KR100798202B1 - 피리다진온 화합물의 제조방법 - Google Patents

피리다진온 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 VIII의 6-[3-(헤테로)아릴옥시-2-플루오로-벤질]-2H-피리다진-3-온의 제조방법을 제공한다:
화학식 VIII
Figure 112006074100800-pct00080
상기 식에서,
R2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 C1-6 알킬, 할로겐 또는 그로부터 용이하게 유도된 작용기이고;
R5는 H, CO2R5a 또는 하기 화학식 C의 기이고:
화학식 C
Figure 112006074100800-pct00081
R5a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이다.

Description

피리다진온 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING PYRIDAZINONE COMPOUNDS}
본 발명은 6-(2-플루오로-3-(헤테로)아릴-벤질)-4-알킬-2H-피리다진-3-온(화학식 1, R4c는 알킬임), 및 6-(2-플루오로-3-(헤테로)아릴옥시-벤질)-2H-피리다진-3-온(화학식 1, R4c는 수소임)의 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 이때 R1, R2, R3, R4c 및 R6은 하기에서 정의된다. 또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 관한 것이고, 이때 R1은 CH2CO2R4a, CH(CO2R4a)CO2R4a, 또는 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 화학식 3의 화합물이다. 화학식 1의 2H-피리다진-3-온 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 역전사 효소를 저해하고 HIV에 감염된 개체를 치료하는데 유용하다:
Figure 112006074100800-pct00001
Figure 112006074100800-pct00002
Figure 112006074100800-pct00003
피리다진온은 많은 생리학적으로 다양한 화합물로 도입되어 왔다. 티록신 유사체는 그 자체의 피리다진온 고리를 함유하는 것으로 보고되어 왔고, 이들 유사체는 티록신의 심장-자극성 효과가 없는 혈장 콜레스테롤을 낮추기 위해 보고되었다(문헌[A. H. Underwood et al. Nature 1986 324 (6096):425-429; P. D. Leeson et al. J. Med Chem 1989 32(2):320-326 and P. D. Leeson et al. EP 0188351]). 헤마토포이에틱 포스파타제 SH2 도메인을 위한 선택적인 작용제인 치환된 옥소-피리다지닐메틸 치환된 티로신이 보고되어 왔다(디 제이 듀닝튼(D. J. Dunnington), 국제 공개 공보 제 WO 9624343 호, 제 WO 9702023 호 및 제 WO 9702024 호). 국제 공개 공보 제 WO 2001085670 호(에이치 쇼하라(H. Shiohara) 등)는 순환계 질병을 치료하기에 유용한 피리다진온-함유 말론아마이드 유도체에 관한 것이다. EP 810218(디 에이 알렌(D. A. Allen) 등)은 사이클로옥시게나제 저해제 및 잠재적인 항염증 또는 진통성 화합물인 벤조일 치환된 벤질-피리다진온 화합물을 개시하고 있다. 본원에 그 전체가 참조로 혼입된 미국 가출원 제 60/457,144 호(제이 피 듄(J. P. Dunn) 등)는 HIV 역 전사효소를 저해하는데 유용한 화합물인 피리다진온 화합물을 개시하고 있다.
화학식 4(R = CO2R4a)의 피리다진온 고리는 페닐 아세트산 유도체 또는 화학식 4(R = CN)의 페닐아세토니트릴은 3,6-다이클로로피라진으로 알킬화함으로써 분자로 도입될 수 있다(화학식 5a의 화합물; 엠 엠 로저스(M. M. Rogers) 및 제이 피 잉글리쉬(J. P. English)의 미국 특허 제 2,371,086 호). 화학식 6(R = CN 또는 COR4a)의 에스터 또는 니트릴의 산 또는 염기성 촉매화된 가수분해로 상응하는 카복실산을 수득하고 이는 필요에 따라 단리될 수 있거나, 또는 동일반응계에서 산-촉매된 탈카복실화 처리될 수 있다. 클로로피리다진의 가수분해는 화학식 7의 피리다진온을 수득한다(문헌[P. D. Leeson and J. C. Emmett, J. Chem. Soc. Perkin I 1988 3085; D. A. Allen et al., EP 810218]). 이 과정이 종종 화학식 5a의 화합물로 만족스럽지만, 이때 둘 모두의 염소-탄소 결합은 화학적으로 등가이고, 비대칭적인 다이클로로피리다진온, 예컨대 화학식 5b의 화합물(Ra = 알킬임)은 종종 분리가 어려운 레지오이성질체(regioisomer)의 혼합물을 제조한다. 다르게는, 피리다진온은 형식적으로 4-옥소-부테노산 아마이드와 등가이고 적절하게 치환된 4-옥소-부테노산 유도체는 하이드라진 수화물에 노출시킴으로써 피리다진온으로 전환될 수 있다.
Figure 112006074100800-pct00004
본 방법은 화학식 7(Ra = 알킬)의 4-알킬피리다진온을 수득하는 편리한 대안적인 경로이고, 이때 알킬 치환체에 의해 생성되는 레지오이성질체 문제는 본 과정에서 초기 수렴 단계에서 편리하게 해결된다. 또한, 본 발명은 HIV 역전사 효소 저해제를 제조하기 위한 유용한 중간체인 3-(헤테로)아릴옥시-2-플루오로-페닐아세트산 화합물로의 편리한 경로를 제공한다. 더욱이, 본 방법은 4개의 인접하는 아릴 탄소의 레지오특이적 동화를 허용한다.
본원에 사용된 단수형은 복수형을 포함하는 것으로 이해되며, 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 일반적인 IUPAC 분류 명명법을 베일스타인 기관에서 전산화한 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한 것이다. 묘사된 구조와 이 구조의 명칭이 일치하지 않는 경우, 묘사된 그림을 보다 중요하게 따른다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 나타나지 않은 경우(예: 굵은 선 또는 옆으로 그은 선), 그 구조 또는 그의 일부는 그의 입체이성질체 모두를 포함하는 것이로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 일가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알킬"은 탄소원자수 1 내지 10의 알킬을 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬 기를 포함하나 이로써 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 이중결합 하나 또는 2개를 갖는 탄소원자수 2 내지 10의 치환되지 않은 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 용어 "저급 알케닐"은 하나 또는 2개의 이중 결합을 갖고 탄소원자수 1 내지 6의 불포화된 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 본원에 사용된 "C2-10 알케닐"은 탄소원자수가 2 내지 10인 알케닐을 지칭한다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알킬) 또는 2-부테닐(크로틸)이 있다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기를 나타낸다. 예로는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메티르, 1-플루오로에틸, 1-크로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 8의 포화된 카보사이클릭 고리를 나타내고, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 있다. 본원에 사용된 "C3-8 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리에서 탄소원자수 3 내지 8의 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시 기"는 -O-알킬 기를 의미하고, 이때 알킬은 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, I-프로필옥시, n-부틸옥시, I-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시와 같은(이의 이성질체포함) 상기 정의된 것이다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬"기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬"은 -S-알킬 기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같은 메트티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, 헥실티오 및 이들의 이성질체이다. 본원에 사용된 "저급 알킬티오" 또는 "저급 티오알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알킬티오 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알킬티오"는 알킬이 C1-10인 -S-알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설피닐" 및 "아릴설피닐"은 R이 알킬 또는 아릴인 화학식 -S(=O)R의 기를 나타내고, 이때 알킬 및 아릴은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 R이 알킬 또는 아릴인 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타내고, 이때 알킬 및 아릴은 각각 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -O-(할로알킬) 기를 나타내고, 이때 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 할로알콕시 기의 예로는 다이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 3-클로로프로필옥시가 있다. 본원에 사용된 용어 "할로알킬티오"는 -S-(할로알킬) 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노", "알킬아미노" 및 "다이알킬아미노"는 각각 R이 상기 정의된 바와 같은 -NH2, -NHR 및 -NR2를 나타낸다. 다이알킬 잔기중의 질소에 부착된 2개의 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "아미노알킬", "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"은 각각 R이 상기 정의된 바와 같은 NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- 및 R2N(CH2)n-을 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알킬아미노"는 알킬이 C1-10인 아미노알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실아미노"는 상기 정의된 바와 같이 R이 수소, 저급 알킬인 화학식 -NHC(=O)R의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 상기 정의된 바와 같이 R이 수소 또는 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R의 기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 R이 알킬 기인 화학식 -C(=O)R의 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 R이 아릴 기인 화학식 -C(=O)R의 기를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐" 및 "아릴옥시카보닐"은 R이 알킬 또는 아릴인 화학식 -C(=O)OR의 기를 나타내고, 이때 알킬 및 아릴은 각각 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 접두사 "카바모일"은 라디칼 -CONH2를 나타낸다. 접두사 "N-알킬카바모일" 및 "N,N-다이알킬카바모일"은 각각 라디칼 -CONHR' 또는 -CONR'R"를 나타내고, 이때 R' 및 R" 기는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 접두사 "N-아릴카바모일"은 라디칼 -CONHR'를 나타내고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다.
