HUT74456A

HUT74456A - Water-soluble retinoids, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.

Info

Publication number: HUT74456A
Application number: HU9600884A
Authority: HU
Inventors: Helmut Luther; Thomas Maier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1994-09-24
Publication date: 1996-12-30
Also published as: US5780443A; ZA947775B; IL111152A; IL111152A0; AU7809694A; GB2282596B; AU687098B2; HU9600884D0; JPH09503499A; GB9320610D0; KR960704904A; CZ100896A3; WO1995009862A1; EP0722451A1; GB2282596A; HRP940646A2; BR9407758A

Description

A találmány tárgya új vízoldható cukorretinoidok,

előállításukra, alkalmazásuk gyógyszerkészítményekben és a kozmetikai iparban.

A rétinsav származékait elterjedten használják a bőrgyógyászat területén. így a keratinizálódó epitéliális szöveteket rétinsavval vagy annak származékaival normálisan differenciálódott sejtekből álló szövetté lehet változtatni. A retinoidok védőhatást fejtenek ki a kémiailag, fotokémiailag vagy vírusok által kiváltott rákképződés ellen és védő feladatokat látnak el a sejtosztódás során. Maga a retinsav vízben oldhatatlan és ezért általában könnyebben kezelhető vízoldható származékává alakítják.

Az US-A-4 565 863 számú szabadalmi leírásban olyan aromás retinoidokat ismertetnek, amelyek egy szacharid vagy amino szacharid gyökkel rendelkeznek, és amelyek a gyógyszeriparban és a kozmetikai iparban a bőr kezelésére használható készítményekben alkalmazhatók. Toxikológiai okokból azonban az ilyen aromás retinoidok alkalmazását jobb elkerülni.

A retinsav bizonyos új, vízoldható alifás származékait fejlesztettük ki, amelyek kiváló dermatológiai szerek és a gyógyszer és kozmetikai iparban alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya tehát az (I) általános képletű retin sav észterek • · *

(I)

ahol X jelentése egy oxigénatomhoz kapcsolt cukormaradék, azaz egy mono-, di- vagy oligoszacharid azzal a kikötéssel, hogy X jelentése olyan glükóz- vagy galaktóz cukorgyöktől eltérő, ami a glükóz- vagy galaktóz cukorgyökök megfelelő 1-helyzetú oxigénatomjához kapcsolódik.

A retinsavgyök kettőskötései cisz- vagy transz-konfiguráciőjúak lehetnek, ezen belül előnyösek ha valamennyi kettőskötés transz - formában van.

A kettőnél több cukoregységet tartalmazó oligoszacharidok olyan vegyületekben lehetnek jelen, mint például a sztreptomicin, neuraminsav, fukóz, α,β,τ-ciklodextrin, raffinóz vagy aminóz vagy cellulóz rövidszénláncú bomlástermékei.

A cukorgyök előnyösen egy mono- vagy diszacharid, amely ribózból, arabinózból, xilózból, glükózból, mannózból, gáláktózból, laktózból, szacharózból, trehalózból, cellobiózból maltózból, fruktózból vagy ezek származékaiból vezethető le.

Ezeknek a cukroknak a megfelelő származékai például a következők: dezoxicukrok; a megfelelő cukorsavak laktonjai, úgymint glükonsav, τ-lakton, amelyet ezután egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal észterezhetünk; uronsavak; aminocukrok, amelyeknek egy helyettesítetlen aminocsoportjuk van, jellemzően glükózamin, fruktózamin, galaktózamin vagy amelyeknek egy 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos

acetilcsoporttal helyettesített aminocsoportjuk van, joéldául amino-etil-glükozidok, amino-etil-2-dezoxi-2-amino-glükozidok, N-acetil-amino-glükozidok; olyan cukrok, amelyekben a hidroxicsoportok egy vagy egynél több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vannak helyettesítve, például metil- vagy etil glükóz, mimellett 1-4 szénatomos alkilén hidakkal való helyettesítés is lehetséges; ketocukorsavak, úgymint aszkorbinsav; olyan cukrok, amelyekben a hidroxicsoportok mono- vagy poliacetilezettek, jellemzően glükóz-acetát vagy 2,3,4-tri-0-acetil-glükóz; vagy olyan cukrok, amelyek több különböző helyettesítőt hordoznak, például neuraminsav.

