CN102134240A - 一种6-氟-7-氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，以6-氨基-7-氮杂吲哚为原料，以氟化氢-吡啶和亚硝酸钠为重氮化试剂，生成重氮盐，经过后处理生成6-氟-7-氮杂吲哚。反应条件温和，产率高，重复性好，适于大规模制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环医药中间体的合成方法，尤其涉及一种以6-氨基-7-氮杂吲哚为原料合成6-氟-7-氮杂吲哚的方法。
背景技术
7-氮杂吲哚类化合物是一种重要的医药中间体，它可以用来合成多种药物。6-氟-7-氮杂吲哚是一种7-氮杂吲哚类化合物，可以作为一种戒烟药的中间体(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，188-193)，具有广泛的应用前景。但有关于6-氟-7-氮杂吲哚的合成研究甚少，目前仅见于Axel R.S.等人报道的如下合成路线(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，188-193)：
该方法存在如下不足之处：
1.反应步骤多，总产率低，仅为9.5％；
2.反应条件苛刻，如：第一步胺化反应需在9.2bar的高压和125度的高温下进行，第三步反应需在-78度下进行，第五步反应需在150度下进行；
3.需使用多种价格昂贵和危险的试剂，如：氯甲酸乙酯、二苯基膦氯化钯和丁基锂等
综上所述，该路线仅能小规模制备科学研究所需的用量，无法适用于6-氟-7-氮杂吲哚大规模制备以适应制药工业的需要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，以6-氨基-7-氮杂吲哚为原料，经重氮化反应合成6-氟-7-氮杂吲哚的方法。
重氮化反应是将芳香或杂环胺类化合物转化为芳香或杂环氟化合物的重要方法，常用的方法是先将芳香或杂环胺类化合物转化为相应的氟硼酸重氮盐，再加热分解氟硼酸重氮盐，便得到氟化物，一般称为Balz-Schiemann反应。但这个方法的缺点是许多氟硼酸重氮盐不稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，导致反应的重复性较差，难以大规模制备。
本发明对此重氮化反应做出了改进，本发明以6-氨基-7-氮杂吲哚为原料，以氟化氢-吡啶和亚硝酸钠为重氮化试剂，生成重氮盐，经过后处理步骤生成6-氟-7-氮杂吲哚，合成过程如下所示：
重氮化反应中所使用的氟化氢-吡啶，其中氟化氢浓度为30m/m％-80m/m％，优先48m/m％或70m/m％，其用量为6-氨基-7-氮杂吲哚重量的1-10倍，优选为3-6倍；重氮盐在低温下较为稳定，高温下容易分解，但过低的反应温度将大大减慢反应速度，故反应温度为-78-0℃，优选为-65--20℃。亚硝酸钠用量为6-氨基-7-氮杂吲哚的1-10倍摩尔量，优选为1.5-5倍摩尔量。
本发明合成6-氟-7-氮杂吲哚化合物需要通过后处理步骤将过量的氟化氢进行中和，同时分解重氮盐。后处理步骤为剧烈的放气放热反应，需小心控制。控制不当将会使反应产率大大降低。为此，本发明的处理过程是将碳酸氢钠、冰、水和乙酸乙酯的混合体系加入反应体系当中，然后过滤，滤液经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压脱除溶剂得粗产物。产物可通过柱层析或结晶精制。本发明所述的产品的后续分离纯化过程均是本领域技术人员的常用方法，本领域技术人员可以改变这些分离纯化手段或前后顺序以得到所需纯度的产品。本发明记载的这些方法或步骤是为了本领域技术人员能够实施本发明而进行的必要公开，不得限制本发明。
本发明中起始反应物6-氨基-7-氮杂吲哚的合成方法可参考文献Synthesis，2008，2，201-214。其以7-氮杂吲哚为原料，经氧化和氨解反应制得，方法如下所示：
也可以参考文献Bull.Chem.Soc.Jpn.，1992，65，2992-2997，以6-溴-7-氮杂吲哚为原料，高温下氨解制得，方法如下所示：
本发明实现的有益效果：
本发明6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，是以6-氨基-7-氮杂吲哚为原料，以氟化氢-吡啶和亚硝酸钠为重氮化试剂，生成重氮盐，经后处理生成6-氟-7-氮杂吲哚，产物总产率大于70％。
本发明合成过程中，使用碳酸氢钠、冰、水和乙酸乙酯的混合体系以有效控制后处理产生的放气和放热，显著提高反应出率。
本发明6-氟-7-氮杂吲哚合成方法反应条件温和，产率高，重复性好，适于大规模制备。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体方法，该方法的规模不受实施例的限制。
实施例1
重氮化反应6-氟-7-氮杂吲哚的合成
-20度下，将氟化氢-吡啶溶液(70％浓度，1200g)加入到5L三口瓶中，分批加入6-氨基-7-氮杂吲哚(400g，3mol)，保持反应体系温度低于-20度，分批加入亚硝酸钠(690g，10mol)。加入完成后在此温度下继续搅拌30分钟。反应体系倾入碳酸氢钠(10kg)，冰(1kg)，水(10L)和乙酸乙酯(7L)的混合物中，大量气体产生并放热。过滤，滤液以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂得粗产物。柱层析提纯得产物白色固体300g(产率：75％)。核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ9.6(bs，1H)，7.95(bt，J＝8Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.75(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，6.55-6.50(m，1H)。核磁共振氟谱：(400MHz，CDCl3)：δ-75ppm。质谱m/z(ES+)137(100％，M+)。理化和波谱分析数据证明该化合物为6-氟-7-氮杂吲哚。
