CZ137496A3 - Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines - Google Patents

Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines Download PDF

Info

Publication number
CZ137496A3
CZ137496A3 CZ961374A CZ137496A CZ137496A3 CZ 137496 A3 CZ137496 A3 CZ 137496A3 CZ 961374 A CZ961374 A CZ 961374A CZ 137496 A CZ137496 A CZ 137496A CZ 137496 A3 CZ137496 A3 CZ 137496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
carbon atoms
group
pyrimidines
hydrogen fluoride
Prior art date
Application number
CZ961374A
Other languages
English (en)
Inventor
Erich Dr Wolters
Guido Dr Steffan
Alexander Dr Klausener
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ137496A3 publication Critical patent/CZ137496A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 2-fluor-pyri^ midinů reakcí 2-amino-pyrimidinů s diazotačním činidlem ve směsích fluorovodíku a vody.
Dosavadní stav techniky
Substituované 2-fluor-pyrimidiny jsou cenné výchozí sloučeniny, například pro výrobu farmaceutických a agrochemických účinných látek, jakož i barviv. Například je možno uvést herbicidně účinné látky, které jsou popsané v EP 581 960 , EP 514 551 nebo EP 547 411 .
Substituované 2-halogen-pyrimidiny se dají všeobecně získat následujícími způsoby :
1. Diazotací odpovídajícím způsobem substituovaných
2-amino-pyrimidinů anorganickým dusitanem, jako je například dusitan sodný a následující hydrolysou s koncentrovanou kyselinou halogenovodíkovou, analogicky jako je popsané v J. Chem. Soc. C, 1966, 2031 . Velká nevýhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se při něm dosahuje pouze velmi nepatrných výtěžků. Tak se například získá 2-chlor-4,6-dimethoxypyrimidin, zajímavý jako výchozí sloučenina pro výrobu herbicidních účinných látek, pouze ve 29% výtěžku. Podobně špatné výsledky jsou popsané v JP 03 193 766 . Výroba 2-fluor-4,6-dimethyl-pyrimidinu z odpovídají2 čího 2-amino-pyrimidinu poskytuje výtěžek pouze 26 % (J. Chem. Soc., Perkin II, 204 /1974/). Výroba 2-f luor-4,6-eb.methoxy-pyrimidinu, ze syntetického hlediska obzvláště zajímavého na základě jeho, vůči uvedenému 2-chlor-4,6-dimethoxy-pyrimidinu, zvýšené reaktivitě, není v literatuře vůbec popsána.
2. Reakcí odpovídajících substituovaných propan-diimidátů nebo jejich solí s kyanidy za přítomnosti base a následující cyklisací takto získaných substituovaných kyan-imidátů za přítomnosti halogenovodíku (EP 582 288). Tímto způsobem je dostupný 2-chlor-4,6-dimethoxy-pyrimidin v průměrných výtěžcích. Výtěžky v případě 2-brom-4,6-dimethoxypyrimidinu jsou při použití tohoto způsobu velmi uiaíé a analogická výroba 2-fluor-4,6-dimethoxy-pyrimidinu není popsána vůbec.
Zcela obecně představuje výroba případně substituovaných 2-halogen-pyrimidinů a z nich obzvláště výroba substituovaných 2-fluorpyrimidinů, obzvláště obtížný preparativní problém, jak je v literatuře prokázáno všeobecné nízkými výtěžky. V obzvláštní míře toto platí s ohledem na zveřejněnou literaturu pro syntesu případně v alkylové části substituovaných 2-fluor-4,6-dialkyl-pyrimidinů, 2-fluor-4-alkoxy-pyrimidinů a 2-fluor-4,6-dialkoxy-pyrimidinů.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování technicky proveditelného a přijatelné reakční výtěžky poskytujícího způsobu výroby substituovaných 2-fluor-pyrimidinů, obzvláště případně v alkylové části substituovaných
2-fluor-4,6-dialkyl-pyrimidinů, 2-fluor-4-alkoxy-pyrimidinů a 2-fluor-4,6-dialkoxy-pyrimidinů, který by vyhovoval jak ekonomickým, rak také ekologickým požadavkům.
