CS249512B2 - Method of cephalosporine's derivatives preparatio - Google Patents
Method of cephalosporine's derivatives preparatio Download PDFInfo
- Publication number
- CS249512B2 CS249512B2 CS831295A CS129583A CS249512B2 CS 249512 B2 CS249512 B2 CS 249512B2 CS 831295 A CS831295 A CS 831295A CS 129583 A CS129583 A CS 129583A CS 249512 B2 CS249512 B2 CS 249512B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- mmol
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- -1 2-aminothiazol-4-yl group Chemical group 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 9
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 9
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 9
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XOCUEKDOGKUIHR-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(iodomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CI)CS[C@@H]2CC(=O)N12 XOCUEKDOGKUIHR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N ethyl (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VSOYHOOGWWVHNL-XTTCDJBWSA-N (6R)-3-(chloromethyl)-7-[[(2Z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(CCl)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)\C(=N/OCC)C(N=1)=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSOYHOOGWWVHNL-XTTCDJBWSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- HXNWMBVCAXCXCV-RLANJUCJSA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(CC)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HXNWMBVCAXCXCV-RLANJUCJSA-N 0.000 description 1
- RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N 0.000 description 1
- LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N 0.000 description 1
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových derivátů cefalosporinu obecného vzorce I
0) kde
R2 je nerozvětvený nebo· rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, allyl,
2-butenyl nebo 3-butenyl nebo skupina vzorce
R3—C—R4
COOH kde R3 a R4 jsou ma sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo R3 a R4 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylidenový kruh obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, fyziologicky hydrolyzovatelných esterů a jejich solvátů. Předložený vynález se také týká způsobu jejich přípravy.
Britský patent č. 1 399 086 obsahuje obecné nároky zahrnující značnou řadu cefalosporinů vzorce
COOH kde R je atom vodíku nebo organická skupina, Ra je etherlcky vázaná organická skupina vázaná na atom kyslíku přes atom uhlíku, В je jako R substituent a není žádná zmínka, že P může být N-methylpyrrolidiummethyl (nebo jiný plíně nasycený cyklus obsahující dusík, který je připojen na 3-methylovou část molekuly přes atom dusíku a které obsahují další substituent na atomu dusíku. USA patenty č. 3 971778, 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079178, 4 091209,
092 477 a 4 093 803 mají obdobné nároky, rinových derivátů obecného vzorce
USA patent č. 4 278 793 obsahuje obecné nároky zahrnující značný počet cefalospo-
ikide substituenty Ri, Rž, R3, Rd, X a A zahrnují obecné definice odpovídajících substituentů sloučenin vzorce I. Avšak v 20 odstavcích definicích různých substituentů, 78 stránkách strukturních vzorců a 225 příkladech není nárok, že A může být N-methylpyrrolidiniummethyl (nebo jiný plně nasycený cyklus obsahující dusík), který je připojen na 3-methylovou část molekuly přes atom dusíku a který obsahuje další substituent na svém atomu dusíku. Britský patent 6. 1 604 971 je s ním ve shodě a má v podstatě identické nároky. Publikovaná britská patentová přihláška č. 2 028 305 A, i když není formálně příbuzná, obsahuje stejné široké nároky, ale jako substituent A uvádí v příkladech pouze atom vodíku.
Západoněmecký DOS 2 805 655 nárokuje deriváty 7- [2- (2-aminothlazol-4-yl )-2- (syn )methoxyiminoacetamidojcefalosporanové kyseliny obecného vzorce
S nebo S - O
Z Z a P je organická skupina. Avšak 2-aminothiazol-4-yl skupina nebyla identifikována
kde R^H je případně chráněná aminoskupina, R2 je atom halogenu nebo případně substituovaný hydroxyl, thiol nebo aminoskuipina a COOR je případně esterifikovaná karboxylová skupina. V patentu je nárokováno, že jestliže R2 je aminoskupina, může být disubstituovaná a substituenty spolu s dusíkovým atomem mohou mezi jiným tvořit pyrrolidinovou skupinu. Není však žád ný nárok na N-methylpyrrolidiniummethylovou skupinu (nebo jakoukoli jinou kvartér,ní amoniovou skupinu) a substituent R2 nemůže být připojen na polohu 3 ipřes methylenovou skupinu.
USA patent č. 4 278 671 nárokuje deriváty 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl )-2- (syn) methoxyiminoacetamidojcefalospori-nu obecného vzorce
kde R2NH je popřípadě chráněná aminoskupina a R3 je atom vodíku nebo „zbytek nukleofilní sloučeniny“. Výraz ,,zbytek nukleofilní sloučeniny“ Je široce definován a je pak uvedeno, že R3 „může být alternativně kvartérní amoniová skupina“. Jako kvartérní amoniové skupiny jsou nárokovány pyridinium, různě substituované pyridiinium, chinolinium, pikolinium a lutidinium. Není žádný návrh, že kvartérní amoniová skupina může být plně nasyceným dusík obsahujícím heterocyklickým cyklem, který je vá zán přes atom dusíku a který obsahuje na svém atomu dusíku další substituent. Britský patent č. 1 581 854 je s ním v souhlase a má v podstatě identické nároky. Ostatní patenty stejných vynálezců, které nejsou formálně příbuzné, mají obdobné nároky a zahrnují USA patenty č. 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 a 4 298 606 a britský patent číslo 1 536 281.