实施例2
重氮化反应6-氟-7-氮杂吲哚的合成
-78度下，将氟化氢-吡啶溶液(70％浓度，2000g)加入到5L三口瓶中，分批加入6-氨基-7-氮杂吲哚(400g，3mol)，保持反应体系温度于-78度，分批加入亚硝酸钠(228g，3.3mol)。加入完成后在此温度下继续搅拌60分钟。反应体系倾入碳酸氢钠(6kg)，冰(4kg)，水(8L)和乙酸乙酯(20L)的混合物中，大量气体产生并放热。过滤，滤液以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂得粗产物。在石油醚里结晶提纯得产物白色固体350g (产率：87％)。核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ9.6(bs，1H)，7.95(bt，J＝8Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.75(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，6.55-6.50(m，1H)。核磁共振氟谱：(400MHz，CDCl3)：δ-75ppm。质谱m/z(ES+)137(100％，M+)。理化和波谱分析数据证明该化合物为6-氟-7-氮杂吲哚。
实施例3
重氮化反应6-氟-7-氮杂吲哚的合成
-65度下，将氟化氢-吡啶溶液(48％浓度，2400g)加入到5L三口瓶中，分批加入6-氨基-7-氮杂吲哚(400g，3mol)，保持反应体系温度低于-65度，分批加入亚硝酸钠(310g，4.5mol)。加入完成后在此温度下继续搅拌45分钟。反应体系倾入碳酸氢钠(12kg)、冰(2kg)、水(20L)和乙酸乙酯(10L)的混合物中，大量气体产生并放热。过滤，滤液以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂得粗产物。柱层析提纯得产物白色固体280g (产率：70％)。核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ9.6(bs，1H)，7.95(bt，J＝8Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.75(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，6.55-6.50(m，1H)。核磁共振氟谱：(400MHz，CDCl3)：δ-75ppm。质谱m/z(ES+)137(100％，M+)。理化和波谱分析数据证明该化合物为6-氟-7-氮杂吲哚。
Claims (10)
1.一种6-氟-7-氮杂吲哚的合成方法，其特征是以6-氨基-7-氮杂吲哚为原料，以氟化氢-吡啶和亚硝酸钠为重氮化试剂，在反应温度-78-0℃下生成重氮盐，经过中和过量的氟化氢并同时分解重氮盐的后处理步骤生成6-氟-7-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的氟化氢-吡啶，其中氟化氢浓度为30m/m％-80m/m％。
3.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的氟化氢-吡啶，其中氟化氢浓度为48m/m％或70m/m％。
4.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的氟化氢-吡啶用量为6-氨基-7-氮杂吲哚重量的1-10倍。
5.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的氟化氢-吡啶用量为6-氨基-7-氮杂吲哚重量的3-6倍。
6.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的反应温度为-65--20℃。
7.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的亚硝酸盐用量为6-氨基-7-氮杂吲哚的1-10倍摩尔量。
8.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的亚硝酸盐用量为6-氨基-7-氮杂吲哚的1.5-5倍摩尔量。
9.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的中和过量的氟化氢并同时分解重氮盐的后处理步骤是将碳酸氢钠、冰、水和乙酸乙酯的混合体系加入反应体系当中。
10.根据权利要求1所述的6-氟-7-氮杂吲哚合成方法，其特征是所述的中和过量的氟化氢并同时分解重氮盐的后处理步骤还包括过滤、滤液经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，以及过滤、减压脱除溶剂得粗产物后再通过柱层析或结晶精制步骤。
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