CS29792A3

CS29792A3 - N-(aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyclo/3.2.1/ octanes, intermediatesthereof and process of their preparation and use as medicaments

Info

Publication number: CS29792A3
Application number: CS92297A
Authority: CS
Inventors: Edward J Glamkowski; David M Fink; Barbara E Kurys
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-02-03
Publication date: 1992-08-12
Also published as: EP0498331B1; HU217616B; KR100222774B1; HU9200321D0; FI920435A7; RU2075479C1; DE69210849D1; CA2060573A1; JPH0559049A; DE69210849T2; PL169092B1; DK0498331T3; AU641842B2; ZA92753B; HU9203977D0; FI111367B; NO920438D0; JPH089613B2; FI920435A0; NO920438L

Description

βΐύ «©OŠETEČKA518 04 PRAHJA iX&náSS ΠΤ ι 2- ΐ <Τ -A) l :· *» .· . ‘O , t;. .' i TO . .TV ··- > =l5irší ! -< TO fť.' rÝa C/l to v>

i í -< L N_/.aryloxyalkyl/neteroaryl-8-azaDicyklo"Zm'3'. řrtro^taay, -ingzipro-ídukty a způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv. ις

Oblast vynálezu

Vynález se týká sloučenin vzorce I

kde X je -0-, -S- nebo -NH-, * Y je vodík, halogen a nižší alkoxy,p je 1 nebo 2, n je 2, 3 nebo 4, R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, ami-no, nižší alkylamino, nitro, nižší alkylthio, trifluormetho-xy, kyano, trifluormethyl, 0 0

If II -C-alkyl nebo -C-aryl, kde aryl je R^ je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, hydroxy, kar-boxyl, nižší alkylamino, nitro, nižší alkylthio, kyano atrifluormethyl, m je 1 nebo 2 farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a popřípadějejich geometrických a optických isome^ů a racemických směsí.

Sloučeniny a prostředky podle vynálezu jsou použitelné ja-ko antipsychotické činidla a jako inhibitory resorpce serotoninu.

Podskupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny vzorce II 2

kde ϋ2 je vodík nebo nižší alkyl aX, Y a p mají dříve uvedený význam.

Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce III

řt /111/ kde Y a a p mají uvedený význam, které jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučeninvzorce II.

Dále se vynález týká sloučenin vzorce IV

kde R^, Y a p mají uvedený význam, které jsou použitelné jako - 3 - meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce II a III. Výhodnými představiteli sloučenin podle vynálezu jsousloučeniny vzorce I, kde X je 0 nebo S, n je 3 a fi je OCH-j a 0 přičemž m je 2.

Nejvýhodnějáími zástupci podle vynálezu jsou sloučeninyvzorce I, kde X je 0, n je 3 a H je OCH^ a -C/=O/-CH-j, přičemžm je 2. V celém popisu a v připojených nárocích zahrnuje uvedenývzorec nebo název všechny geometrické a optické isomery a race-mické směsi, pokud takové isomery a směsi existují, jakož i far-maceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, solváty jakož i hydráty. V shora uvedených významech substituentů výraz "nižší"znamená, že popisovaná skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Výraz "alkyl" představuje přímý nebo rozvětvený řetězecuhlovodíku, který neobsahuje nenasycenou vazbu, například met-hyl, ethyl, isopropyl, 2-butyl, neopentyl, n-hexyl apod. Výraz "alkoxy" představuje jednovazný substituent, kterýje tvořen alkylovou skupinou vázanou etherovým kyslíkem a mají-cí volnou valenční vazbu z etherového kyslíku, například methoxy,ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy atd. Výraz "aryl" znamená kde je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, nižší alkylamino, nitro,kyano nebo trifluormethyl. Výraz "nižší alkyltnio" představuje jednovazný substituentvzorce nižší alkyl-S-. 4 Výraz "halogen" představuje skupinu halogenů zahrnujícífluor, cnlor, brom a jod.

Sloučeniny podle vynálezu se připravují následujícím způsobem. Substituenty máji uvedený význam,pokud není uvedeno jinak.

Aldehyd vzorce /¥/

se nechá reagovat s orthomravenčanem v přítomnosti katalytického

množství kyseliny p-toluensulfonové za vzniku sloučeniny vzorceV

/V/ kde R^ je nižší alkyl. Tato reakce se obvykle provádí v nižšímalkonolickém rozpouštědle jako v ethanolu, metnanolu apod., přiteplotě 0 až 50 °C po dobu 10 až 24 hodin.

Sloučenina vzorce V se dále nechá reagovat s fosforylač-ním činidlem jako je triethylfosfit a s etherátem fluoridu bori-tého ve vhodném rozpouštědle jako v dichlormethanu za vznikusloučeniny vzorce VI 0CHoCH7X 2 3O=P-OCH2CH3 /y/

OR·, /VI/ - 5 -

Tato reakce se obvykle provádí při teplotě -25 °C az do teplotymístnosti po dobu 10 až 30 nodin.

Sloučenina vzorce VI se nechánebo jiným vhodným činidlem jako jes tropinonem vzorce reagovat s n-butyllithiemlithiumdiisopropylamid a

za vzniku sloučeniny vzorce VII /Y/

/VII/

Obvykle se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle jako vtetrahydrofuranu při teplotě od -78 °C do teploty místnosti podobu 10 až 30 hodin.

Sloučenina vzorce VII se nechá reagovat s vodným HC1 vacetonu za teploty zpětného toku po dobu 2 až 8 hodin, za vzni-sloučeniny vzorce VIII podle vynálezu

/VIII/ 6

Sloučenina vzorce VIII je meziproduktem, který se obecně používápro přípravu cílových sloučenin podle vynálezu. Příprava sloučenin, kde X je -O-.

Sloučeniny vzorce /Y/

které se používají při syntéze substituovaných benzisoxazolů podle vynálezu se mohou připravit následujícím způsobem.

Sloučenina vzorce VIII se nechá reagovat s nydroxylaminěma octaném amonným za vzniku sloučeniny vzorce IX podle vynálezu

Tato reakce se obvykle provádí za teploty zpětného toku po dobu3 až 25 nodin v přítomnosti rozpouštědla jako vodného ethanolu,methanolu apod.

Sloučenina IX se cyklizuje za použití báze jako hydroxidusodného nebo ethoxidu sodného zahříváním na teplotu zpětného toku za vzniku sloučeniny vzorce X podle vynálezu

/X/ 7

Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle jako v etnanolu,methanolu apod. po dobu 2 až 10 nodin.

Sloučenina vzorce X se muže podrobit odštěpení metnylskupi-ny reakcí s vinylchlorformiátem nebo jiným vnodným demetnylačnímčinidlem a potom zanřátím na teplotu zpětného toku v přítomnostisilné kyseliny se získá sloučenina vzorce XI podle vynálezu

/XI/

Reakce s vinylcnlorformiátem se provádí v halogenovaném uhlovo-díkovém rozpouštědle jako je 1,2-dichlorethan nebo chloroform podobu 2 až 10 hodin. Reakce se silnou kyselinou jako s HC1 se pro-vádí také při teplotě zpětného toku ve vhodném rozpouštědle jakov ethanolu po dobu 1 až 5 hodin.