USA patent č. 4 168 309 nárokuje deriváty cefalosporinu obecného vzorce
kde R je fenyl, thienyl nebo furyl, Ra a Rb jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, naftyl, . thienyl, furyl, karboxyskupina, alkoxykarbonyl nebo kyanoskupina nebo Ra a Rb dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylidenový nebo· cykloalkenylideno vý kruh, man jsou 0 nebo 1 tak, že součet m a n je 0 nebo 1, substituenty Ri, které spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, jsou definovány široce, ale nemohou být mezi jiným nasyceným pětičlenným kruhem, jako· příklad č. 5 je uvedena sloučenina vzorce
Britský patent č. 1 591 439 je analogický a má v podstatě identické nároky. V tomto patentu není zmíněno, že R substituent může být 2-aminoithlazol-4-yl nebo že iunino substítuent neobsahuje karboxylovou sku· pinu.
Předložený vynálezu se týká derivátů ce · falosporinu obecného vzorce I
kde R2 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, 2-‘bute,nyl nebo 3-butenyl nebo skupina obecného vzorce
R3—C—R4
I COOH kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo· ethyl nebo R3 a R4 mohou tvořit s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cykloalkylidenový kruh, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a netoxických farmaceuticky vhodných solí a fyziologicky hydrolyzovatelných esterů. Do rozsahu předloženého vynálezu jsou také zahrnuty solváty (včetně hydrátů) sloučenin obecného· vzorce I, jakož i tautomenní· formy sloučenin vzorce I, například 2-iminothiazolin-4-yl forma 2-ammothiazol-4-ylsubstituentu.
Jak je ze strukturního vzorce I patrné, sloučeniny vzorce I mají „syn“ nezo „Z“ konfiguraci vzhledem k alkoxyimino (nebo alkenyloxyimino·) skupině nebo· karboxy-substituované alkoxyiminoskupině. Vzhledem k tomu, že sloučeniny jsou geomet<rickými isomery, mohou být přítomna určitá množství „anti“ isomerů. Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I obsahující alespoň 90 °/o „syin“ isomerů. Výhodné sloučeniny vzorce I jsou „syn“ isomery, které jsou prosté „anti“ isomerů.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce I zahrnují soli anorganických bází, jako jsou soli alkalických kovů (například sodné a draselné soli) a solí kovů alkalických zemin (například vápenaté soli), amonné soli, soli organických bází (například soli s triethylaminem, prokainem, fenylethylbenzylaminem, dibenzylethylendiaminem a jinými organickými bázemi, které se používají v chemii penicilinů a cefalosporinů) a soli s kyselinami (například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, mravenčí, dusičnou, sírovou, methansulfo249512 novou, fosforečnou, octovou nebo trifluoroctovcu) a jinými kyselinami, které byly již použity v chemii penicilinů a cefaosporinů. Fyziologicky hydrolyzovatelné estery zahrnují acyloxyalkylestery, například (nižší ]alkanoyl (nižší) alky 1 estery, jako je acetoxyme-thyl, acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl apod. Soii bází a estery se mohou tvořit s •kteroukoli z karboxy^vých skupin sloučenin vzorce l.
Sloučeniny vzorce 1 vykazují značnou antibakíe ždní aktivitu na různé grampozitivní a c raní negativní bakterie a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí u živočichů včetně lidí. Sloučeniny vzorce I se mohou upravovat pro parenterální použ’tí běžným způsobem za použití známých farmaceutických nosičů a přísad a mohou se aplikovat v jednotkové dávkovači formě nebo v zásobnících s větším počtem dávek. Směsi mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí v oleji nebo ve vodných nosičích a mohou obsahovat běžná disuerzní, suspenzní nebo stabilizační činidla. Směsi mohou být také ve formě suchého prášku, k-teirý se rekonsLituje před po-užitím, například sterilní nepyrogenní vodou. Sloučeniny vzorce I mohou být také upraveny jako čípky použitím běžných směsí pro čípky, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Sloučeniny podle vynálezu se mohou v případě potřeby aplikovat v kombinaci s jinými aatib:orky, jako jsou peniciliny nebo jiné cefalosporiny.
Při přípravě jednotkových dávkových forem směsi s výhodou obsahují od asi 50 do asi 1 500 mg aktivní složky vzorce I. Dávka pro léčení dospělých lidí se s výhodou pohybuje od asi 500 do asi 3 000 mg za den v závislosti na frekvenci a způsobu aplikace. Jestliže se apulikují intramuskulárně nebo intravenózně dospělým lidem, pak celková dávka pohybující se od asi 750 do asi 3 000 mg za den v rozdělených dávkách je dostatečná, i když vyšší dávky některých sloučenin mohou být žádoucí v případě infekcí způsobených Pseudomoinas.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R2 je methyl nebo ethyl nebo R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo· methyl. V nejvýhodnějších sloučeninách R2 je methyl nebo R3 a R4 jsou methyly. V primárním hodnocení účinku sloučenin podle vynálezu se stanoví minimální inhibiční koncentrace (MÍC) sloučenin a dvou referenčních sloučenin (cefotaxim a ceftazidim] metodou dvojnásobného postupného ředění agaru v Mueller-Hintonově agaru, u 32 kmenů testovaných organismů v šesti skupinách. Geometrické průměry MIC stanovené u těchto testů jsou uvedeny v tabulkách 1 a 4.
N
C-CONHИ
R?
V Q' v
(Cefotaxim; srovnávací sloučenina)
cooh (Ceftazidim; srovnávací sloučenina)
C ....... c Q K/j-r 'Z \ л o (') (testované sloučeniny)
Bylo· nalezeno, že veškeré testované sloučeniny jsou aktivnější než cefotaxim u skupin (G—)-II a (G—)-III testovaných organismů, přičemž nejvýhodinější sloučenina Ia je význačně aktivnější. Veškeré testované sloučeniny jsou aktivnější než ceftazidim u skupin (G+)-Ia a (G+)-Ib testovaných organismů, přičemž nejvýhodnější sloučenina la je význačně aktivnější než ceftazidim u veškerých skupin testovaných organismů s výjimkou (G—)-III, která je -poněkud citlivější na ceftazidim.
