니트릴 (도 2; 경로 A)
단계 1 - 상기 온도를 약 0℃로 유지하면서, THF내 아이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF내 2M 용액 500mL, 1.0mol) 및 THF(200mL)에 THF(100mL)내 3,5-다이브로모플루오로벤젠(화학식 25; 200g, 0.79mol)의 용액을 첨가하였다. THF(3×20mL)로 세척한 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 약 0ㅀC에서 숙성시킨 후, 그다음 약 20℃로 승온시키고 0.5시간 동안 숙성하였다. 반응물은 HPLC에 의해 샘 플화한 후, 그다음 0℃로 냉각하였다. 온도를 약 0℃로 유지하면서, DMF를 0.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 1.5시간 동안 숙성시킨 후, 약 20℃로 밤새 천천히 승온하였다. HPLC에 의해 샘플화한 후, 혼합물을 헵테인(200mL), 및 그다음 진한 HCl(120mL)의 혼합물로 희석한 후, 물로 360mL까지 희석하였다. 진한 HCl(50mL)를 첨가하여 pH를 7 미만으로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 물(400mL)로 세척하고, 건조될 때까지 증발시켜, 160.8g(100.5%)의 화학식 28의 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 상기 오일을 정치시켜 고화하였다.
단계 2 - 약 0℃로 냉각된 THF내 화학식 28의 화합물(144.1g, 0.71mol)의 용액에, DEOXO-FLUOR(등록상표)(비스-(2-메톡시에틸)아민 황 트라이플루오라이드; 218mL, 261.6g, 1.18mol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 승온하고, 3시간 동안 숙성시키고, 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3(1200mL)로 옮김으로써 과량의 시약은 캔칭시켰다. 유기상을 분리하고, 1.5N HCl(1000mL)로 세척하고, 물(250mL) 및 포화 NaHCO3(250mL)의 혼합물로 세척하고, 마지막으로 물(500mL)로 세척하였다. 유기상을 농축하여 오일을 수득하고, 상기 오일을 진공하에서 분별증류하여 화학식 30의 화합물을 98.1g(61.3%)으로 수득하였다.
단계 3 내지 5 - p-메톡시벤질 알콜(36.8g, 266.7mmol)을 칼륨 t-뷰톡사이드(28.7g, 255.5mol) 및 THF(250mL)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 약 15분 동안 교반한 후, 화학식 30의 화합물(50.0g, 222.2mmol)을 첨가하고, 그다음 반응 혼합 물을 약 65℃까지 가열하였다. 2시간 동안 65℃에서 교반한 후, 반응물은 HPLC에 의해 분석하였다. 상온으로 냉각한 후, 포화 NaHCO3 용액(150mL) 및 물(150mL)의 혼합물을 첨가하였다. 톨루엔(300mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액(75mL) 및 물(75mL)의 혼합물로 세척하였다. 폴리쉬 여과(Polish filtration) 및 진공하에서의 농축으로 83.9g의 화학식 32의 조질의 화합물이 오일로서 수득되고 이는 추가의 정제과정 없이 사용되었다.
NMP(180mL)내 화학식 32의 조질의 화합물의 용액에 칼륨 페로시아나이드(31.1g, 84.44mmol) 및 Na2CO3(23.55g, 222.2mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리는 반복된 배기 및 질소 퍼징에 의해 완전히 배기하였다. 슬러리를 약 100℃로 가열하고 탈기된 NMP(20mL)내 Pd(OAc)2(150mg, 0.67mmol) 및 DPPF(505mg, 0.91mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 동안 약 130℃로 가열하였다. HPLC 분석 결과 약 5%의 출발물질이 잔류하는 것으로 나타났다. HPLC 분석이 완전한 전환을 나타낼 때까지, 부가적인 Pd(OAc)2(50mg, 0.22mmol)의 첨가 및 130℃에서의 가열을 1.5시간 동안 계속하였다.