Sloučenina vzorce XI se nechá reagovat s uhličitanem draselným a sloučeninou vzorce XII Z-/CHO/ -2 n

/R/ /XII/ kde Z je chlor nebo brom a n je 2, 3 nebo 4, za vzniku cílovéhobenzisoxazolu podlé vynálezu vzorce Ia /R/

8 lato reakce se obecně provádí ve vhodném rozpouštědle jako vacetonitrilu, dimetnylformamidu apod., popřípadě za použití katalytickéno množství jodidu draselného za teploty zpětného toku podobu 10 až 30 hodin. Příprava sloučenin, kde X je -NH-

Sloučeniny vzorce

které se používají při'syntéze indazoylsubstituovaných sloučenin podle vynálezu se mohou připravit následujícím způsobem.

Sloučenina vzorce VIII se nechá reagovat sza standardních podmínek ve vhodném rozpouštědlenebo methanolu za vzniku sloučeniny vzorce XIII hydrazinemjako v etnanolu

/XIII/

Tato reakce se obvykle provádí za teploty zpětného toku po do-bu 4 až 20 hodin.

Sloučenina XIII se cyklizuje reakcí s hydrazonem a uhliči-tanem draselným ve vnodném rozpouštědle jako v dimethylformami-du za vzniku sloučeniny vzorce XIV podle vynálezu - 9 - /XIV/

Reakce se obvykle provádí při teplotě 90 °C až k teplotě zpět-ného toku po dobu 4 až 20 nodin.

Sloučenina XIV se nechá reagovat s uhličitanem draselnýma bromkyanem za vzniku meziproduktu vzorce XV

Tato reakce se provádí v dipolárním. aprotickém rozpouštědle jakoje dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotě okolí podobu 2 až 20 hodin.

Sloučenina vzorce XV se následně redukuje pomocí hydridukovu, t.j. pomocí lithiumaluminiumhydridu za vzniku sloučeni-ny vzorce XVI podle vynálezu

/XVI/

Obecně se tato reakce provádí v etherickém rozpouštědle jako vtetrahydrofuranu nebo diethyletheru při teplotě zpětného tokupo dobu 1 až 5 hodin.

Sloučenina vzorce XVI, intermediální prekursor cílovýchindazolů, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce XII za vzni-ku cílových indazolů podle vynálezu, vzorce

Tato reakce se provádí za podmínek v podstatě stejných jakosyntéza benzisoxazolem substituovaných cílových sloučeninpodle vynálezu. Příprava sloučenin, kde X je -S-.

Sloučeniny vzorce

které se používají při syntéze benzisothiazolylsubstituovanýchsloučenin podle vynálezu,se mohou připravit následujícím způso-bem.

Sloučenina vzorce VIII se nechá reagovat se sírou v roztoku amoniaku v rozpouštědle jako je 2-methoxyetnanol, za vznikusloučeniny vzorce XVII podle vynálezu

Obvykle se tato reakce provádí při teplotě od asi 100 do 180 °Cpo dobu 2 až 5 hodin.

Sloučenina XVII se následně nechá reagovat s vinylcnlor-formiátem a uhličitanem draselným za teploty zpětného toku vevhodném rozpouštědle jako v dicnlorethanu po dobu 2 až 10 hodina vzniklý produkt dále reaguje s HC1 v etnanolu za teploty zpět-ného toku standardní štěpnou reakcí, za vzniku sloučeniny vzorceXVIII podle vynálezu

/XVIII/

Sloučenina vzorce XVIII, intermediální prekursor cílovýchbenzisothiazolů, se alkyluje ' způsobem podobným alkylaci jiných cílových sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné k léčení psychózna základě jejich scnopnosti vyvolat u savců antipsychotickouodezvu. Hntipsycnotický účinek se stanoví zkouškou šplhání myší,metodou podobnou té, kterou popsal P.Protais, et al., Psychophar-macol., _5_0:1 /1576/ a fí.Costall, Eur. J. Pharmacol., _50: 39 /1978/.-

Mysí samci CK-1 o nmotnosti 23 až 27 g byli cnováni ve sku-pině za standardních laboratorních podmínek. Myši byly jednotlivěumístěny v drátěných klíckách /4'zx 10*7 a jednu hodinu se ne-chaly adaptovat a prozkoumávat nové prostředí. Potom bylopodkož-ně injikováno 1,5 mg/kg apomorfinu, což je dávka vyvolávající bě- hem 30 minut u všech subjektů šplhání. Sloučeniny testované naantipsychotický účinek se injikují intraperitoneálně nebo se po-dávají v orálních dávkách v různých časových intervalech, t.j. 30, 60 apod. minut před podáním apomorfinu v dávce 10 až 60 mg/kg.

Pro zhodnocení šplhání slouží 3 údaje zjištěné 10, 20 a 30minut po podání apomorfinu podle následující stupnice: projev šplhání výsledek myši se 4 tlapkami na podlaze /nešplhájí/ 0 2 tlapkami na stěně /vzpíná se/ 1 4 tlapkami na stěně /plně šplhají/ 2

Myši důsledně šplhající před injekcí apomorfinu se vyřadí. Při apomorfinem plně vyvolaném šplhání jsou zvířata zavěše-na na stěnách klícky a po delší časový úsek jsou spíše nehybná.Naopak, šplhání vyvolané pouhou motorickou stimulací trvá obvyklejen několik sekund. Výsledky šplhání se jednotlivě sečtou /maximální výsledek: 6 na jednu myš při 3 odečtech/ a celkový výsledek kontrolní sku-piny /vehikulum intraperitoneálně, apomorfin subkutánně/ je pova-žován za 100 %. Hodnoty se vypočítají lineární regresní analýzou s 95 %ní spolehlivostí.Pro representativní sloučeninypodle vynálezu, jakož i pro standardní antipsychotické činidlojsou uvedeny v tabulce 1 . 13 -

Tabulka 1 sloučenina zkouška šplhání myší/ED5Q mg/kg, ip/ /3-/-3-/”3-/-6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl_7-8-azabicyklo/”3.2.1_7oktan-8-yl_7-propoxy_7”3-methoxyfenyl_7ethanon mono-hydrochlorid 5,0 /“4-/“2-/“3-/”6-Fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl_7-8-azabicyklo/“3.2.1_7oktan-8-yl_7-e tho xj7-3-me thoxyfenyl_7e thanon fumará t 12,5 Clozapin /srovnávací/ 8,1

Antipsychotické odezvy se dosáhne, když se pacientovi,který takové léčení vyžaduje, podají sloučeniny podle vynálezuve formě účinné orální, parenterální nebo intravenózní dávkyod 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Předpokládá se,že pro každého jednotlivého pacienta bude upraven specifickýrežim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovanéhoúsudku osoby podávající nebo kontrolující podávání uvedené slou-čeniny. Dále se předpokládá, že dávkováni, které se zde uvádíslouží pouze jako příklad a nikterak neomezuje rozsah nebo pro-vedení vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž používat k léče-ní depresí a/nebo utkvělých-nutkavých poruch na základě jejichschopnosti inhibovat opětnou absorpci serotoninu. Některé výzkumy naznačují, že subjekty se serotonergníhypofunkcí tvoří biochemickou podskupinu depresivních pacientů. v

Jiné tvrdí, že změněnov/serotonergní funkci podminuje změna vyvola-ná utkvělou-nutkavou poruchou. • i

Tento účinek se stanoví zkouškou, která měří absorpci ^H-serotóninu v krysím neporušeném mozku a synaptosomecň hypothala-mu. Zkouška popsaná dále seužívá jako oiocnemické zjištění po-tenciálních antidepresiv, které blokují absorpci serotoninu/5-nydroxytryptamin /5HT//. /"^H_7-5HT transport byl charakterisován v tkáni centrál-ního nervového systému a bylo shledáno, že je nasytitelný, závis-lý na sodíku a teplotě, inhibovaný ouabainem, metabolickými inhi-bitory, analogy tryptaminu a tricyklickými antidepresivy.