Absorpce nejvýhodnější sloučeniny Ia a srovnávacích sloučenin (cefotaxim a ceftazidim) byla stanovena u myší po jediné imtramuskulární injekci testované sloučeniny (rozpuštěné v 0,1 M fosfátovém pufru; pH 7) v dávce 20 mg/kg. Vzorky krve byly jímány z orbitálních záhybů do· heparinizovaných kapilárních trubic a testovány v Mueller-Hintonově médiu za použití Morganella
Morganii A-9695 jako -testovaného· organismu. Hladiny v krvi při různých časových intervalech, hodnoty poločasu (ti/2) a plochy pod křivkou (AUC) jsou patrné z tabulky 2.
Rovněž tak ibyly provedeny testy pro- identifikaci - organismů resistentních na preferované sloučeniny vzorce Ia, cefotaxim a ceftazidim. MIC koncentrace -těchto- tří -sloučenin na 240 kmenů Enterobacteriaceae byly stanoveny v Mueller-Hlntonově médiu a hodnota MIC -stejná nebo- větší než 8 pro alespoň jednu z -testovaných -sloučenin byla stanovena jako ukazatel -resistentního- organismu. Z 240 kmenů 27 bylo nalezeno jako resistentních na alespoň jednu z testovaných sloučenin. Výsledky, ukazující 3 organismy resistentní na sloučeninu Ia, 15 organismů resistentních na ceftazidim a 18 organismů resistentních na cefotaxim, jsou uvedeny v tabulce 3.
TABULKA 1
Sloučenina
Geometrický průměr MIC (/zg/ml) [G-+)-Ia (G+)-Ib (G- )-Ia (G-)-Ib (G-)-II (G-)-III (5 kme- (5) (5) (6) (5) (6) nů)
Ia; R2 = methyl
Ib; R2 = ethyl
Ic; R2 = isopropyl
Id; R2 = allyl Cefatoxim(a) Ceftazidim(a)
| 1,2 | 3,1 | 0,025 | 0,13 | 0,33 | 2,8 |
| 1,4 | 3,1 | 0,087 | 0,32 | 1,0 | 5,6 |
| 1,4 | 3,6 | 0,35 | 1,3 | 3,2 | 11 |
| 1,8 | 3,6 | 0,53 | 1,1 | 2,4 | 13 |
| 1,0 | 2,2 | 0,015 | 0,35 | 4,1 | 22 |
| 5,1 | 12 | 0,070 | 1,7 | 2,6 | 1,8 |
(G + )-Ia: Penicillin-sensitivní S. aureus (5 kmenů) (G+)-Ib: Penicillin-resistentm S. aureus (5 kmenů) (G—)-Ia: Ciephaloohin-sensitivní E. -coli (2 kmeny), Kl. pneumoniae (1 kmen) a Pr. mirabilis (2 kmeny) (G— )-I'b: Cephaloιthin-resistpntní E. co-li (3 kmeny -a Kl. pneumoniae (3 kmeny) (g— )-II: Pr. morganii (1 kmen), Ent. cloacae (2 kmeny) - a Ser. marcescens (2 kmeny) (G—)-III: Ps. aeruginosa (6 -kmenů) (a) průměr pěti pokusů
Ί ' i? 1 *7
TABULKA 2
Hladiny v krvi po intramuskulární aplikaci myším (20 mg/kg)
Sloučenina Hladiny v krvi (^g/ml) ti/2 AUG minuty po aplikaci (minuty) ý^(g/h/ml)
| 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 90 | |||
| la; R2 = methyl^) | 20,7 | 19,6 | 13,6 | 8,8 | 4 | ~0,9 | 17 | 13,5 |
| Cefotaxim^1 | 27,8 | 19,3 | 13 | 9,1 | 4,6 | 1,2 | 15 | 14,9 |
| Ceftazidim^) | 21,5 | 18,4 | 14,9 | 8,7 | 4,4 | ~ 0,8 | 17 | 13,8 |
(a) průměr 2 testů (b) 1 test (c) průměr 3 testů
TABULKA 3
Rezistence (MIC = ž 8 /(g/ml) na jednu nebo více testovaných sloučenin z 240 kmenů
Enterohacteriaceae v Mueller-Hinton médiu
Organismus Počet kmenů Geometrický průměr MIC (jtg/ml)) la Ceftazidim Cefotaxim
| Escherichia coli | 1 | 0,25 | 32 | 8 |
| Escherichia coli | 1 | 4 | 0,5 | 8 |
| Klebsiella pneumoniae | 1 | 2 | 16 | 0,13 |
| Enterobacter aerogenes | 3 | 0,25 | 32 | 13 |
| Enterobacter aerogenes | 1 | 4 | 8 | 32 |
| Enterobacter cloacae | 1 | 0,13 | 4 | 8 |
| Enterobacter cloacae | 3 | 0,5 | 40 | 50 |
| Enterobacter cloacae | 3 | 1,6 | > 63 | > 63 |
| Enterobacter cloacae | 1 | > 32 | > 63 | > 63 |
| Citrobacter freundii | 2 | 0,35 | 45 | 32 |
| Citrobacter species | 1 | 0,03 | > 63 | 32 |
| Próteus vulgaris | 1 | 0,06 | 8 | 8 |
| Morganella morganii | 1 | 0,06 | 32 | 32 |
| Serratia marcescens | 1 | 1 | 1 | 16 |
| Serratia marcescens | 1 | 2 | 8 | 16 |
| Serratia marcescens | 2 | 2,8 | 2 | 11 |
| Serratia marcescens | 1 | 4 | 8 | 63 |
| Serratia marcescens | 1 | 8 | 16 | 8 |
| Serratia marcescens | 1 | 32 | > 63 | > 63 |
| Celkový počet resistentních | 27 | 3 | 15 | 18 |
kmenů rh © Λ.