용어 "극성 비양성자성 용매"는 유기 용매, 예컨대 포름아마이드, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스프아마이드를 의미한다.
용어 "에테르성 용매"는 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄, 다이옥산 및 다이알킬 에테르, 예컨대 다이에틸 에테르 및 메틸 아이소부틸 에테르와 같은 용매를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 개개의 고리 또는 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 탄소원자수 5 내지 15의 일가 방향족 카보환 라디칼을 나타내고, 이때 하나 이상의 고리는 자연적으로 방향족이고, 이는 달리 지시되지 않는 한 하이드록시, 티오, 시아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 카바모일, 알킬카바모일 및 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 3개로 선택적으로 치환될 수 있다. 다르게는, 아릴 고리의 2개의 인접한 원자는 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시 기로 치환될 수도 있다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라퀴놀릴 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일 등이 있으나, 이로써 한정되지 않는다. 용어 (헤테로)아릴은 고리 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴 고리중 하나일 수 있는 것을 나타내는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 혼입하고 잔류 고리 원자는 헤테로라디칼이 방향족 고리상에 부착점인 탄소인, 고리당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 방향족 고리 하나 이상을 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소의 반대 부분보다 덜 방향족 특징을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 오직 방향족 특징의 어느 정도를 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 5 내지 6의 고리 원자 및 1 내지 3의 헤테로원자를 갖는 일환 방향족 헤테로환을 포함하고, 이로는 피리디닐, 피리다진온, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 티아다이아졸 및 옥사다이악솔린을 포함하고(이에 한정되지 않음) 이는 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카보닐 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로 구성된 군에서 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 2개로 선택적으로 치환될 수 있다. 이환 잔기의 예로는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조티아졸 및 벤즈아이소티아졸을 포함하나, 이로써 제한되지 않는다. 용어 (헤테로)아릴은 고리 치환체가 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있는 것을 나타내는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "처리하다", "접촉시키다" 또는 "반응시키다"는 화학 반응이 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시된 화합물 및/또는 목적 화합물을 제조하는 것을 의미한다. 지시된 화합물 및/또는 목적 화합물을 제조하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성될 필요는 없다는 것을 숙지한다. 즉, 지시된 화합물 및/또는 목적 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물에 제조되는 중간체가 하나 이상 존재할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있으나 반드시 발생하는 것은 아님을 의미하고, 본 명세서는 발생하거나 발생하지 않은 사건 또는 상황의 예를 포함한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 일- 또는 이-치환된 아릴 기"는 알킬기가 존재할 수도 있지만 반드시 존재할 필요는 없는 것을 의미하고, 본 명세서는 아릴 기가 알킬 기로 일- 또는 이치환된 경우 및 아릴기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우를 포함한다.
용어 "알칼리 금속"은 리튬(Li+), 나트륨(Na+) 또는 칼륨(K+)을 포함하나 이로써 제한되지 않는다. 당업자는 이들 알칼리 금속이 통상적으로 사용되지만, 다른 양이온, 예컨대 마그네슘(Mg2+) 또한 사용할 수 있다는 것을 인식하고 있다.
하기 약어가 사용된다:
Figure 112006074100800-pct00005
Figure 112006074100800-pct00006
본 발명은 6-(2-플루오로-3-(헤테로)아릴옥시-벤질)-4-알킬-2H-피리다진-3-온 화합물(화학식 8의 화합물, R4c = 알킬), 및 6-(2-플루오로-3-(헤테로)아릴옥시-벤질)-2H-피리다진-3-온 화합물(화학식 8의 화합물, R4c = 수소)의 제조방법에 관한 것이고, 이때 R1 및 R2는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 상기 화합물은 상기 피리다진온의 제조에 유용한 화학적 중간체이다. 본 방법은 트라이플루오로니트로벤젠에서 불소 원자의 불안정도를 개발하고, 이로 인해 화학식 8의 화합물(X = NO2)에서 불소 원자 및 니트로 기를 보유하면서 페녹시 잔기 및 알킬피리다진온 잔기에 의해 생성되는 3개의 불소 원자의 2번의 레지오특이적 대체가 발생한다. 니트로 기는 아민으로 추가로 환원될 수 있는데, 이는 4-위치에 할로겐, 알킬 또는 다른 치환체를 도입하는데 추가로 이용된다. 방향족 아민 치환체를 다양한 다른 작용기로 전환하는 것은 잘 공지되어 있고, 4-위치에서 다른 치환체를 갖는 다른 피리다진온 화합물의 제조방법은 본 발명의 범위 이내이다. 할로겐, 특히 브로모 또는 클로로 치환체는 다이알킬아연 및 팔라듐 촉매에 의해 상응하는 4-알킬 치환으로 전환될 수 있다:
Figure 112006074100800-pct00007
플루오로니트로방향족 화합물은 통상적으로 부드러운 친핵체에 의해 친핵 공격에 민감한 것으로 공지되어 있다. 불소 치환체는 일반적으로 다른 할로겐 치환체보다 현저하게 불안정하다. 물 및 하이드록사이드와 같은 단단한 친핵체를 플루오라이드, 페놀과 같은 부드러운 친핵체, 이미다졸, 아민, 티올로 대체하는 것에는 실패하지만, 몇몇 아마이드는 손쉽게 실온에서 불소를 대체한다(문헌[D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991]).
나트륨 메톡사이드를 메탄올중에서 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 반응시켜 상응하는 2- 및 4-모노메톡시 및 2,4-다이메톡시 유도체의 분리할 수 없는 혼합물을 수득하는 것이 보고되었다(문헌[P. M. O'Neill et al., J. Med. Chem. 1994 37: 1362-70]). 아민 친핵체에 의해 2,3-다이플루오로니트로벤젠의 오르토-불소의 대체 또한 보고되었다(문헌[W. C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 198124:93- 101]).
2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(알드리치(Aldrich) 카탈로그 제 33,836-2 호)을 3-클로로-5-시아노페놀과 반응시켜 2-플루오로 잔기의 레지오특이적 대체를 생성해서 화학식 9의 화합물을 수득한다. 본 방법이 3-클로로-5-시아노페놀을 예로 들었지만, 당업자는 다양한 치환된 페놀 또는 하이드록실 치환된 헤테로방향족 화합물이 용이가능하며, 이를 사용하여 많은 다른 항-HIV-화합물이 수득됨을 즉시 인지할 것이다.
대체 반응은 다양한 유기 용매중에 수행될 수 있고, 이로는 에테르(예: 다이에틸 에테르, THF, DME 및 다이옥산) 및 알콜(예: 아이소-프로판올 및 s-부탄올)이 포함되나 이로써 한정되지 않는다. 플루오로니트로벤젠으로 반응시킬 수 있는 용매는 분명하게 배제되는데, 이는 레지오화학 조절의 손실을 야기할 수도 있는 용매이기 때문이다. 그러므로, 2차 및 3차 알콜은 허용가능한 용매이나, 1차 알콜은 불소로 대체될 수 있다. 당업자는 최소 실험으로 허용가능한 용매를 확인할 수 있다. 페놀은 염기로 처리되어 페놀레이트 염이 수득된다. 임의의 알칼리 금속 염은 본 방법에 사용될 수 있으나, 이 반응은 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염으로 편리하게 수행된다. 나트륨 페톨레이트는 페놀을 나트륨 t-부톡사이드 또는 t-부탄올중의 나트륨 t-아밀레이트 또는 t-아밀 알킬 각각으로 처리함으로써 용이하게 이용가능하다. 나트륨 알콜레이트는 알콜을 나트륨 금속 또는 나트륨 하이드라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 칼륨 페놀레이트 또한 유사하게 제조될 수 있다. 다르게는, 페놀은 THF중의 나트륨 알콜레이트와 조합되어 염이 수득될 수 있다. 반 응은 레지오선택성의 현저한 저하 없이 약 -30℃ 내지 약 40℃에서 수행될 수 있다. 전형적으로 반응물은 초기 혼합 후 저온에서 조합되고 실온으로 가온된다. 이들 조건하에서 방향족 친핵 대체는 기질의 2-위치에서 높은 레지오선택성을 진행시킨다.
Figure 112006074100800-pct00008
벤젠 고리의 4-위치에 탄소 치환체를 도입하는 것은 탄소 친핵체로 제 2의 후속적인 레지오선택적인 방향족 친핵체를 대체하는 것에 의해 달성될 수 있었다. 적합한 탄소 친핵체는 카복실산 유도체 또는 말론산 에스터의 탈양자화에 의해 수득된다. 카복실산 에스터 또는 니트릴의 탈양자화는 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸다이실라잔, 리튬 다이에틸아마이드와 같은 리튬 또는 나트륨 아마이드로 수행된다. 또한, 탈양자화는 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드, 또는 칼륨 또는 나트륨 하이드라이드에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 탈양자화는 에테르성 용매 또는 극성 비양성자성 용매중에서 약 -70℃ 내지 약 0℃에서 수행된다. 피리다진온의 직접적인 도입은 화학식 9의 화합물을 (5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세트산 t-부틸 에스터(화학식 10의 화합물)와 반응시킴으로써 달성된다. 유리하게는, 화학식 9의 화합물 및 화학식 10의 화합물의 축합은 레지오특이적으로 4-메틸 화합물을 수득하고 4-알킬 및 5-알킬피리다진온 이성질체의 지겨운 분리가 피해진다.