Különösen előnyösen alkalmazható cukrok a glükóz, gáláktóz, mannóz vagy ezek származékai.

A felsorolt cukorgyökök racemátjaik formájában is jelen lehetnek vagy az (L)- és (D)-konfigurációk bármilyen keveréke alakjában, valamint a tiszta (L)- vagy (D)-izomerek alakjában. Előnyös a természetes (D)- konfiguráció.

Különösen jelentősek az (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletú vegyületek.

(la) (Ib) « · ···· ···· ··

ahol

R-|_, R₂, R3 és R₄ jelentése hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, C1-C3-COO- csoport vagy ezek közül a csoportok közül kettő együtt egy O-C-i_-C₄-O-alkilén hidat is képezhet; valamint az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek izomerjei is, amelyekben a szacharid lánc furanóz alakban van jelen.

Az új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) retinsavat egy reaktív származékává alakítunk és

b) hozzáadunk egy mono- di- vagy oligoszacharidot.

Reaktivitásának növelésére a retinsavat retaktív származékává, úgymint imidazolidjévé, vegyes anhidridjévé vagy savkloridjává alakíthatjuk át. Előnyös a savklorid-származék. Ezt az átalakítást előnyösen klórenaminnal vagy dimetil-klór-formamídium-kloriddal hajtjuk végre bármilyen oldószer alkalmazásával, ami közömbös a klórozószerrel szemben, és ami legalább részben feloldja a retinsavat; célszerűen valamilyen éter, amid, aromás hidrogénklorid, észter, halogénezett szénhidrogén, nitril vagy szulfoxid. Az ilyen oldószerek jellemző példái a metilén-klorid, dimetil-formamid, toluol, etil-

-acetát, acetonitril, dimetil-szulfoxid és hexán.

Az (I), (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletü vegyületek retinsav-észtereinek előállítására a cukrot alkalmazhatjuk már derivatizált formában vagy derivatizálhatjuk a retinsavhoz való kapcsolása után vagy a szulfatálás után. Előnyösen olyan cukrokat alkalmazunk, amelyekben az a hidroxicsoport, amelyet nem akarunk észterezni, védőcsoporttal van ellátva és így a cukornak a savkloridhoz való szelektív kapcsolódását érhetjük el. Az erre a célra alkalmazott védőcsoportok szokásosan diói védőcsoportok, úgymint izopropilidén-, benzilidén- vagy etilén védőcsoportok és ezeket ismert módszerekkel ki.

Miután a cukrot hozzákapcsoltuk a retinsavhoz, alakítjuk ezeket a csoportokat ismert módon újra eltávolíthatjuk. A cukor reakciója a retinsav-származékkal előnyösen ugyanolyan körül mények között zajlik le, mint amelyeket a rétinsav derivati zálására alkalmaztunk, és a reakció elősegítésére egy bázist úgymint piridint adagolhatunk.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületeket a szem vagy a bőr kozmetikai és farmakológiai kezelésére alkalmazhatjuk, például a bőr feszessétételére és megfiatalítására és az akne, pikkelysömör, neoplazmák, dermatózisok kezelésére, valamint megelőző kezelésre, hogy védelmet biztosítsunk az ultraibolya-sugárzás ellen.

A gyógyászati alkalmazás céljára az (I) általános képletü vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal együtt formulázzuk.

Előnyös a helyi alkalmazás. Ez az alkalmazás azt jelenti,

- 6 hogy a bőrt az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségével kezeljük.

Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati vagy kozmetikai készítményt beadhatjuk vagy alkalmazhatjuk tabletták, granulátumok, kapszulák, drazsék, kenőcsök, krémek, tinktúrák, lotionok, oldatok, szuszpenziók, hidrogélek, liposzómák vagy hab sprayk formájában.

