CS399491A3 - Mouth treating preparation against plaque formation - Google Patents

Description

7/ ·? Ústní přípravek proti tvorbě zubního^ /

Oblast techniky f

Vynález se týká ústního přípravku, který obsahuj^látkujbránící tvorbě zubního kamene a inhibitor její hydrolýzy.

Dosavadní stav techniky

Zubní kámen je tvrdý útvar, který vzniká na zubech. Běž-ná abrazivní činidla se uplatňují proti rychlé tvorbě těchtoúsad, ale běžná abraziva nestačí odstranit všechny úsady ka-menu na zubech. Kámen se tvoří na zubech úsadou fosfátů váp-níku v pokožce a mezibuněčné matrici povrchuzubů a počínádostatečně pevným spojením agregátů, které tak začínají býtodolné vůči deformaci. Dosud není zcela jasný způsob, jakýmvzniká z vápníku a ortofosfátů krystalický materiál, známýjako hydroxyapatit (HAP). Obecně se uznává, že při vyššíchsyceních, tedy nad kritickým saturačním limitem, je prekur-sorem krystalického HAP amorfní mikrokrystalický fosfát vápe-natý. "Amorfní fosfát vápenatý" je podobný hydroapatitu, aleodlišuje se od něj v atomové struktuře, morfologii částic astechiometrickém složení. Záznam RTG difrakce amorfního fos-fátu vápenatého vykazuje široké píky, typické pro amorfnímateriály, kterým chybí atomové uspořádání, charakteristicképro všechny krystalické materiály, včetně HAP. Je zřejmé, žečinidla, která efektivně narušují krystalický růst HAP, bu-dou účinně působit jako prostředky proti tvorbě zubního ka-mene. Předpokládaný mechanismus, jak působí prostředek protitvorbě zubního kamene podle vynálezu, je takový, že se zvy-šuje bariéra aktivační energie a tak se inhibuje transforma-ce amorfního fosfátu vápenatého na HAP. Z literárních studil je možno pozorovat, že existuje

vztah mezi schopností sloučeniny bránit růstu krystalů HAP "in vitro" a její schopností bránit kalcifikaci "in vivo" s tím, že taková sloučenina je stabilní a inertní vůči sli- nám a jejich složkám. Běžně je známo, že ve vodě rozpustné hexametafosfáty,tripolyfosfáty a pyrofosfáty a podobné, jsou účinné lapačevápenných a horečnatých iontů, jejich inhibitory, vazebnáa/nebo chelatační činidla a jsou účinné inhibitory tvorbyHAP in vitro. V patentu USA č. 4 515 772 z 7*5.1985 jsouautory Parran a kol. popsány a nárokovány ústní směsi protitvorbě zubního kamene s obsahem zdroje fluoridových iontů arozpustných fosfátů alkalických kovů. V tomto patentu je uve-dena ?ada použití a vlastností polyfosfátů pro ústní směsi.

Ve zmíněném patentu a v dalších patentech USA 4 627 877(9.12.1986, Gaffar a kol.) a USA 4 806 340 (21.2.1989, Gaffara kol.) se uvádí, že lineární, molekulárně dehydratované po-lyfosfáty (tj. hexametafosfáty, tripolyfosfáty, pyrofosfáty,atd.) se v ústní dutině a/nebo slinami z podstatné části hyd-rolyzují enzymy ze slin (fosfatázou) na orthofosfáty, kteréjsou neúčinné jako inhibitory tvorby HAP. V patentech USA 4 627 977 a 4 806 340 se úspěšně aplikujípolymerní polykarboxylát a zdroj fluoridových iontů pro omeze-ní hydrolýzy lineárních molekulárně dehydratovaných polyfos-fátů, používaných jako činidla proti tvorbě zubního kamene,působením fosfatázy ze slin. Polykarboxylát brání hydrolýzepyrofosfátů alkalickou fosfatázou; zdroj fluoridových iontůbrání hydrolýze pyrofosfátů kyselou fosfatázou a pyrofosfa-tázou.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je směs, která obsahuje v množství,účinném proti tvorbě zubního kamene nejméně jednu lineárnímolekulárně dehydratovanou polyfosfátovou sůl jako vlastníčinidlo proti tvorbě zubního kamene, a účinné množství inhi-bitoru enzymatické hydrolýzy tohoto činidla ve slinách, tvo-řeného až 4 % syntetického anionického polyvinylfosfonátu, - 3 - který má polymerní skupiny- ch2 -ch- MO - P = 0OM1 a průměrnou molekulovou hmotnost 1000 a větší, kde M a jevodík, alkalický kov nebo amonná skupina, a kde M a jsoustejné nebo různé.