당업자는 (헤테로)아릴아세트산 화합물, 에컨대 화학식 10의 화합물의 사용이 다소 유리하고, (헤테로)아릴 잔기의 도입이 말론산 에스터를 사용하는 다단계 공정에 의해 달성될 수 있음을 이해한다. 다이알킬 말로네이트의 알킬화, 및 혼합된 다이에스터와 같은 변화는 유기 합성중에 기본적인 과정이고 본 방법에 적용될 수 있는 다양한 변형이 기술되어 왔다(문헌[H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2 ed., W. A. Benjamin, 1972, New York NY, pp. 492-570 and 586-595; W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1986, pp. 1-26]). 예를 들어, 에틸 t-부틸 말로네이트(화학식 12의 화합물)는 화학식 9의 화합물과 효과적으로 반응하여 화학식 13의 화합물이 수득된다:
Figure 112006074100800-pct00009
생성된 3-(페녹시페닐)-치환된 말로네이트(화학식 13의 화합물)는 제 2 탈양성자화 및 알킬화에 의해 추가로 치환되거나 가수분해 및 탈카복실화에 의해 상응하는 페닐아세테이트(화학식 14의 화합물: R= H)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 페닐아세테이트는 3,6-다이클로로피라진으로 축합되어 치환되지 않은 6-클로로피리다진(화학식 15의 화합물: R = C4H2N2Cl)이 수득되고 이는 순차적인 산 가수분해 및 탈카복실화에 의해 상응하는 피리다진온(화학식 15의 화합물: R = C4H3N2O)으로 전환될 수 있다. 상당한 유연성이 순차적인 단계에서 가능하고 모든 변화가 본 발명의 범위 내인 것으로 여겨진다.
본 발명의 양태는 하기이다:
(i) 하기 단계 (a) 내지 (f)를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조방법:
Figure 112006074100800-pct00010
[상기 식에서,
R2는 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드 및 피롤릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 설포닐, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, C1-6 알콕 시카보닐, 카바모일, C1-6 N-알킬카바모일, C1-6 N,N-다이알킬카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 0 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
R5는 H, CO2R5a 또는 하기 화학식 C의 기이고:
Figure 112006074100800-pct00011
R5a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
X는 할로겐이다]:
(a) 하기 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 접촉시켜 하기 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00012
[상기 식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같다];
(b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠을 하기 화학식 IV의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 접촉시켜 하기 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00013
[상기 식에서,
R5는 H, CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고;
R5a는 C1-6 알킬이고;
R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 상기 정의된 바와 같다];
(c) 단계 (b)에서 수득된 화학식 V의 화합물(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기임)을 가수분해하고, 생성된 모노- 또는 다이-카복실산을 산과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00014
[상기 식에서,
R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고;
R5a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2 및 R4c는 상기 정의된 바와 같다];
(d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 VI의 화합물을 환원제와 접촉시켜 하기 화학식 VII의 아민을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00015
[상기 식에서,
R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같다];
(e1) 단계 (d)에서 수득된 화학식 VII의 화합물을 다이아조화 아민과 접촉시켜 하기 화학식 VIIa의 다이아조늄 염을 생성한 다음, 생성된 화학식 VIIa의 다이아조늄 염을 염화제일구리 또는 브롬화제일구리와 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물(이때, X 는 클로라이드 또는 브로마이드임)을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00016
[상기 식에서,
R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같다]; 또는
(e2) 단계 (d)에서 수득된 화학식 VII의 화합물을 테트라플루오로보레이트 염 또는 테트라플루오로붕산의 존재하에 다이아조화제와 접촉시키고 상기 화학식 VIIa(이때, X-는 BF4 -임)의 다이아조늄 테트라플루오로보레이트를 가열시켜 화학식 VIII의 화합물(이때, X는 불소임)을 수득하는 단계; 및
f) 필요에 따라, 수득된 화학식 VIII의 화합물(이때, X는 Br임)을 다이알킬아연, 팔라듐 화합물 및 DIBAL-H와 접촉시켜 하기 화학식 VIIIa의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00017
[상기 식에서,
Rx는 C1-6 알킬이다].
(ii) 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는, 하기 화학식 I의 제조방법:
Figure 112006074100800-pct00018
[상기 식에서,
R1은 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 기이고:
Figure 112006074100800-pct00019
Figure 112006074100800-pct00020
;
R4a는 수소, C1-6 알킬, t-부틸 또는 벤질이고;
R4b는 수소, -CO2R4a 또는 -CN이고;
R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 상기 (i)에서 정의된 바와 같다]:
(a) 하기 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로 니트로벤젠과 접촉시켜 하기 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00021
; 및
(b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠을 하기 화학식 IV의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 추가로 접촉시켜 하기 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00022
[상기 식에서,
R5는 H, CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고;
R5a는 C1-6 알킬이고;
R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R4a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 상기 (i)에서 정의된 바와 같다].
(iii) 상기 (i) 또는 상기 (ii)에 있어서,
R2가 클로로, 브로모 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 치환체 0 내지 3개로 선택적으로 치환되는 페닐, 인돌, 피리디닐 또는 피리딘 N-옥사이드인 제조방법.
(iv) 상기 (i) 또는 상기 (ii)에 있어서,
단계 (a)가 -30℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 용매중에서 수행되는 제조방법.
(v) 상기 (i) 또는 상기 (ii)에 있어서,
단계 (b)가 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 용매중에서 수행되는 제조방법.
(vi) 상기 (iv)에 있어서,
유기 용매가 에테르성 용매, 2차 또는 3차 알콜을 포함하는 제조방법.
(vii) 상기 (v)에 있어서,
유기 용매가 극성 비양성자성 용매 또는 에테르성 용매를 포함하는 제조방법.
(viii) 하기 화학식 III의 화합물:
Figure 112006074100800-pct00023
상기 식에서,
R2는 상기 (i)에서 정의된 바와 같다.
(ix) 하기 화학식 V의 화합물:
Figure 112006074100800-pct00024
상기 식에서,
R2, R4a 및 R5는 상기 (i)에서 정의된 바와 같다.
(x) 하기 화학식 X의 화합물:
Figure 112006074100800-pct00025
본 발명의 추가의 양태는
(a) 하기 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 제 1 용매중에서 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 약 -30℃ 내지 약 40℃에서 접촉시켜 하기 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006074100800-pct00026
; 및
(b) 상기 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 2 용매중에서 화학식 IV(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고; R5a는 독립적으로 비분지 또는 분지형 C1-6 알킬이다)의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 접촉시켜 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
화학식 I
Figure 112006074100800-pct00027
상기 식에서,
R1은 화학식 A 또는 화학식 B의 기이고:
화학식 A
Figure 112006074100800-pct00028
화학식 B
Figure 112006074100800-pct00029
R2는 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드 및 피롤릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 아릴 라디칼 및 상기 헤테로아릴 라디칼은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 설포닐, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, C1-6 N-알킬카바모일, C1-6 N,N-다이알킬카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 0 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
R4a는 수소 C1-6 알킬, t-부틸 또는 벤질이고;
R4b는 수소 또는 -CO2R4a이고;
R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
적합한 제 1 용매로는 에테르성 용매 및 2차 및 3차 알콜을 포함하나, 이로써 한정되지 않는다. 적합한 염기 및 제 2 용매의 선택은 반응물에 의해 영향 받는다. 제 2 용매는 전형적으로 강염기(예: 알칼리 금속 아마이드)일 때 비양성자성 용매 또는 에테르성 용매이다. 비양성자성 에테르 용매는 또한 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드가 염기로서 사용되도록 사용될 수도 있다. 알칼리 금속 하이드라이드는 전형적으로 극성 비양성자성 용매중에 사용된다. 당업자는 염기 및 용매의 적합한 조합을 용이하게 확인할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 V(이때, R3은 3,5-비스-t-부틸카바모일-페닐 또는 3-클로로-5-시아노페닐임)의 화합물에 따른 화합물의 제조방법이 제공되고, 이 방법은 (i) 나트륨 3,5-비스-t-부틸카바모일-페놀레이트 또는 나트륨 3-클로로-5-시아노-페놀레이트를 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 1 용매중에서 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 접촉시켜 3,4-다이플루오로-2-(3,5-비스-t-부틸카바모일-페녹시)니트로벤젠 또는 3,4-다이플루오로-2-(3-클로로-5-시아노-페녹시)니트로벤젠을 수득하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 V(이때 R3은 3,5-다이시아노-페닐임)의 화합물의 제조방법이 제공되고, 이 방법은 (i) 나트륨 3,5-비스-t-부틸카바모일-페놀레이트를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 적절한 용매중에서 접촉시켜 3,4-다이플루오로-2-(3,5-비스-t-부틸카바모일-페녹시)니트로벤젠을 수득하는 단계; 및 (ii) 3,4-다이플루오로-2-(3,5-비스-t-부틸카바모일-페녹시)니트로벤젠을 포스포러스 옥시클로라이드 또는 유사한 탈수 시약과 접촉시켜 하기 화학식 V의 3,4-다이플루오로-2-(3,5-다이시아노-페녹시)니트로벤젠을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물이 제공되고, 이 방법은 (i) 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 1 용매중에서 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 접촉시켜 화학식 II의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로) 아릴옥시니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계; (ii) 화학 식 III의 상기 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 염기를 갖는 제 2 용매중에서 화학식 IV(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고; R5a는 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-6 알킬임)의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 접촉시켜 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계; (iii) 모노- 또는 다이-에스터를 수소분해시키고 생성된 모노- 또는 다이-산을 산과 접촉시켜 화학식 VI(이때, R5는 CO2R4a 또는 화학식 C의 기이고; R4a 또는 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R1, R2 및 R4b는 청구의 범위 제 1 항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112006074100800-pct00030
니트로 기를 다른 치환체로 대체하는 것은 화학식 VI의 니트로 화합물을 화학식 VII의 상응하는 아민으로 환원시키는 것을 포함하는 2-단계 과정에 의해 달성될 수 있다. 니트로 기를 아민으로 환원하는 것은 잘 공지되어 있고, 산성 용매중의 무기 환원제, 예를 들어 철, 아연 및 주석 염으로 수행될 수 있거나, 촉매성 수소화에 의해 수행될 수 있다. 방향족 니트로 기의 환원에 사용될 수 있는 다른 조건은 AlH3-AlCl3, 하이드라진, TiCl3, Al-NiCl2-THF, 포름산 및 설파이드, 예컨대 NaHS, (NH4)2S 또는 폴리설파이드를 포함한다. 방향족 니트로 화합물은 NiCl2 또는 CoCl2와 같은 전이 금속 촉매의 존재하에 NaBH4에 의해 아민으로 환원되었었다(문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry J. Wiley & Sons, New York, 1992p1216- 1217]).