Postup A. Zvířata

Krysí samci CR Wistar B. Reagencie 1. Krebs-Henseleit bikarbonátový pufr, pH 7,4 /KHBB/:Příprava 1 litru šarže obsahující následující soli: g/1 mM NaCl 6,92 118,4 KC1 0,35 4,7 MgSO4 x 7 H2O 0,29 1 ,2 kh2po4 0,16 2,2 NaHCO3 2,10 24,9 CaCl2 0,14 1,3 použitím přidat: dextrózu 2 mg/ml 11,1

Iproniazidfosfát 0,30 mg/ml 0,1 Šarže se provzdušnuje 60 minut 95 % % CO2, pro jistotu se přezkouší, je-li hodnota pH 7,4 + 0,1. l-OZČeg e t 2. Přidat 0,32 M\sacharozij : 21,9 g sacharozy,do 200 ml. 3. 0,1 mM zásobní roztok- serotonin kreatinin S04 se namíchádo 0,01 N HC1. Ten se užívá k ředění specifické aktivi-ty radioaktivně značeného 5HT. 15 - 4. Používá se 5-/"1 ,2-3H/N/_>7-hydroxytryptamin kreatininsulfát /serotonin/ specifické aktivity 20 - 30 Ci/mmol.

Požadovaná finální koncentrace 3H-5HT ve vzorku je 50 nM.Koeficient zředění je 0,8. KHBB se doplní na obsah 62,5 nM / H_7- 5HT. Přidat ke 100 ml KHBB.

A/ 56,1 zul 0,1 mM 5HT = 56,1 nM

B/ 0,64 nmol 3H-5HT = 6,4 nM

62,5 nM 5. Pro většinu zkoušek se 1 mM zásobní roztok testovanésloučeniny spojí s vhodným rozpouštědlem a postupně se ředí tak,že finální koncentrace ve vzorku se pohybuje v rozmezí od 2 x 10do 2 x 10“5 M. Pro každou zkoušku se užije sedm koncentrací. C. Tkáňový preparát

Krysí samci kmene Wistar se dekapitují a mozek se rychlevyjme. Bud celý mozek bez malého mozku nebo hypothalamus se zvá-ží a zhomógenizuje v 9 objemech ledové: 0,32 M sacharózy v homo-genizátoru Potter-Elvejhem. Homogenát se odstředí při 1 000 g10 minut při 0 až 4 °C, Supernatant /S^/ se dekantuje a použijese ke stanovení absorpce. D. Zkouška 800 yul KHBB + /"3H7-5HT20 y-ul vehikula nebo příslušného léčiva 200 yul koncentrátu tkáňové suspenze

Zkumavky se inkubují při 37 °C pod atmosférou 95 %O2/5 %C02po dobu 5 minut. Pro každou zkoušku se inkubují 3 zkumavky s20 /ul vehikula při 0 °c v ledové lázni. Po inkubaci se všechnyzkumavky okamžitě odstředí při 4 000 g po dobu 10 minut. Super-natant se odsaje a pelety se rozpustí přídavkem 1 ml rozpouště-dla /Triton X-100 a 50 % ethanol, 1:4 objemově/. Zkumavky seenergicky víří, dekantují do scintilačních lahviček a čítání -Ίβ - se provádí v 10 ml scintilační citlivé směsi Liquiscint. Účinnáabsorpce je rozdíl mezi cpm při 37 °C a 0 °C. Procento inhibicepro každou koncentraci léčiva je průměr ze tří stanoveni. Hodno-ty byly získány z log-probitové analýzy. Výsledky této zkoušky pro representativní sloučeniny podlevynálezu jakož i pro srovnávací sloučeniny jsou uvedeny v tabul-ce 2.

Tabulka 2 sloučenina /4-/2-/3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-ethoxy/-3-methoxyfeny1/ethanonfumarát /4-/4-/3-/1H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo-/3.2.1 /oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfeny1/-ethanon fumarát hemihydrát /4-/4-/3-/6-Fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-me thoxyfeny1/e thanon /4-/4-/3-/1,2-Benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-butoxy/-3-methoxyfeny1/ethanonmonohydro chlorid

Chloripramin /srovnávací/

Fluoxetin /srovnávací/ 5-ht-ic5O//um/ 0,01 0,07 0,02 0,027 0,15 0,247

Antidepresivní odezvy se dosáhne, když se pacientovi,který takové léčení vyžaduje, podají sloučeniny podle vynálezuve formě účinné orální, parenterální nebo intravenozní dávkyod 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti.za den. Je pochopitelné, žepro každého jednotlivého pacienta bude upraven specifický re-žim dávkování podle individuální potřeby a kvalifikovaného ú-sudku osoby podávající nebo kontrolující podávání uvedené slou- 17 - ceniny. Dále je pochopitelné, že dávkování, které se zde uvádí,slouží pouze jako příklad a nikterak neomezuje rozsah nebo pro-vedení vynálezu. Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou podávatpacientovi některou z řady metod, například orálně ve formě to-bolek nebo tablet, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebosuspenzí a v některých případech intravenozně ve formě steril-ních roztoků.

Sloučeniny podle vynálezu, ačkoliv jsou samy o sobě účinné,mohou být formovány a podávány ve formě svých farmaceuticky při-jatelných xaii kyselých edičních solí pro účely stability, příhodnost krystalizace, zvýšení rozpustnosti apod. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soliminerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá, jakož i organickýchkyselin, jako je kyselina vinná, citrónová, octová, jantarová,maleinová, fumarová a štavelová. Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně,například s inertním ředidlem nebo poživatelným nosičem. Mohouse uzavřít do želatinových tobolek nebo slisovat do tablet. Proúčely orálního therapeutického podávání mohou}se zapracovat sexcipienty a používat ve formě tablet, pastilek, tobolek, elixí-rů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček atd. Tyto přípravky byměly obsahovat nejméně 0,5 % účinné látky, ale mohou se lišit vzávislosti na konkrétní formě a mohou výhodně tvořit 4 až asi75 % hmotnosti dávkovači jednotky. Množství sloučeniny v pro-středku je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodnéprostředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby orální dávkovači jednotka obsahovala 1 až 300 mg účinné látky.

