CZ100896A3

CZ100896A3 - Water-soluble retinoids

Info

Publication number: CZ100896A3
Application number: CZ961008A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Maier; Helmut Luther
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1994-09-24
Publication date: 1996-10-16
Also published as: JPH09503499A; GB2282596A; KR960704904A; IL111152A; GB2282596B; AU7809694A; HRP940646A2; HU9600884D0; EP0722451A1; ZA947775B; HUT74456A; GB9320610D0; WO1995009862A1; IL111152A0; AU687098B2; BR9407758A; US5780443A

Description

Vynález se týká ve vodě rozpustných nových cukerných retinqá£ů_A,-y q a jejich výroby, jakož i jejich použití jako léčiv a v oblasti ~ kosmetiky. i OTJOO

Dosavadní„stay_techniky

I j: I S.3 0 •f-o

Deriváty retinové kyseliny se běžně používají v oboru dermatohogie.'Působením retinové kyseliny nebo jejích derivátů může být—*** keratinizováná tkáň epitelu přeměněna ve tkáň s normálně diferencovanými buňkami. Retinoidy projevují ochranný účinek proti karcinogenezi, která je vyvolávána chemicky, fotochemicky nebo působením virů, a předpokládají se jejich ochranné funkce při ní buněk. Retinová kyselina ale není rozpustná ve vodě a proto se' pro snazší manipulaci obvykle převádí ve formy ve vodě rozpustná.

Aromatické retinoidy, které mají sacharidový nebo aminosaeharidový zbytek a které jsou vhodnými dermatologickými prostředky, použitelnými ve farmacii a kosmetice, jsou zmíněny v patentovém spise č. US-A-4 565 S63. Z toxikologických důvodů je však- žádoucí se aromatickým retinoidům vyhnout.

Podstata^vynálezu

Nyní byly nalezeny některé nové alifatické deriváty retinové kyseliny, které jsou rozpustné ve vodě a které jsou vynikajícími dermatologickými prostředky a lze je používat ve farmacii a kosmetice.

Předložený vynález se tedy týká esterů retinové kyseliny obecného vzorce I

O

X /1/ r ve kterém X značí zbytek cukru, připojený na jednom atomu kyslíku, tj. například monosacharid, disacharid nebo oligosacharid,

zbytků glukózy nebo galaktózy.

' * ” ·** . ·. ,

Dvojné vazby ve zbytku retinové kyseliny mohou být v konfiguraci cis- nebo trans, ale přednost se dává případu,kdy má na všech dvojných vazbách vždy trans-konfigurací.

Vhodné deriváty těchto cukrů zahrnují:

desoxycukry, laktóny odpovídajících cukerných kyselin, jako je gama-lakton glukonové kyseliny, který může být esterifikován alkylovcu skupinou s 1 az 4 atomy uhlíku, uronové kyseliny, aminocukry, které mají nesubstituovanou aminoskuoinu, především glukosamin,fruktosamin, galaktosamin, nebo jejichž aminoskupina je substituována alkylovcu skupinou s laž.6 atomy uhlíku nebo alky ikarboxy lávou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například aminoethylglukosidy, aminoethyl-2-desoxy-2-aminoglukosidy, N-acetylaminoglukosidy, cukry, u kterých jsou hydroxylové skupiny substituovány jednou nebo více než jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 4

- 3 atomy uhlíku., například methyl- nebo ethylglukoza, přičemž je rovněž možná substituce alkylenovými můstky s 1 až 4 atomy uhlíku, kyseliny ketocukrů, jako je askorbová kyselina, cukry, u kterých jsou hydroxylové skupiny monoacetylovány nebo polyacetylovány, zejména acetát glukózy nebo 2,3,4-tri-O-acetylglukáza, nebe cukry, které mají několik různých substituentů, jako je neuraminová kyselina.

Obzvláště výhodné cukry jsoiAglukóza, galaktóza a.manóza nebo jejich deriváty.

Výše zmíněné -cukerné-zbytky-mohou-hýt- také“ve forma racemátů anebo směsí s /L/ - a /D/-konfigurací, právě tak i ve formě čistých /L/- nebo /D/-isomerů. Přirozená /D/-konfigurace má přednost.