아릴 클로라이드 및 브로마이드는 상응하는 다이아조늄 염으로부터 다이아조늄을 염화제일구리 또는 브롬화제일구리로 처리함으로써 제조될 수 있다(산드메이어(Sandmeyer) 반응). 아릴 다이아조늄 염은 희석된 광물유를 처리하고 수성 나트륨 니트라이드로 약 0℃ 내지 약 10℃로 냉각시킴으로써 제조된다. 보다 덜 반응성인 약한 염기성 아민은 농축된 산, 예를 들어 진한 H2SO4, 또는 진한 H2SO4 및 빙초산 또는 인산의 혼합물을 요구한다. 플루오로붕산은 유용한 것으로 증명되었다. 대안적인 방법은 니트라이트 에스터(예: 부틸- 또는 펜틸-니트라이트)를 사용하여 유기 용매, 예를 들어 빙초산, MeOH, EtOH, HCONH2, DMF, 아세톤 및 기타 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 비양성자성 용매중에서 사용될 수 있는 다른 니트로화제로는 니트로실 클로라이드, 니트로실 테트라플루오로보레이트 등이 있다(문헌[K. Schank Synthetic Applications of Diazonium Ions in TheChemistry of the Diazonium and Diazo Group, S. Patai (ed), Part 2, 1978 John Wiley & Sons, New York, NY, pp.647-648]).
아릴 클로라이드 및 브로마이드는 아릴 다이아조늄 염을 CuCl 또는 CuBr로 처리함으로써 효과적으로 형성된다. 다양한 산드메이어 과정은 염산 또는 염화브 롬산의 존재하에 금속성 구리를 사용한다(게터맨(Gatterman) 반응). 교대의 1단계 및 2개의 2단계 다이아조화/산드메이어 연속반응은 아민을 승온에서 t-부틸 니트라이트 및 염화제일구리 또는 브롬화제일구리로 처리하거나(문헌[M. P. Doyle et al. J. Org. Chem. 1977 42: 2426]) 실온에서 t-부틸 티오니트레이트 및 염화제일구리로 처리하는 것을 포함한다(문헌[S. Oae et al. Bull. Chem. Soc. Japan 1980 53: 1065]). 아릴 플루오라이드는 쉬에만(Schiemann) 반응을 통해 다이아조늄 화합물로부터 접근될 수 있다(문헌[H. Suschitzky Adv. Fluorine Chem. 1965 4:1-30]). 쉬에만 반응은 표준 프로토콜에 의해 형성된 다이아조늄 염을 NaBF4, HBF4 또는 NH4BF4로 처리하여 다이아조늄 테트라플루오로보레이트 염을 형성함(이는 단리되고 질소 및 BF3을 방출하면서 목적 아릴 플로라이드로 열적으로 전환될 수 있다)으로써 수행될 수 있다. 다른 플로라이드 염, 예컨대 PF6 -, SbF6 - 및 AsF6 - 또한 사용될 수 있다. 아릴 클로라이드 및 브로마이드는 또한 상응하는 테트라클로로보레이트 및 테트라브로모보레이트 염을 통해 접근될 수 있다(문헌[G. Olah and W. S. Tolgyesi J. Org. Chem. 1961 26:2053]). 아릴 요오다이드는 다이아조늄 염을 요오드로 처리함으로써 제조된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VII의 화합물의 제조방법이 제공되고, 이 방법은 (i) 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 1 용매중에 접촉시켜 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로) 아릴옥시니트로벤젠을 수득하는 단계; (ii) 화학식 III의 상기 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 화학식 IV(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고; R5a는 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-6 알킬임)의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 약 -70℃ 내지 약 40℃의 온도에서 염기를 갖는 제 2 용매중에 반응시켜 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계; (iii) 모노- 또는 다이-를 가수분해하여 생성된 모노- 또는 다이-산을 산과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및 (iv) 화학식 VI의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 VII의 아민을 수득하는 단계(이때, R5는 CO2R4a 또는 화학식 C의 기이고; R4a 또는 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R1, R2 및 R4b는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같음)를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VIII(이때 X는 Cl 또는 Br임)의 제조방법이 제공되고, 이 방법은 (i)화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 1 용매중에서 접촉시켜 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계; (ii) 화학식 III의 상기 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 화학식 IV(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고; R5a는 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-6 알킬임)의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 -70℃ 이상 내지 약 40℃에서 염기를 갖는 비양성자성 용매중에서 접촉시켜 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계; (iii) 모노- 또는 다이-에스터를 가수분해시고 생성된 모노- 또는 다이-산을 산과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; (iv) 화학식 VI의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 VII의 아민을 수득하는 단계; 및 (v) 화학식 VII의 아민을 다이아조화제와 접촉시키고 생성된 다이아조늄 염을 할로겐화구리와 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계(이때, X는 클로로 또는 브로모이고; R5는 CO2R4a 또는 화학식 C의 기이고; R4a 또는 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R1, R2 및 R4b는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같음)를 포함한다:
Figure 112006074100800-pct00031
화학식 III
Figure 112006074100800-pct00032
화학식 V
Figure 112006074100800-pct00033
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VIII(X는 F임)의 화합물의 제조방법이 제 공되고, 이 방법은 (i)화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 1 용매중에서 접촉시켜 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계; (ii) 화학식 III의 상기 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 화학식 IV(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고; R5a는 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-6 알킬임)의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 약 -70℃ 이상 내지 약 40℃에서 염기를 갖는 비양성자성 용매중에서 접촉시켜 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계; (iii) 모노- 또는 다이-에스터를 가수분해시고 생성된 모노- 또는 다이-산을 산과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; (iv) 화학식 VI의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 VII의 아민을 수득하는 단계; 및 (v) 화학식 VII의 아민을 테트라플루오로보레이트 염 또는 테트라플루오로붕산의 존재하에 다이아조화제와 접촉시키고 상기 다이아조늄 테트라플루오로보레이트를 가열시켜 생성된 다이아조늄 염을 할로겐화구리와 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계(이때, X는 불소이고; R5는 CO2R4a 또는 화학식 C의 기이고; R4a 또는 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R1, R4a 및 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고, R1, R2 및 R4b는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같음)를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 VIII(X는 알킬임)의 제조방법이 제공되고, 이 방법은 (i)화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 1 용매중에서 접촉시켜 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계; (ii) 화학식 III의 상기 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 화학식 IV(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고; R5a는 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-6 알킬임)의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 약 -70℃ 이상 내지 약 40℃의 온도에서 염기를 갖는 비양성자성 용매중에서 접촉시켜 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계; (iii) 모노- 또는 다이-에스터를 가수분해시고 생성된 모노- 또는 다이-산을 산과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; (iv) 화학식 VI의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 VII의 아민을 수득하는 단계; 및 (v) 화학식 VII의 아민을 다이아조화제와 접촉시키고 다이아조늄 염을 CuBr과 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계(이때, X는 Br임); 및 (vi) 아릴 브로마이드를 다이알킬 아연 Pd(dppf)Cl2 및 DIBAL과 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물(이때, X는 알킬임)을 수득하는 단계(이때, R5는 CO2R4a 또는 화학식 C의 기이고; R4a 또는 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R1, R2 및 R4b는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같음)를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물이 제공되고, 이때 R3은 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 V의 화합물이 제공되고, 이때 R2, R4a, R4c 및 R5는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 X의 화합물이 제공된다.