Molekulová hmotnost těchto polyvinylfosfonátů je stanovéna na základě viskozity nebo měření rozptylu světla.

Syntetické anionické polyvinylfosfonáty byly dříve popsány v USA patentu 3 429 963 (autor Shedlovsky). Tento patentvšak nepopisuje použití těchto pólyvinylových fosfonátů proinhibici hydrolýzy lineárních polyfosfátů slinami.

Podle dalšího význaku vynálezu je nárokována ústní směs,která zabraňuje transformaci amorfního fosfátu vápenatého naHAP krystalickou strukturu, tvořící součást zubního kamene. Dále je podle vynálezu popsán vylepšený způsob inhibicetvorby zubního kamene.

Lineární molekulárně dehydratované polyfosfátové soli,jako jsou hexametafosfáty, tripolyfosfáty a pyrofosfáty, kte-ré se používají jako známá činidla proti tvorbě zubního ka-mene, se obecně používají ve formě úplně, nebo částečně neu-tralizované soli nebo směsi solí alkalických kovů (např. sod-ných nebo draselných) nebo amonných solí. Vhodné příkladytěchto látek jsou hexametafosfát sodný, tripolyfosfát sodný,dihydropyrofosfát disodný, monohydropyrofosfát trisodný apyrofosfát tetrasodný a podobné; například mohou lineárnímolekulárně dehydratované polyfosfáty obsahovat od 2 do 125atomů fosforu. Tyto látky se obecně používají v rozpustných - 4 - ústních směsích, a to v množství přibližně od 0,1 do 7 %hm., s výhodou od 2 do 6 %. Jak bylo již uvedeno, tyto solise jako činidla proti tvorbě zubního kamene používají podleUS pat. č. 4 627 977 a 4 806 340. V případě použití pyrofosfátových soli se doporučuje po-užití směsi pyrofosfátu tetradraselného a pyrofosfátu tetra-sodného, kdy pyrofosfát tetradraselný se používá v dominant-ním množství. Pokud se používá samotný pyrofosfát tetrasodný,pak určité množství může zůstat nerozpuštěné, a tak působíústní směs drsným, skřípavým dojmem. 2 tohoto důvodu je vhod-ná kombinace 4,3 % až 7 % hm. směsi pyrofosfátu tetradrasel-ného a pyrofosfátu tetrasodného, kdy pyrofosfátová tetradra-selná sůl je použita v dominantním množství a "skřípavost"se tak výrazně omezí. Doporučovaný poměr tetradraselné a tetra-sodné soli je v rozmezí od 4,3:2,7 do 6:1, zejména v poměru4,5:1,5. Takto může být množství pyrofosfátu tetradraselnéhov.rozmezí od 4,3 % do 7 % buá samotného, nebo s použitím až 2,7 % pyrofosfátu tetrasodného. Podle jiného provedení se po-užije menší účinné množství pyrofosfátu tetrasodného v množ-ství 0,1 až 2 %, které se úplně rozpustí. Podle vynálezu jemožné použít také pyrofosfáty alkalických kovů, dvojvazné,v množství od 0,1 % do 0,4 %, nebo do 1 % hm.

Polyvinylfosfonáty mohou být použity ve vodorozpustnékyselé formě, nebo ve formě solí (včetně solí kyselých). So-li jsou soli alkalických kovů, s výhodou sodné nebo draselné,nebo soli amonné, vodorozpustné. Polymer mé střední molekulo-vou hmotnost nejméně 1000, typicky v rozmezí 1000 až 1 000 000,nejlépe v rozmezí 6000 až 100 000. Může být polymerován zvi-nylfosfonylchloridu polymerací volnými radikály běžným poly-meračním postupem. Polyvinylový fosfonát se používá v množ-ství, které účinně inhibuje enzymatickou hydrolýzu slinamilineárního molekulárně dehydratovaného fosfonátu, v množstvíaž 4 % hmotnostních. Obecně se ve směsích používá v množstvíod 0,05 % do 4 %, lépe od 0,05 % do 3 %, s výhodou 0,05 % až - 5 - 2 %, lépe 0,1 až 2 % hmotnostních. Množství nejméně 1 % hm.se typicky používá ve směsích pro čištění zubů, tedy směsí,které obsahují zubní abraziva a používají se k očištování zu-bů, jako např. zubní pasty (gelové i krémovité) a prášky.Množství, které přesahuje 4 % hmotnostní, se používají za úče-lem ztužení nebo tvorby gelu. K polyvinylfosfonátovým inhibitorům hydrolýzy polyfosfá-tů enzymy alkalické fosfatázy se slin může být přidán zdrojfluoridových iontů, který zabraňuje hydrolýze kyselými fosfa-tázními a pyrofosfatázními enzymy ze slin. Tato látka ses výhodou používá, a také omezuje tvorbu zubního kazu.