,NY X-CH,7W 1
I Θ ý'\J
COO /
CI43
NgH
i)“Tn'“coNH \ c
H3C-C~CH3
COOH (testovaná ‘sloučenina)
TABULKA 4
Geometrický MIC (gg/ml)
Testovaný organismus sloučenina Ie
Sloučenina
Cefotaxim(a)
Ceftazidim^)
| (G+)-Ia (5 ikmenů) | 14 | 1,0 | 5,1 |
| (G+)-Ib (5) | 33 | 2,2 | 12 |
| (G-)-Ia (5) | 0,066 | 0,015 | 0,070 |
| (G-)-Ib (0) | 0,79 | 0,35 | 1,7 |
| (G-)-II (5) | 1,2 | 4,1 | 2,G |
| (G-)-in (G) | 4,0 | 22 | 1,8 |
| (G+)-Ia: | Penicillm-sensitivní S. aureus (5 kmenů) |
| (G+)-Ib: | Penicililn-ressstentm S. aureus (5 kmenů) |
| (G—)-Ia: | C^;p.halot^ihir^--^s^!nf^i^'tivní E. coli (2 kmeny), Kl. pneumoni-ae (1 kmen), a Pr. mirabii-s (2 kmeny) |
| (G— )-Ib: | Ceplhalothin-resistentní E. - c-^li (3 kmeny) a Kl. pneumoniae (3 -kmeny) |
| (G—)-II: | Pr. morgani (1 kmen), Ent. cloacae (2 kmeny a Ser. Marcescens (2 kmeny) |
(G—-)-111: Ps. aeruginosa (6 kmenů) (a) průměr pěti pokusů.
Je patrné, že sloučenina Ie je aktivnější než cefotaxim na testované organismy skupiny (G—J-II a význačně aktivnější než cetotaxim, na testovaný organismus (Ps. aeruginosa) ze skupiny (G—)-III. Byla aktivnější než ceftazidim na všechny skupiny gramnegativních testovaných organismů -s výjimkou (G—)-III (Ps. aeruginosa), které jsou poněkud citlivější na ceftazidim.
Předmětem předloženého· vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Existují dva základní postupy pro převádění snadno dostupných výchozích cefalosporinů - na jiné - cefalosporiny, které mají různé substituenty v polohách 7 a 3. Podle prvého· se může nejprve -odstranit substituent '-v poloze 7 a - nahradit za požadovaný substituent v poloze 7 a pak se zavede požadovaný substituent v poloze 3. Alternativně se může nejprve zavést požadovaný substituent - v poloze 3 a -pak se provede záměna substituentu v poloze 7. Sloučeniny vzorce I -se mohou připravit kterýmkoli postupem, výhodnější však je zavést nejprve požadovaný substituent do polohy 7 a pak zavést požadovaný substituent do- polohy 3. Výhodný postup je patrný -níže v reakčním schématu 1, zatímco alternativní -postup je patrný v reakčním schématu 2. Zkratky „TI“ znamenají trity! (trifenylmethyl)skupinu, která je výhodnou skupinou pro chránění aminoskupiny. Zkratka „Ph“ znamená feny-sSupiinu. Tak -část molekuly —CH(Ph)2 je benzhydrylová skupina, která je výhodnou skupinou pro -chránění karboxylové skupiny. Reakční schémata 3 a 4 níže ukazují přípravu -sloučeniny Ie, kde R3 a R4 jsou methyly.
241512
Reakční schéma 1
Tt-HN
C-COQH ti XORZ (IV)
j^CH2Ct
COOCH (
J. (V) c~~coMh li 0 CH2Cl 40R2 COOCH (Pk)2
CONH
COOCH (Pfz)^ (vl4
2. odstranění chránící skupiny
Reakční schéma 2
PfbCH.CONH-i--( Ί
Z X/^—cHaOM cooch (РРл)?
P(^l£ v
^aC^CONH
COOOCrfPP^z.
(IX)
V
СООСН (Ph)% ž-0 ψ
PhCH^CONH
соосн (ры )2
СН3 (XI) deасу láce
Г
СООСН (Pb)ž
P'v}
(X//)
(χιιι)
Ý
G'
(I) »2W—Γ-γ^'Ί
C00CH(Pb.)z
Reakční schéma 3
N —r-C-COOH
IIл и
TrHN N
Ό изсСсиз СП0С(СН3)з liía) (V)
1. dicyklohexylikarbodiímid (DCC)
2. (V) /1. bis(trimethylsilyl) acetamid (BSA) 2. (IIIa‘) + PC15
CtyCÍ hCpu)%l (Va)
Na I
TrHN' gg
N·—τ— C ——COMH Г I
Λ 0>~-i'Y^CH2í
O COOC H (РЬ-Ц
СООС(СМ3)з viíg ’ ''Λ’’ (Wa)
H3 C-O
Дсн2-0
COOCH (PM2\ οχ
XjC—conH
TrH S \θ 1 нэсссн3
COOC (CH3)3 (VH3.)
odstranění chránící skupiny
Reakční schéma 4
PhcH2aoNH-.— θ' '(' cH^OH
COOCH (Ph)„
PCs pyrldífí
ΡΗΟΗχΟΟΝΗ (Vili)
NaC
Ψ (IX)
ΡΙ-ια-ίθΟΝΗ ——
0^~
CH2l
COOCH (Ph.)2 H 3CV °
(X)
PhCH?C ON H -Ί Θ oZ-Ny<CH_®M^
COOCH ÍPh)/)^
... .. CH3 (XI) deacylace сн3 (хи)
N—t—С — CONH ι о н3сссн3 соос (сн3)3
СООСН (Ph.)2\ сн3 (vna)
C—CONH II
N z odstranění chránící skupiny
V <r.
h3ccch3
COOH
I když výše uvedená reakční ischéimata ukazují výhodné vícestupňové postupy pro přípravu sloučenin vzorce I, rozumí se, že ostatní výchozí materiály a postupy se mohou použít pro přípravu meziproduktů, použitých v klíčových stupních každého reakčního schématu. Tak klíčovým stupněm v reakčním schématu 1 je reakce sloučeniny vzorce VII s N-methylpyrrolidinem. Sloučenina VII se sama může připravovat jinými postupy. Obdobně klíčovým stupněm v reakčním schématu 2 je acylace sloučeniny
XII sloučeninou IV. Obě sloučeniny XII а IV se mohou připravit jinými postupy.
Klíčovým stupněm v reaikčníím schématu 3 je reakce sloučeniny Via s N-methylpyrrolidinem. Sloučenina Via se sama může připravit jinými postupy. Obdobně klíčovým stupněm v reakčním schématu 4 je acylace sloučeniny XII sloučeninou IIIa‘. Jak sloučenina XII, tak IIIa‘ se mohou připravit jinými postupy.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného· vzorce I
Ν—rΗχΝ (i)
kde R2 je inerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl nebo skupina vzorce
R3—C—R4 I COOH díku, methyl nebo ethyl nebo R3 a R4 dohromady spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit cykloalkylldenový kruh obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a inetoxických farmaceuticky vhodných solí, fyziologicky hydrolysovatelných esterů a solvátů, který se vyznačuje tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce XVI kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vo-
(XV/) nebo její N-silylderivát, kde B1 je atom vodíku nebo běžná skupina chránící karboxylovou skupinu, асу lačním derivátem kyseliny obecného vzorce XVII kde B2 je běžná skupina chránící aminoskupinu a R2 má význam uvedený výše a případně přítomná karboxylová skupina v substituentu R2 je chráněna, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
N — C-COOH . Л л и o к/ 8·ΗΝ \or2.
(xv//)
(XV) kde Β1, B2 -a R2 mají výše uvedené významy, načež se odstraní veškeré chránicí skupiny obvyklými způsoby, načež se sloučenina vzorce I, popřípadě převede na netolické farmaceuticky vhodné soli, fyziologicky hydrolyzovatelné estery nebo solváty.
Acylační deriváty kyseliny vzorce XVII zahrnují halogenidy kyseliny (a zejména chloridy kyselin), smíšené anhydridy kyselin (jako jsou anhydridy kyselin vzniklé s pivalovou kyselinou nebo halogenfoirmiáty, jako· je ethylchlorformiát) a aktivované estery [jako jsou estery, které mohou vzniknout s N-hydroxybenztriazolen v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiinid). Acylace se také může provádět použitím volné kyseliny vzorce XVII a v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo isoxazoliová sůl. Jak je v popisu použito, výrazy „acylační derivát“ kyseliny vzorce XVII zahrnuje samotné volné kyseliny v přítomnosti kondenzačního činidla, jaké jsou uvedené výše. Preferovaným acylačním derivátem kyseliny vzorce XVII je chlorid kyseliny, s výhodou použitý v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny (a zejména terciárního aminu, jako je triethyla-min, dimethylanilin nebo pyridin).
Jestliže se acylace provádí halogenidem kyseliny, je možné používat vodné reakční médium, s výhodou se však používá nevodné médium. Jestliže se pro· acylaci používají anhydridy kyseliny, aktivované estery nebo· volná kyselina v přítomnosti kondenzačního· činidla, pak reakční médium má být inevodné. Zejména výhodnými rozpouštědly pro acylační reakce jsou halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid a chloroform, mohou se také používat terciární amidy, jako· je dimethylaceta-mid nebo dmethylformamid, jakož i ostatní běžná rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, acetonitril a podobně.
Acylační reakce se může provádět při teplotě od asi —50 °C do asi +50 °C. Reakce se však s výhodou provádí při teplotě nebo pod teplotou místnosti, nejlépe při teplotě asi —30 C'C až asi 0 °C. S výhodou se běžně acyluje sloučenina vzorce XVI za použití asi stechiometrického množství acylačního činidla vzorce XVII, i když se také může použít malý přebytek (to je asi 5 — 25 %) acylačního činidla.
Je výhodné, jestliže se sloučenina vzorce XVI acyluje ve formě N-silylderivátu (jestliže se používá nevolné reakční médium). Tato· reakce se s výhodou provádí in sítu jednoduše přidáním vhodného· •siiylačního činidla (například --tři^E^tzh^^^^^silylacetamidu) · k roztoku sloučeniny vzorce XVI před· přidáním acylačního činidla vzorce XVII. S výhodou se používají -asi 3 moly silylačního činidla na mol sloučeniny vzorce XVI, i když toto není rozhodující. Silylsloučenina se snadno odštěpí po· acylaci přidáním vody.
Acylované kyseliny vzorce XVII včetně jejich derivátů s ·chráněnou karboxylovou skupinou nebo· aminoskupinou, jsou sloučeniny známé nebo· se mohou připravit známými postupy. Tak (Z)-2-(2-t-butoxykarbonylprop-2-oxyimino )-2-( 2-tritylamino-thiazol-4-yl) octová kyselina se připraví obecným postupem popsaným v USA patentu č. 4 258 041 a britské patentové přihlášce č. 2 025 398. Teploty tání v těchto patentech uvedené byly 152 — 156 °C (rozkl·), avšak sloučenina námi připravená měla teplotu tání 174 až 175 °C (rozkl.).
P říp т a v v l
Ethyl (Z)-2-methoxyimino-2-(2-trity-ammothiazol-4-yl)acetát (lila)
Směs ethyl- (Z) -2-hydroxylmino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-ylJacetátu (II) (5,90 g, 10,9 mmol), methyljodidu (2,04 ml, 32,8 mmol) a uhličitanu · draselného· (4,54 g, 32,8 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se nalije do vody (250 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou· a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5,15 gramu, kvantitativní výtěžek), t. t. 115 °C (rozkl.).
NMR: <5 CDCh ppm
1,32 (3H, t),
3,P8 [3H, s),
4,30 (2H, q),
6,42 (1H, s),
7,2 (1H, m),
7,25 (15H, s).
Sloučeniny Illb, IIIc a Illd se připraví obecným postupem uvedeným výše, ale náhradou methyljodidu za příslušný jodid.
sloučenina R2
Výtěžek t. t. (°C) literatura11 (%) t. t. (°C)
| lila | methyl | 100 | 115 (rozkl.) | asi 120 (rozkl.) |
| Illb | ethyl | 67 | 97—98 | * |
| IIIc | isopropyl | 26 | 51—55 | * |
| Illd | allyl | * | * | * |
* ester byl hydrolyzován bez izolace 11 Tetrahednon, 34, 2 233 (1978).
P ř í ip r a v a 2 (? И
Reakční směs se upraví na pH 8 přidáním práškovaného suchého ledu, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (100 ml) a roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a pak se extrahuje ethylacetátem (3 x x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 5,56 g (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. T. t. 138 až 143 CC (rozkl.).
(Z )-2-ni(dhoxyimino-2- (2-tritylaminothiaζ,ο’-4-yl) octová kyselina (IVa)
Ethylester lila připravený postupem podle přípravy č. 1 (6,00 g, 12,7 mmol) v ethanolu (120 ml) se nechá reagovat s 2N NaOH (12,7 ml) při teplotě místnosti přes noc.
NMR: 5cr)ci3ppm
3,89 (3H, s),
6,52 (1.H, s),
7,2 (15H, s).
Sloučeniny IVb, IVc a IVd se připraví obecným postupem uvedeným výše.
| sloučenina | R2 | výtěžek (%) | t. t. (°C, rozkl.) | literatura1 * t. t. (°C rozkl.) |
| IVa | methyl | 98 | 138—143 | asi 140 |
| IVb | ethyl | 85 | 140—145 | neuvedeno |
| IVc | isopropyl | 85 | 166—169 | asi 170 |
| Illd | allyl | 66 | 170—178 | asi 170 |
υ Tetrahedron, 34, 2 233 (1978).
P ř í p r a v a 3
Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenyla'Cetamido-3-cefem-4-karboxylát (VIII)
К míchané suspensi fosfátového pufru (pH 7, 162,5 ml) a pšeničných otrub (20 g, suchých) se při teplotě místnosti najednou přidá sodná sůl 7-fenyIacetamidocefalosporanové kyseliny (5 g, 12,1 mmol). Postup reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií až do úplného- průběhu hydrolýzy (5 hodin). Suspense se pak filtruje, otruby se oddělí a filtrát se pro extraktivní esterifikaci ochladí na 5 10 °C. К ochlazenému roztoku se přidá methylenchlorid (32 ml), pak 0,5M roztok difenyldíazoimethanu v methylenchloridu (24 ml). Přidáním 28% kyseliny fosforečné se pak pH upraví na 3,0. Po jedné hodině se reakční směs nechá ohřát na 20 °C. Pomalu se přidává heptan (56 ml) a vzniklá krystalická sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje filtrací. Výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu 3,0 g (50 %).
Příprava 4
Benzhydryl 7-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylát
К suspensi PC15 (8,3 g, 40 mmol) v dl249512 chlormethanu (100 ml) se přidá pyridin (3,2 g, 40 mmol) a směs se míchá 20 minut při 20 °C. Ke směsi se za míchání najednou přidá benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenyIacetamido-3-cefem-4-karboxylát, připravený postupem .podle přípravy 3 (5,1 g, 10 mmol), při teplotě —40 CC. Směs se míchá při —10 o Celsia 15 minut a pak se nechá stát 7 hodin při —10 °C až —15 °C. K ochlazenému roztoku (—20 °C) se přidá .proipain-l,3-diol (10 ml) a směs se nechá stát při —20 °C 16 hodin a pak se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se promyje ledovou vodou (2 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10· ml) vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Gumovitý odparek (12 g) se rozpustí ve směsi CHC13 a n-hexanu (2:1) a chromatografuje na koloně silikagelu (200 g) za použití stejného' rozpouštědla jako· elučního činidla. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu se odpaří ve vakuu a odparek se rozmělní v n-hexanu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,1 g, 51 %) t. t. >110 °C (rozkl.).
IČ: v KBr 3 400, 2 800, 1 785, 1 725 cm'1. UV: λ *°H 265 nm (E) % 160).
NMR· Á DMSO-d6 + CDC13
LY1H\. и pp,m
3,69 (2H, s),
4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz),
6,87 (1H, s),
7,3 (10, m).
Příklad 1
7-[ (Z)-2-m'ethoxyimmo-2- (2-aminothiazol-4-yl jacetamido )-3-(( 1-methyl-l-pyrrolidinium Jmethyl] -3-cef em-4-.karboxylát (la)
A. Benzhydryl-3-chlorme'thyl-7-[ (ZJ-2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl Jacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát (VIa‘)
Benzhydryll7-amino-3-chlorme'thyl-3l -cefem-4-ka'rboxylát připravený postupem podle přípravy 4 (2,29 g, 5,52 mmol) v CH3CN (57 ml) se nechá reagovat s bis('trimethylsilyljacetamidem (BSA, 4,09 ml, 16.6 mmol) při teplotě místnosti po· dobu 50 minut a získá se čirý roztok. K tomuto· rozto. ku se přidá roztok chloridu kyseliny, připravený z (Z)l2-methoxyimin0l2-(2ltritylaminothiazol-4-yl) · octové kyseliny (IVa) (2,04 g, 4,60 mmol) a PCls (1,15 g, 5,52 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, nalije Se do studené vody (200 ml) a extrahuje se · ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného·, vysuší a odpaří. Zbylý sirup (4 g) se chromatografuje na koloně silikagelu (150 g) a eluuje se postupně smě sí 10 :1 a 3 :1 toluenu a ethylacetátu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí, odpaří .a získá se 2,61 g (68 %) sloučeniny Via1 ve formě amorfního prášku.
NMR: δ cncb
3,50 (2H, s),
4,02 (3H, s),
4,33 (2H, s),
4,98 (1H, d),
5,87 (1H, q),
6,65 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,3 (25H, m).
B. Benzhydryl 3l)odmethyl-7-[ (ZJ-2-rnethoxyimino-2- (2-tritylammothiazoll -4-yl Jacetamido ] -3-cef em-4-karboxylát (VIIa‘J
Směs 3-chIor.methylderivátu (VIa‘) (1,50 g,
1,79 mmolu) a Nal (1,34 g, 8,93 mmolů) v methylethylketonu (30 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethylacetátu (100 ml] a promyje vodou, vodným roztokem ЫагВгОз a vodným chloridem sodným. Vysušením a odpařením se získá sloučenina Vila“ (1,47 g, 89 %) ve formě amorfního· prášku.
NMR: δ CDGh ppm
3,55 (2H, ABq),
4,00 (3H, s),
4,25 (2H, s),
4,97 (1H, d],
5,80 (1H, q),
6,65 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,3 (25H, m).
C. 7-[ (Z)-2lmethoxyimino-2l(2-aminO'thiazol-4-yl Jacetamido )-3-((1-methyl-llpyrτo.lidinium) methyl ] -3-cefem-4-karboxylát (fa)
Směs VIIa1 (4,5 g, 4,83 mmol) a N-methylpyrrolidinu (0,65 ml, 6,28 mmol) v CH2CI2 (45 ml) se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá ether (300 mililitrů) a oddělí se kvartérní sůl chráněného cefalosporinů, která se odfiltruje a zpracuje s 90% kyselinou trii luoroctovou (40 ml) jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se pak odpaří za sníženého· tlaku při teplotě nižší než 20· °C. Odparek se rozmělní s etherem a získá se sůl sloučeniny la s trif luor octovou kyselinou (2,40 g), která se rozpustí v methanolu [5 ml) a nechá reagovat s 1M roztokem sodné soli 2-ethylhexanové kyseliny v ethylacetátu (8 ml) při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po přidání ethylacetátu (100 ml) se sraženina (1,94 g) odfiltruje. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií bylo nalezeno, že surový produkt je 7% a· obsahuje v poměru 1: 8 Δ3 a Λ2 isomer. Čištění produktu vysoko249512 tlřiknu kapalinovou chromatografií bylo· opakovsno třikrát (Lichrosorb RP-18, 8x300 milimetrů, eluce 5% vodný methanol nebo 0,01M amoniumfosfátový pufr (pH 7,2) obsahující 5 % methanolu a získá se 35 mg (1,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého prášku. Nalezená čistota (vysokotlaká kapalinová chromatografie) 90 %. T. t. 150 °C (rozkl).
IČ: cm’1 1 770, 1 660, 1 620.
UV: A ^ířltový pufr' рИ 7 nm (ε)
235 (16 200),
258 (15 400).
NMR:
2,31 (4H, m),
3,08 (3H, s),
3,63 (4H, m),
4,09 (3H, s),
5,43 (IH, d, J = 4,8 Hz),
5,93 (IH, d),
7,08 (IH, s).
P ř i к lad 2
7- [ (Z)-2-melhoxyimino-2- (2-amino thiazol -4-y 1) асе tamido )-3-(( 1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cefem-4-karboxylát (la)
К míchanému roztoku 20,4 g (21,9 mmol) Vila1 v 150 ml bezvodého methylenchloridu se najednou přidá 2,42 g (28,5 mmol) 1-methylpyrrolldinu ipři teplotě místnosti. Směs se míchá 5 minut a pak nalije za intenzivního míchání do 1000 ml etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem (5 x 30 ml) a vysuší ve vakuu. Získá se 19,3 g chráněného produktu ve formě světle žlutého prášku.
IC: C cm1
400, 1 780 (s), 1 740, 1 675, 1 530.
Chromatografie na tenké vrstvě:
směs ethanol-CHC13 (1:3),
Rf - 0,30 (Rf = 0,95 pro VIIa‘).