화학식 10의 피리다진온은 비티그(Wittig) 반응을 사용하여 수득된다(문헌[J. W. Schulenberger and S. Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1965 vol. 14, chapter 1, pp.1-51; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 956-963] 참조). 화학식 16의 포스포란은 화학식 17의 시트라콘 무수물로 축합되고 이는 알킬리덴 락톤의 이성질체의 혼합물을 제조하고 이로부터 화학식 18의 주요 이성질체가 결정화에 의해 단리된다(문헌[Massy-Westropp, R. A. and Price, M. F., Aust. J. Chem.1980, 33, 333-341]). 화학식 18의 화합물을 하이드라진으로 처리하여 화학식 10의 (5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세트산 t-부틸 에스터를 수득한다. 그러므로, 본 발명은 수렴성 합성방법을 제공하고, 이때 레지오이성질체의 분리는 합성 결과에서 초기 중간체로 용이하게 접근될 수 있다:
Figure 112006074100800-pct00034
하기 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 분명하게 이해하고 본 발명을 실시하기 위해 제공된 것이다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨지지 않으며, 단지 그의 예시 및 대표로서 고려된다.
실시예 1
5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로니트릴(화학식 26의 화합물)
단계 1
Figure 112006074100800-pct00035
22ℓ의 둥근바닥 플라스트를 3,5-비스-t-부틸카바모일-페놀(화학식 20의 화합물, 1.23 mol) 및 THF(12.5ℓ)로 채웠다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고 칼륨 t-부톡사이드(1.35ℓ, THF중의 1.0M, 1.35 mol)를 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -30 내지 -35℃로 냉각시키고 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(239, 1.35 mol)을 약 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 30℃에서 1시간동안 교반한 후 냉각 욕을 제거하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온하면서 20시간동안 교반하였다. 물(2.0ℓ) 및 염수(1.0ℓ)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 20ℓ 추출 볼(ball)중에서 강하게 교반하였다. 수성 상을 제거한 후, 유기 층을 추가의 염수(1.5ℓ)로 세척하고, 생성된 THF 용액을 22ℓ의 둥근바닥 플라스크에 증류를 위해 옮겼다. 추출기 볼을 THF(500 ㎖)로 세정하였다. THF 약 10ℓ를 증류에 의해 제거한 후, 아이소프로필 알콜(11ℓ)의 첨가를 시작하고, 약 23ℓ의 증류물이 수집될 때까지 증류를 계속하였다. 잔류 부피가 5ℓ일 때 팟(pot) 온도는 82℃였고, 물(2.0ℓ)을 적가하였다. 그 후, 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하면서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 3ℓ의 코스-프릿(course-frit) 소결 유리 여과기 깔때기를 통과시켜 여과하였다. 여과기 케이크를 진공 오븐(70℃, 25 Torr)중에서 건조시켜 N,N'-다이-t-부틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-아이소프탈아마이드(화학식 21의 화합물; 488 g, 이론적으로 88%)를 수득하였다.
단계 2
Figure 112006074100800-pct00036
5ℓ의 둥근바닥 플라스크를 N,N'-다이-t-부틸-5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-아이소프탈아마이드(화학식 21의 화합물, 564 g) 및 1.3ℓ의 포스포러스 옥시클로라이드로 채웠다. 혼합물을 90 내지 100℃로 2시간동안 가열한 후 POCl3 약 1/2을 증류에 의해 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고(1ℓ) 추가의 액체를 증류하였다. 혼합물을 밤새 냉각하고 고체를 여과하여 조질의 생성물을 수득하였다. 추가로 농축하고, 물(2ℓ) 및 생성된 물질의 여과물로 처리하여 추가의 물질을 수득하였다. 결합된 고체를 MeOH(0.7ℓ)중에서 교반하고, 여과하고 진공 오븐중에서 50 내지 80℃로 25 Torr에서 질소를 흘러보내 건조시켜 화학식 22의 화합물 339 g(이론적으로 90% 수율)을 수득하였다.
단계 3
Figure 112006074100800-pct00037
5ℓ의 3목 둥근바닥 플라스트를 (5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-3-일)-아세트산 t-부틸 에스터(화학식 10의 화합물, 223 g, 0.996 mol) 및 THF(700 ㎖)로 채웠다. 생성된 용매를 0℃로 냉각시키고 칼륨 t-부톡사이드(1.2ℓ, THF중의 1.66M, 1.99 mol)을 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -55℃로 냉각한 후, THF(1.0ℓ)중의 5-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페녹시)-아이소프탈로니트릴(화학식 22의 화합물, 150 g, 0.498 mol) 용액을 약 1시간에 걸쳐 적가 하였다. THF 세정(500 ㎖) 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온하면서 19시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1N HCl(1.75ℓ)의 첨가에 의해 식혔다. 수성 층(2ℓ, 3 내지 4의 pH)의 제거 후, 유기 상을 물(1.0 ℓ) 및 염수(750 ㎖)로 세척하였다. 생성된 THF 용액을 셀라이트(CELITE, 등록상표)를 통과시켜 여과하고, 여과 보조물을 THF(500 ㎖)로 세척하였다. 그 후, 용액을 진공하에 농축시켜 NMP(850 ㎖)중에 용해되고 약 50℃로 가온된 진한 오일을 수득하였다. 물(425 ㎖)을 적가하였다. 탁한 용액을 천천히 교반하고, 결정으로 시드(seed)하고 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 30분동안 교반 후, 생성물을 여과하였다. 그 후, 여과기 케이크를 MeOH(100 ㎖, 200 ㎖)로 세척하고 진공 오븐(50℃, 25 Torr)중에 건조시켜 [3-(3,5-다이시아노-페녹시)-2-플루오로-4-니트로-페닐]-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세트산 t-부틸 에스터(화학식 23의 화합물, 157 g, 이론적으로 62%)를 수득하였다.
단계 4
Figure 112006074100800-pct00038
화학식 23의 화합물(771.1 g), 메탄설폰산(100 ㎖) 및 아세토니트릴(1.5ℓ)의 슬러리를 2시간동안 N2 대기하에서 70℃로 가열시켰다. 용액은 약 52℃에서 균질하게 되고, 70℃에서 30분 후 재형성된 고체 침전물이 되었다. 반응 혼합물을 물(3084 ㎖) 및 IPA(3084 ㎖)로 희석하고 생성된 혼합물을 1시간동안 63℃에서 숙 성시켰다. 가열을 중단하고 생성된 용액을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 회수하고 생성된 여과기 케이크를 H2O:MeOH(1:1, 500 ㎖)로 3회 세척하고 진공 오븐중에서 80℃에서 밤새 건조시켜 화학식 24의 화합물(603.5 g, 이론적으로 97.6%)을 수득하였다.
Figure 112006074100800-pct00039
THF(3.2ℓ)중의 5-[2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-6-니트로-페녹시]-아이소프탈로니트릴의 혼합물(화학식 24의 화합물, 200 g, 0.494 mol)의 현탁액을 66℃로 가온하여 고체를 용해시키고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액에 VO(acac)2(6.542 g, 24.7 mmol) 및 탄소상의 5% 팔라듐(황화됨)(JM 촉매 # 11; 10.0 g)을 첨가하고 생성된 현탁액을 수소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 용매를 회전 증발기(약 2.7ℓ)중에서 제거하고, 형성된 고체 침전물 및 IPA(2.0ℓ)를 첨가하였다. 추가의 600 ㎖의 용매를 증발 후 제거한 후, 현탁앨을 40℃에서 5시간동안 숙성시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 H2O:IPA(1:1 부피/부피, 약 700 ㎖)로 3회 세척하였다. 여과액 및 세척액을 결합하고 농축시켜 추가의 23.3g의 생성물을 수득하였다. 5-[(6-아미노-2-플루오로-3-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-아이소프탈로니트릴 375.4 g(화학식 25의 화합물)(이론적으로 98%)를 수득하였다:
단계 5
Figure 112006074100800-pct00040
화학식 25의 화합물(56 g, 0.416 mol) 및 THF(3.7ℓ)의 현탁액을 환류 가열하여 아민을 용해시키고 THF 2.3ℓ를 용액으로부터 증류하였다. BF3 에터레이트(78.3 ㎖, 88.48 g, 0.623 mol) THF 200 ㎖의 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 아민 용액을 상기 냉각된 용액으로 약 10분간 펌핑하였다. 그 후, 반응 혼합물을 -15℃에서 15분동안 유지시켰다. t-부틸 니트라이트(51.43 g, 0.499 mol) 및 THF(50 ㎖)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 가온하였다. 2.5시간 후, 반응물을 2.25ℓ의 헥산의 첨가로 식혔고 생성된 고체를 교반하고 최종적으로 여과하였다. 고체를 헥산(4×400 ㎖)로 세척하고 생성된 고체를 진공 오븐중에서 30℃에서 밤새 건조시켜 다이아조늄 테트라플루오로보레이트 염 198 g을 수득하였다.