Zdroj fluoridových iontů nebo sloučeniny, které fluoruvolňují, jsou známy jako prostředky proti tvorbě zubního ka-zu a také tímto způsobem působí v provedení podle vynálezu.Tyto sloučeniny mohou být částečně nebo úplně rozpustné vevodě. Jsou charakteristické schopností uvolňovat ionty fluoruve vodě a nezpůsobují žádné nežádoucí reakce s dalšími slož-kami ústní směsi. Mezi tyto látky patří anorganické fluorido-vé soli, jako jsou rozpustné soli alkalických kovů, soli kovůvzácných zemin, například fluorid sodný, fluorid draselný,fluorid amonný, fluorid vápenatý, mědné fluoridy jako fluoridměáný, fluorid zinečnatý, fluorid barnatý, fluorokřemičitansodný, fluorokřemičitan amonný, fluorozirkonát sodný, mono-fluorofosfát sodný, mono- a difluorofosfát hlinitý, a fluoro-vané sodno-vápenaté pyrofosfáty. S výhodou se používají fluo-ridy cínu a zejména fluoridy alkalických kovů, jako je fluoridsodný a mofluorofosfáty alkalických kovů (MFP), jako je MFPsodný, a jejich směsi.

Množství fluorové sloučeniny, pokud se používá, závisína některých vlastnostech této látky, jako je druh sloučeniny,její rozpustnost a druh ústního přípravku; musí však být po-užita v netoxickém množství, obecně v rozmezí 0,005 až 3 %v přípravku. V přípravcích pro čištění zubů, tj. v gelech, 6 zubních pastách nebo zubních prášcích je pomocí těchto slou-čenin snadno dosaženo množství až 2000 ppm fluoru v přípravku.Mohou být použita libovolná množství těchto sloučenin, ales výhodou se používá množství, které je schopno uvolnit 300až 2000 ppm, lépe 800 až 1500 ppm fluoridových iontů. Typickyse v případě fluoridů alkalických kovů a fluoridů cínu použí-vá tato sloučenina v množství až 2 % hm., vztaženo ke hmot-nosti přípravku, s výhodou v rozmezí od 0,05 % do 1 %, V pří-padě monofluorofosfátu sodného může být tato sloučenina použi-ta v množství od 0,1 % do 3 %, lépe okolo 0,76 %, V ústních přípravcích, jako jsou ústní vody, bonbony ne-bo žvýkací gumy, se fluorová sloučenina, je-li použita, ty-picky používá v množství dostačujícím k uvolnění až 500 ppm, s výhodou 25 až 300 ppm hmotnostních fluorového iontu. Obecněje množství těchto sloučenin v rozmezí 0,005 §rž 1 % hmotnostních V určitých vysoce preferovaných přípravcích podle vynále-zu může být ústní přípravek v tekuté formě, jako jsou ústnívody nebo přípravky k výplachu ústní dutiny. V takových pří-pravcích se jedná o směs alkohol-voda, která výhodně obsahujesmáčedlo, jak je popsáno dále. Obecně se hmotnostní poměr vodyk alkoholu pohybuje v rozmezí od 1:1 do 20:1, s výhodou od2:1 do 10:1, lépe od 4:1 do 6:1. Celkové množství směsi voda -- alkohol v přípravcích tohoto druhu je typicky v rozmezí od IQ % do 99,9 % hmotnostních přípravku.