Tablety, dražé, tobolky, pastilky apod. mohou obsahovat ta-ké následující přísady: pojivo, jako mikrokrystalickou celulosu, 18 tragant nebo želatinu, excipient, jako škrob nebo laktosu, desin- T*,/r tegrační činidlo, jako alginovou kyselinu, Primogel tíl, kukuřičnýškrob apod., mazadlo, jako stearát horečnatý nebo Sterotex , kluz-nou látku, jako koloidní oxid křemičitý a přidat se může sladidlo,jako sacharosa nebo sacharin,nebo chuťová přísada, jako peprmint,methylsalicylát nebo pomerančové aroma. Když je dávkovači jednot-kou tobolka, může obsahovat kromě látek shora uvedeného typu ka-palný nosič, jako mastný olej. Jiné dávkovači jednotky mohou ob-sahovat různé jiné látky , které modifikují fyzikální formu dáv-kovači jednotky, například jako povlaky. Tak tablety nebo pilulky/dražé/ se mohou potahovat cukrem, šelakem nebo dalšími enterický-mi povlaky. Sirup může obsahovat kromě účinných látek sacharosujako sladidlo a některá konzervační činidla, barviva a příchutě.Látky , které se používají pro přípravu těchto různých prostřed-ků by měly být v použitých množstvích farmaceuticky čisté a ne-toxické,

Pro účely parenterálního therapeutického podávání se mohouúčinné látky podle vynálezu zapracovat do roztoků nebo suspenze.Tyto přípravky by měly obsahovat nejméně 0,1 % uvedené sloučeniny, jejíž množství se však může pohybovat v rozmezí od 0,5 do asi30 % jejich hmotnosti. Množství účinné látky v takových kompozi-cích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné pros-tředky a přípravky podle vynálezu se připravují tak, aby parente-rální dávkovači jednotka obsahovala 0,5 až 100 mg účinné látky.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následujícíkomponenty: sterilní ředidlo, jako vodu pro injekce, fysiologickýroztok, stabilní oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylengly-kol nebo jiná synthetická rozpouštědla, antibakteriální činidla,jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační činidla, ja-ko kyselinu askorbovou nebo kyselý siřičitan sodný, chelatačníčinidla, kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufry, jako octany,citrany nebo fosforečnany a činidla pro regulaci napětí, jakochlorid sodný nebo dextrózu. Parenterální přípravek může být u- 19 - zavřen v ampulích, injekčních stříkačkách pro jedno použití/jednorázové stříkačky/ nebo ve skleněných nebo plastových lah-vičkách s několikanásobnou dávkou. Dále jsou uvedeny typické příklady sloučenin podle vynále-zu, které se mohou připravit následujícími způsoby přípravy po-psanými dříve. /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /ok-tan- 8-y1/propo xy/-3-me tho xyfeny1/e thanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/-2-methylfeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /ok-tan-8-yl/propoxy/-2-methoxyfeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/-3-methylaminofeny1/ethanon, N-/4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-y1/propoxy/-3-methoxyfeny1/acetamid, /4-/2-/3-/6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /ok-tan-8-yl/propoxy/-3-methoxybenzonitril /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/-3-bromfeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1 /ok-tan-8-yl/propoxy/-3-methylmerkaptofeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/' .ok-tan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfeny1/ethanon, /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/feny1/ethanon. Následující příklady mají pouze ilustrativní účel a nepřed-stavují žádné omezení vynálezu. Všechny teploty jsou udány ve stupnich Celsia /°C/, pokud není uvedeno jinak. 20 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 a Diethyl-1-/2-fluorfenyl/-1-methoxymethanfosfonát 71 g bortrifluoridetherátu se přikape k roztoku 81 g 2-flu-orbenzaldehyddimethylacetalu a 79 g triethylfosfitu v 950 ml di-chlormethanu při -25 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na te-plotu místnosti a míchá se 20 hodin. Přidá se voda a směs se energicky míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje solan-kou, vysuší nad MgSO^, zfiltruje a zahustí do odstranění kapalinyČištění pomocí HPLC na silikagelu /eluce dichlormethanem, dálesměsí ethylacetátu a dichlormethano. 1:1/ poskytne 96,9 g diethyl-1-/2-fluorfenyl/-1-methoxymethanfosfonátu ve formě kapaliny. b /2-Fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/me-thanon 96 g diethyl-1-/2-fluorfenyl/-1-methoxymethanfosfonátu serozpustí v 1 600 ml tetrahydrofuranu /THF/. Roztok se ochladí na-78 °C a přikape se n-butyllithium /n-BuLi/ /172 ml 2,5 M roztokuv hexanu/ takovou rychlostí, že teplota nevystoupí přes -65 °C.Výsledný roztok se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se potom po-malu přikape 44 g tropinonu rozpuštěného ve 100 ml THF. Po skon-čení přidávání se směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnostia míchá se přes noc. K reakční směsi se přidá voda, vrstvy se od-dělí a organická vrstva se vysuší nad MgSO^, zfiltruje a zahustí,získá se olej, který se rozpustí ve 2 1 acetonu. Přidá se 350 mlvody a 18 ml koncentrované HC1 a směs se 3 hodiny zahřívá na te-plotu zpětného toku. Aceton se odstraní ve vakuu a vodná fáze seextrahuje ethylacetátem, alkalizuje a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad MgSO^, zfiltrují a zahustí na 72 g /2-fluorfenyl/ /8-me-thyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanon v pevné formě. c Z-/2-Fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/me 21 thanonoxim hydrochlorid

Směs 29,5 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-3-yl/methanonu, 16,5 g hydrochloridu hydroxylaminu a 27,5 goctanu amonného se zahřívá v 80 ml refluxní směsi ethanolu a vo-dy v poměru 3:1 po dobu 19 hodin. Směs se ochladí a vysrážený pro-dukt /25,2 g/ se shromáždí. d 3-/1 ,2-Benzisoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochlorid monohydrát

Roztok 14 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-3-yl/methanonoximu v 56 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a140 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny.Výsledný roztok se ochladí, zředí vodou a produkt se extrahuje dodichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vy-suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, získá se 13,1 goleje. Surový produkt se rozpustí v methanolu a okyselí se. Objemrozpouštědla sezredukuje, přidá se ethylacetát a produkt krysta-lizuje z roztoku. Produkt se oddělí filtrací a poskytne 5,5 g 3-—/1 ,2-benzisoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydro-chloridu monohydrátu, krystaly o t.t. 232 až 233 °C.

Analýza: vypočteno pro C15H21C1N2O2: 60,70 %C 7,13 9,44

nalezeno 60,83 %C 6,78 9,42 %N e 3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochlorid 3,6 g vinylesteru kyseliny chloromravenčí se přikape k roz-toku 6,0 g 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu ve 125 ml 1,2-dichlorethanu při 0 °C. Výsledná suspenzese zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve125 ml ethanolu a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou v isopro-panolu na asi pH 1 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem 2 hodiny. Směs se ochladí a vykrystaluje 3,9 g 3-/1,2-benziso 22 - xazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu, t.t. 264 až268 °C.

Analýza:

vypočteno pro C^HpyClA^O: 63,51 6,47 %H 10,58 %N

nalezeno 63,67 6,51 ,2H 10,42 ;6N f /4-/4-/3-/1,2-Benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan--8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonhydrochlorid

Směs 3,7 g 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 4,5 g 4-/4-brombutoxy/-3-niethoxyfenylethanonu a 4,5 g uhli-čitanu draselného se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 65 mlacetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá schladit na teplo-tu místnosti a přefiltruje se. Filtrát se zředí dichlormethanema promyje se postupně vodou a solsnkou, vysuší se nad K2C°3»přefiltruje a zahustí, což poskytne 7,1 g surového produktu. Vy-čištěním pomocí HPLC na silikagelu s ethylacetátem jako elučnímčinidlem se získá 4,6 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustív horkém ethanolu a zpracuje se roztokem HC1 v isopropanolu. Kroztoku se přidá isopropylether a hydrochlorid se nechá vykrysta-lovat. Filtrace poskytne 4,48 g /4-/4-/3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/--8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonhyd-rochloridu, t.t. 216,5 až 218 °C.