Uvedený úkol byl vyřešen vypracováním způsobu výroby 2-fluorpyrimidinů obecného vzorce I
ve kterém
R , R a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou nebo heterocyklylovou skupinu, atom halogenu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo skupinu -S0n-R4 , přičemž n značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R4 značí popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou arylthioskupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat 2-aminopyridiny obecného vzorce II
ve kterém mají Rx, R a R výše uvedeny vyznám, ve směsi fluorovodíku a vody se 30 až 70 % hmotnostními fluorovodíku, vztaženo na směs fluorovodíku a vody, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, jakož i popřípadě za přítomnosti jedné nebo několika sloučenin ve formě solí, s diazotačním činidlem při teplotě v rozmezí -60 °C až 40 °C .
Alkylová skupina značí popřípadě halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo haloalkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodně popřípadě halogenem substituovanou methylovou skupinu. Obzvláště je možno uvést methylovou skupinu, difluormethylovou skupinu a trifluormethylovou. skupinu .
Cykloalkylová skupina značí nasycenou, popřípadě jednou až třemi alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atomy halogenu substituovanou cykloalkylovou skupinu se až 8 uhlíkovými atomy v kruhu a obzvláště výhodně cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy. Obzvláště je možno uvést cyklopropylovou a cyklopentylovou skupinu.
Popřípadě substituovaná arylová skupina, aryloxyskupina, jakož i arylthioskupina, značí popřípadě přes kyslík nebo síru připojenou fenylovou skupinu s popřípadě 0 až 5 dalšími substituenty, výhodně 0 až 3 dalšími substituenty a obzvláště výhodně 0 nebo jedním dalším substituentem, přičemž substituenty jsou zvolené ze skupiny zahrnující popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, popřípadě substituované alkoxyskupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo kyanoskupinu, výhodně ze skupiny zahrnující popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až uhlíkovými atomy, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a obzvláště výhodně ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu a atom halogenu, a mohou být navzájem uspořádané v poloze orto- meta- nebo para.
Popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina značí jednojadernou, popřípadě substituovanou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklylovou skupinu za skupiny zahrnující čtyřčlenné až šestičlenné heterocykly s 1 až 3 heteroatomy uvnitř kruhového systému a výhodně popřípadě substituovanou nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklylovou skupinu ze skupiny zahrnující pétičlenné až šestičlenné heterocykleny s 1 až 3 heteroatomy uvnitř kruhového systému, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halo alkylové skupiny, popřípadě atomy halogenu, výhodně alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylová skupina a atom fluoru nebo chloru a přičemž uvedené substituenty se mohou vyskytovat v heterocyklickém systému v zásadě v libovolné poloze. Obzvláště je možno uvést 1-, 2- a 3-pyridinylovou skupinu, 2-, 4- a 5-pyrimidinylovou skupinu, 2- a 3-furylovou skupinu, 2- a 3-thiofenylovou skupinu, 2-, 4- a 5-thiazolylovou skupinu, 2-, 4- a 5-oxazolylovou skupinu, 1-pyrrolylovou skupinu, 1- a 2-imidazolylovou skupinu, l-triazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, 4-(2,6-dimethyl-morfolinylovou) skupinu, 4-(N-methyl-piperazinylovou) skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, jakož i 2- a 3-oxetanylovou skupinu.
Halogen značí atom fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně atom fluoru, chloru a bromu a obzvláště výhodně atom chloru.
Popřípadě substituovaná alkoxyskupina značí popřípadě halogenem nebo další alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substitutuovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž halogen značí výhodně atom fluoru a další alkoxyskupina je výhodně methoxyskupina.
Popřípadě substituovaná alkoxykarbonylová skupina, popřípadě alkylkarbonyloxyskupina má 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a značí obzvláště výhodně methoxykarbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu.
Dialkylaminoskupina značí stejné nebo různé alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodné s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obsahující dialkylaminoskupinu.