Hodnota pH těchto kapalných i dalších přípravků je obecněv rozmezí od 4,5 do 9, typicky od 5,5 do 8. Hodnota pH jes výhodou v rozmezí od 6 do 8,0. Je pozoruhodné, že směsi po-dle vynálezu mohou být aplikovány v ústech při pH nižším než5 bez významné dekalcifikace nebo jiného poškození zubní sklo-viny. Hodnota pH může být upravena kyselinou (např. kyselinoucitrónovou nebo benzoovou), nebo zásadou (např. hydroxidemsodný®) nebo pufrem (s použitím citrátu sodného, benzoátu, kar-bonátu nebo bikarbonátu, hydrogenfosfátu dvojsodného, dihydro- - 7 - genfosfátu sodného, atd.) V dalších vhodných případech provedení podle vynálezumůže být ústní přípravek v pevném nebo pastovitém stavu, ja-ko je zubní prášek, tablety nebo zubní.pasta (tj. gel nebopasta). Tyto ústní přípravky pevné nebo pastovité konzisten-ce obsahují vhodné, ve vodě nerozpustné látky k očištěnízubů. Příklady těchto čisticích látek jsou metafosfát sodný,metafosfát draselný, fosforečnan trojvápenatý, dehydratovanýfosforečnan dvojvápenatý, dehydratovaný fosforečnan dvojvá-penatý, pyrofosforečnan vápenatý, orthofosfát hořečnatý,fosfát trojhořečnatý, uhličitan vápenatý, křemičitan hlinitý,křemičitan zirkonu, křemičitá čisticí činidla, bentonit ajejich směsi. Další vhodné čisticí materiály jsou zvláštnítermosetické pryskyřice, popsané v patentu USA 3 070 510z 15.12.1962, jako jsou melamin-, fenol- a močovino-formal-dehydy a zesítované polyepoxidy a polyestery. Vhodné čisti-cí materiály obsahují krystalický oxid křemičitý s částicemio velikosti až 5 mikrometrů, s hlavním podílem částic veli-kosti 1,1 mikronů, velikostí povrchu až 50 000 cm /g, sili-kagel nebo koloidní oxid křemičitý, a komplexní amorfní alu-mosilikáty alkalických kovů.

Pro přípravu průhledných, průsvitných nebo opalescent-ních gelů s použitím křemičitých čisticích činidel je možnopoužít koloidní silikagely, jaké jsou prodávány pod obchod-ní značkou SYLOID jako Syloid 72 a Syloid 74, Zeodent jakoZeodent 113 a Zeodent 115, nebo pod obchodní značkou Santo-cel jako Santocel 100 a alumosilikátové komplexy alkalickýchkovů nebo silikagel s obsahem oxidu hlinitého, jako je Zeo49A nebo Zeo 49B, protože mají refrační index blízký voděa/nebo látkám běžně používaným v prostředcích pro čištěnízubů.

Mnoho tzv. "ve vodě nerozpustných" čisticích látek jsou látky anionického charakteru, a také často obsahují malé množství rozpustné látky. Tak může být nerozpustnýmetafosfát sodný zpracován všemi vhodnými způsoby, jak jepopsáno v publikaci Thorpe'a Dictionary of Applied Chemistry,Volume 9, 4. vydání, str. 510-511. Formy nerozpustného meta-fosfátu sodného, které jsou známy jako Madrellova sůl aKurrolova sůl jsou další příklady vhodných látek. Tyto me-tafosfátové soli jsou v několika minutách rozpustné ve vodě,a proto se běžně uvádějí jako nerozpustné metafosfáty (IMP).Jsou přítomny v malém množství v rozpustných fosfátech jakonečistoty, obvykle v množství do 4 % hmotnostních. Množstvírozpustného fosfátového materiálu, o kterém se předpokládá,že je to rozpustný trimetafosfát sodný (v případě nerozpust-ného metafosfátu) , může být sníženo nebo eliminováno promy-tím vodou. Nerozpustný metafosfát alkalického kovu se po-užívá v práškové formě, kdy částice nad 37 mikrometrů jsoupřítomny v množství menším než 1 %· Čisticí materiál se obecně používá v tuhých nebo pasto-vitých směsích, v hmotnostní koncentraci od 10 do 99 %· S výhodou se používá v množství od 10 % do 75 % v zubnípastě a od 70 % do 99 % v zubním prášku. V zubní pastě může být tekutá součást tvořena vodoua smáčedlem obecně v množství od 10 % do 90 % hmotnostníchpřípravku. Příklady vhodných smáčedel jsou glycerin, propy-lenglykol, sorbitol, polypropylenglykol a/nebo polyethylen-glykol (např. 400 - 600). Výhodné jsou také tekuté směsivody, sorbitolu a glycerinu. V průhledných gelech, kde jedůležitou vlastností refrakční index, se s výhodou používá3 až 30 % hm. vody, 0 až 80 % hm. glycerinu a 20 až 80 %hm. sorbitolu.

Zubní pasty (krémy a gely) obsahují typicky přírodnínebo syntetické ztužovací nebo gelotvorné činidlo v množ-ství od 0,1 % do 10 %, s výhodou od 0,5 % do 5 % hmotnostních - 9 -

Vhodné ztužovací činidlo je syntetický hektorit, syntetic-ký koloidní silikát alkalického kovu a hořčíku, dostupnýnapříklad jako Laponit (např. CP, SP 2002, D), který prodá-vá Laporte Industries Limited. Analýzou Laponitu D je zjiš-těno (hm. %) přibližně 58 % SiO2, 25,4 % MgO, 3,05 % Na20,0,98 % Li20 a stopy vody a kovů. Jeho skutečná specifickáhmotnost je 2,53 a objemová hmotnost při 8 % vlhkosti je1,0 g/ml.