Obzvláště ..důležité jsou sloučeniny obecných vzorců la, ib uooo

Ic:

kde značí

Hp R₂> Rj ^a hydroxyiovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomvuhlíku, alkylkarboxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkúyneoo^dvš z těchto skupin spolu dohromady tvoří alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo značí isomery sloučenin obecných vzorců Ia a Id, ve kterých sacharidová součást má formu furanózcvou.

Nové sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat tak,, že se a/ retinová kyselina převádí v reaktivní derivát, a že se b/ aduje monosacharíd, disacharid nebo oligosacharid.

Pro zvýšení reaktivity se retinová kyselina může převádět v reaktivní derivát,' jako je imidazolid, smíšený arhydrid nebo chlorid kyseliny, výhodný je chlorid kyseliny. lato konverze se s výhodou .provádí působením chlorenaminu nebo dimethylchlorformamidiniumchloridu, s použitím rozpouštědla, které je netečné ke chloračnímu činidlu a které alespoň částečně rozpouští retinovou kyselinu a které je vybráno ze skupiny etherů, amidů, aromatických hydrochloridů, esterů, halogenovaných uhlovodíků, nitridů a sulfoxidů. Typickými příklady takových rozpouštědel jsou methylenchlorid, dimethylformamid, toluen, octan ethylnatý, acetonitril, dimethylsulfoxid a hexan.

Při přípravě esterů retinová. kyseliny obecných vzorců I, Ia, Ib nebo Ic, může být cukr používán již v darivatizovane formě nebo může být derivatizován po navázání na retinovou kyselinu nebo po sulfataci. Je výhodné, když se používají cukry, u kterých jsou ty hydroxylové skupiny, jež nemají být esterifikovány, opatřeny chránícími skupinami tak, aby se dosáhlo selektivního navázání cukru na chlorid kyseliny. Chrániči skupiny, které slouží k tomuto účelu, jsou normální diolové chránící skupiny, jako jsou isopropylidenové, benzylidenové nebo ethylenové chránící skupiny, připravované známým způsobem. Po navázání cukru na retinovou kyselinu se tyto skupiny mokou opět odstranit obvyklým způsobem.

- 5 Reakce cukru s derivátem retinové kyseliny probíhá s výhodou za stejných podmínek, které jsou použity při derivatizaci retinové kyseliny, a k iniciování reakce může být přidána báze, například pyridin.

Eylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mohou-být používány při kosmetické a farmakologické aplikaci na oči nebo na pokožku, například při napínání a omlazování pokožky, pří léčení akné, psoriázy, neoplazií, dermatóz a rovněž při preventivním ošetřování, aby se zaj istila ochrana před ultrafialovým zářením.

Pro.farmaceutickou aplikaci se sloučeniny-obecného vzorce 1 kombinují s obvyklými nosiči.

Topická aplikace je výhodnější. Tento způsob představuje ošetřování .pokožky účinným množstvím*'sloučenin...obecného vzorce

Farmaceutická nebo kosmetická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, může být podávána nebo aplikována v podobě tablet,, granulátů, tobolek, dražé, mastí, krémů, tinktur, lotionů,'roztoků, suspenzí, hydrogelů., liposomů nebo pěnových . sprejů.

Vhodné nosiče představují směsi různých emulgátorů, dispergátorů, stabilizátor_ů, parfémů, antioxidačních činidel, zředovadel, zvlhčovadel, plniv, solí pro změnu osmotického tlaku a* puf rů. Typickými příklady takových nosičů jsou želatina, laktóza, . škrob, soli mastných kyselin, mastek, arabská guma, polyalkylen' glykoly á další netoxické excipienty, i

« koncentrace účinné složky se může pohybovat v rozmezí od 0,01, až do 5 hmot., v závislosti na aplikační formě.

Následující příklady provedení vynález ilustrují.