Analýza:

vypočteno pro C27H33C^N2°4: 66,86 %C 6,86 %H 5,78 %N

nalezeno 66,78 %C 7,11 %H 5,53 %N Příklad 2 a Diethyl-1-/2,4-difluorfenyl/-1-methoxymethanfosfonát 86 g bortrifluoridetherátu se přikape k roztoku 114 g 2,4-difluorbenzaldehyddimethylacetalu a 101 g triethylfosfitu v 1,2 1dichlormethanu při -25 °C. Výsledný roztok se nechá ohřát na te- 23 - plotu místnosti a míchá se 20 hodin. Přidá se voda a směs se ener-gicky míchá 10 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se so-lankou, vysuší nad MgSO^, přefiltruje a zahustí k odstranění te-kutiny. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí dichlorme-thanem a dále 5 % ethylacetát-dichlormethan poskytne 136 g diet-hyl-1-/2,4-difluorfenyl/-1-methoxymethanfosfonátu jako kapaliny. b Hydrochlorid /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2. 1/-oktan-3-yl/methanonu 76 g diethyl-1-/2,4-difluorfenyl/-1-methoxymethanfosfonátuse rozpustí v 1 600 ml THP. Roztok se ochladí na -78 °C a přika-pe se 103,4 ml 2,5M roztoku n-BuLi v hexanu takovou rychlostí, žeteplota nepřestoupí -65 °C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu. Kreakční směsi se potom pomalu přikape 32,7 g tropinonu rozpuště-ného ve 100 ml THP. Po ukončení přidávání se nechá směs pomaluohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. K reakční směsise přidá 1,5 L nasyceného roztoku NaCl. Vtstvy se oddělí, orga-nická vrstva se spojí a vysuší nad MgSO^. Rozpouštědlo se odstra-ní na rotační odparce a získá se 73 g oleje. 38 g tohoto oleje serozpustí ve 2 1 acetonu. Pomalu se přidá 350 ml vody a 182 mlkoncentrované HC1 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem3 hodiny. Aceton se odstraní na rotační odparce. Zbytek vody, který zůstane se extrahuje ethylacetátem, alkalizuje pomocí K2C0^,extrahuje dichlormethanem /DCMZ a vysuší nad MgSO^. Odpařením rozpouštědla se získá 31,3 g oleje, který tuhne. Část pevné látky/3 g/ se rozpustí v 75 ml ethanolu. Ethanolická HC1 se přidává,dokud není roztok kyselý. Přidá se 75 ml ethyletheru a z roztokuse vysráží sůl /2,65 g, t.t. 224-225 °C.

Analýza:

vypočteno pro C18C1P2NO: 59,70 %C 6,01 %H 4,64 %N nalezeno 59,52 %C 5,87 4,55 c Hydrochlorid Z-/2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonoximu 24 -

Směs 20 g /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 10,6 g hydrochloridu hydroxylaminu a 18,7 goctanu amonného se zahřívá v 67,5 ml refluxní směsi ethanolu a vo-dy /3:2/ podobu 19 hodin. Směs se zahustí přibližně na polovinupůvodního objemu a jímá se 21,3 g sraženiny. d Hydrochlorid 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu

Směs 18 g /E/-/2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3. 2.1/-oktan-3-yl/methanonoximu, 36,4 ml 10 % NaOH a 150 ml ethano-lu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny, Heakční směsse ochladí a zahustí na rotační odparce, zředí se 500 ml vody aextrahuje dvakrát 1 1 ethyletheru. Etherový extrakt se vysuší po-mocí MgSO^ a zahustí, získá se 13,6 g oleje, který tuhne po něko-likahodinovém stání. Část pevné látky /3 g/ se rozpustí v ethano-lu a ethanolická HC1 se přikapává dokud roztok není kyselý. Z roz-toku se vysráží 2,1 g hydrochloridu 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol--3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, t.t. 269-270 °C.

Analýza:

vypočteno pro ^FNgOxHCl 60,71 %C 6,11 %H 9,44 %N

nalezeno 60,83 %C 6,17 %H 9,33 %N e Hydrochlorid 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo-/3.2.1/oktanu 2,9 g vinylesteru kyseliny chloromravěnčí se přikape k roz-toku 5,6 g 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-methyl-8-azabi-cyklo/3.2.1/oktanu a 3,6 g uhličitanu draselného ve 125 ml 1,2-dichlorethanu při 0 °C. Výsledná suspenze se zahřívá za refluxu3 hodiny, roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.Zbytek se suspenduje ve 125 ml ethanolu a okyselí se HC1 v etha-nolu na asi pH 1 a směs se zahřívá za refluxu 2 hodiny. Směs seochladí a z roztoku vykrystaluje 3,6 g 3-/6-fluor-1,2-benzisoxa-zol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanhydrochloridu o t.t. 248-250 °C. 25 -

Analýza: vypočteno pro C^H^gClFN^O: nalezeno

59,46 %C 5,71 %H 9,91 %N59,59 /0 5,73 %H 9,83 %N f Hydrochlorid /4-/3-/3-/6-fluor-í,2-benzisoxazol-3-yl/-8-aza·bicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu

Směs 3,3 g 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/-/3.2.1/oktanu, 2,21 g K^COp 3,9 g 4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxy-fenylethanonu a 150 ml acetonitrilu se míchá a refluxuje 18 ho-din. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.Zbytek se přečistí pomocí preparativní chromatografie 500 /5 %methanol/1 % triethylamin/94 % LOM/ za vzniku 3,4 g oleje. Olejse rozpustí ve 40 ml ethanolu a ethanolická HC1 se přidává dokudse roztok neokyselí. Přidá se přibližně 100 ml ethyletheru a zroztoku se jako pevná látka vysráží 2,4 g hydrochloridu /4-/3-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu o t.t. 219-220 °C.

Analýza: vypočteno pro C26H30C1FN2°4:nalezeno

63,86 %C 6,18 %H 5,73 %N63,69 6,09 %H 5,60 %N Příklad 3

Fumarát /4-/3-/3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu

Směs 3,2 g 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 4,0 g 4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxyfenylethanonu, 3,9 g uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného sezahřívá v 60 ml refluxního acetonitrilu 19 hodin. Výsledná směsse nechá ochladit na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahu-je se do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje solsnkou, vysuší pomocí MgSOp zfiltruje a zahustí, získá se 7,1 g oleje, který se rozpustí v diethyletheru a okyselí se HC1 v isopropanolu; 26 -

Pevná látka se oddělí filtrací, suspenduje se ve vodě a zalkali-zu je se 10 % roztokem NaOH. Produkt se extrahuje do dichlormetha-nu a poté se promyje postupně vodou a solankou, vysuší nad Κ~θθ3>zfiltruje a zahustí za vzniku 4,0 g surového produktu. Přečiště-ní pomocí HPLC na silikagelu s elucí ethylacetátem poskytne 2,7 gproduktu ve formě oleje. 2,5 g oleje se rozpustí v horkém ethano-lu a nechá se reagovat s ekvivalentním množstvím kyseliny fumaro-vé. K roztoku se přidá isopropylether a fumarát se nechá krysta-lovat. Filtrace poskytne 2,85 g fumarátu /4-/3-/3-/1,2-benzisoxa-zol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ propoxy/-3-methoxyfe- nyl/ethanonu, t.t. 176-178 °C.