Výhodně se použijí 2-amino-pyrimidiny obecného vzorce
III
(HI) ve kterém
12 13
R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou ary lovou nebo heterocyklylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Obzvláště výhodně se použijí 2-amino-pyrimidiny obec. ného vzorce IV
ve kterém
R11 a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou nebo heterocyklylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Zcela obzvláště výhodně se použijí 2-amino-pyrimidiny obecného vzorce V
přičemž ze zbytků r21, p22 a r23 jeden nebo dva, výhodně , značí vodíkový atom a zbylé zbytky značí nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, jednou až třikrát fluorovanou methylovou skupinu, jednou až pětkrát fluorovanou ethylovou skupinu, jednou až třikrát fluorovanou methoxyskupinu nebo jednou až pětkrát fluorovanou ethoxyskupinu .
Obzvláště je možno ze sloučenin vzorců II až V jmenovat sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 :
Tabulka 1
R1 R2 R3
ch3 H H
och3 H H
cf3 H H
ocf3 H H
ochf2 H H
ch3 H ch3
och3 H ch3
cf3 H ch3
ocf3 H ch3
ochf2 H ch3
och3 H och3
cf3 H och3
ocf3 H och3
ochf2 H och3
cf3 H cf3
ocf3 H cf3
ochf2 H cf3
ocf3 H ocf3
ochf2 H ocf3
ochf2 H ochf2
H och3 H
Provádění způsobu podle předloženého vynálezu se vyznačuje tím, že se uvedené 2-amino-pyrimidiny předloží do směsi fluorovodíku, vody, popřípadě jednoho nebo několika dalších, za reakčních podmínek stabilních, organických rozpouštědel jako zřeďovacích. činidel, jakož i popřípadě jedné nebo několika anorganických solí, výhodně anorganických fluoridiů, do této směsi se vnese diazotační činidlo vzorce VI ano2 (VI), ve kterém
A značí iont kovu ze skupiny zahrnující alkalické kovy, amonium nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně iont kovu ze skupiny alkalických kovů a obzvláště výhodně sodný nebo draselný, výhodně v rozpuštěné formě a reakční produkt se po ukončení reakce zpracuje známým způsobem.
2-amino-pyrimidiny, používané jako vhodný výchozí materiál, jsou například dostupné způsobem, popsaným v EP 424 849 .
Provádění způsobu podle předloženého vynálezu probíhá v reakční směsi z fluorovodíku a vody, která obsahuje, vztaženo na celkové množství fluorovodíku a vody, podíl fluorovodíku 30 až 70 % hmotnostních, výhodně 40 až 70 % hmotnostních a ke které se popřípadě přidávají anorganické soli, výhodně anorganické fluoridy, zcela obzvláště výhodně hydrogenfluorid draselný (KHF2) a sice tak, aby vztaženo na celkovou reakční směs, byl obsah této anorganické soli, popřípadě anorganických solí, v rozmezí 0 % hmotnostníchaž koncentrace nasycení.
V jednotlivých případech může být účelné přimísit k tomuto systému jedno nebo několik organických rozpouštědel pro naředění. Jako příklady je možno uvést ethery, aromatické nebo alifatické uhlovodíky, halogenovaná rozpouštědla a jiná, za daných reakčních podmínek stabilní, rozpouštědla. Při tom je také možné provádět uvedenou reakci jako dvoufázovou reakci. Toto je zpravidla tehdy ten případ, když se použité zřeďovací činidlo oddělí vzhledem k většímu podílu vody v použitém fluorovodíku. Při výhodné formě provedení se pracuje bez rozpouštědel.
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až -60 °C , výhodně 25 °C až -40 °C , obzvláště výhodně 20 °C až -20 °C a zcela obzvláště výhodně 15 °C až -20 °C .
Použitý tlak není pro způsob podle předloženého vynálezu rozhodující. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,15 MPa , výhodně za normálních podmínek. Je však ale také možné provádět reakci za sníženého tlaku nebo za tlaku zvýšeného.
Všeobecně je účelné vnášet do reakční směsi uvedené dusitany obecného vzorce VI , pokud se jedná o anorganické látky, v roztoku, výhodně ve vodném roztoku. V zásadě je ale také možné vnášet uvedené dusitany do reakční směsi v nerozpuštěné formě.