냉각한 후, 톨루엔(400mL) 및 포화 나트륨 설파이트 용액(10mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 1시간 동안 약 40℃로 가열하였다. Solka-floc(10g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 Solka-floc 층을 통해 여과하고, 상기 덩어리를 톨루엔(총 약 100mL)으로 세척하였다. 여액은 희석된 나트륨 설파이트 용액(1×400mL) 및 물(2 ×200mL)로 연속적으로 세척하였다. 수성상을 모아 톨루엔(1×100mL)으로 추출하고, 톨루엔은 물(2×50mL)로 역추출하였다. 유기상을 모아 폴리쉬 여과하고, 진공하에서 농축시켜 70.4g의 화학식 34의 화합물을 진한 색상의 오일(70.4g)로서 수득하고, 이는 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
톨루엔(190mL) 및 아니솔(65mL)내 화학식 36의 조질 화합물의 용액에 TFA(25.3g, 222.2mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 약 65℃까지 가열하고, HPLC에 의해 반응이 종결될 때까지 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에서 증류하여 대부분의 TFA를 제거하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 약 10%의 Na2CO3 용액(300mL, 그다음 150mL)으로 2회 추출하였다. 수성상을 모아 진한 HCl로 pH 5.5까지 산성화하고, EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 유기상을 모아 물(1×150mL)로 세척하고 폴리쉬 여과하고, 진공 증류에 의해 용매를 톨루엔으로 대체하였다. 상기 용액은 약 200mL까지 농축시키고, 그다음 헵테인(200mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 밤새 숙성시키고, 여과하고, 톨루엔내 50% 헵테인(약 30mL)으로 세척하였다. 단리된 생성물은 약 60℃의 진공하에서 건조시켜, 29.0g(3단계 전체 수율: 77.2%)의 화학식 36의 화합물을 수득하였다.
단계 6 - THF(4.0mL)내 화학식 36(0.80g, 4.73mmol)의 용액에 주사기 펌프(약 4.5시간)로 THF(2.4mL)내 화학식 37의 화합물(0.57mL, 0.88g, 4.97mmol) 및 K2CO3(1.96g, 14.2mmol)의 혼합물을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물은, 종료될 때까지, 0℃에서 숙성시켰다. 온도를 5℃로 유지하면서 아세트산(0.82mL, 0.85g, 14.2mmol)을 첨가하고, 그다음 물(4.0mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온으로 승온시켰다. 상을 분리시킨 후, 유기층을 포화 NaCl(5mL)로 세척하고, 농축하고, 생성물은 20% EtOAc/헥세인으로 용리되는 SiO2 크로마토그래피로 정제하여 1.24g(80%)의 화학식 38의 화합물을 오일로서 수득하고, 이 오일을 정치시켜 결정화하였다. 분석용 샘플은 IPA/헥세인으로부터의 재결정화에 의해 수득하였다.
실시예 2
3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로페녹시)벤조니트릴(도 2; 경로 B).
단계 7 - p-메톡시벤질 알콜(12.4 kg, 89.8mol)을 서서히 THF(78L)내 칼륨 3급-뷰톡사이드(10.0kg, 89.4mol)의 혼합물에 첨가하자, 반응물이 발열하여 온도를 35℃까지 승온시켰다. 0.5시간 동안 35 내지 40℃에서 교반한 후, 화학식 25의 화합물(21.4kg, 84.3mol)을 서서히 첨가하자 반응물이 발열반응하여 온도가 약 60℃가 되었다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응을 hplc로 모니터링하였다. 상온으로 냉각시킨 후, HOAc(약 600g) 및 그다음 물(30L)을 첨가하고, 그다음 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(20L)로 추출하고, 유기상을 모아 포화 염수(10kg)와 물(10L)의 혼합물로 세척하였다. 유기상을 진공(약 27인치 Hg, 자켓 온도: 약 65 ℃)에서 농축하여 오일을 수득하였다. MeOH(약 43kg)를 첨가하여 2상 혼합물을 형성하고, 이것을 45 내지 50℃에서 숙성시켰다. 생성물을 침전시키고, 슬러리는 균 일한 점조도가 달성될 때까지 여과하였다. 상온으로 냉각시키고 밤새 숙성시킨 후, 생성물을 여거하여 제거하고, MeOH(9.8 kg)로 세척하고 50℃에서 진공하에서 건조시켜 26.06kg의 화학식 40의 화합물을 수득하였다. 반응기 및 여과기에 잔류하는 물질을 THF(약 10 L)에 용해시키고, 상기 용액을 회전식 증발기에서 건조될 때까지 증발시켜 부가적인 3.44kg(총 94%)을 수득하였다.