Analýza: vypočteno pro C3qH34N2°8: 65,44 %C 6,22 %H 5,09

nalezeno: 65,11 ^C 6,25 %H 5,06 %N Příklad 4

Fumarát /4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3. 2.1/oktan-8-y1/ethoxy/-3-methoxyfeny1/ethanonu

Směs 3,0 g 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo-/3·2.1/oktanu, 3,6 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,2 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 200 ml refluxního ace-tonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotumístnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocíHPLC na silikagelu /eluce směsí triethylaminu, methanolu a ethyl-acetátu/, získá se 2,6 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpus-tí v methanolu a přidá se 0,76 g kyseliny fumarové. Produkt krys-taluje z roztoku po přidání ethyletheru za vzniku 2,0 g fumarátu/4-/2-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan--8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako prášku o t.t. 171-172 °C.

Analýza: vypočteno pro C29H31FN2°8: 62,81 %C 5,63 %H 5,05

nalezeno: 62,69 %C 5,61 %H 5,02 %N 27 - Příklad 5

Fumarát /4-/2-/3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-S-azabicyklo/3.2.1/okt-an-8-y1/e tnoxy/-3-me tnoxyfeny1/e thanonu

Směs 3,4 g 3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-S-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 4,1 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyf'enyle thanonu, 4,1 g uhli-čitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného sezahřívá v 60 ml refluxního acetonitrilu 19 hodin. Výsledná směsse nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se zfiltruje. Fil-trát se zahustí a zbytek se rozpustí v diethyletheru a okyselí seHC1 v isopropanolu. Pevná fáze se oddělí filtrací, suspenduje seve vodě a zalkalizuje se 10 % roztokem NaOH. Produkt se extrahujedo dichlormethanu a potom postupně promyje vodou a solankou, vy-suší nad K2C0-j, zfiltruje a zahustí, čímž se získá 4,7 g surové-ho produktu. Přečištění pomocí HPLC na silikagelu s elucí ethyl-acetátem poskytne 2,8 g produktu ve formě oleje. 2,55 g tohotooleje se rozpustí v horkém ethanolu a roztok se nechá reagovats ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové. K roztoku se přidáisopropylether a fumařát se nechá krystalovat. Filtrace poskytne2,95 g fumarátu /4-/2-/3-/1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-y1/ethoxy/-3-methoxyfeny1/ethanonu o t.t. 182-183,5 °C.

Analýza:

vypočteno pro C^H^NgOg: 64,91 %C 6,01 %H 5,22 %N

nalezeno: 64,92 %C 6,02 %H 5,22 %N Příklad 6

Fumarát /4-/4-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfeny1/ethanonu

Směs 3,5 g 3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo -/3.2.1/oktanu. ·, 5,1 g 4-/4-brombutoxy/-3-methoxyfe- nylethanonu a 2,4 g uhličitanu draselného se zahřívá ve 200 ml re-fluxního acetonitrilu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladitna teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a přečis- 28 - tí pomocí HPLC na silikagelu /eluce pomocí triethylaminu/methano-lu/ethylacetátu/ a získá se 5,3 g produktu ve formě oleje. Oi_ejse rozpustí v metiianolu a přidá se 1,4 g kyseliny fumarové. Pro-dukt vykrystaluje po přídavku ethylacetátu a poskytne 4,2 g fumarátu /4-/4-/3-/6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prásku s t.t.139-141 °C.

Analýza:

vypočteno pro: C^H^FNgOgí 63,90 %C 6,07 4,81 %N

nalezeno: 63,68 %C 5,95 %H 4,69 %N Příklad 7 a 3-/1H-Indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan

Směs 24,6 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo-/3.2.1/ok-tan-3-yl/methanonu, 14,4 ml hydrazinhydrátu a 250 ml ethanolu sezahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs seochladí na teplotu místnosti a zahustí se na olej. Zbytek se roz-pustí ve 250 ml dimethylformamidu /DMF/. 28 g Uhličitanu drasel-ného se přidá ke směsi, která se následně zahřívá za refluxu 2 dny. Reakční směs se ochladí a zfiltruje a DMF se odstraní .ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu a z roztoku se vysráží 5,2 g 3-/1H-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu veformě prášku s t.t. 191-192 °C.

Analýza: vypočteno pro 74,64 %C 7,95 17,41 nalezeno: 74,53 %C 8,02 17,21 b 3-/1H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan 18,2 g bromkyanu se přidá v jediné dávce k suspenzi 20,7 g/1 H-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu a 23,7 g uhli-čitanu draselného v 340 ml BMP při teplotě místnosti. Směs se mí- 29 - chá 2 hodiny, potom se zředí vodou a produkt se extrahuje do et-hylacetátu. Spojené organická vrstvy se promyjí vodou a solankou,vysuší nad MgSO^, zfiltrují a zahustí na 22,2 g oleje. Rozetřeníms ethylacetátem a hexanem poskytne 11,9 g pevné látky. Část shorauvedeného kyanamidu /6,8 g/ ve 130 ml THF se při0 °C se po kapkách zpracuje s lithiumaluminiumhydridem /1 M v THF,57 ml/. Výsledná směs se zahřívá za refluxu 1 hodinu a potom seochladí na 0 °C a prudce ochladí vodou. Směs se zředí 7 ml 20 %roztoku NaOH a 7 mlvody. Přidá se síran sodný, směs se zfiltrujea filtrát se zahustí na 6,2 g pěny, která se alkyluje bez dalšíhočištění. c /4-/3-/3-/1H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon

Směs 5,46 g 3-/1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 6,4 g 4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxyfenylethanonu, 6,6 g uhličita-nu draselného a katalytického množství jodidu draselného se zahří-vá ve 100 ml refluxního acetonitrilu 17 hodin. Výsledná směs senechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát sezahustí a zbytek se rozpustí v 6N HC1 roztoku a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje 10 % roz-tokem NaOH a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Spojené or-ganické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad KgCOp přefiltrujía zahuštěním se získá 7,0 g pěny. Přečištění pomocí HPLC na sili-kagelu / eluce se provádí nejprve ethylacetátem a potom 10 % methanolu a 90 % ethylacetátu/ poskytne 4,2 g produktu ve formě pěny.Pěna krystaluje po přídavku ethylacetátu a pevná látka se prekrys-taluje z ethylacetátu a hexanu. Získá se 2,8 g /4-/3-/3-/1H-inda-zol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu ve formě prášku o t.t. 173-175 °C.