Pokud by se měly použít organické dusitany obecného vzorce VI , potom je možno tyto vnášet do reakce v čisté formě, například jako plynný methylnitrit nebo jako kapalný isoamylnitrit, popřípadě ale také ve zředěné formě, jako například v případě plynného methylnitritu ve formě zředěné inertním plynem, jako je dusík, oxid uhličitý nebo argon, nebo v případě kapalných alkylnitritů, jako je isoamylnit · rit, ve formě zředěné vhodným organickým rozpouštědlem, které je za daných reakčních podmínek stabilní.
Všeobecně se používá stechiometricky ekvivalentní množství diazotačního činidla, vztažené na použitý, popřípadě substituovaný 2-amino-pyrimidin. V jednotlivých případech může být ale také účelné použít diazotační činidlo v podstechiometrickém množství nebo v přebytku, asi v rozmezí 0,5 násobku až 3,0 násobku, výhodně 0,9 násobku až dvojnásobku, obzvláště výhodně 1,1 násobku až 1,8 násob ku, vztaženo na molární množství použitého substituovaného 2-amino-pyrimidinu.
V případě provádění způsobu podle předloženého vynálezu za homogenních reakčních podmínek se pozoruj i srovnatelně krátké reakční doby.
V případě provádění způsobu podle předloženého vynálezu za dvoj fázových reakčních podmínek jsou reakční doby poněkud delší. Při tom může být obzvláště výhodné postarat se o intensivní promíchávání reakční směsi nasazením vhodných míchacích agregátů.
Význačné pro způsob podle předloženého vynálezu a kro mě toho překvapivé je to, že při použití zcela určitých poměrů množství fluorovodíku a vody byly zjištěny obzvláště vysoké výtěžky reakce. Zatímco v systému, který obsahuje fluorovodík a vodu ve hmotnostním poměru 20 : 80 a k tomu je nasycený hydrogenfluoridem draselným, se dosáhne pouze velmi nepatrných reakčních výtěžků 2-fluor-4,6-dialkoxy-py riraidinů, dosáhne se při použití systému z fluorovodíku a vody při hmotnostním poměru 40 : 60 za jinak stejných reakčních podmínek reakčních výtěžků, které jsou nad 40 % teorie a při použití hmotnostního poměru 65 : 35 se dosáhne dokonce reakčních výtěžků, které jsou často nad 70 % teorie. Když se však použije systém, ve kterém je předložen fluorovodík a voda ve hmotnostním poměru vyšším než 75 : 25 , potom se opět dosáhne podstatně nižších výtěžků reakce při podstatně prodloužených reakčních dobách nebo nedostatečné konversi.
Tento na koncentraci závislý průběh reakce, vztažený na složení solvatačního systému, který se liší různými reakčními dobami a výtěžky reakce, je překvapivý a nemohl být v pozorované formě odvozen z literatury. Za další je překvapivé, že v tomto empiricky zjištěném optimálním rozmezí koncentrací je pozorováno nejen podstatné urychlení uvedených reakcí, ale také to, že isolované reakční produkty mají podstatně vyšší obsah a jsou podstatně lépe isolovatelné z reakční směsi.
Způsob podle předloženého vynálezu je z hlediska hospodárnosti výhodně prováděn tak, aby se v systému vyskytovala pokud možno vysoká koncentrace substrátu, pokud toto v neúnosné míře neovlivní výtěžek a selektivitu. V tomto smyslu optimální koncentrace substrátu v použitém systému rozpouštědel se může pohybovat v širokém rozmezí a je v podstatě určována vlastnostmi substrátu samotného, popřípadě dodatečně použitým organickým rozpouštědlem, popřípadě dodatečně v systému rozpouštědel rozpuštěnou anorganickou solí. Tato koncentrace je všeobecně v rozmezí asi 5 % hmotnostních až 65 % hmotnostních, výhodně asi 10 % hmotnostních až 50% hmotnostních a obzvláště výhodně v rozmezí asi 10 % hmotnostních až 40 % hmotnostních, vztaženo na sumu hmotnostních množství v systému rozpouštědel přítomných komponent fluorovodíku a vody.