Příkl^dy ~provedení _Y£nálezu

Příklad 1

Navázání retinové kyseliny na 1,2:3,4-diisopropyliden-alfa-D-galaktopyranózu

•A g all-trans-retinové kyseliny /1/ se suspenduje v atmosféře dusíku ve 250 ml methylenchloridu. a této suspenzi se za míchání pomalu přidává 9,9 ml chlorenaainu. Čirý oranžový rostok se míchá co dobu dalších 30 min při teplotě 0 °C. a t.omuto roztoku se přidá roztok 1,2: 3_r4.-dii3oprQpyliden-alfa-j-galaktopyranQzy v 70 ml methylenchloridu a-11 ml pyridinu. Po ukončeném přidávání se ledová lázeň odstraní a v míchání se pokračuje·po dobu další 1 h. Při zpracování se roztok odpaří k suchu a odparek se vyjme do směsi petroletheru s eíhylacetátem /15 : 1/ a čistí se na sloupci silikagelu směsí petroletheru s ethylacetátem /15 : 1/.

- 7 Výtěžek all-trans-1,2: 3,4-diisopropyliden-6-retinoyl-alfa-D-galaktopyranózy /3/ je v rozmezí od 73 do 87 & teorie.

Odstraňování chránících skupin s 1,2: 3,4-diisopropyliden-6-retinoyl-alfa-D-galaktopyranózy /3/ se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá 20 ml 2 N sírové kyseliny a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h. Při zpracování se reakční roztok neutralizuje hydrogenuhličítaném sodným a produkt se extrahuje mathylenchloridem. Sxtrakt se odpaří k suchu v rotační odparce a odparek se vyjme do -směsi-methylenchloridu--s- methanolem /7 : 1/ a-Čistí na sloupci — silikagslu směsí methylenchloridu s methanolem /7 : 1/. Výtěžek produktu vzorce /4/ je 79

Chráněná .alfa-D.-galaktopyranóza ,z příkladu 1 může. být nahrazena,» těmito cukry /nechráněnými nebo ve vhodně chráněné formě/: ribózou, arabi.nózou, xylózou, laktózou, sacharózou, trehalózou, celobiózou, maltózou,fruktózou, neuraminovou kyselinou, fukozou, alfa,beta,gama-cyklodextrinem nebo rafinózou, čímž se získají ve vodě rozpustné deriváty retinové kyseliny, které mohou být pouzívány_pro kosmetickou nebo„farmakologickou aplikace na oči.nebo _ na pokožku.

Příklad 2

Obdobně jako při obecném postupu, který je popsán v příkladu 1, poskytne reakce all-trans-retinové kyseliny /1/ s 1,2:ó,6-di-O-isopropyliden-D-glukózou, následovaná dodatečným odstraněním chránících skupin, sloučeninu vzorce /5/

Příklad 3

Obdobně jako při obecném postupu, který je popsán v příkladu 1, poskytne reakce all-trans-retinové kyseliny /1/ s 1,2: 4,5-di-Q-isopropyliden-D-fruktózou, následovaná dodatečným odstraněním .... chránících skupin, sloučeninu vzorce /6/

/5/

Příklad 4

Obdobně jako při obecném postupu, který je popsán v příkladu 1., ,. poskytne reakce all-trans-retinové kyseliny /1/ s 2,3'.5,6-di-O-isopropyliden-alfa-D-manofuranózu,následovaná dodatečným odstraněním chránících skupin, sloučeninu vzorce /7/

Příklad 5

Připraví se krém tohoto složení /v hmot./:

sloučenina vzorce /5/ z příkladu 2	0,05
Amphisol^	2,00
stearová kyselina	2,50
glycerylmyristát	' 3,50
isopropylmyri3tát	5,00
1,2-propylenglykol	3,00
tri ethanolamin	0,10
hyaluronát sodný	0,55
propylparabsn	.4),02
methylparaoen	0,18
parfémované oleje	podle potřeby
demineralizováná-voda --- - -	do 100,00

Směs triethanolaminu, hyaluronátu sodného, parabenu, propylenglykolu a vody se zahřeje na teplotu. 75 °C a přidá se směs složek rozpustných v tucích, zahřátá rovněž na teplotu 75 ^c'i; a vše se zhomagenizuje. 2a mí cháni se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se ester retinové' kyseliny se sacharidem vzorce /5/ a popřípadě parfémovaný olej.

Fříklad 6

Spakuje se postup podle příkladu 5, ale s použitím sloučeniny vzorce /7/ z příkladu 4 jako monosacharidu.