Az alkalmazható hordozóanyagok közé tartoznak a különböző emulgeáló-, diszpergáló-, stabilizálószerek, parfúmolajok, antioxidánsok, sűrítők, hígítók, nedvességtartalmat növelők, töltőanyagok, ozmózisnyomást megváltoztató sók és pufferek keverékei. Az ilyen hordozók tipikus példái a zselatin, laktóz, keményítő, zsírsavak sói, talkum, gumiarábikum, polietilén-glikolok és más nem mérgező segédanyagok.

A hatóanyag koncentrációja 0,01 és 5 tömeg% között lehet a dózisformától függően.

A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük.

1. példa

Retinsav hozzákötése 1,2,3,4-diizopropilidén-g-D-galaktopianózhoz

CH=C ' N-

pyridine

CH₂CI₂

g teljes egészében transz retinsavat (1) képletú vegyület, nitrogénatmoszférában szuszpendálunk 250 ml metilén-kloridban. A szuszpenzióhoz keverés közben lassan hozzáadunk

9,9 ml klór-enamint. A tiszta narancssárga oldatot még 30 percig keverjük 0°C-on. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 1,2,3,4-diizopropilidén-a-D-galaktopiranóz 70 ml metilén-kloriddal és 11 ml piridinnel készített oldatát. A hozzáadás után a jeges ···· ····

fürdőt eltávolítjuk és a keverést még 1 óra hosszat folytatjuk. A feldolgozáshoz az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot felvesszük petróleum és etil-acetát 15:1 arányú elegyében és kovasavgél oszlopon tisztítjuk petroléter és etil-acetát 15:1 arányú elegyével. A teljes egészében transz-1,2,3,4-diizopropilidén-6-retinoil-a-D-galaktopiranóz (3) képletű vegyület kitermelése 73-87 %.

A védőcsoportok eltávolítása g 1,2,3,4-diizopropilidén-6-retinoil-a-D-galaktopiranózt ((3) képletű vegyület) feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban. Ezután hozzáadunk 20 ml 2 normál kénsavat és a reakciókeveréket 12 órát refluxáljuk. Feldolgozáshoz a reakcióoldatot semlegesítjük nátrium-hidrogén-karbonáttal és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, szárazra pároljuk egy rotációs bepárlón, felvesszük metilén-klorid és metanol 7:1 arányú elegyében, és kovasavgél oszlopon tisztítjuk metilén-klorid és metanol 7:1 arányú elegyével. A (4) képletű vegyület kitermelése 79 %.

(4)

Az 1. példa szerinti, védett ot-D-galaktopiranózt a

·· • · ···· ···· ·· • · · • · · · · · · következő cukrokkal helyettesítjük (nem védett vagy megfelelően védett formában): ribóz, arabinóz, xilóz, laktóz, szacharóz, trehalóz, cellobióz, maltóz, fruktóz, neuraminsav, fukóz, a,β,τ-ciklodextrin vagy raffinóz és így a retinsav vízoldható származékait kapjuk, amiket a szem vagy a bőr kozmetikai vagy farmakolőgiai kezelésére lehet alkalmazni.

2. példa

Az 1. példában leírt általános eljárást követve teljesen transz-retinsavat ((1.) képletű vegyület) és 1,2,5,6-di-O-izopropilidén-D-glukőzt reagáltatva, majd a védőcsoportokat eltávolítva (5) képletű vegyületet kapunk.

OH

. példa

Az 1. példában leírt általános eljárás szerint egy teljesen transz-retinsavat ((1) képletű vegyület) és és 1,2,4,5-di-O-izopropilidén-D-fruktózt reagáltatva, majd a védőcsoportokat eltávolítva (6) képletű vegyületet kapunk.