Množství popřípadě dodatečně použitého organického rozpouštědla nebo organických rozpouštědel se může rovněž pohybovat v širokém rozmezí. Může být například v rozmezí 0 % objemových až 95 % objemových, vztaženo na celkový objem ostatní reakční směsi.
Isolace požadovaných substituovaných 2-fluor-pyrimidinů obecného vzorce I se provádí v zásadě známými způsoby. Je však význačné pro způsob podle předloženého vynálezu, že obzvláště čisté reakční produkty se získají tak, že se surové směsi produktu nejprve naředí na obsah fluorovodíku 1.3 až 40 % hmotnostních v jednom nebo několika krocích, přičemž všeobecně se vysráží větší podíl vytvořeného reakčního produktu 2-fluor-pyrimidinu v krystalické formě a může se lehce oddělit. Další množství vytvořeného produktu se může získat dodatečnou extrakcí vodné směsi vhodným organickým extrakčním činidlem, například chlorovanými uhlovodíky. Alternativně je možno celkovou reakční směs zpracovat obvyklým způsobem extraktivně, přičemž získaný surový reakční produkt se může čistit například destilací, krystalisací nebo sublimací.
Když se reakce provádí za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, tak probíhá již na stupni ředění extrakce produktu do organické fáze. Po sušení a odděleni organického rozpouštědla, popřípadě po odsátí krystalického vysráženého reakčního produktu se může cílová sloučenina v případě potřeby čistit obvyklými čistícími postupy, například destilací, krystalisací nebo sublimací.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Do Teflonové nádoby o objemu 1,5 litru, opatřené míchadlem, vnitřním teploměrem, dělící nálevkou a odvodní trubkou pro plyn s plynovými hodinami, se předloží 70,2 g (0,452 mol) 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidinu ve 450 ml 65% vodné kyseliny fluorovodíkové. Při teplotě -10 °C se nechá přikapat v průběhu 2,4 hodin 93,2 g 50% vodného roztoku dusitanu draselného (0,547 mol) . Během přikapávání roztoku dusitanu draselného nastává živý vývin dusíku. Celkové množství vyvinutého dusíku činí asi 10 1 . Do reakční směsi se nyní za míchání při teplotě 0 °C přidá 300 ml methylenchloridu a potom 300 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 52,0 g bílé krystalické hmoty, která sestává podle GC, ^H-NMR a MS z 98,6 % ze 2-fluor-4,6-dimethoxypyrimidinu. Toto odpovídá výtěžku 71,7 % teorie. Produkt se může rekrystalisovat z hexanu nebo se může sublimovat, přičemž se potom získá ve formě dlouhých bílých j ehliček.
T.t. : 89 - 90 °C
MS : M+ = 158 1H-NMR (CDC13) : 5,95 (d; J5F 2,67; 5-H) ppm
3,95 (s; (CHj)2) ppm .
Příklad 2
Do teflonové nádoby o chadlem, vnitřním teploměrem míobjemu 1,5 litru, opatřené , dělící nálevkou a odvodní trubkou pro plyn s plynovými hodinami, se předloží 70,2 g (0,452 mol) 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidinu ve 450 ml 45% vodné kyseliny fluorovodíkové. Při teplotě -10 °C se nechá přikapat v průběhu 3 hodin 93,2 g 50% vodného roztoku dusitanu draselného (0,547 mol) . Během překapávání roztoku dusitanu draselného nastává živý vývin dusíku. Celkové množství vyvinutého dusíku činí asi 10 1 . Vysrážený, lehce fialově zbarvený produkt se odsaje, vyjme se do 200 ml methyienchloridu, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 29,2 g lehce fialové krystalické hmoty, která sestává podle GC z 99,0 % ze 2-fluor-4,6-dimethoxypyrimidinu. Toto odpovídá výtěžku 41 % teorie. Vodná fáze se pětkrát extrahuje vždy 50ml methyienchloridu, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 3,5 g tmavě fialové krystalické hmoty, která podle GC sestává ze 73,4 % ze 2-fluor-4,6-dimethoxypyrimidinu. Toto odpovídá dodatečnému výtěžku 3,6 % teorie.