Příklad 7

Opakuje se postup podle příkladu 5, ale s použitím sloučeniny vzorce /6/ z příkladu 3 jako monosacharidu.

Příklad S

Opakuje se postup podle příkladu 5, ale s použitím sloučenin;/ vzorce /7/ z příkladu 4 jako monosacharidu.

Příklad y

Připraví se transparentní hydrogel tohoto složení /v ;₀ hmot./:

sloučenina vzorce /5/ z příkladu 2 1,2-propylenglykol i s o pro pylalkoho1 it polymer akrylové kyseliny trietkánolamin parfémované oleje , demineralizováná voda

0,1

20,0

2,0

3,0 podle potřeby do 100,0

Polymer akrylové kyseliny se disperguje ve vodě a disperse se •J' neutralizuje triethanolaminem. Sster retinové kyseliny s monosacharidem vzorce /5/ se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu s pro pylenglykolem a roztok se smíchá s ostatními složkami za vzniku gelu.

Příklad 10

l.

Opakuje se postup podle příkladu 9, ale s použitím-sloučeniny'' vzorce /4/ z příkladu 1 jako monosacharidu.

Příklad 11 k

Opakuje se postup podle příkladu 9, ale s použitím sloučeniny vzorce /6/ z příkladu 3 jako monosacharidu.

Příklad 12

Opakuje se postup podle příkladu 9, ale s použitím sloučeniny vzorce /7/ z příkladu 4- jako monosacharidu.

Příklad 13

Připraví se pěnový sprej tohoto složení /v 5, hmot./:

sloučenina vzorce /5/ z příkladu 2

1,2-propylenglykol cetylalkohol parafinový olej, viskózní (g)

Cetomacrogol 1000

sorbitanmonostearát methylparaben propylparaben , Chemodarm 314® parfémovaná oleje demineralizováná voda

1,50

0,18 . 0,10.

0,10 podle potřeby do 100,00

Roztaví se směs cetylalkoholu, parafinového oleje, isopropylmyristátu, Cekomacrogolu, soroitanmonostearátu a při teplotě 75 °C se přidá roztok methyloarabenu a propylparabenu v propylenglykolu. a horká voda a směs se homogen.izu.je. Po ochlazení na 40. °C se přidá-ester retinové'kyselinys noriósačháriděm vzorce /5/, Chemoderm 314 a popřípadě parfémovaný olej. 20 ml této směsi se umístí do hliníkové nádobky, která je opatřena lakovým nátěrem a která je uzavřena-ventilem a pod tlakem se naplní hnacím plynem.,

Fříklad 14

Opakuje se postup podle příkladu 13, ale s použitím sloučeniny vzorce /4/ z přikladu 1 jako mono sacharidu. .

*

Příklad 15

Opakuje se postup podle příkladu 13, sis s použitím sloučeniny vzorce /6/ z příkladu 3 jako monosacharidu.

*

Příklad 16

Opakuje se postup podle příkladu 13, ais s použitím sloučeniny vzorce /7/ z příkladu 4 jako monosacharidu.

Příklad 17

Při testovací metodě podle L.h. a A.M. Plingmana /The effeot on ruino mouše skin oř agents which influence keratinisation and exfoliation, J. Invest. Dermatoi., 73, 354 - 353 /1979/ byly nosaté *

myši /rhino mice/ natírány po dobu 3 týdnů, dvakrát denně a/ 0,05?í roztokem sloučeniny vzorce /5/, zejména retinátem glukózy, nebo ’o/ 0,025?* roztokem retinové kyseliny, přičemž v obou případech byla jako rozpouštědlo použita směs ethanolu s polyethylenglykolem /90 ; 10, obj./obj./.

Obě testované sloučeniny zajistily srovnatelnou normalizaci slo· iísní pokožky /omezení váčků/. Setinová kyselina ale vyvolávala jako vedlejší účinek signifikantní zčervenání pokožky; tento nežádoucí vedlejší účinek nebyl pozorován u sloučeniny vzorce /5/.