Další vhodná gelotvorná činidla jsou irský mech, gumtragacanth, škrob, polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylpropyl-celulóza, hydroxybutylmethylceluloza, hydroxypropylmethyl-celuloza, hydroxyethylcelulóza (např. dostupná jako Natro-sol), sodná karboxymethylcelulóza, xanthan a koloidní sili-kagel jako Syloid (např. 244). Jak bylo uvedeno dříve, ztu-žovací nebo gelotvorné vlastnosti může mít také syntetickýanionický polyvinylfosfonát. Koloidní silikagel jako je jemný Syloid (např. 244) je také vhodné ztužovací činidlo. Ústní přípravky jsou, jak je běžné, prodávány nebo ji-ným způsobem distribuovány ve vhodných označených obalech.Proto nádobka s ústní vodou má nadpis, který ji popisujea uvádí návod k použití; zubní pasta, krém nebo gel budeobvykle ve stlačitelné tubě, běžně hliníkové, olověné neboplastové, nebo v jiném obalu, ze kterého se obsah vytlaču-je nebo pumpuje, a ten má značku s popisem, například, žese jedná o zubní pastu, gel nebo zubní krém.

Organická povrchově aktivní činidla jsou používána vesměsích podle vynálezu za účelem dosažení vyššího profylak-tického působení, spočívajícím v úplném rozptýlení činidlaomezujícího tvorbu kamene v celé ústní dutině způsobuje,že rozpustné složky jsou více kosmeticky vhodné. Organickápovrchově aktivní činidla jsou s výhodou anionická, neio-nická nebo amfolytická, dává se přednost použití takového 10 povrchově aktivního činidla, které má detergentní vlast-nosti a doplňuje tak detergentní a pěnotvorné vlastnostipřípravku. Vhodné příklady anionických povrchově aktivníchčinidel jsou vodorozpustné soli monoglycerid monosulfátůvyšších mastných kyselin, jako je sodná sůl monoglyceridmonosulfátu hydrogenovaných mastných kyselin z kokosovéhooleje, vyšší alkylsulfoacetáty esterů dihydroxy propansul-fonátu a vyšších mastných kyselin, a zejména nasycené vyš-ší alifatické acylamidy nižších alifatických aminokarboxy-lových kyselin se 12 až 16 atomy uhlíku v mastné kyselině,alkylovém nebo acylovém radikálu, a podobně. Příkladyposledně uvedených amidů jsou N-lauryl sarkosin, a sodná,draselná a ethanolaminová sůl N-lauryl, N-myristoyl neboN-palmitoyl sarkosinu, které nesmí obsahovat mýdlo nebo po-dobné látky z mastných kyselin. Použití těchto sarkosiná-tových sloučenin v ústních přípravcích podle vynálezu jezvláší výhodné, protože tyto látky vykazují prodloužený avýrazný účinek na inhibici tvorby kyselin v ústní dutiněštěpením uhlovodíků a v kyselých roztocích se méně roz-pouštějí v zubní sklovině. Příklady vodorozpustných neio-nických povrchově aktivních látek jsou kondenzační produktyethylenoxidu s různými sloučeninami s obsahem reaktivníhovodíku, které mají dlouhý hydrofobní řetězec (např. alifa-tický řetězec s 12 až 20 atomy uhlíku), kdy kondenzačníprodukty ("ethoxamery”) obsahují hydrofilní polyoxyethyle-nové jednotky, jako jsou kondenzační produkty póly(ethylen-oxid) s mastnými kyselinami, mastnými alkoholy, mastnýmiamidy, polyalkoholy (např. sorbitan monostearát) a poly-propylenoxid (například blokové kopolymery materiálů Plu-ronic).

Do ústních přípravků podle vynálezu může být použitařada dalších látek, jako jsou bělicí činidla, ochranné lát-ky, silikony, chlorofylové sloučeniny, další činidla protitvorbě zubního kamene a/nebo amonná činidla jako je močovi-na, diamoniumfosfát a jejich směsi. - 11 -