Příklad 3
Do teflonové nádoby o objemu 1,5 litru, opatřené míchadlem, vnitřním teploměrem, dělící nálevkou a odvodní trubkou pro plyn s plynovými hodinami, se předloží 70,2 g (0,452 mol) 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidinu ve 450 ml 65% vodné kyseliny fluorovodíkové a 80,1 g (1,025 mol) hydrogenfluoridu draselného. Při teplotě -10 °C se nechá přikapat v průběhu 2,4 hodin 93,2 g 50% vodného roztoku dusitanu draselného (0,547 mol) . Během přikapávání roztoku dusitanu draselného nastává živý vývin dusíku. Celkové množství vyvinutého dusíku činí asi 10 1 . Do reakční směsi se nyní za míchání při teplotě 0 °C přidá 300 ml methyienchloridu a potom 300 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahust se. Získá se takto 53,6 g bílé krystalické hmoty, která sestává podle GC z 98,9 % ze 2-fluor-4,6-dimethoxypyri midinu. Toto odpovídá výtěžku 74,1 % teorie.
Příklad 4 (srovnávací)
Do teflonové nádoby o objemu 1,5 litru, opatřené mí chadlem, vnitřním teploměrem, dělící nálevkou a odvodní trubkou pro plyn s plynovými hodinami, se předloží 70,2 g (0,452 mol) 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidinu ve 450 ml 75% vodné kyseliny fluorovodíkové. Při teplotě -10 °C se nechá přikapat v průběhu 3,2 hodin 93,2 g 50% vodného roztoku dusitému draselného (0,547 mol) . Během překapávání roztoku dusitanu draselného nastává pouze nepatrný vývin dusíku. Celkové množství vyvinutého dusíku činí asi 1,21 . Do reakční směsi se nyní za míchání při teplotě 0 °C přidá 300 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahust se. Získá se takto 3,5 g bílé krystalické hmoty, která sestává podle GC z 98,7 % ze 2-fluor-4,6-dimethoxypyri midinu. Toto odpovídá výtěžku 4,8 % teorie.
Příklad 5 (srovnávací)
Do teflonové nádoby o objemu 1,5 litru, opatřené mí chadlem, vnitřním teploměrem, dělící nálevkou a odvodní trubkou pro plyn s plynovými hodinami, se předloží 70,2 g (0,452 mol) 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidinu ve 450 ml 20% vodné kyseliny fluorovodíkové. Při teplotě -10 °C se nechá přikapat v průběhu 4,5 hodin 93,2 g 50% vodného roztoku dusitanu draselného (0,547 mol) . Během přikapávání roztoku dusitanu draselného nastává pouze nepatrný vývin dusíku. Celkové množství vyvinutého dusíku činí >jaéně než 1 1 . Vysrážený, modře zbarvený produkt, který je v methylenchloridu špatně rozpustný, se odsaje, promyje se 200 ml vody a v sušárně se usuší. Získá se takto 41,4 g modře zbarvené krystalické hmoty, která sestává z asi 10 % ze 2-fluor-4,6-dimethoxypyrimidinu. Toto odpovídá výtěžku
5,7 % teorie.
Příklad 6 až 12
Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladě 3 , se vyrobí z odpovídajících 2-aminopyrimidinů sloučeniny, uvedené v ná sledující xabulce 2 .