CuCl을 MeCN(600 ㎖)중에 현탁하고 65℃로 가열하였다. MeCN(900 ㎖)중의 조질의 다이아조늄 테트라플루오로보레이트의 현탁액을 염화제일구리 용액으로 10분에 걸쳐 펌핑하였다. 펌핑물을 MeCN(350 ㎖)로 세척하였다. 65℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고 3M의 HCl(2.0ℓ)을 첨가한 후, 사이클로헥산(2.0 ℓ)을 첨가하고 15분동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물(250 ㎖) 및 EtOH(2×400 ㎖)로 세척하여 밝은 황색 고체를 수득하였고, 이를 진공 오븐중에서 55℃에서 건조시켜 화학식 26의 화합물(131.6 g, 이론적으로 84.9%)을 수득하였다. 추가의 16 g의 생성물을 수성 상을 DCM(2.0 ℓ)로 2회 추출하고 유기 층을 증발시키고 생성된 오일을 실리카 겔상에서 크로마토그래피함으로써 수득하였다.
3-클로로-5-시아노페놀 및 3-시아노-5-플루오로페놀 각각을 화학식 20으로 대체하고 POCl3 탈수(단계 2)를 생략한다는 점을 제외하고는 유사한 방식으로, 3-클로로-5-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-벤조니트릴 및 3-[6-클로로-2-플루오로-3-(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일메틸)-페녹시]-5-플루오로-벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 2
(5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-아세트산 t-부틸 에스터(화학식 10의 화합물)
Figure 112006074100800-pct00041
THF(12ℓ)중의 포스포란(화학식 16의 화합물, 3.008 Kg, 7.99 mol)의 냉각된(12℃) 용액에 시트라콘 무수물(1.35 Kg, 12.04 mol)을 4시간에 걸쳐 첨가하는 동안 온도를 35℃로 올렸다. 첨가 후, 약 10 ℓ의 THF를 증류에 의해 제거하고 4ℓ의 메탄올로 대체하였다. 추가의 액체를 증류에 의해 제거하고 메탄올로 대체하였다. 총 14.6ℓ를 증류하고 메탄올 7ℓ를 첨가하였다. 혼합물에 1ℓ의 물 및 6ℓ의 사이클로헥산을 첨가하였다. 사이클로헥산 층을 분리하고, 낮은(메탄올-물) 층을 사이클로헥산으로 반복적으로 추출하였다(각각 사이클로헥산 약 6ℓ로 총 12회 추출함). 사이클로헥산 분획을 결합하고 회전 증발기상에서 농축시켰다. 용매를 제거한 후, 메탄올(1ℓ)을 첨가하고 혼합물을 회전 증발기상에서 추가로 농축시켰다. 생성된 오일을 메탄올(2ℓ)중에서 취하고 3시간동안 -12℃로 냉각시켰다. 여과 후, 고체 케이크를 MeOH(400 ㎖를 0℃로 냉각시킴)로 세척하고 고체를 진공 건조기중에서 건조시켜 (4-에틸-5-옥소-5H-퓨란-2-일리덴)-아세트산 t-부틸 에스터(화학식 18의 화합물, 950 g, 56.6% 수율)를 수득하였다.
0℃ 미만으로 냉각된 7.5ℓ의 NMP중의 화학식 18의 락톤(2.68 Kg, 12.77 mol)의 용액에 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 무수 하이드라진 420 ㎖(하이드라진 수화물의 등가량을 사용할 수 있다)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 110 내지 145℃로 1시간 내지 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 H2O(11ℓ)로 희석하고 화학식 10의 결정형 피리다진온을 생성하고 이를 여과하고 물(2×2ℓ)로 세척하고 건조시켜 생성물 2.23 Kg(77.9%)을 수득하였다.
실시예 3
6-[4-클로로-2-플루오로-3-(1H-인돌-7-일옥시)-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온(화 학식 31의 화합물)
단계 1
Figure 112006074100800-pct00042
고체 나트륨 t-부톡사이드를 무수 THF(145 ㎖)중에서 질소 대기하에 7-하이드록시인돌(1.23 g, 9.24 mmol, 문헌[Synthetic Communications 2003 33:507])의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하고, 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(1.06 ㎖, 9.24 mmol)을 적가하였다. 갈색 용액을 2시간동안 교반한 후, NH4Cl(150 ㎖)의 포화된 수성 용액에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하고, 결합된 유기 분획을 H2O(100 ㎖) 및 염수(75 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 오일을 실리카 겔(0% 내지 30%의 EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 27의 화합물 2.26 g(84%)을 수득하였다.
단계 2
Figure 112006074100800-pct00043
페닐 설포닐 클로라이드(1.05 ㎖, 8.18 mmol), 분말의 NaOH(4 g) 및 Bu4NHSO4(400 mg)를 무수 CH2Cl2(25 ㎖)순차적으로 첨가하여 무수 CH2Cl2(25 ㎖)중의 화학식 27의 용액(2.26 g, 7.79 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 셀라이트를 통과하여 여과하였다. 여과물을 H2O(25 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 물질을 EtOAc로부터 재결정하였다. 불순 여과물을 실리카 겔(25% 내지 40%의 EtOAc/헥산)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 결정화된 물질로 결합하여 화학식 28의 화합물(62%)을 수득하였다.
단계 3
Figure 112006074100800-pct00044
나트륨 헥사메틸다이실라잔(THF중의 1M 용액 15.5 ㎖, 15.5 mmol)의 용액을 0℃에서 질소하에 무수 THF(25 ㎖)중에서 화학식 28의 화합물(2.08 g, 4.83 mmol) 및 화학식 10의 화합물(1.14 g, 5.07 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 후, NH4Cl(200 ㎖)의 포화된 수용액에 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×70 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 결합된 유기 분획을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 아세트산(100 ㎖)중에서 용해된 적색 오일을 수득하고 5시간동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류하는 물질을 EtOAc(100 ㎖)중에서 용해시켰다. 유기 층을 H2O(40 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 조질의 생성물을 실리카 겔(20% 내지 100%의 EtOAc/헥산)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 EtOAc중에 오직 약간만 용해될 수 있는 고체로서 화학식 29의 화합물(1.79 g, 69%)을 수득하였다.
단계 4
Figure 112006074100800-pct00045
EtOH(60 ㎖) 및 H2O(15 ㎖)중의 화학식 29의 화합물(1.79 g, 3.36 mmol), Fe 분말(845 mg, 15.12 mmol) 및 NH4Cl(809 mg, 15.12 mmol)의 혼합물을 3시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과기 케이크를 EtOAc(150 ㎖)로 세척하고, 결합된 유기 분획을 염수(75 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 CH2Cl2(100 ㎖)중에서 용해시키고 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 화학식 30의 화합물(1.50 g, 이론적으로 88%)을 수득하였다.
단계 5
Figure 112006074100800-pct00046
화학식 30의 아닐린(700 mg, 1.39 mmol) 및 CuCl2(381 mg, 2.77 mmol)을 무수 CH3CN(14 ㎖)중에서 현탁하였다. t-부틸니트라이트(0.33 ㎖, 2.77 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 60℃로 가온하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 5% HCl 수용액(20 ㎖)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 실리카 겔(20% 내지 100%의 EtOAc/헥산)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체 500 mg을 수득하였다. 고체를 질소하에 무수 THF(10 ㎖)중에서 용해시키고, TBAF를 적가하였다(용액중의 1.0M 5.73 ㎖, 5.73 mmol). 용액을 1시간동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 식혔고, 수용액을 CH2Cl2(3×30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 H2O(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 실리카 겔(1% 내지 3%의 MeOH/CH2Cl2)상에서 플래시 크로마토그래피로 반복하여 정제하여 화학식 31의 화합물(135 mg, 이론적으로 25%)을 수득하였다.
실시예 4
6-[3-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일옥시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온(화학식 41의 화합물)
단계 1
Figure 112006074100800-pct00047
DMF(200 ㎖)중의 3,5-다이브로모피리딘(화학식 32의 화합물, 20 g, 84.4 mmol)의 용액을 실온에서 질소 대기하에 교반하고 메탄올(92.8 mmol)중의 나트륨 메톡사이드(25중량%) 21.3 ㎖을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃에서 N2하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(200 ㎖)으로 식히고 Et2O(2×200 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(EtOAc: 헥산 1:10)상에서 플래시 크로마토그래피한 후 무색의 오일로서 조질의 3-브로모-5-메톡시피리딘(화학식 33의 화합물, 14.8 g, 이론적으로 93%)을 수득하였다.