단계 8 - 상온에서 THF(1.2L)내 화학식 40(387g, 1.04mol)의 화합물의 용액에 약 15분 동안 아이소-프로필 마그네슘 클로라이드(THF내 2M용액 0.7L, 1.4mol)를 첨가하면서, 온도를 20 내지 25℃의 온도(온화한 발열반응)로 유지하였다. 3시간 내지 4시간 동안 숙성시킨 후, 반응물을 샘플화하여 반응이 완료되었는지 여부를 확인하였다(HPLC). 혼합물을 염/빙욕(-5℃ 미만) 및 DMF(250mL, 3.2mol)에서 수 분 동안 냉각시켰다(첨가하면 발열반응이 일어나서 온도를 30℃ 미만으로 유지하도록 조절해야만 한다. 30분 동안 숙성시킨 후, 3급-뷰틸 메틸 에터(1L) 및 1M H2SO4(2L)의 혼합물에 첨가함으로써 혼합물을 캔칭하였다. 유기상을 분리하고, 포화 NaHCO3(1L), 물(1L)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 EtOAc(0.4L) 및 헵테인(0.8L)에 용해시키고, SiO2(340g, 230-400메쉬)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. SiO2를 여과하여 제거한 후, 헵테인(0.6 L)내 33% EtOAc로 세척한 후, 건조될 때까지 증발시켜 345g(수율: 107%)의 화학식 42의 화합물을 수득하였다.
단계 9 - NMP(1.7L)내 화학식 42(333g, 1.037mol)의 용액에 무수 분말화 칼 륨 페로시아나이드(115g, 0.312mol, 진공하에서 100℃로 건조시킴, 무수 Na2CO3(110g, 1.037mol), Pd(OAc)2(0.23g, 0.001mol) 및 DPPF(1.15g, 0.002mol)를 첨가하였다. 상기 플라스크는 적어도 3회의 진공/질소 사이클로 퍼징하고, 그다음 HPLC에 의해 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지(3 내지 6시간) 130℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표) 층을 통해 여과하고, TBME(4L)를 첨가하고, 그다음 상기 혼합물을 물(3×1L)로 세척하였다. 유기상을 활성탄(25g)으로 탈색하였다. 용매를 EtOAc(0.4L) 및 헥세인(0.4L)으로 교환한 후, 상기 혼합물을 약 0℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 20% EtOAc/헥세인(2×0.2L)으로 세척하고, 60℃에서 진공하에서 밤새 건조시켜, 223g(81%)의 화학식 44의 화합물을 수득하였다.
단계 10 - 화학식 44의 화합물(201g, 752mmol), 톨루엔(603mL) 및 아니솔(201mL)의 혼합물을 약 50℃로 가열하였다. 한번에 TFA(90.0g, 790mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 65℃로 가열하고, 약 1시간 동안 숙성시켰다. 반응 동안 생성물은 결정화되는데, 상기 반응은 약 10℃의 발열반응와 관련된다. 반응은 HPLC로 모니터링하고 완료될 때까지 상온으로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고, 순차적으로 톨루엔(2×50mL) 및 헵테인(1×100mL)으로 세척하고, 70℃에서 진공하에서 건조시켜 106.1g(95.9%)의 화학식 46의 화합물을 수득하였다.
단계 11 - 화학식 46의 화합물(95.0g, 646mmol) 및 THF(665mL)의 용액을 -10℃로 냉각하고, THF중에서 칼륨 3급-뷰톡사이드(1M 용액 646mL, 646mmol)를 15 분 동안 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0℃로 45분 동안 유지한 후, -10℃로 냉각하고, 그다음 화학식 37의 화합물(182.9g, 1.03mol)을 빠르게 첨가하였다. 상기 슬러리를 3시간 동안 10℃로 승온시키고, 이 시점에서 혼합물은 균일화되었다. 진공하에서 상기 체적을 1/3로 줄이고, 그다음 격렬하게 교반하면서 냉수(2.4L)에 부었다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 물(약 150mL)로 세척하고, 45℃에서 진공하에서 부분적으로 건조시켰다. 그다음, 고체를 0℃에서 충분한 Et2O로 분쇄하여 교반가능한 슬러리(약 150mL)를 형성하였다. 상기 슬러리를 여과하고, 찬 Et2O(총 약 150mL)로 세척하고, 45℃에서 진공하에서 건조시켜 화학식 48g(72.0%)의 화합물을 수득하였다.