Tabulka 2
Reakční orodukt výtěžek [%] Ή-NMR (CDCl,) t. tání [°C] t. varu [°C/mb]
2-Fluor- pyrimidin 34,1 8,7 ppm, (m), 2H 7,3 ppm, (m), 1H
2-Fluor-4,6_- dichlor-pyri- midin 72,4 7,2 ppm, (d) 38-39
2-Fluor-5- brom- pyrimidin. 76,7 8,7 mmp (d) 102
2-Fluor-4- methyl- pyrimidm 44,1 8.5 pcm, (m), 1H 7,1 ppm, (m), 1H 2.6 ppm, (s), 3H
2-Fluor-4,6- dimethyl- pyrimidin 28,4 7,0 ppm, (d), 1H 2,5 ppm, (s), 6H
2-Fluor-4- methoxy-6- methyl- pyrimidin 45,8 6,5 ppm, (d), 1H 4,0 ppm, (s), 3H 2,4 ppm, (s), 3H 25 80/35
4RUCr. lUiioá vScí tčKA advokát
120 00 =PAHA < ‘f

Claims (9)

1. Způsob výroby ‘IIMd
2-amino-pyrimidiny obecného vzorce IV ve kterém a r!3 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 - uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou nebo heterocyklylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se použijí 2-amino-pyrimidiny obecného vzorce III
NH, (III) , ve kterém
R11, R12 a r12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou nebo heterocyklylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
2-f luorpyrimidinů obecného vzorce iŤ———
JAlOINlStfTA
OHWÍSÁWSdd ’ avyo__
I
9 6 . Λ Ol I 01§0Q , 8 κ i: í c o ve kterém í‘2 r1, R^ a R^ nezávisle na sobě značí vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až
3. Způsob podle nároku 2 , vyznačující se tím, že se použij i
4. Způsob podle nároku 2 , vyznačující se tím, že se použijí 2-amino-pyrimidiny obecného vzorce V přičemž ze zbytků o-i oo 03
Rx , R a R jeden nebo dva značí vodíkový atom a zbylé zbytky značí nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, jednou až třikrát fluorovanou methylovou skupinu, jednou až pětkrát fluorovanou ethylovou skupinu, jednou až třikrát fluorovanou methoxyskupinu nebo jednou až pětkrát fluorovanou ethoxyskupinu.
5. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se jako diazotační činidlo použije sloučenina vzorce VI
ANO2 (VI), ve kterém
A značí iont kovu ze skupiny zahrnující alkalické kovy, amonium nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se diazotační činidlo použije v 0,5 násobku až trojnásobku, vztaženo na molární množství 2-araino-pyrimidinu.
6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou nebo heterocyklylovou skupinu, atom halogenu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo skupinu -SOn-R4 , přičemž n značí číslo 0, 1 nebo 2 a
R4 značí popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylovou skupí20 nu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu asbo popřípadě substituovanou arylthioskupinu, vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat 2-aminopyridiny obecného vzorce II ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, ve směsi fluorovodíku a vody se 30 až 70 % hmotnostními fluorovodíku, vztaženo na směs fluorovodíku a vody, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla, jakož i popřípadě za přítomnosti jedné nebo několika sloučenin ve formě solí, s diazotačním činidlem při teplotě v rozmezí -60 °C až 40 °C .
7. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se směs produktů v jednom nebo několika krocích zředí na obsah fluorovodíku 10 až 40 % hmotnostních a při tom vykrystalisovaný 2-fluorpyrimidin se oddělí.
8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že zředěná reakční směs, zbavená vykrystalisovaného 2-fluor-pyrimidinu extrahuje pomocí organického rozpouštědla.
9. Způsob podle nároku 8 , vyznačující se tím, že se extrakce provádí za spolupoužití organického rozpouštědla simultánně k ředění zreagované reakční směsi na obsah fluorovodíku 10 až 40 % hmotnostních.