Analýza:

vypočteno pro C26H31N3°3: 72,03 %C 7,21 %H 9,69 %N

nalezeno: 71,69 %C 7,14 %H 9,64 ^N 30 - Příklad 8 /4-/2-/3-/1H-Indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/--3-methoxyf enyl/ethanon

Směs 4,1 g 3-/1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 5,9 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,7 g uhliči-tanu draselného se zahřívá ve 125 ml refluxního abetonitrilu 22hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a po-tom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC nasilikagelu /eluce pomocí soustavy triethylamin-methanol-ethylace-tát/. Získá se 2,3 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí vethylacetátu a produkt krystaluje za vzniku 1,6 g /4-/2-/3-/1H--indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfe-nyl/ethanonu ve formě prášku o t.t. 154-155 °C.

Analýza:

vypočteno pro θ25^29^3θ3: 71,56 %C 6,98 10,02 %N nalezeno: 71,42 %C 6,95 %H 9,98 Příklad 9

Fumarát hemihydrátu /4-/4-/3-/1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan

Směs 3,1 g 3-/1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, 4,52 g 4-/4-brombutoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 3,7 g uhličita-nu draselného se zahřívá v 56 ml refluxního acetonitrilu 22 hodin.Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom sepřefiltruje. Filtrát se zředí dichlormethanem a potom promyje po-stupně vodou a solankou, vysuší se nad K^CO^, přefiltruje a zahus-tí, získá se 6,0 g surového produktu. Přečištění pomocí HPLC nasilikagelu /eluce triethylaminem-methanolem-ethylacetátem/ poskyt-ne 3,4 g oleje jako produktu. Olej se rozpustí v ethanolu a roztokse nechá reagovat s ekvivalentním množstvím kyseliny fumarové.Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vzniklá pěna krystaluje z vo- - 31 dy za vzniku 3,3 g fumarátu hemihydrátu /4-/4-/3-/1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu veformě prásku, t.t. 170-173 °C.

Analýza:

vypočteno pro C.^Η^γΝ^ΟγΧΟ,5 HgO: 65,02 %C 6,69 %H 7,34 %Nnalezeno: 65,08 %C 6,74 %H 7,22 %N Příklad 10 a 3-/6-Fluor-1H-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/ok- tan

Směs 31,2 g /2,4-difluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl/methanonu, 14,2 ml hydrazinhydrátu a 300 ml ethanolu sezahřívá k~ refluxu 5 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu mí-stnosti, zahustí se, zředí vodou a extrahuje do směsi isopropano-lu a chloroformu 1:4. Zahuštěním se získá 27 g oleje Část tohotozbytku /17,7 g/ se rozpustí v DMF /180 ml/. Ke směsi se přidá 16,8g uhličitanu draselného a směs se následně zahřívá k varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Reakční směs se ochladí, přefiltruje aDMF se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a produkt se ex-trahuje do směsi isopropanol-chloroform /1:4/. Spojené organickévrstvy se vysuší nad MgSO^, přefiltrují a zahustí. Zbytek se pře-čistí pomocí HPLC /elučaí čin systém ethylacetát-methanol-triethylamin/, získá se 7,3 g produktu. b 3-/6-Fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan 11,4 g bromkyanu se přidá v jedné dávce k suspenzi 23,4 g/6-fluor-1H-indazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu a 14,4 g uhličitanu draselného ve 200 ml DMF při teplotě místnosti.Směs se míchá 18 hodin, přefiltruje se a zahustí. Ke zbytku sepřidá voda a produkt se extrahuje do isopropanolu a chloroformuv poměru 1:4. Spojené vrstvylorganické se vysuší nad MgSO^, pře-filtrují a zahustí. Zbytek se přečistí pomocí HPLC /eluce-ethyl- - 32 - acetát-métnanol-triethylamin/, získá se 4,5 g kyanamidového mezi-produktu. 14,3 g Kyanamidu ve 125 ml THF se při 0 °C zpracuje po kap-kách se 105 ml 1H roztoku lithiumaluminiumhydridu v THF. Výsled-ná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 nodinu, potomse ochladí na 0 °C a prudce zchladí vodou. Směs se zředí 12 ml20 % roztoku NaOH a 12 ml vody, přefiltruje se přes celit a za-hustí se. Přidá se voda a produkt se extrahuje do směsi isopropa-nol-diethylether /1:4/. Spojené organické vrstvy se vysuší nadMgSO^, přefiltrují se a zahustí za vzniku 10,6 g produktu, kterýse alkyluje bez Čistění. c /4-/2-/3-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok- tan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon

Směs 3,8 g 3-/6-fluor-1H-indazol-3-yl/-S-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 4,8 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 4,8 g uhli-čitanu draselného se zahřívá ye 125 ml refluxního acetonitrilu 22hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a po-tom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC nasilikagelu/eluční systém triethylamin-methanol-ethylacetát/a zí-ská se 3,8 g olejového produktu. Olej se rozpustí v isopropylalko-holu /IPA/ a produkt krystaluje. Získá se 2,1 g /4-/2-/3-/6-fluor--1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxy-fenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 151-152 °C.

Analýza:

vypočteno pro ^25^28^3^3: 68,63 %C 6,45 9,60 $N

nalezeno: 68,48 %C 6,45 %H 9,51 $N Příklad 11 /4-/4-/3-/6-Fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon

Směs 6,0 g 3-/6-fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok- 33 - tanu, 7,5 g 4-/4-brombutoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 6,7 g uhli-čitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti apotom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečištěním pomocí HPLCna silikagelu / eluční systém triethylamin-methanol-ethylacetát/se získá 4,6 g olejového produktu. Olej se rozpustí v isopropyl-alkoholu a produkt krystaluje za vzniku 2,2 g /4-/4-/3-/6-fluor--1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxy-fenyl/ethanonu ve formě prášku, t.t. 148-149 °C.

Analýza:

vypočteno pro θ27^32^3°3: 69,66 %C 6,93 %H 9,03 %N nalezeno: 69,52 %C 7,09 %H 8,99 Příklad 12 /4-/3-/3-/6-Fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/-propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanon

Směs 4,3 g 3-/6-fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 4,7 g 4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,8 g uhli-čitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu 18hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a po-tom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se rozpustí vevodě a extrahuje směsí 4:1 CHCl^/IPA. Spojené organické vrstvyse vysuší nad MgSO^, přefiltrují a zahustí. Čištění pomocí HPLCna silikagelu /eluce nejprve ethylacetátem a potom směsí 10 % me-thanolu-89 % ethylacetátu-1 % TEÁ/ poskytne 2,8 g /4-/3-/3-/6-fluor1 H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3-methoxy-fenyl/ethanonu jako pevné látky, t.t. 157-158 °C.

Analýza:

vypočteno pro C26H30í’N3°3: 69,14 6,71 %H 9,31 %N nalezeno: 68,97 %C 6,99 %H 9,31 Příklad 13 - 34 - a Hydrochlorid 3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-methyl-8-azabi-cyklo/3.2.1/oktan

Směs 20 g /2-fluorfenyl/ /8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan--3-ylmetnanonu a 3,2 g síry v nasyceném roztoku NH^ v 2- methoxyethanolu /240 ml/ se míchá v autoklávu při 160 °C 2 hodinya potom se ochladí. Reakční směs se nalije do 250 ml vody, extra-huje se DCM a organická fáze se zahustí na olej. Zbytek se vyčis-tí pomocí HPLC na silikagelu /ethylacetát/methanol/triethylamin/,získá se 6,3 g oleje, který stáním tuhne. 2,0 g pevné látky serozpustí v methanolu. Etherická HC1 se přidává dokud roztok neníkyselý. 1,7 g produktu se vysráží z roztoku po přídavku ethylethe-ru. Dvojnásobná rekrystalizace z methanolu poskytne 0,5 g hydro-chloridu 3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu, t.t. 271-273 °C.