Tyto přísady, pokud jsou použity, se vpracují do pří-pravku v množství, které neovlivní podstatným způsobem po-žadované vlastnosti. Je nutno nepoužívat významná množstvízinku, hořčíku a dalších kovových solí a látek, které bymohly tvořit komplexy s aktivními složkami přípravku podlevynálezu. Dále mohou být používány všechny vhodné aromatizačnía sladící přísady. Příklady vhodných aromatizačních přísadjsou aromatické oleje, jako jsou mátové oleje, libavkovýolej, sasafrasový olej, hřebíčkový olej, šalvějový, euka-lyptový, majoránkový, skořicový, citrónový a pomerančovýolej a methylsalicylát. Vhodná sladidla jsou sacharóza,laktóza, maltóza, sorbitol, xylitol, cyklamát sodný, peri-llartin, APM (§spartyl fenyl alanin, methylester), sacha-rin a podobné. Aromatická činidla a sladidla mohou býtv přípravku použita v množství 0,1 % až 5 %, nebo více. V doporučovaném provedení podle vynálezu ústní přípravek podle vynálezu, jako ústní voda nebo prostředek k čiš-tění zubů, který obsahuje popsaný polyfosfát a inhibitoro-vou směs v množství, které efektivně brání tvorbě zubníhokamene na povrchu zubů, se s výhodou aplikuje pravidelněna zubní sklovinu, například každý druhý nebo třetí den,nebo s výhodou jednou až třikrát denně, při pH od 4,5 do9, obecně od 5,5 do 8, s výhodou od 6 do 8; nejméně po do-bu 2 týdnů až 8 týdnů nebo stále. Přípravky podle vynálezu mohou být vpracovány do bon-bónů nebo žvýkacích gum nebo jiných výrobků, napříkladvmícháním do teplého gumového základu, nebo povlečenímvnějšího povrchu gumy, což mohou být například jeluton,kaučukový latex, vinyletové pryskyřice, atd., případněs běžnými plastifikátory nebo změkčovadly, cukrem nebo ji-nými sladidly nebo karbohydráty jako je glukóza, sorbitola podobné. / - 12 Příklady provedeni vynálezu

Na následujících příkladech je uvedena podstata vyná-lezu. Všechna množství a díly zde uvedené jsou hmotnostní,teplota je uvedena ve stupních Celsia, pokud není uvedenojinak. Příklad 1

Inhibice alkalické fosfatázy s použitím PVPA a PVMEMA

Reakční směs byla připravena s obsahem 0,05 dílu E.Co-li alkalické fosfatázy v celkovém objemu 0,5 ml, s 100 mMtris-HCl tlumiče, pH 8,0, ve které byla konečná koncentra-ce 0,5 mM pyrofosfátu tetrasodného. Reakce probíhala při37 °C, po různou dobu po přidání pyrofosfátu. U polyvinyl-fosfonátu, mol. hmotnost 10 000 (PVPA), nebo polymerníhopolykarboxylátu, pólyvinyl methyl ether/maleinanhydridu,dostupné od GAF Company jako Gantrez S-97 (PVME/MA), kdebyla uvedena molekulová hmotnost okolo 70 000 (osmometric-ky), ale kde byla stanovena molekulová hmotnost 1 090 000(gelovou permeační chromatografií) byla hodnota pH uprave-na na hodnotu 8,0, dříve než byla tato látka v množství0,5 % dodána do reakční směsi. Reakce byla ukončena přídav-kem 0,5 ml 20% chladné kyseliny trichlorooctové (TCA).Množství uvolněného orthofosfátu je uvedeno v tabulce I aje vypočteno následujícím způsobem. Z každého molu hydrolyžovaného iontu pyrofosfátu (PPi)se uvolní dva moly orthofosfátů podle rovnice:množství hydrolyzovaného PPi (g) =

Molekulová hmotnost PgO™ žx molekulová hmotoostK)/ ™°Ž3tví vzniklého P04 (g) - 13

Tabulka I

Množství hydrolyzovaného pyrofosfátu

Reakční čas (min) bez inhibitoru +PVME4,0 20,53 7,94 8,0 27,04 7,92

+FVPA 4,62 5,28 Z údajů je možno usuzovat,fosfatázu více, než PVME/MA. že PVPA inhibuje alkalickou Příklad 2 Účinek, proti tvorbě zubního kamene in vivo

Voda a uvedené roztoky byly testovány na krysích zub-ních kamenech, výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Střední povrch kamene Činidlo Index pokryti - standardní odchylka % změny A. Voda 61,8 (i 10,4) B. 6,2 % K4P20?

1 #.FVPA + 0,24 % Na? 27,8 8,6) - 55% Z údajů je zřejmé, že činidlo B působí účinně protitvorbě kamene in vivo.

Studie tvorby zubního kamene krys byla prováděna ná-sledujícím způsobem:

Samečci 21 dní starých odstavených Sprague-Dawley krysbyly náhodně rozděleni do skupin po 12 kusech. Zvířata bylakrmena stravou pro tvorbu zubního kamene (dieta č. RC-16) adeionizovanou vodou během celého pokusu, ad libitum. Předzačátkem pokusu byla všechna zvířata naočkována suspenzíS. mutans (6715) a A. viscosus (0MZ-105-NYL) za účelem nákazy - 14 tvorbou zubního kamene. Zvířata byla podrobena působení jednou denně (mimo víkendů) 0,2 ml roztoku, s použitím automa- tické pipety.