(6)

4. példa

Az 1. példában leírt általános eljárás szerint, teljesen transz-retinsavat ((1) képletű vegyület) és 2,3,5,6-di-O-izopropilidén-a-D-mannofuranózt reagáltatva, majd a védőcsoportokat eltávolítva (7) képletű vegyületet kapunk.

(7)

5. példa

A következő összetételű krémet állítjuk elő:

0,05 % 2. példa szerinti (5) képletű vegyület

2,00 % Amhisol^R

2.50 % sztearinsav

3.50 % gliceril-mirisztát

5,00 % izopropil-mirisztát

3,00 % 1,2-propilénglikol

0,10 % trietanol-amin

0,55 % nátrium-hialurát

0,02 % propil-parabén

0,18 % metil-parabén parfúmolajok szükség szerint, és ásványmentesített víz 100

A trietanol-amint, a nátrium-hialurátot, a parabént, a propilénglikolt és a vizet 75°C-ra melegítjük és hozzáadjuk a

zsírban oldható alkotórészek keverékét, amelyet szintén 75°Cra melegítettünk, majd a teljes keveréket homogenizáljuk.

Lehűtés után keverés közben 40°C-on hozzáadjuk a monoszacharid retinsav-észtert ((5) képletű vegyület) és szükség szerint parfűmolaj okát.

6. példa példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 1.

példa szerinti (4) képletű vegyületet alkalmazzuk.

7, példa

Az 5.

példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 3.

példa szerinti

8. példa

Az 5.

példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 4.

példa szerinti (7) képletű vegyületet alkalmazzuk.

9. példa

A következő összetételű, átlátszó hidrogélt állítjuk elő:

0,1	%	2. példa szerinti (5) képletű vegyület
20,0	%	1,2-propilén-glikol
20,0	Q, O	izopropanol
2,0	0. o	akrilsav-polimer
3,0	%	trietanol-amin

parfúmolajok szükség szerint és ásványmentesített víz ···· ····

100 %-ig.

Az akrilsav polimert és a vizet diszpergáljuk, és a diszperziót trietanol-aminnal semlegesítjük. Az (5) képletú monoszacharid retinsav észtert feloldjuk izopropanol és propilén-glikol keverékében és az oldatot összekeverjük a többi komponensekkel géllé.

10. példa

A 9. példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 1. példa szerinti (4) képletú vegyületet alkalmazzuk.

11. példa

A 9. példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 3. példa szerinti (6) képletú vegyületet alkalmazzuk.

12. példa

A 9. példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként a 4. példa szerinti (7) képletú vegyületet alkalmazzuk.

13. példa

A következő összetételű hab spryt állítjuk elő:

0,03 % 2. példa szerinti (5) képletú vegyület

5,00 % 1,2-propilén-glikol

1,70 % cetil-alkohol

1,00 % viszkózus paraffinolaj

2,00 % izopropil-mirisztát

2,40 % Cetomacrogol 1000^ ···· ·*·· • · • ··· ·· ··.

• · · · • ··♦ · ···· ·· ·· ··

1,50 % szorbitán-monosztearát

0,18 % metil-parabén

0,10 % propil-parabén

0,10 % Chemoderm 314^R parfúmolajok szükség szerint és ásványmentesített víz

100 %-ig.

Összevolasztjuk a cetilalkoholt, a paraffinolajat, az izopropil-mirisztátot, a Cetomacrogol 1000^R-t és a szorbitán-sztearátot és 75°C-on hozzáadjuk a propilén-glikolban oldott metil- és propil-parabént, valamint forró vizet, majd a keveréket homogenizáljuk. Miután 40°C-ra hűtöttük, hozzáadjuk az (5) képletű monoszacharid retinsav észtert, a Chemoderm 314^R-et és szükség szerint parfűmolajokat. A keverék 20 ml-ét alumínium lakkborítású tartókba töltjük, amelyeket szeleppel zárunk le, és megtöltjük nyomás alatti hajtógázzal.

14. példa

A 13. példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 1. példa szerinti (4) képletű vegyületet alkalmazzuk.