Příklad 18

Aby se zjistil případný teratogenní účinek, byla sloučenina vzor ce /5/ testována, s použitím retinové kyseliny pro srovnání, v kultuře myších, embryí s použitím metody podle L. Cicurela a 3.P. Schmiía /Postimplantion embryo culture for the assessment of the teratogenic potential and potency of compounds, Sxperientia 44, 833 - 340 /1938//, Zatímco retinová kyselina vyvolávala malformace, sloučenina vzorce /5/ v koncentracích od 0,3 jug/ml až do 10 ýig/ml malformace nevyvolávala.

Fpumísloyá^využitelnost

Nové cukerné deriváty retinové kyseliny, které se připravují způ sobem podle vynálezu, jsou použitelné v různých aplikačních formách při interním nebo externím, preventivním nebo terapeutickém či kosmetickém ošetření pokožky a/nebo očí, a to v případech různých dermatóz, jež jsou vyvolávány chemickými a/nebo fyzikálními faktory, popřípadě působením virů. Pokusy na zvířatech byla prokázána jejich neškodnost.

Claims

1, Ester retinové kyseliny obecného vzorce,!

ve kterém Σ značí zbytek nuk-ra._t připojený na jednom atomu kyslíku., například monosačharid,-disacharid nebo oligosacharid,'s tou výhradou, že Σ není cukerný zbytek glukózy nebo galaktózy, připojený na atom kyslíku v příslušných, polohách 1 cukerných zbytků glukózy nebo galaktózy.

2. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím , že zbytek retinové kyseliny má ve všech dvojných vazbách vždy trans-konfiguraci.

3. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím , že Σ značí monosačharid nebo disacharid, který je odvozen od ribózy, arabinózy, xylózy, glukózy, manózy,· galaktó.zy, laktózy, sacharózy,trehalózy/ celobiózy, maltózy·, fruktózy nebo jejich derivátů.

4. Sloučenina podle nároku 3,vyznačující se tím , že Σ značí glukózu, galaktózu, manosu nebo jejich derivát.

5. Sloučenina podle nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím , že M značí atom vodíku nebo ion alkalického kovu.

6. Sloučenina podle nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím, , že li značí atom vodíku, sodíku nebo draslíku.

* ‘7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až o, vyznaču jící se tím, že hydroxylové skupiny jsou nezávisle

- 14' na sobě nesubstituovány nebo substituovány alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku alkylu, nebo dvě hydroxylové skupiny spolu dohromady mohou být substituovány O-C-j-C^-O-alkylenovým můstkem.

(Ia) (Ib) (Ic) kde

Rp R₂, R^ a ^4 ^sa-či hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atom;/ uhlíku, alkylkarboxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, nebo dvě z těchto skupin spolu dohromady tvoří O-Cj-C^-alkylenový můstek* nebo značí isomer sloučeniny obecného vzorce Ia a I'o,. ve kterém sacharidová součást má furanózovou formu.

9. . Sloučenina podle nároku 8,vyznačující se t í m, že každý ze substituentů Rp R₂, R^ ^a ^4 značí hydroxylovou skupinu.

10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce X, vyzná čující se tím, že se a/ převádí retinová kyselina v reaktivní derivát a že se b/ aduje monosacharid, disacharid nebo oligosacharid.

11. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce X podle nároku 9 , vyznačující se t í m , že se retinová kyselina převádí v chlorid kyseliny,

12. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 11, vyznačující se tím, Že se retinová kyselina převádí v chlorid kyseliny působením chlorenaminu nebo dimethyl- ’’ chlorformamidiniumchloridu. ’’

13. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí s čhlorenaminem.------ -—-.........- — -.........- .......... ..... ----------------

14. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 10 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m _f že se používá cukr, který je opatřen chránícími skupinami.

15. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce X podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako chránící skupiny pro sacharidy používají diolové chránící skupiny.

16. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se chránící skupiny u sacharidu odstraňují áž po připojení cukru na retinoid.

17. Farmaceutická nebo kosmetická kompozice, vyznačující se tím, Že obsahuje sloučeninu definovanou v některém * · Λ « z nároků 1 až 9, a nosič.

ai

18. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 k pří pravě kompozice pro léčení akné, psoriázy, novotvarů, dematóz a pro preventivní aplikaci, zajištující ochranu před ultrafialovým zářením.

19. Použití podle nároku 18, které spočívá v topická aplikaci.