단계 12 - 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서, DCM(1.4L)내 화학식 48의 화합물(140.0g, 460mmol)의 용액에 DEOXO-FLUOR(등록상표)(203.6g, 920mmol)를 첨가하였다. 밤새 숙성시킨 후, -15℃의 욕으로 냉각시키면서 물(380mL)을 적가함으로써 반응물을 캔칭시켰다. 상을 분리한 후, 유기상을 물(380mL)로 세척하고, 그다음 포화 NaHCO3(2×380mL)으로 세척하였다. 감압하에서 DCM를 증발시키고, 잔류물을 IPA(700mL)에 녹이고, 그다음 25%의 나트륨 바이설파이트 용액(115mL)을 첨가하였다. 불투명한 혼합물을 30분 동안 45℃에서 숙성하고, 그다음 감압하에서 증류함으로써 약 70%의 IPA를 물로 대체하였다. 밤새 교반한 후, 결정 및 경질화 덩어리의 혼합물을 여과하여 분리하고, 분쇄기 및 막자로 부수고, 그다음 필터내에서 물(약 250mL)로 세척하였다. 50℃에서 진공하에서 부분적으로 건조시킨 후, 고체 는 최소한의 찬 Et2O(약 80mL; 0℃)로 분쇄하고, 여과하고, 찬 Et2O(약 50mL)으로 세척하였다. 생성물을 진공하에서 50℃에서 건조시켜, 화학식 38의 화합물 116.5g(77.4%)를 수득하였다.
실시예 3
(4-메틸-5-메틸설파닐-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)아세트산 t-뷰틸 에스터
단계 1 및 2 - MeCN(1.6L)내 3급-뷰틸 하이드로젠 말로네이트(93.7g, 585mmol)의 용액에, 상온에서 20분 동안 1,1'-카보닐다이이미다졸(93.9g, 579mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 4-메틸티오세미카바자이드(92.3g, 878mmol)를 약 20분 동안 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 슬러리를 30시간 동안 환류시키고, 그다음 상온으로 냉각시켰다. 물로 치환함으로써 진공하에서 농축시켜 슬러리를 수득하였다. 0℃에서 숙성시킨 후, 생성물을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조시켜 98.86g(73.7%)의 화학식 24의 화합물을 수득하고, 이것을 EtOAc로부터 재결정하였다.
단계 3 - MeCN(600mL)내 화학식 24의 화합물(125.0g, 550mmol)의 슬러리를 메틸 요오다이드(93.7g, 660mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 상기 용액을 증발시켜 진한 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM(250mL)에 용해시키고, 순차적으로 포화 NaHCO3 용액(75mL), 25% 나트륨 비스설파이트 용액(75mL), 물(75mL), 및 포화 NaCl 용액(75mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜, 128.8g(96.3%)의 화학식 4(R1는 Me이고, R3은 3급-뷰틸이다)의 화합물을 오일로서 수득하고, 상기 오일을 상온에서 정치시켜 고형화하였다.
실시예 4
단계 1 내지 3 - 온도를 -20 내지 -10℃로 유지하면서, THF(93mL)내 화학식 6(Ar는 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이다, 18.5g, 56.7mmol)의 화합물 및 화학식 4의 화합물(16.55g, 68.0mmol)의 용액에 칼륨 t-뷰톡사이드(THF내 1M 용액 113.5mL, 113.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 승온시키고, HOAc(6.5mL, 113.4mmol)를 첨가한 후, 물(110mL)을 첨가하였다. 상온으로 승온시킨 후, 유기상을 제거하였다. 대부분의 THF를 진공하에서 증발시킨 후, MeCN(65mL)를 첨가하고, 용액(약 70mL)을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 메탄설폰산(11mL, 170mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지(약 4시간) 상기 용액을 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 순차적으로 EtOAc(60mL), 물(60mL) 및 충분하게 포화된 K2CO3로 희석하여 pH를 약 7로 조절하였다. 수성상을 분리하고, EtOAc(20mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 셀라이트 패드를 통해 여과하고, Pd/C 촉매(존슨 매테이 타입(Johnson Matthey type) A503023-5, 3.0g) 및 바나딜 아세틸아세토네이트(0.77g, 2.8mmol)를 첨가하였다. 니트로의 환원이 완료될 때까지, 상기 혼합물을 수소 분위기하에서 교반하였다. 셀라이트(5g)를 첨가하고, 그다음 혼합물을 셀라이트 패드(10g)를 통해 여과한 후, 덩어리를 MeCN(5×20mL)로 세척하였다. 여액은 포화 NaCl(40mL) 및 포화 NaHCO3(40mL)의 혼합물로 세척한 후, 포화 NaCl(30mL)로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 생성물을 EtOAc(40mL)로부터 결 정화하였다. 헥세인(10mL)을 슬러리에 첨가하고, 이것을 0℃로 냉각하고 2시간 이상 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하여 제거하고, EtOAc(3×10mL)내 17% 헥세인으로 세척하고, 진공하에서 55℃에서 건조시켜 16.86g(수율: 71%)의 화학식 12의 화합물을 수득하였다.