Experimenty byly prováděny tak, že činidla byla ozna-čena kódy a obsluhující osoby nebyly s těmito kódy seznámeny.Po 21 dnech pokusu byla zvířata usmrcena a čelisti byly při-praveny k hodnocení standardní metodou (SPI TOX 626). Hmot-nost zvířat byla stanovena na začátku pokusu a v době usmrce-ní. Zubní kámen na čelistních a mandibulárních kvadrantechkaždé krysy byl určen metodou autorů Briner a Francis, uve-dené v "Calcified Tissue Research”, vol. 11, str. 10 - 22,1973, která popisuje skutečný povrch zubního kamene (CSS I).Statistická analýza dat byla provedena s použitím ANOVA plusthe Student - Newman - Keuls Test. Příklad 3

Byly připraveny zubní pasty následujícího složení: Díly

Voda (deionizovaná) A 42,42 B 27,46 c 26,14 D 20,12 Glycerin 25,00 10,00 10,00 25,00 Sorbitol - 25,00 25,00 - Polyethylenglykol 600 - 3,00 3,00 - Pyrofosfát tetrasodný 2,0 1,50 - - Ryrofosfát tetradraselný - 4,50 - - Tripolyfoefát sodný - - 6,00 - Hexametafosfát sodný - - - 6,00 Xanthan 1,00 — - 1,00 Sodná karboxyethyl celulóza 1,20 1,20 - Křemičité tužidlo (Syloiď 244) 3,00 - - 3,00 PVPA 0,50 0,50 1,00 0,50 Monofluorfosfát sodný 0,76 0,76 0,76 Fluorid sodný 0,24 - - Oxid křemičitý kombinovanýs aluminou (Zeo 493) 21,50 - 15

Koloidní silikagel (Zeodent 113) 23,00 23,00 - Pyrofosfát vápenatý - - * 4 ¢0,00 Benzoát sodný 0,50 0,50 0,50 0,50 Oxid titaničitý 0,50 0,30 0,30 0,30 Sacharin sodný 0,30 0,30 0,30 0,30 Příchul 1,00 1,00 1,00 1,00 Laurylsulfót sodný 1,20 1,20 1,20 1,20 Hydroxid sodný (50%) 0,32 0,30 0,60 0,32 Příklad 4 Byly připraveny následující ústní vody: Díly A B Ethylalkohol 10,00 10,00 Glycerin 10,00 10,00 Sacharin sodný 0,03 0,03 Blokový kopolymer Pluronic F 108 2,00 2,00 Pyrofosfát tetrasodný 2,00 1,00 Pyrofosfát tetradraselný 1,00 Pyrofosfát dvojsodný - 0,10 PVPA 0,05 0,05 Monofluorfosf-át sodný 0,15 0,15 Příchut 0,40 0,40 Voda do 100,00 do 100,00 Příklad 5

Bonbony

Cukr

kličkový sirupAromatický olejTabletovací činidloPolyfosfátPVPA

NaF

Voda 78 až 981 až 20 . 0,1 až 1,00,1 až 50,1 až 50,05 až 3·0,01 až 0,050,01 až 0,2 - Ιό - Příklad 6 Žvýkací guma

Gumový základ

Pojivo

Plnivo

(sorbitol, mannitol nebojejich kombinace)umělé sladidloPVPA

NaF Příchut

Průmyslová využitelnost 10 až 503 až 105 až 80 0,1 až 50,1 až 50,01 až 0,050,1 až 5 Ústní přípravek proti tvorbě zubního kamene podle vynálezu je možno použít jako součást zubních past, gelů,ústních vod a jiných tekutin určených k vymývání ústní dutiny, žvýkacích gum, bonbonů a podobně, kdy působí protitvorbě zubního kamene.

Claims (20)

1. 3 γψ, - - 17 - PATENTOVÉ NÁROK!