Analýza: vypočteno pro C^H^ClNgS: 61,09 %C 6,51 9,50 nalezeno: 60,87 %C 6,49 9,38 %ří b 3-/1,2-Benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan 4,4 g Vinylesteru kyseliny chlormravenčí se přikape k roz-toku 8,9 g 3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu a 4,76 g uhličitanu draselného ve 250 ml 1,2-dichlorethanu.Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 3 hodiny,roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek sesuspenduje vjí isopropylalkoholu a okyselí se HC1 v isopropanoluna pH asi 1, směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 1 hodi-nu. Směs se ochladí, zalkalizuje a produkt se potom extrahuje dodichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší nad MgSO^, pře-filtrují a zahustí, získá se 8,5 g 3-/1,2-benzisothiazol- 3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktanu, který se dále užívá bez čištění. c Fumarát /4-/2-/3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ o ktan-8-yl/e tho xy/-3-metho xyfeny1/e thanon - 35 -

Směs 4,8 g 3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/-oktanu, 5,8 g 4-/2-chlorethoxy/-3-methoxyf'enylethanonu a 3,5 guhličitanu draselného se zahřívá ve 250 ml refluxního acetonitri-lu 22 hodin. Výsledná' směs se nechá ochladit na teplotu místnos-ti a potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a přečistí pomocíHPLC na silikagelu /eluce:triethylamin-methanol-ethylacetát/,čímžse získá 2,8 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v etha-nolu a kyselině fumarové /0,82 g rozpuštěno v ethanolu/ a přidáse k volné bázi v roztoku. Po přidání ethyletheru se z roztokuvysráží 1,2 g produktu. Matečný louh se zbaví rozpouštědla, alka-lizuje se pomocí NaOH a extrahuje DCM. Surová volná báze se dálečistí pomocí HPLC na silikagelu, získá se 1,2 g oleje. Fumarát sepřipraví způsobem již dříve uvedeným, překrystaluje se z methano-lu a získá se tak 0,8 g soli. Vzorky produktu se spojí, čímž sezíská 1,9 g fumarátu /4-/2-/3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabi-cyklo/3.2.1/oktan-8-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu jako pevnélátky, t.t. 157-158 °C.

Analýza:

vypočteno pro ^29^32^2θ7^: 63,03 %C 5,84 %H 5,07 %N

nalezeno: . 62,95 %C 5,78 5,00 %N Příklad 14

Fumarát /4-/3-/3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tan-8-yl/propoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu

Směs 2,8 g 3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 3,1 g 4-/3-chlorpropoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 1,8 guhličitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitri-lu 22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnostia potom se přefiltruje. Filtrát se zahustí a vyčistí pomocí HPLCna silikagelu /eluce:triethylamin-methanol-ethylacetát/, získá setak 3,8 g produktu jako oleje. Olej se rozpustí v methanolu a vkyselině fumarové /1,1 g rozpuštěno v methanolu/ a přidá se k vol-né bázi v roztoku. Po přídavku ethyletheru se z roztoku vysráží 4,0 g produktu, který se potom Překrystaluje z methanolu, čímžse získá 2,8 g fumarátu /4-/3-/3-/1,2-benzisotniazol-3-yl/-8-aza-bicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/propoxy/-3-metnoxyfenyl/ethanonu, t.t.159-160 °C.

Analýza:

vypočteno pro 63,59 AC 6,05 ΑΉ 4,94 %N

nalezeno: 63,83 6,00 5,00 %N Příklad 15

Hydrochlorid /4-/4-/3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu

Směs 3,6 g 3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/ok-tanu, 5,3 g 4-/4-brombutoxy/-3-methoxyfenylethanonu a 2,5 g uhli-čitanu draselného se zahřívá ve 150 ml refluxního acetonitrilu22 hodin. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti apřefiltruje se. Filtrát se zahustí a přečistí pomocí HPLC na si-likagelu /eluce:triethylamin-methanol-ethylacetát/ a získá se 5,4 g produktu ve formě oleje. Olej se rozpustí v methanolu apřikapává se etherická HC1 dokud pH není kyselé. Produkt vykrys-taluje z roztoku po přídavku ethyletheru, získá se 3,2 g prášku.Produkt se překrystaluje z methanolu a získá se 2,1 g hydrochlo-ridu /4-/4-/3-/1,2-benzisothiazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan- 8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/ethanonu, t.t. 205-206 °C.

Analýza:

vypočteno pro C^H^ClNgO^S: 64,70 %C 6,65 %H 5,59 %Nnalezeno: 64,45 %C 6,63 5,49 %N

Claims

*áííáb»i. ZW '<?L - 37 - PATENTOVÉ Na ROKY

1. Sloučenina vzorce

___-__________ I "íl^d fLlrsc v .A<~3iv\ dv$n 2 6 Ίι ε ows ni- kde T-2 X je -0-, -S- nebo -NH-, Y je vodík, halogen nebo nižší alkoxyskupinap je 1 nebo 2n je 2, 3 nebo 4, R je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen, amino,nižší alkylamino, nitro, nižší alkylthio, trifluormethoxy,kyano, trifluormethyl, 8 fi C-alkyl nebo -C-aryl, kde aryl 3 ^R, R1 je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, hydroxy, kar-boxy, nižší alkylamino, nitro, nižší alkylthio, kyano nebotrifluormethyl, m je 1 nebo 2 její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyse-linami a možné geometrické a optické isomery a racemické směsi.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je nižší alkoxy neboO C-nižší alkyl, Y je vodík nebo halogen, p je 1 a m je 2. *
3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je O nebo S, n je 3, Y jevodík nebo fluor. O H
4. Sloučenina podle nároku 1, kde X je O a R je OCH^ nebo -C-CHp - 38 -
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /4-/2-/3-/1,2-benziso-xazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-S-yl/ethoxy/-3-methoxyfenyl/-ethanon nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /4-/4-/3-/1H-indazol- 3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfenyl/etha-non nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /4-/4-/3-/6-fluor-1H-indazol-3-yl/-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-8-yl/butoxy/-3-methoxyfe-nyl/ethanon nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyse-linou.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tímže obsahuje sloučeninu podle nároku 1 jako účinnou složku a vhod-ný nosič.
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva s anti-psychotickým a/nebo antidepresivním účinkem.
10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačujíc í se t í m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XI, XVInebo XVIII /X/ P

NH /XI, XVI, XVIII/ kde X, Y a p mají uvedený významse sloučeninou vzorce XII - 39 - - /CH2/n"

/R/ m /XII/ kde Z je chlor nebo brom a n je 2, 3 nebo 4 a R a m mají již uveděný význam, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X, Y, p, n, m a R mají uvede-ný význam.
11. Sloučenina vzorce II

/11/ kde R2 vodík nebo nižší alkyl a X, Y a p mají ' vý- znam uvedený v nároku 1.