단계 4 - 알루미늄 호일로 덮은 플라스크내 화학식 12(Ar는 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐,41.45g, 98.8mmol)의 화합물, Cu(I)Br(57.86g, 395mmol), LiBr(26.54g, 296mmol) 및 MeCN(620mL)의 혼합물을 58℃로 가열하였다. 15분 후, 온도를 약 58℃로 유지하면서 3급-뷰틸 니트라이트(20.04mL, 198mmol)를 30분 동안 첨가하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 최소 체적(약 600mL 용매가 수집됨)까지 농축하였다. DCM(400mL)를 첨가한 후, 3M HCl(200mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하여 3M HCl(5×100mL)로 세척하였다. 수성 K2CO3으로 pH 약 7까지 중화한 후, 유기층을 6% 나트륨 티오설페이트 용액(690g), 포화 NaHCO3 용액(250mL), 포화 NaCl 용액(250mL)으로 세척한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. p-톨루엔설폰산(21g, 108.7mmol)을 첨가하고, 감압하에서 증발시킴으로써 용매를 EtOH(250mL)로 대체하였다. 감압하에서 증발시킴으로써 슬러리의 체적을 약 125mL까지 줄였다. 슬러리를 상온으로 냉각시키고, 2시간 이상 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고, 고체를 EtOH(2×50mL)로 세척하고, 진공하에서 65℃에서 건조시켜, 43.0g(66.4 %)의 화학식 14(R2는 Br이다)의 화합물을 수득하였다.
단계 5 - DCM(250ml)내 화학식 14(Ar는 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이 고, R2는 Br이다; 25.0g, 38mmol)의 화합물 및 HCO2H(4.49g, 114.4mmol)의 혼합물에 30% H2O2(25.95g, 228.8mmol)를 5분 동안 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 상기 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 물(75mL)내 나트륨 설파이트(12.5g, 99.1mmol) 용액으로 캔칭하고, 60% K2CO3(약 25mL)로 pH를 약 10까지 조절하였다. 수성상을 분리하고, DCM(2×100mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 포화 NaCl(200mL)로 세척하고, 셀라이트 패드로 여과시켰다. 용매를 IPA로 대체한 후, 약 200mL까지 농축시켰다. 헥세인(50mL)을 첨가하고, 결정이 형성된 후, 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 숙성시켰다. 슬러리를 25℃로 냉각하고 2시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하여 제거한 후, IPA(3×25mL)내 25% 헥세인으로 세척하고, 진공하에서 65℃에서 건조시켜 17.7g(90%)의 화학식 18의 화합물을 수득하였다.
단계 6 -화학식 18(Ar은 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R2는 Br이다; 9.29kg, 18.1mol), Ac2O(3.25kg, 31.8mol) 및 HOAc(36.0kg)의 혼합물을 105 내지 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 약 5시간 동안 숙성시키고 HPLC로 모니터링하였다. 완료된 후, 생성물을 약 35 내지 45℃로 냉각하고, 물(7.5L)을 첨가하였다. 8시간 동안 약 45℃에서 숙성시킨 후, 반응물을 HPLC로 분석하였다. 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각하고, 물(168L)로 희석하고, EtOAc(102kg)로 추출하였다. 유기상을 물(47L), 10% NaHCO3(2×77L) 및 물(19L)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 대기압에서 약 33L까지 농축시킨 후, 혼합물을 18 내지 25℃로 냉각시켰다. 일단 결정화를 시작한 후, 헵테인(3.9kg)을 서서히 첨가하였다. 2℃로 냉각한 후, 생성물을 여과하여 제거하고, 1:1의 EtOAc 및 헵테인의 혼합물로 세척하고, 그다음 진공하에서 50 내지 60℃에서 건조시켜 6.12 kg(75%)의 화학식 20의 화합물을 수득하였다.
하기 명세서 또는 하기 청구항 또는 첨부된 도면에서 이의 특이한 형태로 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단으로 또는 개시된 결과를 얻고자 하는 방법 또는 공정의 형태로 개시된 특징들은 적절하게, 개별적으로 또는 이러한 특징들과 조합하여, 발명을 다양한 형태로 실현하는 데 이용될 수 있다.
전술한 발명은 명확성과 이해의 목적으로 설명 및 예시에 의해 상세하게 기재되었다. 당 분야의 숙련가에게 하기 청구항의 범위 내에서 변경과 개조가 행해질 수도 있음이 명확할 것이다. 그러므로, 상기 명세서는 설명하고자 함이지 한정하고자 함이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 명세서의 논의가 아닌 하기 첨부된 청구항과 권리가 주어지는 청구항에 대한 등가물의 모든 범위의 논의로서 결정되어야 한다.
이 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개는 각각이 개별적으로 참고문헌으로서 인용된 것으로 언급되는 경우에서와 동일한 정도로 그 전체가 참고로서 본원에서 인용된다.

Claims (15)

  1. 하기 반응식 1에 따라,
    (a) 불활성 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 강염기와 접촉시켜 화학식 4의 화합물의 짝염기를 형성하고, 상기 짝염기를 화학식 6의 화합물과 접촉시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 8의 화합물을, 에스터의 가수분해 및 생성된 카복실산의 탈카복실화를 유발하는 조건에 노출시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    반응식 1
    Figure 112009081062561-PCT00009
    Figure 112009081062561-PCT00010
    상기 식에서,
    Ar은, 할로겐, 시아노 및 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 중에서 독립적으로 선택된 2개 또는 3개의 기로 치환된 페닐이고,
    Rf는 수소이고,
    R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬이다.
  2. 제 1 항에서,
    Ar이 3-클로로-5-시아노-페닐, 3,5-다이시아노-페닐 또는 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 메틸이고, R3이 3급-뷰틸인, 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하는, 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Ar이 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐인, 방법.
  5. 제 1 항의 단계들을 포함하고,
    하기 반응식 2에 따라,
    (a) 화학식 2의 화합물을, 니트로 기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 접 촉시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 12의 화합물을, Cu(I)Br/LiBr 및 Cu(I)Cl/LiCl 중 어느 하나 및 다이아조화제와 접촉시켜 화학식 14(여기서, R2는 각각 브로모 및 클로로이다)의 화합물을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
    Figure 112009081062561-PCT00011
  6. 제 5 항에 있어서,
    Ar이 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 브로마이드이고, R3이 3급-뷰틸이고, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하고, 상기 환원제가 수소, Pd/C 및 VO(acac)2이고, 상기 다이아조화제가 3급-뷰틸 니트라이트이고, 상기 제1구리 염이 Cu(I)Br인, 방법.
  7. 제 6 항의 단계들을 포함하고,
    R2가 Br인 화학식 14의 화합물을 토실레이트 염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제 6 항의 단계들을 포함하고,
    하기 반응식 3에 따라,
    (a) 화학식 14의 화합물을, 설폭사이드를 화학식 18의 설폰으로 산화할 수 있는 산화제에 노출시키는 단계; 및
    (b) 화학식 18의 화합물을, S-알킬 결합을 절단하고 생성된 티올을 가수분해하는 조건하에서 아세트산/아세트산 무수물과 접촉시켜 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
    반응식 3
    Figure 112009081062561-PCT00012
  9. 제 7 항에 있어서,
    Ar이 3-시아노-5-다이플루오로메틸-페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 브로마이드이고, R3이 3급-뷰틸이고, 상기 강염기가 칼륨 3급-뷰톡사이드이고, 상기 불활성 용매가 THF이고, 상기 가수분해 조건이 환류 온도에서의 아세토니트릴중의 메탄설폰산을 포함하고, 상기 환원제가 수소, Pd/C 및 VO(acac)2이고, 상기 다이아조화제가 3급-뷰틸 니트라이트이고, 상기 제1구리 염이 Cu(I)Br이고, 상기 산화제가 MCBPA인, 방법.
  10. 하기 화학식 4의 화합물:
    화학식 4
    Figure 112009081062561-PCT00013
    상기 식에서, R1 및 R3은 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 메틸이고, R3이 3급-뷰틸인, 방법.