   1. Ústní přípravek inhibující transformaci amorfního fosfátuvápenatého na HAP krystalickou strukturu související s tvorbou zubního kamene vyznačující setím, že obsahuje v rozpouštědle použitelném proústní dutinu účinné množství nejméně jedné lineární mo-lekulárně dehydratované polyfosfátové soli jako prostřed-ku proti tvorbě zubního kazu a účinné množství inhibi-te- - ru enzymatické hydrolýzy uvedeného prostředku ve slinách ;v množství do 4 % tvořeného syntetickým anionickýmípo^*30vinylfosfonátem, který má polymerní skupiny -CHg-CH-MO - P = 0OM1 a střední molekulovou hmotnost 1000 a větší;kde M a jsou vdík, alkalický kov nebo amonnáa kde M a M1 jsou stejné nebo různé.
2. 2. Ústní přípravek podle bodu 1, vyznačujícíse tím, že polyvinylfosfát je použit v množství0,05 až 4 % hmotnostních.
3. 3. Ústní přípravek podle bodu 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyvinylfosfonát má molekulovouhmotnost od 1000 do 1 000 000.
4. 4. Ústní přípravek podle bodu 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyvinylfosfonát má molekulovouhmotnost od 6000 do 100 000.
5. 5. Ústní přípravek podle bodu 3, vyznačujícíse tím, že polyvinyl fosfonát je použit v množství0,05 až 3 % hmotnostních. _ay^n 16 nx o z 5 i ffiSOCI skúí&ifia^ 0 9 fc ·.·»»* 18
6. 6. Ústní přípravek podle bodu 5, vyznačujícíse tím, že množství polyvin.ylf osf onátu je 0,1 až2 % hmotnostních.
7. 7. Ústní přípravek podle bodů 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyfosfátová sůl je použita v množství 0,1 až 7 % hmotnostních.
8. 8. Ústní přípravek podle bodů 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyfosfátová sůl je vybrána zeskupiny sestávající z hexametafosfátů, tripolyfosfátů,pyrofosfátů a jejich směsí.
9. 9. Ústní přípravek podle bodů 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyfosfátová sůl je vybrána zeskupiny sestávající z pyrofosfátů tetrasodného, pyrofos-fátu tetradraselného a jejich směsí.
10. 10. Ústní přípravek podle bodů 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyfosfátová sůl je použita v množství 4,3 až 7 % hmotnostních a je tvořena směsípyrofosfátů tetradraselného a pyrofosfátů tetrasodného,kdy množství pyrofosfátů tetradraselného je větší nežmnožství pyrofosfátů tetrasodného.
11. 11. Ústní přípravek podle bodu 1, vyznačujícíse tím, že polyfosfátová sůl je pyrofosfáttetrasodný použitý v množství 0,1 až 2 % hmotnostních.
12. 12. Ústní přípravek podle bodu 1 nebo 2, vyznač u j í -čí se tím, že polyfosfátová sůl je tripoly-fosfát.
13. 13. Ústní přípravek podle bodu 1 nebo 2, vyznačují-cí se tím, že polyfosfátová sůl je hexameta-fosfát. - 19 τ
14. 14. Ústní přípravek podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je tvořeno směsí10 až 90 % hmot. kapalného rozpouštědla tvořeného vodou * a smáčedlem a gelotvorného činidla v množství 0,1 až « 10 % hmot. a kde je použito 10 až 75 % hmot. ve vodě * nerozpustného čistícího činidla vhodného pro zuby; ten-to ústní přípravek je zubní pasta.
15. 15. Ústní přípravek podle bodu 14, vyznačujícíse tím, že čisticí činidlo je tvořeno křemičitýmčisticím prostředkrn.
16. 16. Ústní přípravek podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je tvořeno 70 až99,9 % hmot. směsi voda-alkohol, kde hmotnostní poměrvody k alkoholu je od 1:1 do 20:1, kdy tento ústní pří-pravek je ústní voda.
17. 17. Ústní přípravek podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje zdroj fluoridovýchiontů v množství doátatečném k uvolnění netoxickéhomnožství 25 až 2000 ppm fluoridových iontů, jako pro-středku proti zubnímu kazu a jako další inhibitor enzy-matické hydrolýzy činidla proti tvorbě zubního kazu.
18. 18. Ústní přípravek podle bodu 17, vyznačujícíse tím, že zdroj fluoridových iontů je vybrán zeskupiny sestávající z fluoridů alkalických kovů a mono- * fluorfosfátů alkalických kovů. » 11 19. Ústní přípravek podle bodu 18, vyznačující setím, že zdroj fluoridových iontů je fluorid sodný. - 20
19. 20. Způsob inhibice tvorby zubního kamene vyznaču-jící se tím, že se na zuby působí látkou bránící tvorbě zubního kamene tvořenou ústním pří-pravkem podle bodu 1 nebo 2 a ústní přípravek má pH * < v rozmezí 4,5 až 9. t
20. 21. Způsob inhibice tvorby zubního kamene vyznaču-jící se tím, že se na zuby působí látkou bránící tvorbě zubního kamene tvořenou ústním pří-pravkem podle bodu 17 a ústní přípravek má pH v roz-mezí 4,5 až 9·