CZ961374A 1995-05-11 1996-05-10 Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines CZ137496A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19517186A DE19517186A1 (de) 1995-05-11 1995-05-11 Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ137496A3 true CZ137496A3 (en) 1996-11-13

Family

ID=7761586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961374A CZ137496A3 (en) 1995-05-11 1996-05-10 Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5681957A (cs)
EP (1) EP0742212A1 (cs)
JP (1) JPH08301855A (cs)
CZ (1) CZ137496A3 (cs)
DE (1) DE19517186A1 (cs)
HU (1) HUP9601261A3 (cs)
IL (1) IL118200A0 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2582600A (en) * 1999-09-16 2001-04-17 Rimma Iliinichna Ashkinazi Bioactive substance containing derivatives of 2-amino-6-aryloxypyrimidines and intermediary products of synthesis thereof
WO2003006439A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
DK1578731T3 (da) * 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
EP1758897A1 (en) * 2004-04-02 2007-03-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel diazine derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
DK1848678T3 (en) * 2005-02-09 2015-09-21 Syngenta Participations Ag METHOD OF MANUFACTURING INTERMEDIATES
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
CN102134240A (zh) * 2010-06-29 2011-07-27 嘉兴宜博生物医药科技有限公司 一种6-氟-7-氮杂吲哚的合成方法
CN102161607B (zh) * 2011-03-11 2014-07-30 华南农业大学 一种含氟芳香化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54157575A (en) * 1978-05-31 1979-12-12 Expansia Sa Manufacture of 22chloropyrimidine
CA2074812A1 (en) * 1990-11-30 1992-05-31 Takumi Yoshimura Alkanoic acid amide derivative or its salt, process for producing the same and herbicidal composition
KR100233068B1 (ko) * 1991-11-26 1999-12-01 하인즈 모제르 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
JP3269192B2 (ja) * 1992-08-05 2002-03-25 ロンザ リミテッド ２−ハロゲン−４，６−ジアルコキシ−ピリミジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601261D0 (en) 1996-07-29
HUP9601261A3 (en) 1999-03-01
HUP9601261A2 (en) 1997-02-28
IL118200A0 (en) 1996-09-12
DE19517186A1 (de) 1996-11-14
US5681957A (en) 1997-10-28
JPH08301855A (ja) 1996-11-19
EP0742212A1 (de) 1996-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE860708L (en) Heterocyclic 3-aryluracils.
JP2017125055A (ja) ピリミジンスルファミド誘導体の製造方法
CZ137496A3 (en) Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines
ZA200901970B (en) An improved process for the preparation of temozolomide and analogs
SK285993B6 (sk) Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty
ITMI991330A1 (it) Processo per la preparazione di fungicidi otticamente attivi costituiti da n-acil derivati del metil n-(2,6-dimetilfenil)-d-alaninato
EP0794177B1 (en) Process for the preparation of unsymmertical 4,6-Bis (aryloxy pyrimidine compounds
JP3617053B2 (ja) ５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物、ならびに５−アルコキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン及び３−ヒドロカルビルチオ−５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの製造におけるそれらの利用
KR100555053B1 (ko) 비대칭4,6-비스(아릴옥시)피리미딘화합물의개량된제조방법
US9334241B2 (en) Process for the preparation of N-substituted pyrazole compounds
JPH0673022A (ja) ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
SK278153B6 (en) Method of preparation 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
CZ298782B6 (cs) Deriváty methylesteru kyseliny 4-jod-2-[N-(N-alkylaminokarbonyl)aminosulfonyl]benzoové, zpusob jejich výroby a jejich použití pro výrobu herbicidníchsulfonylmocovin
JPH03167177A (ja) アミノピリミジンの製法
EP1699794B1 (en) Process for the preparation of triazolopyrimidines
WO1995012597A1 (en) 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidine compounds and their use in the preparation of 5-alkoxy-1,2-4-triazolo[4,3-c]pyrimidine-3(2h)-thione compounds
EP2900634B1 (en) Process for the preparation of optionally substituted phenyl and pyridyl pyrrolidines
US6420565B2 (en) Process for making 2, 5-substituted pyridine
JP3144893B2 (ja) （１，３，５−トリアジン−２−イル）カルバミン酸フェニル誘導体の製造方法
US6087498A (en) Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis(aryloxy) pyrimidine compounds
US5977363A (en) Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis(aryloxy) pyrimidine compounds
CA2151323A1 (en) Process for the preparation of 2,2-dichloromalonic diesters
KR960015005B1 (ko) 설포닐우레아 유도체의 제조방법
HU212909B (en) Process for producing sulfonylurea derivatives
AU705170B2 (en) Method of preparing sulphonyl ureas with herbicidal properties and N-pyrimidinyl or N-triazinyl carbamates as intermediates in the reaction

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic