CS293691A3

CS293691A3 - Substituted 4-amino-3-pyridinoles, process of their preparation and their application as medicaments

Info

Publication number: CS293691A3
Application number: CS912936A
Authority: CS
Inventors: Gregory Michael Shutske; Kevin James Kapples; John Dick Tomer; Nicholas Joseph Hrib; John Gerard Jurcak
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1992-04-15
Also published as: US5821239A; HU913075D0; IL99581A; ES2085940T3; ZA917692B; DK0477903T3; CZ282002B6; KR100215357B1; HUT60247A; JPH04261157A; ATE136297T1; YU158591A; AU8475691A; FI914504A; AU637720B2; JP3090511B2; IL99581A0; DE69118470D1; FI914504A0; US5869480A

Description

«ÍOÍX «‘?οδ všetečka advokát Ήδ <bs ρπληα 1. Žitné 25 ., / Τ'} Ί

<X

Substituované 4-amino-3-p.yriůinoly, způsob jejich pří-pravy a jejich použití jako léčiv ^blast vynálezu Předložený vynález se týká substituovaných 4-amino-3-pyridinolů, způsobu jejich přípravy a jejich použití|jako léčiv.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I j ΑΛ3Γ90VAZ31V; lAObdI dv$n

l 6 .XI S Z

flBSPQ

i 6 Π V θ íŤ5

/1/ kde

Rj znamená vodík nebo nižší alkyl,

Rg znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl-nižší al-kyl, nižší alkylkarbonyl nebo nižší alkoxykar-bonyl, nebo alternativně skupinu obecného vzorce ^R1 -N , která jako celek znamená

-N=CH-N

nebo

-N=CH-N 5 -2- -N=CH-

-N=CH- N

-N=C lí-

ne bo

-N=CH- N kde R^ znamená nižší alkyl, cykloalkyl neboalkyl, aryl-nižší

Rj znamená vodík, -c-n^6 -c-

M o

C-N

V nebo

kde Rg znamená vodík, nižší alkyl nebo fenyl, a

Ry znamená vodík nebo nižší alkyl, s tou podmínkou,

že Bp Rg a R^ nemohou být všechny vodíkJ uvedené sloučeniny jsou vhodné pro zmírnění poruch pa-měti chrakterizovaných cholinergním deficitem.

Rokud není uvedeno jinak jsou v popise a připojenýchnárocích platné následující definice. Výraz nižší alkyl znamená přímou nebo rozvětvenoualkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku. Pří-klady uvedeného nižšího alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-pro-pvl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl a -3- pentyl a hexyl, obs s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Výraz cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu se3 až 7 atomy uhlíku. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výraz aryl znamená fenylovou skupinu substituovanou0,1 nebo 2 substituenty, kterými mohou nezávisle na soběbýt nižší alkyl, nižší alkoxyl, halogen nebo trifluor-methyl. V popise a připojených nárocích uváděné chemickévzorce a názvy záh nují všechny existující stereo a tau-tomerpí isomery.

Sloučeniny podle vynálezu se připraví použitím jed-noho nebo více stupňů syntéza, popsaných dále. V popise stupňů syntézy označení R1 až R? mají uve-dené významy, pokud nebí uvedeno jinak.

Stupeň A » 4-4nino-3-pyridinol se nechá reagovat s acetalemobecného vzorce Ha nebo lib, kde skupina“N A představuje -4-

/-\

, -N O \_/ /

nebo -N za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila nebo III b.

Reakce se typicky provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Vý-hodně jemožno k reakční směsi přidat třetí sloučeninujako rozpouštědlo, například toluen.

->K/E5 ř

/lib/ -5-

Stupen B -Alternativně k výše uvedenému, sloučenina obecnéhovzorce IIIc získaná ze stupně A výše se nechá reagovats aminem obecného vzorce IVa nebo IVb za vzniku sloučeninyobecného vzorce lila nebo Illb. lato reakce se typickyprovádí ve vhodném rozpouštědle jako je toluen při tep-lotě od 100 do 150 °C.

N

/IIIc/ /IVa/ _> /lila/ -β- CH. CH.. / -5f

+

/IVb/ /IIIb/

Stupeň C

Sloučenina obecného vzorce lila nebo Illb se necháreagovat s isokyanátem obecného vzorce O=C=N-R7 známýmzpůsobem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va neboVb. /lila/ +^=C = N-B7> ->

Aa/

0 -7- /Illb/ + O= C = N-Rr

/Vb/

Stupeň D

Sloučenina obechého vzorce lila nebo Illb se necháreagovat s karbonylchloridovou sloučeninou obecnéhovzorce Via /kde Rg / H/ obvyklým způsobem, za vznikusloučeniny obecného vzorce Vila nebo Vllb. /Via/ /lila/ + Cl - C -

•I o

N

/Vila/ ,/n;

Rr -8-

/Illb/ + Cl - C

M

O N. /Via/ /R6

Rr

O

Λ \ R„ /Vllb/

Stupeň £

Sloučenina obecného vzorce lila nebo Illb se necháreagovat s karbonylchloridovou sloučeninou obecného vzor-ce Vlil, kde skupina vzorce

znamená

>

nebo

obvyklým způsobem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IXa nebo IXb.

N H -9- R,

ReX 5 /lila/ + Cl-C-N«

O /VIII/

N /IXa/ /Illb/ + Cl-C-N_JL ->

/IXb/

Stupeň P

Sloučenina obecného vzorce Vila nebo Vllb se necháreagovat s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorceXa. Stejně, sloučenina obecného vzorce iXa nebo IXb senechá reagovat s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xb. Typicky je každá hydrolýza provedena pomocí vhodnékyseliny jako je kyselina trifluoroctová při teplotě od50 do 150 °C. Pro provedení tohoto reakčního stupně jeobvyklé použití sloučeniny obecného vzorce Vila nebo IXa,kde R^ a jsou oba methyl. -10-

/VIIa/ + H2O nebo /Vllb/

/Xa/ /IXa/ + Η£Ο nebo /IXb/

Stupeň G .Alternativně k předcházejícím stupňům se nechá slou-čenina obecného vzorce XI, kde Rg a R? jsou nezávisle nasobě každý nižší alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku, reagovatse sek.butyllithiem za přítomnosti tetramethyleih^lendiaminu /TMED4/ pro provedené otrho-lithiace. Výsledná lithio-sloučenina se nejprve zpracuje s tosylazidem a výslednýprodukt se přímo redukuje NaBH^ za podmínek fázového přenosu /Pro tento účel se obvykle používá tetra-n-butylamoniumhydrogensulfát/ za vzniku sloučeniny obecného vzorce Xc.Výše uvedený reakční postup je aplikací metody popsané Reedem a Sniekusem, Tetrahedron Letters, díl 24, str. 3795-3798 /1983/. -11-

H R. o /XI/

NaBíL-24- R< / 6 s-BuLi ” .Ζ» tosylazid->

/H JJH2

/Xc/

Stupeň H

Sloučenina vzorce XII /která může být získána tak, žese nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI se sekBuLia pak se nechá reagovat výsledná lithiosloučenina s di-bromethanem obvyklým způsobem/ se nechá reagovat se se-kundárním aminem obecného vzorce XIII, kde R* je nižšíalkyl a je nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl-nižší al-kyl za přítomnosti hhloridu mědného za vzniku sloučeninyobecného vzorce XTV-· Tato reakce se typicky provede vevhodném rozpouštědle jako je 1-methyl-2-pyrrolidinon přiteplotě od 125 do 200 °C.

Η - N

/XIII/ -12-

V

/xrr/

Stupeň I

Jako alternativa $e stupni D se sloučenina obecnéhovzorce Xc nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Ilanebo lib v podstatě stejným způsobem jako ve stupni Λ zavzniku sloučeniny obecného vzorce Vile nebo Vild. Jinýmislovy toto představuje postup, kde se zavádí do polohy 4pyridinového kruhu methylenaminoskupina potom, co do po-lohy 3 byla zavedena karbamátová skupina, což je v proti-kladu ke stupni D, cve kterém se zavádí karbamátová skupi-na po zavedení methylenaminoskupiny.

N /Vile/

0 -13- /Xc/ + /lib/ ->

A

/Vild/

Stupeň J

Sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb se nechá reagovat s acylchloridem obecného vzorce XV, kde Βθ je nižšíalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku obvyklým způsobemznámým v oboru za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIanebo XVIb. /Xa/ + βθ-CO-Cl/XV/ R8

/XVIa/

*6 -14- /Xb/ + βθ-CO-Cl/XV/ '8

/XVIb/

Stupeň X >

Sloučenina obecného vzorce XVIa nebo XVIb se reduku-je pomocí boran/methylsulfidového komplexu za účelem se-lektivní redukce amidové funkce, získá se sloučenina obec-ného vzorce XVII nebo XVIIb. Typicky se reakce provádíve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při tep-lotě 0 až 100 °C. /XVIa/ + boran/methylsulfid - CH. R, •8 /XVIIa/ -15- /XVIb/ + Boran/methylsulfid

Stupen L

Sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb se necháreagovat s arylaldehydem obecného vzorce R^-CHO, kde Rgznamená arylovou skupinu za vzniku iminové sloučeninyobecného vzorce XlXa nebo XlXb, a každý imin se redukujepomocí NaBH^ obvyklým způsobem v oboru známým za vzniku,sloučeniny obecného vzorce XXa nebo XXb. Typicky se for-mace iminu provede ve vhodném rozpouštědle jako je benzenpři teplotě od 50 do 125 °C.

/Xa/ + Rg-CHO

/XIXa/

NaBH, -16-

Ν'. R, zE6 R,

/Xb/ + Rg-CHO 9

NaBH, H /CH2~R9

-N

^N /XXb/ -17-

Stupeň Μ

Sloučenina obecného vzorce Xa nebo Xb se nechá rea-govat s dikarbonátem obecného vzorce XXI, kde R^ znamenánižší alkyl za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIInebo KEIIb. Tato reakce se typicky provádí ve vhodnémrozpouštědle jako je dichlorraethan při teplotě od 0 do50 °C. 91 9« 10 10 /XXI/

/ΧΧΙΙε/ /Xb/ +

10 -18- 0

/XXIIb/

Stupeň N

Karboxylová kyselina obecného vzorce Rg-COOH, kde R^znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku sezpracuje s RaBH^, typicky ve vhodném rozpouštědle jako jebenzen a pak se přidá sloučenina obecného vzorce Xa neboXb k reakční směsi, za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce XXIIIa nebo XXIIIb. rrvní reakce se typicky provádí přiteplotě od 50 do 100 °C a druhá reakce se typicky prová-díppři teplotě 50 až 100 °C. Detaily tohoto stupně jsoupopsány v práci Marehiniho a spol., J.Org.Chem., díl 40,str.3453-3456 /1975/. CH, /Xa/ + R*-COOH + NaBH4

R 7 /XXIIIa/ -19- /Xb/ + R*-COOH + NaBH4

/XXIIIb/

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vyná-lezu jsou vhodné pro léčení různých poruch paměti, charak-terizovaných sníženou cholinergní funkcí, jako je ŠLzhei-merova choroba.

Vhodnost je doložena schopností těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat hladinuacetylcholinu v mozku.

Studie inhibice cholinesterázy

Cholinesterázyr se nacházejí v těle a to jak v mozkutak v séru. Nicméně pouze distribuce mozkové acetylcho-linesterázy /A3hE/ souvisí s centrální cholinergní iner-vací. óe zjištěno, že tato inervace je u pacientů s ALz-heimerovou chorobou zeslabena. £ýla stanovena in vitro in-hibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatu.

Inhibice aktivity acetylcholinesterázy v krysím striatuin vitro ácetylcholinesteráza /JChE/, která je současně nazý-vána pravou nebo specifickou cholinesterázou, byla nale-zena v nervových buňkách, kosterních svalech, hladkých svalech, v buňkách různých žlát a červených krvinkách. -20- JChE může být odlišena od jiných cholinesteráz substrá-tem a speeifitou inhibitoru a regionální distribucí. Jejídistribuce v mozku je zhruba v souladu s cholinergníinervací a subfrakcionace ukazuje vyšší hladinu v nervo-vých zakončeních. °becně je akceptováno, že fyziologickou úlohou A3hEje rychlá hydrolýza a inaktivace acetylcholinu. Inhibito-ry A3hE vykazují značné cholinominetické účinky v cholinergně inervovaných efektorových orgáněch a používají se přiléčbě glaukomu, myasthenia gravis a paralytického ilea.Předcházející studie však potvrdily, že iChE inhibitorymohou být také vhodné při léčbě ALzheimerovy demence. Dále popsaná metoda byla použita podle vynálezu prostudii aktivity cholinesterázy. Jedná se o modifikaci me-tody Ellmana a spol., Biochem,Pharmacol.7, 88/1961/.

Postup: A.Činidla - 1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2

/a/ 6,85 g NsH2P04.H20/100 ml destilovaná HgO /b/ 13,40 g Νθ2ΗΡ04·7Η20/100 ml destilovaná voda /c/ přídavek /a/ k /b/ dokud pH není 7,2 /d/ ředění 1:10 2. Substrát v pufru /a/ 198 mg acetylthiocholinchloridu /10 mM/ /b/ q.s. do 100 ml^0,05M fosfátovým pufrempH 7,2 /činidlo 1/ 3. DTNB v pufru /a/ 19,8 mg 9,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny /DTNB//0,05 mM/ /b/ q.s. do 100 ml 0,05M fosfátovým pufrem,pH 7,2 /činidlo 1/ -21- 4. 2 mM zásobní roztok testovaného léčiva se připravíve vhodném rozpouštědle a q.s. na požadovaný objem0,5 mM DTNB /činidlo 3/. Léčiva se sériově ředí /1:10/, takže konečná koncen-trace/v kyvetě/ je 10’^ a stanoví se aktivita. Jestli-že jsou aktivní, stanoví se IC^q hodnoty z inhibičníaktivity postupných koncentrací. B„ Příprava tkáně:

Samci krys Wistar se usmrtí, mozky se rychle vyjmou,vypreparuje se corpora striata, zváží a homogenizuje v 19objemech /přibližně 7 mg proteinu/ml/ 0,05M fosfátovéhopufru, pH 7,2 za použití Potter-ELvehjem homogenizéru. 25mikrolitrů homogenátu se přidá k 1,0 mililitru vehikula nebo různých koncentrací testovaného léčiva a preinkubuje se10 minut při 37 °C. C. Studie:

Enzymová aktivita se měří na spektrofotometru Beck-man DU-50. Tato metoda může být použita pro stanovenía pro měření kinetických konstant. Přístrojové hodnoty:

Kinetics Soft-Pac Module // 598273/10/

Program // hodnoty:

Zdroj - Vis vlnová délka - 412 nm sipper - žádný kyvety - 2ml kyvety používající auto 6-vzorkovačůslepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátuinterval času - 15 sekund /15 nebo 30 sekund pro kinetiku/celkový čas - 5 minut /5 neko 10 minut pro kinetiku/záznam - ano zesílení - autostupnice strmost - stoupající výsledky - ano /udává sklon/ faktor - 1 -22- Činidla se přidávají do kyvet se vzorkem a slepýchkyvet následovně i

slepá kyveta : 0,8 ml fosfátového pufru/DTNB 0,8 ml pufr/substrát

Kontrola: 0,/8 ml fosfátového pufru/DTNB/ enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát léčivo: 0,8 ml fosfátový pufr/DTNB/léčivo/ enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát

Slepé hodnoty se stanoví pro každý pokus pro kontro-lu neenzymatické hydrolýzy substrátu a tyto hodnoty jsouautomatickylodečteny' programem použitým na kinetics soft-pac modulu, ^ento program také vypočítává rychlost změnyabsorba!?e pro každou kyvetu. ťro stanovení ICCA: 50

Koncentrace substrátu je 10 mM ředěná 1:2 ve zkoušce,poskytuje konečnou koncentraci 5 mM. DTNB koncentrace je0,5 mM, poskytuje konečnou koncentraci 0,5 mM. strmost kontroly - strmost léčiva% inhibice = --- x 100 strmost kontroly IC5Q hodnoty jsou vypočteny z log-probit analýzy. Výsledky této studie pro některé sloučeniny podlevynálezu a pro physostigmin /referenční sloučenina/ jsouuvedeny v tabulce 1. -23-

Tabulka 1

Sloučenina inhibiční koncentrace //uM/

mozková JChE 4-^” £ /dimethylamino/methylefl/ami- n27"3-pyridinol-ethylkarbamát 9,37 4-Z“C/dime thylamino/- 83,0

Qethylen7amino7-3-pyridinol- N,N-dimethylkarbamát 4-amino-3-pyridinol- 13,4 N, N- dime thyl k ar b amá t-1 r i - fluoracetát 4-/”/“/dimethylamino/- 12,6 methylejQ7amino7-3-pyridinol- methylkarbamát 4-Z"Z"/1-piperidinyl/- 47,1 methyleo7 amino7-3-pyridinol- N,N-dimethylkarb amát 4-zSZ“/1-pyrrolidinyl/- 9,38 methylen7amin27-3-pyridinol- N,N-dimethylkarbsmát physostigmin 0,006

Použitelnost je dále demonstrována schopností těchtosloučenin obnovit cholinergický deficit paněti zkouškouve tmavé komůrce /Dark Aroidance 4ssay/ popsanou dále.

Zkouška ve tmavé komůrce V této zkoušce jsou testovány myši na schopnost zapa-matovat si nepřijemný podnět po dobu 24 hodin. Myši se umístí -24- do komůrky, která obsahuje tmavé oddělení; silný světlemjsou zahnány do tohoto tmavého oddělení, kde dostanoupomocí kovové destičky na podlaze elektrický šok. Zvířa-ta jsou pak z testovacího zařízení vyňata a testována zno-vu o 24 hodin později, na schopnost zapamatovat si elek-trický šok.

Jestliže se zvířatům před počátkem testu, před vlože-ním do testovací komůrky, podá skopolamin, anticholinergi-kum,o kterém je známo, že vyvolává zhoršení paměti, vstoupí zvířata znovu do tmavého oddělení krátce po umístěnído testovací komůrky po 24 hodinách, ^ento účinek skopo-laminu je blokován účinnou testovanou sloučeninou, což ve-de k většímu intervalu před znovu vstoupením do tmavéhooddělení. Výsledky účinnosti sloučeniny jsou vyjádřeny jakoprocenta skupiny zvířat, u kterých je blokován vliv sko-polaminu, manifestováno jako zvětšený interval mezi umístěním do testovacíkkomůrky a znovu vstoupením do tmavého od-dělení. Výsledky této zkoušky pro některé sloučeniny podle vynálezu a pro tacrin a pilokarpin /referenční sloučeniny/jsou uvedeny v tabulce 2. -25- % zvířat se zru- šeným skopolaminem indukovaným defi- citem paměti

Tabulka 2

Sloučenina dávka /mg/kgtěl.hmotn.,s.c./ 4-Z~Z”/dimethylemino/- 0,3 methylen7amin27“3-p.yridi- nol-N,N-diethylkarbamát 4-Z”C/dimethylamino/- 0,1 methylen/amino/-3- 0,3 pyridinol-ethylkarbamát trifluoracetát 0,3 4-amino-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu tacrin 0,63 pilokarpin 5,0 26,6 % 20,0 %21,4 % 26,6 % 13 % 13 % Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou býtpodávána pacientovi jakoukoliv metodou, například orál-ně jako kapsle nebo tablety, parenterálně ve formě ste-rilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech in-travenozně ve formě sterilních roztoků. Volné báze koneč-ných produktů, které jsou účinné sány o sobě, mohou býtformulovány a podávány ve formě jejich farmaceuticky při-jatelných kyselých adičních solí s ohledem na jejich sta- -26- bilitu, vhodnost krystaližace, zvýšenou rozpustnost apodobně. kyseliny vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatel-ných kyselých adičních solí podle vynálezu zahrnují anor-ganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovo-díkové, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá jakož i or-ganické kyseliny jako je kyselina vinná, citrónová, oc-tová, jantarová, maleinová, fumarová a štavelová. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podáványorálně, například, s inertním ředidlem nebo s poživatel-ným nosičem, nebo mohou být uzavřeny v želatinových kaps-lích, n<bo mohou být inkorporovány do tablet. Pro účely orál-ního podání, účinnésloučeniny podle vynálezu mohou býtinkorporovány s excipient.y a používány ve formě tablet, tro- chejí, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvý-kacích gum a podobně. Tyto přípravky ba měly obsahovat ale-poň 0,5 % účinných sloučenin, ale tento obsah se může měnitpodle jednotlivých forem a může obvykle být mezi 4 % a asi70 % hmotnosti jednotky. Množství účinné sloučeniny v ta-kových přípravcích je takové, že bude dosaženo vhodné dávky.Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu jsou připra-veny tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi1,0 až 300 miligramy účinné sloučeniny.

Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou ob-sahovat také následující ingredience: pojivo jako je mikro-krystalická celulóza, tragantová guma nebo želatina} přísa-du jako je škrob nebo laktoza, desintegrační činidlo jako jealginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobně} lub-rikant jako je stearát hořečnatý nebo ^terotex; kluznou lát-ku jako je koloidní oxid křemičitý} sladidlo jako je sacha-roza nebo sacharin, nebo ochucovadlo jako je pepermint, methyl -27- salicylát nebo pomerančová příchut. Jestliže je dávkovoujednotkou kapsle, může obsahovat navíc k materiálu uvede-ného typu, kapalný nosič jako je mastný olej. Jiné dávko-vé jednotkové formy mohou obsahovat různé materiály, kte-ré modifikují fyzickou formu dávkové jednotky, napříkladpotahy. Tablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem,šelakem nebo jinými eůterickými potahy. Sirup může obsa-hovat navíc k účinným sloučeninám, sacharozu jako sladid-lo a některé ochranné látky, barviva a příchuti, fflateriá-ly použité pro přípravu těchto různých kompozic by mělybýt farmaceuticky čisté a použité v netoxickém množství.

Pro účely parenterálního terapeutického podání,účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být inkorporoványdo soztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsaho-vat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny, ale tento obsah semůže měnit mez'i 0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti. Množst-ví účinné sloučeniny v takových přípravcích je takové, žebude dosaženo vhodné dávky. Výhodné kompozice a příprav-ky podle vynálezu jsou připraveny tak, že účinná sloučeni-na je vpparenterální dávkové jednotce přítomna v množstvímezi 0,5 až 100 miligramy.

Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následu-jící komponenty: sterilní ředidlo jako je voda pro injekcesalinický roztok, stabilizované oleje, polyethylenglyko-ly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouš-tědla; antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebomethylparabenyj antioxidanty jako je kyselina askorbovánebo bisulfit sodný; chelatační činidla jako je kyselinaethylendismintetraoctová; pufry jako acetátový, citrátovýnebo fosfátový a činidla pro úprevu tonicity jako je chlo- -28- rid sodný nebo dextroza. Tarenterální přípravek může býtuzavřen ve stříkačkách pro jedno použití nebo v nádobkáchs více dávksmi vyrobených ze skla nebo plastické hmoty. Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují: 4-/7L /dimethylamino/methylen/amino/-3-pyridinol, 4-/“ C/diethylamino/methylen7amino7-3-pyridinol, 4-/“ £ / diisopropyl amino/methylen/ smino/-3-pyridinol, 4-/7 c/1 -pyrrolidinyl/me thylefl7amino/-3-pyridinol, 4-Z?C/\ -piperidinyl/methylββ/amino/-3-pyridinol, 4-/7 £ /hexahydre-1 H-azepin-1 -yl /methylen/amine/-3-pyri-dinol, 4-/"£/4-morfolinyl/methyleo/amino/-3-pyridinol, 4-Z" £ /N-methyl-N-butyl amino/methyl es/ amina7-3-pyridinol,4-Z" £/N-cyklohexyl-N-methylamino/methylen/aming/-3-pyridinol, 4-/7 £/4-thiomorfolinyl/methylen/amin2/-3-pyridinol, 4-/”/ /dime thyl amino/methylen/aminn/-3-pyridinol-ijiethyl—karbamát, 4-/”£/dimethylamino/methylen/aminn7-3-pyridinol-ethyl-karbamát, 4-/"£”/dimethyl amino/methylen/anino/-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-/” /” /dimethylamino/methylen/aminn/-3-pyridinol-fenyl-karbsmát, 4-Z“ £/dimethylamino/methylefl/amin27-3-pyridinol-1-pipe-ridinkarbamát, 4-/”/"/diethylamino/methylen/amin27-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-/”/"/dipropylamino/methylea/amin27-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-/“ £/1 -pyrrolidinyl/methylen/amino7-3-p.yridinol-N,N-dimethylkarbamát, -29- 4-/7 C/1 -piperidinyl/methyleo7smino73-pyridinol-N,N-di-methylkarbsmát, 4-^”/"/hexahydro-azepin-1-yl/methylea7amino7-3-pyridi-no1-N,N-dimethylkarbamát, 4-/” C/4-morfolinyl/methylea7amin27-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-amino-3“Pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-smino-3-pyridinol-1-piperidinkarbamát, 4-amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarb amát, 4-dimethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát,4-/"/”/dimethylamino/methylea/ amin27-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-ac e tylsmino-3-pyri dino1-N,N-d i e thylk ar b amá t, 4-ethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-benzylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát, 4-terč. butyloxykarbonylamino-3-pyridinol-N,N-diethyl-karbamát, 4-propylamino-3-pyridinol-N,N-die thylk arb amát, 4-/2-methylpropyl/amino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát,4-propylamino-3-pyridinol, 4-ethylamino-3-pyridinol, 4-butylamino-3-pyridinol, 4-Z”Z~/dihexylamino/methylen/ aminfi7-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát, 4-/"£/diisopropylamino/methyleo7amino7-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbsmát, 4-l/-/-/N-methyl-N-butyl amino/methyleo/amino7-3-pyridinolΝ,Ν-dimethylkarbamát, 4-/7 /N-methyl-N-c.yklohexyl amino /methyl en7anino7-3-py-ridinol-N,N-dimethylkarbamét, 4-CC/benzylmethylamino/methylen/amino/-3-pyridinol,4-/”C/N-benzyl-N-methylamino/methylen7amino7-3-pyridi-nol-N,N-dimethylkarbamát a 4-Z"C/thiomorfolin-4-yl/methyleu/amino/-3-pyridinol-N,Ndimethylkarbamát. -30- Příklady provedení vynálezu Příklad 1 4-/7C/Dime thylamino/me thylen/amino/-3-pyri dinol

Roztok připravený ze 4-amino-3-pyridinolu /1,10 g/a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetalu se refluxujepo 30 minut. Po této době se reakční směs zahustí za sní-ženého tlaku a zbytek se nechá projít pres krátký slou-pec florosilu, eluuje 5% sijyěsí methanol/ethylacetát.

Eluát se zahusti a zbytek se rekrystaluje ze směsi ethyl-acetát/oentan, získá se 0,91 g ahalyticky čistého pro-duktu, t.t. 121 až 123 °C.

Aialýza:

pro CgH^N^O: vypočteno 58,17 % C 6,70 % H 25,44 % Nnalezeno 58,07 % C 6,68 % H 25,37 % N Příklad 2 4-Z~/Diethylamino/methyleQ/aming/-3-pyridinol

Směs 4-amino-3-pyridinolu /3,90 g/, N,N-diethylforma-mid-dimethylacetalu /11,68 g/ a toluenu /20 ml/ se zahří-vá pod dusíkem 2 hodiny. iXoztok se zahustí za sníženéhotlaku.Výsledná kapalina se zfiltruje přes silikagel zapoužití 10# ethanolu v tetrahydrofuranu, získá se pevnálátka. Rekrystalizací čištěného produktu ze směsi ethyl-acetát/hexan se získá 4,21 g krystalické pevné látky,t.t. 104 až 106 °C.

Aialýza: pro C1QH15N3O: vypočteno 62,15 % C 7,82 % H 21,74 % Mnalezeno 62,47 % C 7,92 % H 21,87 -31- Příklad 3 4-/~ £/Diisopropylamino/methylen7amino7-3-pyridinol

Směs 4-amino-3-p.yridinolu /3,0 g/, N,N-diisopropyl-formamid-dimethylacetalu /9,54 g/ a 15 ml suchého toluenuse míchá při teplotě místnosti po 18 hodin a pak se zahře-je na 60 až 70 °C. Po 90 minutách se směs ochladí na teplo-tu místnosti, zahustí ve vakuu a chromatografuje na sili-kagelu za použití směsi 10:90 methanol/ethylacetát jakoelučního činidla, frakce, obsahující- požadovaný produkt sespojí a zahustí na hustý olej, který zmražením ztuhne. ‘lato pevná látka /5,3 g/ se trituruje třikrát s hexanem,získá se produkt ve formě bílé pevné látky, t.t. 77 až79 °C.

Aialýza:

pro θ12Η19Ν3° vypočteno 65,13 % C 8,65 % H 18,99 % Knalezeno 65,17# C 8,65 % H 19,02 # N Příklad 4

Dihydrochlorid 4-Z”£/1-pyrrolidinyl/methylen7amino7-3-pyridinol 4-4nino-3-pyridinol /2,5 g/ se přidá k 1-pyrrolidi-dinylformamid-dimethylacetalu /Hoffmann a spol., US patent3949022/ a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodinya zahustí se za vysokého vakua při 40 až 50 °C. Olejovitýzbytek se trituruje dvakrát s diethytetherem a rekrystalu-je ze směsi ethylacetát/diethylether, získá se 2,76 g pev-né látky. Tato se rozpustí ve směsi ethylacetátu /90 ml/a methanolu /10 ml/, odfiltrují se nerozpustné látky a kroztoku se přidá etherický chlorovodík /50 ml/, čímž sezíská 3,62 g pevné látky. xato se rekrystaluje ze směsimethanol/diethylether a suší se za vysokého vakua přes noczíská se 2,16 g produktu, t.t. 190 °C /rozkl./. -32-

Aialýza:

pro c10h15C12N3O: ^P^teno 45,47 % C 5,72 % H 15,91 % N

nalezeno 45,05 % C 5,88 % H 15,73 % N Příklad 5 4-ZV-/1-Piperidinyl/methylea7amino7-3-pyridinol 4-Anino-3-pyridinol /3,3 g/ se přidá k 1-piperidi-nylformamid-dimethylacetalu /50 ml/ a směs se míchá při100 °C až je homogenní /přibližně 1 minutu/· Heakční směsse ochladí a umístí do ledové lázně na půl hodiny· Vykrys-talizovaný produkt se odfiltruje, dobře promyje diethyl-etherem a suší na vzduchu, získá se tak 4,64 g produktu·Tento se rekrystaluje z ethylacetátu a suší se za vyso-kého vakua a refluxuje v ethanolu přes noc, získá se 3,39g jemných jehliček, t.t. 171 až 172,5 °C.

Aialýza:

pro O: vypočteno 64,37 % C 7,37# H 20,47 % N

nalezeno 64,21 # C 7,33 % H 20,30 % N Příklad 6 4-/" /Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl/ methyleo7amoni7-3-pyri-dinol 4--Anino-3-pyridinol /6,0 g/ se přidá k N-/hexahydro-1H-azepin-1-yl/-formamid-dimethylacetalu /60 ml/ a směsse míchá při teplotě místnosti půl hodiny, umístí se do60 °C teplé olejové lázně a zahustí za zvýšeného tlaku.Výsledný olej se vaří ve směsi diethylether/pentan /1:1//300 ml/ a roztok se dekantuje, zbyde tmavě červený zby-tek. Roztok se zahustí na 100 ml a ochladí se na ledové -33- lázni, pak se přidá několik očkovacích krystalů a směsse umístí do chladničky přes noc. Získá se 2,66 g pev-ných krystalů, t.t. 117 až 118 °C.

Analýza:

pro C12H,γΝ^Ο:vypočteno 65,73 % C 7,81 % H 19,16 % Nnalezeno 65,66 % C 7,56 % H 19,98 % N Příklad 7 4-/"C/4-Morfolinyl/methylea7amin27-3-pyridinol 4-Anino-3-pyridinol /3,5 g/ se přidá ke 4-morfoli-nyl-formamid-dimethylacetalu /50 ml/ a směs se míchá při100 °C až je homogenní /přibližně 3 minuty/. Reakční směsse ochladí a umístí na půl hodiny do ledové lázně. Vykrys-talovaný produkt se odfiltruje, dobře promyje diethyl-etherem a sušina vzduchu, získá se 5,14 g produktu.

Tento se rekrystaluje z methanolu a suší za vysokého vakuaa přes noc refluxuje v ethanolu. Získá se 3,89 g krystalů,t.t. 192 až 193 °C.

Analýza:

pro C10H13N3°2: vyP0^110 57,96 % C 6,32 % H 20,28 % Nnalezeno 57,96 % C 6,25 % H 20,38 % W Příklad 8 4-/”/N-Methyl-N-butylamino/methyleo7aminQ7-3-pyridinol

Směs 4-/”/7/dimethylamino/methylen7amino7-3-pyridino-lu /7,50 g/, N-meth.ylbu ty laminu /8,10 g/, síranu amonné-ho /0,600 g/ a bezvodého toluenu /25 ml/ se zahřívá neteplotu refluxu pod dusíkem po 2,25 hodiny. Roztok se za-hustí za sníženého tlaku a surový produkt se chromatogra-fuje na silikagelu /10% methanol v dichlormethanu/ zis- -34- ká se 6,04 g pevné látky, Rekrystalizací ze směsi ethyl-acetát/hexan se získá 3,90 g krystalického materiálu,t.t. 83 až 85 °C. ‘halýza:

pro CnH17N3O:vypočteno 63,74 % C 8,27 % H 20,27 % Nnalezeno 63,80 % C 8,40 % H 20,25 % N Příklad 9 4-Z” Z” /N-Cyklohexyl-N-methyl amino/methyleii7amin27-3-pyridinol

Směs 4-Z”C/dimethyl8mino/methylea7amina7-3-pyridi-holu /5,00 g/, N-methylcyklohexylaminu /5,20 g/ a bezvo-dého toluenu /50 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu po 17hodin. Roztdc se zahustí za sníženého tlaku a surový produktse chromatografuje; na silikagelu /10% methanol v dichlor-methanu/, získá se 5,92 g pevné látky. Rekrystáližací zesqiěsi ethylace tát/hexan se získá 4,90 g krystalického ma-teriálu, t.t. 127 až 129 °C.

Aialýza1

pro C^H^N^O:vypočteno 66,92 % C 8,21 % H 18,01 % Nnalezeno 66,69 % C 7,91 % H 17,89 % N Příklad 10 4-Z“Z”/4-Thiomorfolinyl/methyleo7amino7-3-pyridinol

Směs připravená ze 4-Z”Z”/dime'fchylamino/methyle»7ami-no7-3-pyridinolu /5,14 g/, thiomorfolinu /10,5 ml, desti-lováno z Caí^/ a suchého toluenu /120 ml/ se refluxujepřes noc. -^eakční směs se zahustí, trituruje s diethyl-etherem, nanese na silikagel /methanol/, rychle chromato- -35- grafuje /10% methanol/ethylacetát/ a trituruje s diethyl-etherem.Získá se 6,06 g produktu. 3,5 g vzorek se rekrystaluje z methanolu a suší za vysokého vakua a refluxovánív isopropanolu, získá se 2,13 g krystalů, t.t. 197 až 198,5 °C.

Aielýza:

pro C^H^N^OS: vypočteno 53,79 % C 5,87 % H 18,82 % Nnalezeno 53,76 % C 5,84 % H 18,69 % N Příklad 11 4-^” £ /Dimethylamino/methyleji7 amino7-3-pyridinol-methyl-karbamát K horké suspenzi 4-/_Z”/dimethylamino/m.ethylea7amino7 3-pyridinolu /7,0 g/ v suchém tetrahydrofuranu /THP/ sepřidá hydrid sodný /168 mg/ a methylisokyanát /2,6 ml/.Peakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, och-ladí se v lázni led-methanol a zfiltruje. Pevná látka sepromyje diethyletherem a rozdělí se mezi methylenchlo-rid /250 ml/ a nasycený chlorid amonný /30 ml/ a extrahujese dvakrát ještě methylenchloridem /200 ml/. Roztok sesuší /síran hořečnatý/ a zahustí a pevná látka se re-krystaluje z ethylacetátu a suší za vysokého vakua a refluxování s ethanolem. Získá se 6,18 g krystalů, t.t. 137 až139 °C.

Aialýza:

pro C10H14N4O2:vypočteno 54,04 % C 6,35 % H 25,21 % Nnalezeno 53,90 % C 6,21 % H 25,10 % N Příklad 12 4-Z" /Dimethylamino/methylen7amin27-3-pyridinol-ethyl-karbamát -36- K teplému roztoku 4-/~Z-/dimethylsmino/methylen7ami-no/-3-pyridinolu /7,12 g/ v suchém tetrahydrofuranu /150ml/ se přidá hydrid sodný /173 g/ a ethylisokyanát /3,59ml/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc,ochladí se na ledové lázni a zfiltruje, pevná látka sepromyje diethyletherem. Pevná látka se rozdělí mezi methy-lenchlorid /250 ml/ a nasycený chlorid amonný /30 ml/.Extrahuje se navíc dvakrát methylenchloridem /100 ml/.Roztok se suší /síran hořečnatý/ a zahustí, pevná látkase rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 5,7 g jehliček,t.t. 138 °C /rozkl./. •Analýza1

pro vypočteno 55,92 % C 6,83 % H 23,71 % N

nalezeno 55,93 % C 6,95 % H 23,74 % N Přiklad 13 4-/”C/Dimethylamino/methyleo7amin27-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát 4-/“ £ /Dimethylamino/methyleQ/sffliasZ-B-pyridinol/1,65 g/ se refluxuje po 1 hodinu ve 20 ml benzenu, obsahujícího 1,10 g Et^N a 1,10 g N,N-dimethylkarbamylchloridu.Po uplynutí této doby se reakční směs aplikuje přímo nasloupec silikagelu a eluuje 5£ Et^N/ethylacetátem. Xon»centrací frakcí, obsahujících produkt se získá 2,05 g chromatograficky čistého produktu, který se destiluje v zařízení banka-banka /teplota pícky = 175 °C/,«éská se analy-ticky čistý materiál,t.t. 64 až 66 °C.

Analýza1

pro CtlHl6N4O2‘.vypočteno 55,91 % C 6,83 % H 23,71 % Nnalezeno 55,63 % C 6,76 % H 33,51 % N -37- Příklad 14 4-/~/~ /Dimethyl amino/me thyleo.7 amin£7-3-pyridinol-fenyl-karbamát & teplému roztoku 4-/”^"/dimethylamino/methyleíi7ami-no-3-pyridinolu /3,0 g/ v suchém tetrahydrofuranu /60 ml/se přidá fenylisokyanát /2,05 ml/, reakční směs se míchápři teplotě místnosti 1,5 hodiny a zfiltruje se. Pevnálátka se promyje suchým dieth.yletherem, suší na vzduchu asuší za vysokého vakua refu a refluxování ethanolu po4 hodiny, získá se 4,19 g pevné látky,t.t. 151 °C.

Aialýza:

vypočteno: pro 63,37 % C 5,67 % H 19,71 % N

nalezeno 63,13 %C 5,79 % H 19,60 %N Příklad 15 4-/~ £ /Dime thyl amino/me thyleA7amino7-3-pyridinol-1 -pi-peridinkarbamát

Směs připravená ze 4-^/”/dimethylamino/methyle{i7ami-no7-3-pyridinolu /5,2 g/, triethylaminu /4,8 ml/, pipe-ridinkarbonylchloridu /4,89 ml/ a benzenu /173 nil/ serefluxuje půl hodiny, ochladí, nalije se přímo na slou-pec silikagelu a eluujes 5% Et^N/ethylacetátu, získá se 7,55 gproduktu. Sekrystalizací z ethylacetátu a sušením za vyso-kého vakua po 2 hodiny se získá 5,5 g krystalů,t.t. 90až 91 °C.

Aialýza1

pro ci4H20N4°2: ^Ροδΐθηο 60,85 # C 7,30 % H 20,27 56 Nnalezeno 60,78 %C 7,45 % H 20,17 &N -38- Příklad 16 4-/7 /7 /Diethylamino/me thylen7 amino7-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát K roztoku připravenému ze 4-/”/”/di ethyl amino/methy-len7amin27-3-pyridinolu /3,12 g/, triethylaminu /3,34 g/a tetrahydrofuranu /50 ml/ se přidá N,N-dimethylkarbamyl-chlorid /2,28 g/ pod dusíkem. Výsledná směs se nechá státpři teplotě okolí za míchání po 6 hodin, zředí se ethe-rem /50 ml/ a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženéhotlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu /eluce10% methanolem v dichlormethanu/, získá se 3,00 g pevnélátky, t.t. 73 až 74 oC.

Aialýza:

pro C13H20N4O2:vypočteno 59,07 % C 7,63 % H 21,20 % Ifnalezeno 59,06 % C 7,82 % H 21,16 % N Příklad 17 4-Γ Z” /Dipropyl amino/me thylea7aming>7-3-pyridinol-N ,N-dimethylkarbamát

Směs připravená ze 4-/"/"/dipropyl amino/methylen/amino-3-pyridinolu /3,22 g/, triethyleminu /3,15 g/, di-methylkarbamylchloridu /2,01 ml/ a tetrahydrofuranu /100ml/ se refluxuje 1 hodinu, ochladí a nalije přímo nasloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a 5% Et^N/ethylacetátem. Eluát se zahustí a pevná látka se rekrystalujez diethyletheru,získá se 2,99 g produktu,t.t. 84 až 85 °C -39-

Aialýza:

pro vypočteno 61,62 % C 8,27 % H 19,16 % N

nalezeno 61,74 % C 8,33 % H 19,23 % N Příklad 18 4-^" /"/1 -Pyrrolidinyl/methylea/ amin27-3-pyridinol-N,N-dimethy1karbamát

Směs připravená ze 4-^"^"/1-pyrrolidinyl/methylen7ami-ns7-3-pyridinolu /3,79 g/, triethylsminu /4,29 ml/, di-methylkarbamylchloridu /2,74 ml/ a tetrahydrofuranu /130ml/ se refluxuje 1 hodinu, ochladí, nalije přímo na sloupecsilikagelu a eluuje ethylacetátem a % Et^N/Ethylacetátem.^ekrystalizací z ethylacetátu a sušením za vysokého vakuaa refluxováním v acetonu po 4 hodiny se získá 3,55 g krys-talů,t.t. 99 až 100 °C.

Analýza:

pro 013Η1θΝ402ϊvypočteno 59,53 % C 6,92 % H 21,36 % Knalezeno 59,70 % C 6,99 % H 21,26 % N Příklad 19 4-£"^”/1-Piper idinyl/methylea7amina7-3-pyridinol-N, ří-díme thylk ar b amá t

Směs připravená ze 4-^/,/--1-piperidinyl/me thy lefi/ami-no7-3-pyridinolu /3,5 g/, triethylaminu /3,69 ml/, di-methylkarbamylchloridu /2,3 ml/ a tetrahydrofuranu /130ml/ se refluxuje 2 hodiny, zfiltruje, nalije přímo na slou-pec silikagelu a eluuje ethylacetátem a směsí Et^N/ethyl-acetát, získá se 4,49 g produktu. ^ekrystalizací z ethyl-acetátu a sušením za vysokého vakua se získá 3,94 g krysta-lů, t.t. 88 až 89 °C. -40-

Aialýza:

pro C,4H20N^O2:vypočteno 60,85 % C 7,30 % H 20,27 % Nnalezeno 60,90 £ C 7,44 % H 20,13 % N Příklad 20 4-L /Kexahydroazepin-1-yl/methylea7aminQ7-3-p,yrióinol-N,Ν-dimethylkarbamát

Směs připravená ze 4-^“/"/hexahydroazepin-1-yl/methy-kea7anino7-3-pyridinolu /2,9 g/, triethylaminu /2,86 ml/,dimethylkarbamylchloridu /1,83 ml/ a tetrahydrofuranu/85 ml/ se refluxuje 1 hodinu, ochladí, nalije se přímona sloupec silikagelu a eluuje ethylacetátem a 5% Et^N/ethylacetátem. Eluát se zahustí a sušením za vysokéhovakua se získá 3,88 g oleje. Olej ztuhne v chladničcepřes víkend a trituruje se se studeným pentanem, získá se3,31 g pevnéjLátky, t.t. 68 až 70 °C. .Analýza:

Pro C15H22N402:vypočteno 62,05 % C 7,64 % H 19,30 % Hnalezeno 61,86 % C 7,55 % H 19,20 % N Příklad 21 4-£" /”/4-^orfolinyl/methylea/amino7-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát

Směs připravená ze 4-^^/4-morfolihyl/methylen7amin27 3-pyridinolu /3,04 g/, triethylaminu /3,19 ml/, dimethyl-karbamylchloridu /2,04 ml/ a tetrahydrofuranu /121 ml/ serefluxuje 1 hodinu, ochladí, nalije se přímo na sloupecsilikagelu a eluuje ethylacetátem a směsí Et^N/ethylacetát.Rekrystáližací z ethylacetátu /50 ml/ a sušením za vysoké-ho vakua a refluxováním s acetonem přes noc se získá 3,04 g -41- jemných jehliček, t.t. 127 až 129 °C.

Aialýza:

pro Cj^θΝ^Ο^:vypočteno 56,10 % C 6,52 % H 20,13 % Nnalezeno 56,10 % C 6,84 % H 20,16 % N Příklad 22 ^rifluoracetát 4-amino-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamá-tu

Směs připravená ze 4-/~/”/dimethylamino/methylen7amin27-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu /7,4 g/, kyselinytrifluoroctové /30 ml/, a vody /15 ml/ se refluxuje půlhodiny. Reakční směs se zahustí, zfiltruje přes bázickýoxid hlinitý /CH2C12, 30% ethylacetát/CH2Cl2, ethylace-tát/, rekrystaluje ze směsi methanol/diethylether a sušíza vysokého vakua a refluxuje s ethanolem, získá se4,97 g mikrokrystalůjt.t. 159 až 160 °C.

Aialýza:

pro C10H12N3O4F3:vypočteno 40,69 % C 4,10 % H 14,23 % Nnalezeno 40,63 % C 3,76 / H 14,21 % N Příklad 23 4- Anino-3-pyridinol-1-piperidinkarbamát

Směs připravená ze 4-/7/dimethylamino/methylefl7amino7-3-pyridinol-1-piperidinkarboxylátu /3,4 g/, kyselinytrifluoroctové /11 ml/ a vody /6 ml/ se refluxuje půl ho-diny. Reakční směs se zahustí, rozpustí v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném /50 ml/ a extrahuje se třikrát ethyl -42- acetátem /450 ml/. Extrakt se suší nad síranem horečna-tým, zahustí se a trituruje s diethyletherem/pentanem /1:2/a získá se 2,27 g pevné látky. Tato se rekrystaluje zethylacetátu a suší aa vysokého vakua a refluxuje a ace-tonu po 4 hodiny, získá se 1,58 g krystalů, t.t. 134 °C /rozkl./.

Aialýza:

pro Cj ^H^N^Ogívypočteno 59,71 % C 6,83 % H 18,99 % Nnalezeno 59,46 % C 6,93 % H 18,89 % N Příklad 24 4- 4nino-3-pyridinol-N,N-diethylkarb amát N,N-diethylkarbamát 3-hydroxypyridinu /9,70 g/ atetraměthylethylendiamin /TMED4/ /6,39 g/ se rozpastí ve100 ml suchého tetráhydrofuranu a roztok se zmrazí v láz-ni suchý led/aceton. Pak se přikape sek.butyllithium /42ml 1,3M roztok v cyklohexanu/ a reakční směs se míchá nastudené lázni 1 hodinu. Po této době se přidá tosylazid/10,80 g/ a reakční směs se nechá reagovat při vystoupeníteploty na teplotu místnosti. Přidá se tetra-n-butylamo-niumhydrogensulfát /2,55 fe/, potom se přikape NaBH^ /5,85 g/ v 15 ml vody /rychlost přidávání se řídí podlepěnění/. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě míst-nosti a pak se přidá vodný HC1, až je reakční směs přitestování pH papírkem kyselá. Po dalším '30minutovém míchá-ní se reakční směs zfiltruje, zalkalizuje se vodným hydro-xidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Sušením koncen-trací se získá zbytek, který se čistí rychlou chromato-grafií /5% Et-^N/ethyl acetát/. Zahuštěním frakcí, obsahují-cích produkt se získá 6,75 g pevné látky. Aialyticky Čis-tý materiál se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetát/pentan. t.t. 138 až 140 °C. -43-

Aialýza:

pro vypočteno 57,40 % C

nelezeno 57,15 % C

7,22 % H 20,08 % N7,19 % H 19,84 % N Příklad 25

Fumarát 4-dimethylamino-3-pyridinol-N,N^diethylkarbamátu

Směs připravená ze 4-brom-3-pyridinol-N,N-diethyl-karbabátu /5,7 g/ /Miah a Snieckus, J.Org,Chem, 50, 5436/1985/. hydrochloridu dimethylaminu /2,13 g/, chloriduměSného /50 mg/ a 1-methyl-2-pyrrolidinonu /100 ml/ sezahřívá na 170 °C 6 hodin. Reakční směs se pak nalije dozředěného roztoku uhličitanu draselného a vodná fáze seextrahuje ethylacetátem /3x/. Spojené organické extraktyse promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného asuší se síranem hořečnatým. Zfiltrují se a zahuštěním sezíská 3,88 g oleje.

Sloučenina se nozpustí v methanolu a zpracuje se s1,1 ekvivalentem fumarové kyseliny a pevná látky pak vy-krystaluje z roztoku přídavkem ethyletheru. Její izolacíse získá 2,96 g analyticky čistého materiálu, t.t. 144 až145 °C. ánelýzai

pro C12H19N302.C4H404:vypočteno 54,38 % C 6,56 % H 11,89 % Nnalezeno 54,63 % C 6,48 % H 11,86 % N Příklad 26 4-Z~ZVDimethylamino/methyleri7amin27'-3-pyridinol-N,N-di- ethylkarbamát 4-Anino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /5,80 g/se refluxuje 30 minut v 50 ml N,N-dimethylformamid-dimethyl-acetalu. Po této době re reakční směs zahustí za snížené- ho tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií /5% Et^N/ ethylacetát/, získá se, po zahuštění frakcí, obsahujících produkt, 4,63 g chromatograficky čistého produktu. Analytic- ky čistý materiál se získá rekrystalizací z diethyletheru, t.t. 67 až 69 °C.

Analýza:

pro C^HgQ^Og: vypočteno 59,07 % C 7,62 O 21,20 % Nnalezeno 59,27 % C, 7,50 % H 21,25 % N -44- Příklad 27 4- Ac etylsmino-3-pyridino1-N,N-di ethylkarb amát 4-Anino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /4,18 g/ serozpustí v dichlormethanu /75 ml/, obsahujícím Etýí /2,22g/. ‘“eakční směs se zmrazí v lázni led-voda a pak se při-kape acetylchlorid /1,57 g/. Po míchání na studené láznipo dobu 15 minut se směs zahustí za sníženého tlaku naobjem cca 20 ml. Tato suspenze se aplikuje přímo na slou-pec pro rychlou chromatografii a eluuje směsí 5 % Et^N/ethylacetát. Prakce, obsahující produkt se zahustí a získáse 3,76 g chromatograficky čistého produktu. Analytickyčistý materiál se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetát/pentan, t.t. 102 až 104 °C.

Analýza:

pro C12H17N3O3: vypočteno 57,36 % C 6,82 % H 16,72 % Nnalezeno 57,35 % C 7,36 % H 16,68 % N -45- Příklad 28 4-Ethylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát 4-Aíetylamino3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /3,43 g/se rozpustí v tetrahydrofuranu /75 ml/ a pak se reakčnísměs zmrazí v lázni led-voda. Přidá se boran/methylsulfid/BMS/ /3,25 ml, 2,60 g/ a reakční směs se míchá na ledo-vé lázni 30 minut. Pak se přidá dalších 3,0 ml BMS a v mí-chání se pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se paknalije do směsi led/konc.HCl, míchá se 30 minut, zalka-lizuje NH^/voda a pak se extrahuje ethylacetátem. Organic-ká fáze se pak suší a čistí rychlou chromatografií, zís-ká se 0,86 g chromatograficky čistého produktu. Tentoprodukt se spojí s produktem z jiného pokusu a rekrysta-luje z hexanu, získá se analyticky čistý materiál, t.t. 107 až 108 °C.

Aialýza

pro Cj2H19N3O2:vypočteno 60,74 % C 8,07 % H 17,71 % Nnalezeno 60,79 % C 8,13 % H 17,71 % N Příklad 29 4-Benzylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát 4--Anino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /2,09 g/ serefluxuje přes noc ve 100 ml benzenu, obsahujícím benz-aldehyd /1,50 g/ a Et^N /2,0 g/. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chroma-tografií, získá se, po zahuštění frakcí, obsahujícíchprodukt, 1,91 g chromatograficky čistého produktu. Tentose spojí s produktem z jiné přípravy /celkem 4,20 g/ a rozpustí v methanolu /50 ml/. Po částech se přidá NaBH^/0,37 g/ a po 30 minutách se reakční směs rozdělí mezi -46- vodu a ethylacetát. Organická fáze se suší, zahustí ačistí se rychlou chromatografií. Frakce, obsahující pro-dukt se zahustí a zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu,získá se 1,85 g analyticky čistého produktu, t.t. 71 až73 °C. £ialýza;

pro :vypočteno 68,21 % C 7,07 % H 14,04 % N

nalezeno 68,31 % C 7,21 % H 14,04 % N Příklad 30 4-terc.Butyloxykarbonylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarba- mát 4-4aino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /2,09 g/ serozpustí v dichlormethanu /20 ml/ a pak se v několikačástech přidá di-terc-butyldikarbonát /2,20 g/. ί’ο 15 mi-nutovém míchání se směs nanese přímo na sloupec pro rych-lou chromatografii a eluuje se 50% ethylacetátem/dichlor-methanem. Frakce, obsahující produkt se zahustí, získá se2,89 g chromatograficky čistého produktu. Aialytickyčistý materiál se získá rekrystalizací z hexanu /2,20 g/,t.t. 91 až 93 °C.

Analýza:

pro C^H^N-jO^jvypočteno 58,24 % C 7,49 % H 13,58 % Nnalezeno 58,47 % C 7,59 % H 13,58 % N Příklad 31 4-Propylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát -47-

Roztok kyseliny propionové /58,5 ml/ ve 100 mlbenzenu se zpracuje s NaBH^ /9,6 g přidáváno po částech/.

Po ustání pěnění se přidá 4-amino-3-pyridinol-N,N-di-ethylkarbamát /5,30 g/ a směs se zahřívá na 80 °C po 2hodiny. Reakční směs se nalije do zředěného roztoku hydro-xidu sodného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3x/·Spojené organické podíly se promyjí vodou a suší /nasycenýNaCl, síran hořečnatý/. Požadovaný amin se čistí rychlouchromatografií, získá se 3,2 g pevné látky, t.t. 60 až70 °C. Tento produkt se spojí s produktem z jiného pokusua rekrystaluje z hexanu, získá se analyticky čistý materiál,t.t. 75 až 78 °C.

Aaalýza:

pro C^H^N^Ogívypočteno 62,12 % C 8,42 % H 16,72 % Nnalezeno 62,34 % C 8,48 % H 16,77 % N Příklad 32 4-// 2-i4e thylpropyl/amino/-3-pyridinol-N,N-di e thylk arb amát

Roztok kyseliny isomáselné /49,85 g/ ve 100 ml ben-zenu se zpracuje a NaBH^ /6,91 g, přidáván po částech/. Poté,kdy ustane pěnění se přidá 4-amino-3-pyridinol-N,N-diethyl-karbamát /4,90 g/ a směs se zahřívá na 85 °C po 3 hodiny.Reakční směs se nalije do zředěného roztoku hydroxidu sod-ného a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem /3x/. Spojenéorganické extrakty se promyjí vodou a suší /nasycený NaCl,MgSO^/. Požadovaný amin se čistí rychlou chromatografií,získá se 2,05 g pevné látky. Tento produkt se rekrysta-luje z hexanu, získá se analyticky čistý materiál, t.t. 71 až 75 °C. -48-

Aialýza:

pro C14H23N3°2: vyP°čteno θ3,37 % C 8,74 % H 15,87 % Nnalezeno 63,08 % C 8,70 % H 15,72 % N Příklad 33

Hydrochlorid 4-propylamino-3-pyridinolu

Směs připravená ze 4-propylamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamátu /7,3 g/ a hydrazinu /20 ml/ se zahřívána 80 °C po 3 hodiny. Reakční směs se zmrazí v ledu apřileje se hydrazin v přebytku acetonu. Zahuštěním ve va-kuu a čištěním vzniklého oleje rychlou chromatograřií sezíská 3,3 g oleje. Tento olej se rozpustí v methanolu azpracuje s etherickým HC1 roztokem, získá se 2,00 g produk-tu, t.t. 167 až 170 °C. ^íalýza:

pro C8H12N20 .HC1:vypočteno 50,93 £ C 6,95 # H 14,85 % Nnalezeno 50,63 % C 7,00 % H 15,12 %N Příklad 34

Hydrochlorid 4-ethylamino-3-pyridinolu 4-'ncetjdLamino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /7,50 g/se rozpustí v 60 ml suchého THF a přidá se 2,0 M BHyyCHy^S/40 ml/. Λβakční směs se refluxuje 30 minut a pak se při-dá 10 ml MeOH. Po reakci, když zbylý dibS^an se usadí,se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a zbytek seznovu rozpustí v 50 ml MeOH. Roztok se silně okyselí pomo-cí HCl/Et2O a pak se refluxuje 1 hodinu. Poté se rozpouš-tědla znovu odstraní za sníženého tlaku a přidá se bezvo-dý hydrazin /25 ml/. Směs se ohřeje na 80 °C na 30 minuta pak se zahusti za sníženého tlaku.Získá se zbytek, který -49- se čistí rychlou chromatografií /5% Et^N/EtOA;, pak 20%MeOH/CH2Cl2/. Po zahuštění frakcí, obsahujících produkt,se volná báze vyjme minimálním množstvím EtOH a h.ydrochlo-rid se vytvoří pomocí HCl/Et2O. Rekrystalizscí z EtOH/

Et20 se získá 2,31 g analyticky čistého materiálu, t.t. 168 až 169 °C. ‘halýzaí

pro ΟγΗ^qN20.HC1:vypočteno 48,15 % C 6,35 % H 16,04 % Nnalezeno 48,15 % C 6,34 % H 15,90 % K Příklad 35

Hydrochlorid 4-butylamino-3-pyridinolu 4-4nino-3-pyridinol-N,N-diethylkarbamát /6,40 g/se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu ke kterému byl při-dán Et^N /3,33 g/· Potom se přikape butanoylchlorid /3,52g/ a reakční směs se míchá 30 minut, potom se těkavé lát-ky odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nanese přímo nasloupec pro rychlou chromatografií, eluce se provádí 5%Et^N/EtOJJc. Zahuštěním frakcí, obsahujících produkt sezíská 7,43 g butyramidu, který se použije bez dalšíhočištění.

Butyramid získaný tímto způsobem se rozpustí v 60 mlsuchého THF a přidá se 2,0M BH^/CH^^ S /33 ml/. Re akčnísměs se refluxuje 30 minut a pak se přidá 10 ml MeOH.

Po ukončení reakce se zbylým dibroanem byla rozpouštědlaodstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl znovu rozpuš-těn v 50 ml iieOH. Roztok byl silně okyselen pomocí HC1/

Et20 a pak refluxován 1 hodinu. Po této době se rozpouštěd-la znovu odstraní za sníženého tlaku a přidá se bezvodýhydrazin /25 ml/. IJ-ato směs se zahřeje na 80 °C po dobu30 minut a pak se zahustí za sníženého tlaku, získaný zby- -50- tek se čistí rychlou chromatografií /1056 MeOH/CHgClg,potom 2056 MeOH/CH2Cl2/. *0 zahuštění frakcí, obsahujícíchprodukt se volná báze vyjme do minimálního množství EtOHa hydrochlorid se připraví pomocí HCl/Et20. Rekrystali-zací EtOH/EtgO se získá 2,42 g analyticky čistého pro-duktu, t.t. 175 až 177 °C. 4nalýza; pro C9H14N2O.HC1 vypočteno 53,33 56 C 7,46 56 H 13,82 % Nnalezeno 53,24 56 C 7,44 56 H 13,71 56 N. Příklad 36

Maleát 4-/~^~/dihexylamino/methylea7amin27“’3-pyridinol-N,N-dimethylk arb amá tu K míchanému roztoku směsi 4-^”£"/dihexylamino/methy-len7amino7-3-pyridinolu /3,30 g/ a triethylaminu /2,3ml/ v 75 ml suchého EtgO se přidá dimethylkarbamylchlo-rid /1,2 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 18 ho-din, po této době již neobsahuje podle TLC /axid křemi-čitý, 10:90 CH^OHíC^C^/ žádný výchozí materiál. Směsse zředí Et2O a zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuua chromatografuje na silikagelu za použití EtOác jako eluč-ního činidla. Frakce, obsahující požadovaný produkt sespojí a zahustí na olej. ^aleátová sil se připraví v iso-propanolu, zahustí do sucha a rekrystaluje ze směsi CHgClg/Et20/hexan, získá se 2,43 g produktu jako bílá pevnálátka, t.t. 123 až 125 °C.

Aialýza: pro C25H40N4°6: ^ΡΟ^θ*® 60,96 % C 8,18 % H 11,37% Nnalezeno 60,84 % C 8,23 % H 11,36 % Ν' -51- Příklad 37 4-^ /""/Diisopropylamino/methyleQ/amino7-3“pyridinol-N,N-dime thylkarb amát X míchané směsi 4-/’*^”/diisopropylamino/methylen7ami-no/-3-pyridinolu /1,06 g/ a triethylaminu /1,0 ml/ ve 25ml/ suchého EtgO se přidá dimethylkarbamylchlorid /0,53ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak jižneobsahuje žádný výchozí materiál podle TLC /oxid křemi-čitý, 10:90 CH3OH:CH2C12/. Směs se zředí 25 ml EtgO, pro-myje EtgO a filtrát se zahustí ve vakuu a chromatografujena oxidu křemičitém za použití EtOA: jako elučního či-nidla. frakce, obsahující požadovaný produkt se spojí a za-huštěním se získá 500 mg čistého produktu. Další pří-prava se provede stejným způsobem za použití 740 mg vý-chozího materiálu. Produkty z obou příprav se spojí.

Rekrystalizace se nepodařila a produkt se suší ve vakuu,získá se 790 mg bílé pevné látky, t.t. 76 až 79 °C. ^alýza: pro C15H24N402 vypočteno 61,62% C 8,27% H 19,16% Hnalezeno 61,63 %C 8,27 % H 18,82 % N. Příklad 38

Maleát /N-methyl-N-butylamino/methylen/amino7-3-pyri- dinyl-N,N-dimethylkarbamátu K míchanému roztoku 4-</'’^"/N-methyl-N-butylamino/-methylen7amino7-3-pyridinolu /2,88 g/, triethylaminu /2,11g/ a tetrahydrofuranu /40 ml/ pod dusíkem, se přidá N,N-dimethy1karbsmylchlorid /1,99 g/. Reakční směs se míchápři teplotě okolí 17 hodin, zředí se etherem /25 ml/ a zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytekse chromatografuje. na silikagelu /eluce 10% methanolem v di -52- chlomethanu/, získá se 2,41 g jantarové kapaliny, ka-palina se rozpustí v isopropanolu /25 ml/ a přidá seroztok maleinové kyseliny /1,00 g/ v isopropanolu /15ml/. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku azíská se béžová látka. Rekrystalizací ze směsi dichlor-methan/ethylacetát se získá 1,37 g /25,0 %/ bílého práš-ku, t.t. 130 až 133 °C.

Axalýza:

pro vypočteno 54,81 % C 6,64 % H 14,20 % N

nalezeno 54,87 % C 6,60 % H 13,97% N Příklad 39

Maleát 4-<£"</”/N-methyl -N-cyklohexylamino/methyleg7 amino/- 3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamátu K roztoku 4-/~/~/N-methyl-N-cyklohexylamino/methy-len7amino7-3-pyridinolu /2,33 g/, triethylsminu /1,74 g/a tetrahydrofuranu /30 ml/ pod dusíkem se přidá N,N-dimethylkarbamylchlorid /1,40 g/. Reakční směs se míchápři teplotě okolí 24 hodin, zředí se etherem /20 ml/ azfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zby-tek se chromatografuje na silikagelu /eluce 10% methano-lem v dichlormethanu/, získá se 2,25 g jantarové kapali-ny. ‘^ato kapalina se rozpustí v isopropanolu /20 ml/ a přidá se roztok maleinové kyseliny /0,866 g/ v isopropanolu/15 ml·/. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku,získá se béžová pevná látka. Rekrystáližací ze směsidichlormethan/ethylacetát se získá 2,37 g bílé krysta-lické pevné látky, t.t. 157 až 159 °C.

Aialýzai

pro C20H28N4O6:vypočteno 57,13 % C 6,71 % H 13,32 % Nnalezeno 57,40 % C 6,75 % H 13,34 % N -53- Příklad 40

Seskvifumarát 4-<£~/“/N-benzyl-N-methylaniino/niethylen7-amino7-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbánátu 4-/~ C/Bimethylamino/methylen7 amino7-3-pyridinol/3,0 g/ se refluxuje v N-benzyl-N-methylaminu /6,12 ni/ asuchém toluenu přes noc /60 ml/, Reakční směs se zahustí,nanese na oxid křemičitý /MeQH/, rychle chromatografuje/10% MeOH/EtOA:/ a zahustí, získá se 4,4 g 4-/“/”/N-benzyl-N-methylamino/methylen7amino7-3-p.yridinolu. 3,93 g pyridinolu se refluxuje s triethylaminem/3,52 ml/, dimethylkarbamylchloridem /2,25 ml/ a THF /100ml/ po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nalije přímo nasloupec oxidu křemičitéjjo a eluuje postupně EtOAj a 5%Et^N/AtO4c. Eluát se zahustí a získá se 4,36 g oleje.

Olej /4,02 g/ se rozpustí ve 25 ml vroucího ethyl-acetátu a přidá se roztok kyseliny fumarové /1,64 g/ ve20 ml methanolu, přidá se dalších 5 ml pentanu. 2,99 gseskvifumarátu se oddělí ve formě bílé pevné látky, t.t.146 až 147 °C.

Aialýza·

pro c17h20N4O2.C6H6O6:vypočteno 56,78 % C 5,39 % H11,52% N

nalezeno 56,80 % C 5,44 % H11,18% K -54- Příklad 41 4-/~Z"/4-Thiocaorfolinyl/inethylej27 amino7-3-pyridinol-N,N-dimethylkarbamát

Směs 4-/“£/4-thiomorfolinyl/methylen7anino7-3-pyridinolu /3,28 g/, triethylaminu /3,17 ml/ a dimethylkarbamyl-chloridu /2,03 ml/ v THF /100 ml/ se refluxuje 1,25 hodinynalije se přímo na sloupec oxidu křemičitého a eluujeEtO4c a 5% Et^N/EtOAc. Eluát se zahustí a trituruje s di—ethyletherem· Rekrystalizací z ethylacetátu a sušením zavysokého vakua a refkuxováním s ethanolem přes noc sezíská 2,92 g bílách jehliček, t.t. 155,5 až 156 °C. 4nalýzai pro c13H18N402S: vypočteno 53,04 % C 6,16 % H 19,03 % »nalezeno 52,93 % C 6,21 % H 18,84 % K.