  12. 제 10 항에 따른 화합물의 제조방법으로서, 하기 반응식 5에 따라,
    (a) 불활성 용매 중에서 화학식 19의 말론산의 하프-에스터를 카보닐 다이이미다졸과 접촉시켜, 3-이미다졸-1-일-3-옥소-프로피온산 에스터(21)를 형성하는 단계,
    (b) 단계 (a)로부터 생성된 아실이미다졸을 화학식 22의 티오세미카바자이드와 접 촉시키는 단계; 및
    (c) 생성된 화학식 24의 5-티옥소-4,5-다이하이드로-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실레이트를 알킬화제로 처리하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 방법:
    반응식 3
    Figure 112009081062561-PCT00014
    상기 식에서, R1 및 R3은 탄소수 1 내지 10 알킬이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 말론산의 하프-에스터가 3급-뷰틸 하이드로젠 말로네이트이고, 상기 알킬화제가 메틸 요오다이드인, 방법.
  14. 제 8 항의 단계들을 포함하고,
    (a) 3,5-다이브로모-플루오로-벤젠(25)을 아이소-프로필 마그네슘 클로라이드와 접촉시켜 3-브로모-5-플루오로-페닐마그네슘 할라이드(26)를 수득하는 단계;
    (b) 상기 화합물(26)을 DMF와 접촉시키고, 그다음 수성 산 및 MTBE와 접촉시켜, 3-브로모-5-플루오로-벤즈알데하이드(28)를 수득하는 단계;
    (c) 상기 화합물(28)을 (비스-(2-메톡시에틸)아민 황 트라이플루오라이드 및 DCM와 접촉시켜, 3-플루오로-5-다이플루오로메틸-1-브로모-벤젠(30)을 수득하는 단계;
    (d) 상기 화합물(30)을, THF중에서 p-메톡시-벤질 알콜 및 칼륨 3급-뷰톡사이드와 접촉시켜 1-브로모-3-다이플루오로메틸-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠(32)을 수득하는 단계;
    (e) 상기 화합물(32)과 NMP의 용액을, 약 130℃의 온도에서 칼륨 페로시아나이드, 나트륨 바이카보네이트, 팔라듐 아세테이트 및 DPPF와 접촉시켜 3-다이플루오로메틸-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조니트릴(34)을 수득하는 단계;
    (f) 상기 화합물(34)과 아니솔의 용액을, O-벤질 연결(linkage)을 절단하기에 충분한 온도에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 3-다이플루오로메틸-5-하이드록시-벤조니트릴(36)을 수득하는 단계; 및
    (g) 상기 화합물(36)과 THF의 용액을, 1,2,3-트라이플루오로-4-니트로벤젠(37) 및 칼륨 카보네이트로 처리하여 3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-벤조니트릴(38)을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제 8 항의 단계들을 포함하고,
    (a) 화합물(25)을, THF중에서 p-메톡시-벤질 알콜 및 칼륨 3급-뷰톡사이드와 접촉시켜 1,3-다이브로모-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠(40)을 수득하는 단계;
    (b) 상기 화합물(40)을 아이소-프로필 마그네슘 클로라이드와 접촉시켜 3-브로모- 5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠 마그네슘 할라이드(41)를 수득하는 단계;
    (c) 상기 화합물(41)을 DMF와 접촉시키고, 그다음 수성 산 및 MTBE와 접촉시켜, 3-브로모-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤즈알데하이드(42)를 수득하는 단계;
    (d) 상기 화합물(42)과 NMP의 용액을, 130℃에서 칼륨 페로시아나이드, 나트륨 바이카보네이트, 팔라듐 아세테이트 및 DPPF와 접촉시켜, 3-폼일-5-(4-메톡시-벤질옥시)-벤조니트릴(44)을 수득하는 단계;
    (e) 상기 화합물(44)과 아니솔의 용액을, O-벤질 연결을 절단하기에 충분한 온도에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 3-폼일-5-하이드록시-벤조니트릴(46)을 수득하는 단계;
    (f) 상기 화합물(46)과 THF의 용액을 1,2,3-트라이플루오로-4-니트로벤젠(37) 및 칼륨 카보네이트로 처리하여 3-폼일-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-벤조니트릴(48)을 수득하는 단계; 및
    (g) 상기 화합물(48)을 (비스-(2-메톡시에틸)아민 황 트라이플루오라이드 및 DCM과 접촉시켜 3-다이플루오로메틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-벤조니트릴(38)을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
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