단계 2
Figure 112006074100800-pct00048
3-브로모-5-메톡시-피리딘(화학식 33의 화합물, 18.8 g, 0.1 mol), HBr(80 ㎖, 48%) 및 빙초산(60 ㎖)을 120℃에서 밤새 교반하였다. 브롬화수소산(60 ㎖, 48%)을 천천히 첨가하여 증발된 용매를 대체하고 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음에 부었다. 6N의 NaOH를 첨가함으로써 pH를 약 6으로 조정한 후 EtOAc(2×200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 CH2Cl2(150 ㎖)중에서 교반하고 생성된 침전물을 여과하였다. 생성물을 CH2Cl2로 세척하여 3-브로모-5-하이드록시피리딘(화학식 34의 화합물, 15.2 g, 이론적으로 87.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112006074100800-pct00049
무수 THF(40 ㎖)중의 3-브로모-5-하이드록시피리딘(화학식 34의 화합물, 7.4 g, 42.5 mmol)의 용액을 0℃에서 Ar하에서 교반하고, 칼륨 t-부톡사이드(46.8 ㎖, THF중의 1M 용액)을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 15 ㎖의 THF중의 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(7.91 g, 44.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 물(80 ㎖)로 식히고 EtOAc(2×80 ㎖)로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔(EtOAc:헥산 1:15)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 오렌지색 오일로서 화학식 35의 화합물(11 g, 78%)을 수득하였다.
단계 4
Figure 112006074100800-pct00050
무수 THF(30 ㎖)중의 (5-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피라진-3-일)-아세트산 t-부틸 에스터(화학식 10의 화합물, 7.1 g, 31.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 Ar 대기하에 교반하고 LiHMDS(THF중의 1.0 M 용액)을 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 차가운 욕(건조 얼음/IPA)중에서 3시간동안 교반한 후 빙욕중에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 NaHSO4·H2O(5중량%)의 용액으로 식히고 EtOAc(2×100 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축하였다. 생성물을 실리카 겔(EtOAc:헥산 1:2 내지 2:1)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하여 황색 고체로서 화학식 36의 화합물(10.2 g, 60% 수율)을 수득하였다.
단계 5
Figure 112006074100800-pct00051
HOAc(120 ㎖)중의 화학식 36의 화합물(10.2 g, 19.2 mmol)의 용액을 질소 대기하에 밤새 환류 가열하였다. 이를 실온으로 냉각하고 HOAc를 진공하에 증발시켰다. 포화된 NaHCO3 용액(70 ㎖)을 첨가하고 수성 혼합물을 EtOAc(2×80 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(EtOAc:헥산 1:2 내지 2:1)상에서 플래시 크로마토그래피로 단리하여 밝은 황색 고체(4.6 g, 이론적으로 55.3%)로서 화학식 37의 화합물을 수득하였다(4.6 g, 이론적으로 55.3%): MS (M+H)+=436.
단계 6
Figure 112006074100800-pct00052
무수 THF(30 ㎖)중에서 화학식 37의 화합물(1.8 g, 4.4 mmol), 다이-t-부틸카보네이트(1.16 g, 5.3 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.2 g)의 용액을 Ar 대기하에 유지하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 식히고 EtOAc(2×30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔(EtOAc:헥산 1:10 내지 2:1)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 단리하여 백색 고체 화합물(0.85 g, 이론적으로 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7
Figure 112006074100800-pct00053
무수 EtOH(60 ㎖)중에서 화학식 38의 화합물(4 g, 9.19mmol)에 물(10 ㎖)중에서 용해된 NH4Cl(0.984 g, 18.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 균질해질 때까지 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 그 후, Fe(O)(0.77 g, 13.78 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 6시간동안 강하게 교반하였다. 환원을 완료할 때 고온 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 이를 후속적으로 고온의 EtOAc로 세척하였다. 생성된 여과물을 냉각하고 EtOAc로 추출하고 결합된 추출물을 물 및 염소로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(NaSO4), 여과하고 휘발 용매를 진공하에 제거하여 옅은 오렌지색 오일을 수득하였고, 이를 헥산으로부터 재결정하여 화학식 39의 화합물을 수득하였다(1.8 g, 이론적으로 48.3%)
단계 8
Figure 112006074100800-pct00054
화학식 39의 아닐린(0.85 g, 1.69 mmol) 및 CuCl2(575 mg, 3.37 mmol)을 무수 CH3CN(20 ㎖)중에서 질소 대기하에 현탁하였다. t-부틸 니트라이트(0.348 g, 3.37 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 60℃로 가온하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 5% HCl 수용액(20 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 염수(30 ㎖)로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 실리카 겔(20% 내지 100%의 EtOAc/헥산)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 500 mg을 수득하였다. 고체를 무수 DME(10 ㎖)중에서 용해시키고 TFA(1 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 식히고, 수성 용액을 CH2Cl2(3×30 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 H2O(30 ㎖), 염수(30 ㎖)으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 고체를 실리카 겔(1% 내지 3%의 MeOH/CH2Cl2)상에서 플래시 크로마토그래피로 반복하여 정제하여 화학식 40의 화합물을 수득하였다(290 mg, 이론적으로 49.9%, 융점 184 내지 188℃), ms[M+H]+=424).
단계 9
Figure 112006074100800-pct00055
무수 클로로포름(10 ㎖)중의 화학식 40의 피리딘(0.2 g, 0.47 mmol) 및 MCPBA(0.09 g, 0.52 mmol)의 용액을 6시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.05N NaOH(5 ㎖)으로 희석하고 클로로포름(2×10 ㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(MeOH:CH2Cl2 0.1 내지 1:10)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-[3-(5-브로모-1-옥시-피리딘-3-일옥시)-4-클로로-2-플루오로-벤질]-4-메틸-2H-피리다진-3-온(화학식 I-257, 60 mg, 이론적으로 32%)을 수득하였다: 융점 197.9 내지 198.9℃, ms (M+H)+ = 440.
실시예 5
단계 1
Figure 112006074100800-pct00056
250 ㎖의 둥근바닥 플라스크에 3,5-다이클로로벤조니트릴(화학식 42의 화합물, 7.31 g, 34.90 mmol)을 채우고 아르곤 대기하에 유지하고 DMF(70 ㎖)를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각하고 분말의 나트륨 메톡사이드(1.88 g, 34.90 mmol)을 15분 간격으로 2회에 나누어 첨가하였다. 균질한 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 10% HCl 수용액(20 ㎖)을 추가의 깔때기를 통해 적가한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 결합된 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 휘발 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 헥산으로부터 재결정하여 3-클로로-5-메톡시벤조니트릴(화학식 43의 화합물, 4.2 g, 72%)을 수득하였다.
250 ㎖의 둥근바닥 플라스크를 화학식 43의 화합물(4.2g, 25.05 mmol)로 채우고 2,4,6-콜리딘(60 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 무수 리튬 요오다이드(10.06 g, 75.18 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간동안 175℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 10% HCl과 EtOAc 사이에서 분배하였다. EtOAc 상을 10% HCl 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공하에 증발시켜 오일을 수득하여 이를 헥산으로부터 결정화하여 3-클로로-5-하이드록시벤조니트릴을 수득하였다(화학식 44의 화합물, 3.5 g, 이론적으로 91%).
단계 2
Figure 112006074100800-pct00057
3-클로로-5-하이드록시벤조니트릴(화학식 44의 화합물, 3.5 g, 22.80 mmol) 및 아르곤 대기하에 유지시킨 무수 THF(50 ㎖)의 차가운 얼음 용액에 나트륨 t-부톡사이드(2.2 g, 22.80 mmol)를 15분 간격으로 2회에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물이 균질해질 때까지 이를 교반하였다. 차가운 얼음 용액에 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠(4.0 g, 22.80 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 추가의 깔때기를 통해 10% HCl을 첨가하여 식혔다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 결합하고 10% HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc를 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 휘발 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하고 이를 헥산으로부터 결정화하여 화학식 45의 화합물(6.3 g, 이론적으로 89%)을 수득하였다.
단계 3
Figure 112006074100800-pct00058
t-부틸 에틸 말로네이트(3.8 g, 20.28 mmol) 및 아르곤 대기하에 유지된 무수 NMP의 차가운 얼음 용액에 NaH(1.2 g, 48.67 mmol, 광물유중의 60%)를 45분 간격으로 첨가하였다. 반응물을 추가의 30분동안 교반한 후, 화학식 45의 화합물(6.3 g, 20.28 mmol)을 적가하고 생성된 용액을 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화된 NaHSO4 용액의 적가에 의해 식혔다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 휘발 용매를 진공하에 제거하여 추가의 정제 없이 사용되는 보라색 오일로서 화학식 46의 화합물을 수득하였다.