15. példa

A 13. példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 3. példa szerinti (6) képletű vegyületet alkalmazzuk.

16. példa

A 13. példában leírt módon járunk el, de monoszacharidként az 4. példa szerinti (7) képletű vegyületet alkalmazzuk.

·· ··« • ·· ·«·· ···· ·*·· ·* • · * • ··· 999 ’ 9 · · • 9

17. példa

L. Η. & A. M. Kligman vizsgálati módszere szerint [The effect on rhino mouse skin of agents which influence keratinisation and exfoliation, J. Invest. Dermatol., 73, 354-358 (1979)] rino egereket kezeltünk 3 hétig naponta kétszer, mindegyik esetben a (5) képletű vegyület, nevezetesen glükóz retinát a) 0,05 %-os oldatával vagy b) retinsav 0,025 %-os oldatával, mimelett az oldószer mindegyik esetben etanol és polietilén-glikol 90:10 térfogatarányú elegye volt.

A két vizsgált vegyület a bőrszerkezet összehasonlítható normalizálódását biztosítja (az utrikulumok csökkennek). A retinsav azonban mellékhatásként a bőr jelentős kivörösödését is okozza, amely nemkívánt hatást nem figyeltünk meg az (5) képletű vegyület esetében.

18. példa

Az esetleges teratogén hatások kimutatására az (5) képletű vegyületet patkányembrió tenyészetben vizsgáljuk, összehasonlító anyagként retinsavat alkalmazva L. Cicurel & B. P. Schmid módszerével [Postimplantation embryo culture fór the assessment of the teratogenic potential and potency of compounds, Expreientia 44, 833-40 (1988)]. Míg a retinsav már 0,3 /ig/ml koncentrációban is torz képződményeket hoz létre, ilyet nem észleltünk az (5) képletű vegyülettel 10 /zg/ml koncentrációval bezárólag.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű retinsav-észter

O (I) ahol X jelentése egy oxigénatomhoz kapcsolódó cukorgyök, azaz egy mono- di- vagy oligoszacharid azzal a kikötéssel, hogy X jelentése olyan glükóz- vagy galaktóz cukorgyöktől eltérő, amely a glükóz- vagy galaktóz cukorgyökök megfelelő 1-helyzetú oxigénatomjához kapcsolódik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a rétinsav gyök teljesen transz formában van.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése egy olyan mono- vagy diszacharid, amely ribózból, arabinózból, xilózból, glukózból, mannózból, gáláktózból, laktózból, szacharózból, trehalózból, cellobiózból, maltózból, fruktózból vagy ennek származékaiból vezethető le.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése glükóz, galaktóz, mannóz vagy ennek származéka.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-ion.
6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy M jelentése hidrogén-, nátrium- vagy káliumatom.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a hidroxicsoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy helyettesítve vannak 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, Ω-^-Οβ-ΟΟΟ- csoporttal vagy két hidroxicsoport együtt helyettesítve lehet egy Ο-Ό-^-Ο^,-Ο-alkilén híddal.
8. (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletú vegyület

Q CH2R3 (Ib) (Ic) ·· ·· ···! J·*· • · · · ahol R-|_, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidroxi-1-4 szénatomos alkoxi-C-L-C₃-COO- csoport vagy ezekből a csoportokból kettő együtt egy 0-C₃-C₄-O-alkilén hidat képez vagy (la) és (Ib) általános képletú vegyületek izomerje, amelyben a szacharidlánc a furanóz formában van jelen.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy, R₄, R₂, R₃ és R₄ mindegyike hidroxicsoport.
10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) retinsavat egy reaktív származékává alakítunk és

b) hozzáadunk egy mono-, di- vagy oligoszacharidot.
11. Gyógyászati vagy kozmetikai készítmény, amely az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza egy hordozóval együtt.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása akne, pikkelysömör, neoplazmák, dermatózisok kezelésére és ultraibolya-sugárzásvédelemre alkalmazható előzetes kezelésre szolgáló készítmények előállítására.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az helyi alkalmazás.