Claims

-55- PATENTOVÉ NÁROK! I __ • ΑΛ3Γ90V i AZ31V;..'A Ohd.| avgn I 1· Sloučenina obecného vzorce I
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ znamená vodík, R2 znamená vodík, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl nebo nižšíalkylkarbonyl, nebo nižší alkoxykarbonyl nebo alterna-tivně skupinu obecného vzorce /R, κ » která jako celek je definována v nároku 1, -57- R-. znamená vodík, skupinu vzorce -CJ « o R, / 6V nebo -c-/ kde Rg znamená nižší alkyl nebo fenyl a Ry znamená vodík nebo nižší alkyl.
3· Sloučenina podle nároku 2, kde Rg znanená vodík, nebo nižší alkyl nebo alternativně skupinu obecného vzorce - N /R1 , která jako celek .A znamená skupinu vzorce -N=CH - N , -N=CH - lí\ *5 -N=CH - N kde R^ a R^ nezávisle na sobě jsou nižší alkyl,z R^ znamená vodík nebo skupinu vzorce -C - N ° kde η \ 0 R7 Rg je nižší alkyl a R? je vodík nebo nižší alkyl.
4. Sloučenina podle nároku 3, kdeR2 znamená vosík nebo skupinu vzorce -N s 1 , která jako -58- celek znamená skupinu vzorce? -N=CH - /R4 kde R4 a R^ nezávisle na sobě znamenají nižší alkyl aR^ znamená skupinu obecného vzorce -C ft o

x *6 Rr kde Rg znamená vodík nebo nižší al- kyl a Ry znamená nižší alkyl.
5· Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-Z“/”/di-methylamino/methyleo7a®ino7-3-pyridinol-N,N-diethyl-karbamát nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůls kyselinou.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-/“^"/di-methylamino/methylen7amino7-3-pyridinol-ethylkarbaniátnebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyse-linou.

6 .XI S Z®£oq

kde znamená vodík nebo nižší alkyl, znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, aryl-nižší al-nižší alkylkarbonyl nebo nižší alkoxykar— bonyl, nebo alternativně skupinu obecného vzorce -N

která jako celek znamená skupinu -N=CH-N

» / -N=CH - N \ -N=CH - N. »

-56- -N=CH

Γ~Λ nebo -N=CH - N S v_y kde R^Rc R- znamená nižší alkyl a znamená nižší alkyl, cykloalkyl nebo arylnižší alkyl a znamená vodík, skupinu vzorce -C - Nz M \ 0 »7

nebo

kde Rg znamená vodík, nižší alkyl nebo fenyl aR? znamená vodík nebo nižší alkyl, s tou podmínkou, že R^, Rg a R^ nejsou všechny vodík,nebo její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyseli-nami.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-amino-3-pyridinol-Ν,Ν-dimethylkarbamát nebo jeho farmaceutickypřijatelná adiční sůl s kyselinou.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podlenároku 1 a její vhodný hosič.

9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravuléčiva, s aktivitou zlepšování poruch paměti. -59-

10. Způsob přípravy sloučen podle nároku 1, v ydující se tím, že zahrnuje a/ reakci sloučeniny obecného vzorce z n a-

se sloučeninou obecného vzorce Ila R V - C - OCHL /Ha/ / I 3 R5 OCH3 nebo lib H - C - OCH3 /lib/ och3 kde R^ a R^ mají výše definovaný význam apředstavuje skupinu vzorce

-60-

/ \N c vy / nebo - N S za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vodík a skupina -N ZR1 znamená jako celek skupinu vzorce -N=CH - N Rc kde R^ a R^ mají výše definovaný význam, nebo -N=CH - Nz "a , kde -N A má výše definovaný význam, nebo b/ reakci sloučeniny obecného vzorce XI

Ν' Rc/ 6 /XI/ kde Rg a R? nezávisle na sobě znamenají Cg-Cgalkyl,se sek.butyllithiem, zpracování vzniklé lithiosloučeninys tosylazidem a redukci vzniklého produktu pomocí NaBH^za podmínek fázového přenosu , za vzniku sloučeninyného vzorce I, kde Rj a Rg znamenají vodík a R^ je skupina vzorce -C -O obec- ^6 Rr -61- kde Rg a Ry jsou nezávisle na sobě C2-Cgalkyl, nebo c/ reakci sloučeniny obecného vzorce XII

/XII/ kde Rg a Ry jsou nezávisle na sobě C2-Cgalkyl,se sekundárním aminem obecného vzorce ZH, \ Ro d/popřípadě reakci sloučeniny obecnéhoznamená vodík a skupina vzorce -N·^ jako celek znamená -N=CH - R„ X kde Rj znamená nižší alkyl a Rg znamená nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl-nižší al- kyl, v za přítomnosti chloridu mědného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R2 a Rg a Ry mají definovaný výz-nam, vzorce I, kde R^ R4 , kde R4 a R?a5 znamenají methyl, s aminem obecného vzorce IVa Z B4 /IVa/ -62- nebo IVb

/IVb/ kde R^ a R^ mají výše definovaný význam, ale nezname-nají oba methyl a -N^__A má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^ znamenávodík a skupina vzorce . R, R4 -N jako celek znamená skupinu vzorce -N=CH - 4 X, R5 kde R^ a R^ mají výše definovaný význam, ale neznamenajíoba methyl, nebo skupinu vzorce -N=CH - N A , kde -1^__A má výše definovaný význam» e/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R^znamená vodík a skupina vzorce R, jako celek znamená skupinu vzorce -N = CH - N Z\ Rc nebo -N=CH A , kde R^ a R^ a -N A mají vý- še definovaný význam, s isokyanátem obecného vzorce kde Ry má výše definovaný význam, za vzniku sloučeninyobecného vzorce I, kde skuDina vzorce /R4 R, jako celek znamená skupinu - N = CH - R X nebo -63- skupinu -N=CH -N

0 M a R^ je -C-NHRy, f/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde Rjznamená vodík a skupina vzorce -N / R1 y ^4 jako celek znamená skupinu -N=CH-NK 4 nebo"Ro R„ -N=CH

, kde R^ a R^ znamenají jak výše uvedeno se sloučeninou obecného vzorce Via nebo VIb 0 tf Cl - c /Via/ R, 0 II Cl - c

/VIb/ kde Rg a R? má výše definovaný význam, ale Rg není vodíka skupina

má definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 znamená -C - N - Rg , kde Rg a R? mají 0 R? definovaný význam, ale Rg není vodík a -64- . R« /r4 -N jako celek znamená -N=CH - N nebo Rc -N=CH -N

g/poprípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kdemá význam definovaný v nároku 1, ale neznamená vodík a /R4 “Ν,ζ" 1 jako celek znamená -N=CH-NZ 4R2 R5 nebo -N=CH-N A , kde R^a R^ a -N^ A mají výše definovaný význam,s vodou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^a Rg jsou oba vodík a R^ má význam definovaný v nároku 1,ale neznamená vodík, h/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kdeRj a Rg jsou vodík a R^ znamená skupinu vzorce •*c « o -R6 R. kde Rg a Ry jsou nezávisle na sobě nižší al- kyl, se sloučeninou obecného vzorce nebo
9 C -OCHp kde R4 a R?och3 V H * N-C-OCH.z I R5 och3 a

mají výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce I, kde R3 znamená skupinu obecného vzorce -C -w o pina kde Rz a Ry mají výše uvedený význam a sku- vzorce -AR1 \ B2 -65- /¾ Z~^ Jako celek znamená -N=CH ~ N nebo -N=CH - , *5 kde Rp Rj a -N^ ^A mají výše definovaný význam, i/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R^a Rg znamenají vodík a R^ znamená skupinu vzorce R θ χ—x -C - N X 6 nebo -C-K Z kde R< a R7 a N Z ti \ v— o t —s 0 K7 mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorceRg-COCl, kde Ηθ je Cj-Cgalkyl, za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce I, kde Rj znamená vodík a Rg je θ^-Cg-alkyl-karbonyl, j/ popřípadě redukci sloučeniny obecného vzorce I získanéve stupni i/ výše, s komplexem boran/methylsulfid, zavzniku sloučeniny obecného vzorce ΐ, kde R^ znamená vo-dík, Rg je RgCHg-, kde Rg je C^-Cg-alkyl a R^ má významuvedený výše ve stupni i/, k/ popřípadě redukci sloučeniny obecného vzorce I, kde a R_ znamenají vodík a R^ znamená skupinu vzorce* O J -C o

II nebo —C -

, kde Rg a Ry a N^2?Z mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce R^CHO, kde Rg znamená aryl, za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce I, kde skupina vzorce -N

R< jako celek znamená -N=CHRg, kde Rg má definovaný R, -66- význan, a redukci vzniklé sloučeniny pomocí NaBH^ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená vodík, Rg -CHgRg, kde Rg je aryl a R^ má definovaný význam, Λ 1/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R^ znamenají vodík a Rj znamená skupinu vzorce * R 0 .z % „ /-'"'S -C-N ° nebo -C-N. Z . kde R, a Rn a iV Z0 ^7 mají výše definovaný význam, s dikarbonátem obecného vzorce XXI 10 °xc/°

/XXI/ kde Rjq je nižší alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamenávodík, Rg je nižší alkoxykarbonyl a R^ má výše definovanývýznam, m/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce I, kdeRj a Rg jsou vodík a Rj znamená skupinu vzorce -C -N 6 nebo -C-N Z , kde R<, R7 a N^ Z” r 6’ 7 0 7 mají definovaný význam, se směsí Cj-Cg-karboxylové kyse-liny a NaBH^, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kdeRj je vodík a R^ je C^-Cg-alkyl a R^ má definovaný význam·