단계 4
Figure 112006074100800-pct00059
이전 단계(8.9 g, 18.60 mmol)로부터 화학식 46의 조질의 혼합된 에스터를 DCM(100 ㎖)중에서 용해시키고 TFA 50 ㎖을 첨가하고 용액을 24시간동안 60℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화된 NaHCO3을 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 휘발 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 진한 오일을 헥산으로부터 결정화하여 화학식 47의 화합물(6.5 g, 이론적으로 92%)을 수득하였다.
단계 5
Figure 112006074100800-pct00060
화학식 47의 화합물(6.5 g, 17.20 mmol) 및 무수 EtOH(100 ㎖)의 용액에 NH4Cl(1.894 g, 34.39 mmol)을 물(20 ㎖)중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 60℃에서 반응물이 균질해질 때까지 가열하였다. 그 후, Fe(O)(1.44 g, 25.80 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 6시간동안 강하게 교반하였다. 환원이 완료될 때 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 이를 후속적으로 고온의 EtOAc로 세척하였다. 생성된 여과물을 냉각하고 EtOAc로 추출하고 결합된 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 휘발 용매를 진공하에 제거하여 옅은 오렌지색 오일을 수득하고 이를 헥산으로부터 결정화하여 화학식 48의 화합물(5.0 g, 이론적으로 83%)을 수득하였다.
5-브로모 치환체의 도입
Figure 112006074100800-pct00061
150 ㎖의 3목 동근바닥 플라스트를 MeCN(50 ㎖), CuBr(2.8 g, 12.61 mmol) 및 t-부틸 니트라이트(1.4 g, 13.76 mmol)로 채우고, 탈기하고 아르곤 대기하에 유지하고 70℃로 가열하였다. 혼합물에 화학식 48의 화합물(4.0 g, 11.47 mmol)이 용해된 MeCN(20 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 10% HCl(30mL)를 첨가하여 식히고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 추출액을 10% HCl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공하에 휘발성 용매를 제거하여 흑색 오일을 수득하고 이를 실리카 겔(헥산:EtOAc 95:5)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 49의 화합물(2.5 g, 이론적으로 52.8%)을 수득하였다.
5-메틸 치환체의 도입
Figure 112006074100800-pct00062
THF(15 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2(0.09 g, 0.121 mmmol)의 탈기된 차가운 얼음 용액에 DIBAL-H(0.012 mmol, 톨루엔중의 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 화학식 49의 화합물(1.0 g, 2.42 mmol)의 용액을 첨가한 후 다이메틸 아연(THF중의 1M, 4.240 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 4시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 수성 NH4Cl으로 식혔다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 NH4Cl 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 휘발성 용매를 진공하에 제거하여 실리카 겔(헥산:EtOAc 95:5)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 50의 화합물을 진한 갈색 오일을 수득하였다(0.05 g, 이론적으로 59%).
5-에틸 치환체의 도입
Figure 112006074100800-pct00063
다이에틸아연을 다이메틸 아연으로 치환한다는 점을 제외하고는 화학식 51의 화합물을 화학식 50의 화합물의 제조방법과 동일한 과정으로 제조하였다. 생성물을 실리카 겔(헥산:EtOAc 95:5)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 49의 화합물(0.65 g, 이론적으로 74%)을 수득하였다.
미국 출원 제 10/807,993 호에 기재된 바와 같이 피리다진온을 화학식 49, 50 또는 51의 화합물로 도입하는 것을 페닐아세트산의 탈양자화에 의해 수행하고 3,6-다이클로로피라진으로 축합시켰다(미국 특허 공개 제 20040198736 호(제이 피 둔(J.P. Dunn) 등).
상기 명세서에 기술된 특징, 또는 본 명세서에 첨부된 청구의 범위 또는 본 개시된 기능을 수행하는 방법, 또는 본 개시 결과를 유지하는 방법은 그러한 특징의 조합 또는 별도로 그의 다양한 형태로 본 발명을 설명하기 위해 사용될 수 있다.
상기 본 발명은 목적을 분명히 하고 이해를 돕기 위해 설명 및 예시의 방식으로 상세히 기술된다. 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서 다양한 변형 및 변화가 실시될 수 있음은 당업자에게 명백하다. 그러므로, 상기 명세서는 본 발명은 제한하는 것이 아니라 단지 설명하는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 명세서를 참조로 하지 않고 그러한 청구의 범위의 등가의 전체 범위에 따라 하기 첨부된 청구의 범위를 참조로 하여 결정된다.
인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 나타내지도록 동일한 정도로 본원에 그 전체가 참조로 인용되어 있다.

Claims (11)

  1. 하기 단계 (a) 내지 (e)를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조방법:
    화학식 VIII
    Figure 112007073269615-pct00064
    [상기 식에서,
    R2는 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 이때 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드 및 피롤릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 설포닐, C1-6 할로알콕시, C1-6 할로알킬티오, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 다이알킬아미노, 아미노아실, 아실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, C1-6 N-알킬카바모일, C1-6 N,N-다이알킬카바모일, 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환체 0 내지 3개로 선택적으로 치환되고;
    R5는 H, CO2R5a 또는 하기 화학식 C의 기이고:
    화학식 C
    Figure 112007073269615-pct00065
    R5a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    X는 할로겐이다]:
    (a) 하기 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 접촉시켜 하기 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠을 수득하는 단계:
    Figure 112007073269615-pct00066
    [상기 식에서,
    R2는 상기 정의된 바와 같다];
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠을 하기 화학식 IV의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 접촉시켜 하기 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계:
    Figure 112007073269615-pct00067
    [상기 식에서,
    R5는 H, CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고;
    R5a는 C1-6 알킬이고;
    R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R4a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 상기 정의된 바와 같다];
    (c) 단계 (b)에서 수득된 화학식 V의 화합물(이때, R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기임)을 가수분해하고, 생성된 모노- 또는 다이-카복실산을 산과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 VI
    Figure 112007073269615-pct00068
    [상기 식에서,
    R5는 CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고;
    R5a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2 및 R4c는 상기 정의된 바와 같다];
    (d) 단계 (c)에서 수득된 화학식 VI의 화합물을 환원제와 접촉시켜 하기 화학식 VII의 아민을 수득하는 단계:
    화학식 VII
    Figure 112007073269615-pct00069
    [상기 식에서,
    R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같다]; 및
    (e1) 단계 (d)에서 수득된 화학식 VII의 화합물을 다이아조화 아민과 접촉시켜 하기 화학식 VIIa의 다이아조늄 염을 생성한 다음, 생성된 화학식 VIIa의 다이아조늄 염을 염화제일구리 또는 브롬화제일구리와 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물(이때, X는 클로라이드 또는 브로마이드임)을 수득하는 단계:
    화학식 VIIa
    Figure 112007073269615-pct00070
    [상기 식에서,
    R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같다]; 또는
    (e2) 단계 (d)에서 수득된 화학식 VII의 화합물을 테트라플루오로보레이트 염 또는 테트라플루오로붕산의 존재하에 다이아조화제와 접촉시키고 상기 화학식 VIIa(이때, X-는 BF4 -임)의 다이아조늄 테트라플루오로보레이트를 가열시켜 화학식 VIII의 화합물(이때, X는 불소임)을 수득하는 단계.
  2. 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112007073269615-pct00072
    [상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 기이고:
    화학식 A
    Figure 112007073269615-pct00073
    화학식 B
    Figure 112007073269615-pct00074
    ;
    R4a는 수소, C1-6 알킬, t-부틸 또는 벤질이고;
    R4b는 수소, -CO2R4a 또는 -CN이고;
    R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]:
    (a) 하기 화학식 II의 알칼리 금속 (헤테로)아릴옥사이드를 2,3,4-트라이플루오로니트로벤젠과 접촉시켜 하기 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112007073269615-pct00075
    ; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 화학식 III의 3,4-다이플루오로-2-(헤테로)아릴옥시니트로벤젠을 하기 화학식 IV의 아세트산 에스터의 알칼리 금속 염과 추가로 접촉시켜 하기 화학식 V의 2-플루오로-3-페녹시페닐아세트산 에스터를 수득하는 단계:
    Figure 112007073269615-pct00076
    [상기 식에서,
    R5는 H, CO2R5a 또는 화학식 C의 기이고;
    R5a는 C1-6 알킬이고;
    R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R4a는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 클로로, 브로모 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 치환체 0 내지 3개로 선택적으로 치환되는 페닐, 인돌, 피리디닐 또는 피리딘 N-옥사이드인 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 (a)가 -30℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 용매중에서 수행되는 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 (b)가 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 유기 용매중에서 수행되는 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    유기 용매가 에테르성 용매, 2차 또는 3차 알콜을 포함하는 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    유기 용매가 극성 비양성자성 용매 또는 에테르성 용매를 포함하는 제조방법.
  8. 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure 112006074100800-pct00077
    상기 식에서,
    R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112006074100800-pct00078
    상기 식에서,
    R2, R4a 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 하기 화학식 X의 화합물:
    화학식 X
    Figure 112006074100800-pct00079
  11. 삭제
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