Pevný podíl se rozpustí ve 185 ml směsi trifluoroctové kyseliny a vody (99:1), reakční směs se míchá jednu hodinu ipri teplotě místnosti a zahustí se na asi 30 ml při teplotě nižší než 10 °C. Koncentrát se nalije za intenzivního míchání do 1 000 ml etheru a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem (5 x 40 ml) a vysuší se ve vakuu. Získá se 10,6 g světle žlutého prášku. Prášek se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se filtruje. К filtrátu se přidá 45 ml 0,8M sodné soli ethylhexanové kyseliny v ethylacetátu. Vzniklá suspense se nalije do 400 ml ethylacetátu a filtrací se získá 8,08 g pevné látky, která je směsí sloučeniny uvedené v nadpisu a odpovídajícího 42-isomeru (Λ3/Δ2 = 1:8) (podle vysokotlaké kapalinové chromatografie, Lichrosorb RP-18 10 až 15 % methanolu v 0,01M fosfátovém pufru, pH 7). Druhá dávka z 28,9 g (31,0 mmol) VIIa‘ poskytla 16,0 g surového produktu (Δ3/Δ2 = 1:8). Isolace požadovaného Δ3-isomeru ze spojených surových produktů (24,08 g) použitím preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie (systém 500, Waters Associ-ates, Prep PAK 500/C18, 5—10 % CHsOH) poskytla 769 mg sloučeniny la.
Příklad 3
7- [ (Z)-2-methoxyimino-2- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] ]-3-[ (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (la)
7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-amino7-( (Z) -2-me thoxyimino-2- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetahido ]|-3-[ (1-methylByla provedena série pokusů pro stanovení efektu rozpouštědla, množství rozpouštědla a reakční doby na výtěžek sloučeniny la a na poměr Δ3/Δ2 v reakčním produktu. Obecný postup byl následující.
К suspensi 3-jodmethylderi'vátu vzorce VIIa‘ (45 mg, 0,048 mmol) v uvedeném množství v uvedeném rozpouštědle byl přidán roztok N-methylpyrrolidinu (0,01 ml, 0,087 mmol] v etheru (0,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po uvedenou dobu. Reakční směs se zředí etherem (5 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje a smísí s 90% trifluoroctovou kyselinou. Směs se míchá jednu hodinu a pak odpaří к suchu za sníženého tlaku při teplotě pod 20 °C. Poměr Δ3/Δ2 v získaném produktu se stanoví vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Lichrosorb RP-18, mobilní fáze, 0,01M amoniumfosfátový pufr pH 7,2 obsahující 15 % СНзОН, retenční čas Δ3 = 6,60 minut Δ2 5,56 minut). Výtěžek produktu a poměr Δ3/Δ2 isomerů pro· každý pokus je uveden níže.
, 26
| pokus | T<^2^]^oius1t&dlo· | poměr Vila“ (g) | reakční | výtěžek | poměr |
| č. | к rozpouštědlu (ml) | doba | (%) | Δ3/Δ2 | |
| • (min.) | |||||
| 1 | CH2CI2 | 1 : 20 | 15 | 73 | 1/8 |
| 2 | C^Clž·-^ (1/10) | 1 : 100 | 15 | 25 | 4/1 |
| 3 | ethylacetát-ether (1/10) | 1 : 100 | 15 | ”' 27 | 4/1 |
| 4 | ethylacetát-ether (1/10) | 1 : 100 | 60 | 64 | 2/1 |
| 5 | ether | 1 : 100 | 15 | 31 | 6/1 |
| 6 | ether | 1 : 100' | 60 | 62 | 3/1 |
| 7 | ether | 1 : 60 | 15 | 55 | 3,5/1 |
| 8 | ether | 1 : 60 | 60 | 82 | 1/1 |
Příklad 4
7- [ (Z) -2-ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [ [ 1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (Ib)
A. B-enzhydryl 3-chlormethyl-7-[ [Z)-2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylá’t (VIb)
K roztoku (Z)-2-etboxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)octové kyseliny (IV b) (1,095 g, 2,4 mol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá chlorid fosforečný (500 mg). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se směs najednou přidá k ledem ochlazenému roztoku sloučeniny V (1,083 g,
2,4 mmol) a bis(trímethylsilyl]acetamidu (1 · ml) v · dichlormethanu (20 ml). Po půlhodinovém míchání se reakční směs naleje do 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se chloroformem (100 ml). Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem, hořečnatým a odpaří za sníženého· tlaku.
Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu. Elucí chloroformem se získá sloučenina VIb ve formě amorfního prášku 1,76 gramu (86 %).
NMR: δ CO™ ppm
1,40 (3H, t, CH2CH3),
3,53 (2H, ABq, 2-CH2),
4,37 (2H, a, — CHzCi),
4,60 (2H, q, —CH2CH3),
4.90 (1H, d, 6-H),
5,89 (1H, d, 7-H),
6,88 (1H, s, thiazol-H),
6.91 (1H, s, benzhydr^yl-CH).
B. Difenylmethyl 7-[ (Z)-2-ethoxyimino-2-
- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-jjodmethyl-3-cefem-4-karboxylát (Vllb j
Směs VIb (1,07 g, 1,25 mmol) a Nal (562 mg, 2,75 mmol) v acetonu (20 ml) se míchá jednu hodinu. Směs se filtruje a filtrát se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se postupně promyje 5% vodným roztokem NazSaOs, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a -odpařením ,se získá 1,04 g (89 %) sloučeniny Vllb.
NMR: δ cdg . ppm
3,55 (2H, q, 2-CH2),
4,27 (2H, s, □№--),
5,02 (1H, d, 6-H),
5,87 (1H, d, 7-H),
6,68 [1H, s, thiazol-H),
6,93 (1H, s, benzhydryl-CH).
C. 7-f (Z)-2-ethoxyimii№-242-aminothiazol-4-yl )-acetam;do]-3-[ (1-mi^thyl-^-l-pyrroiidiníum]ra^^hyl] - -3-cí . fem-4-karboxylát (lb ]
Směs Vllb (333 mg, 0,35 mmol) a N-methylpyrvolidinu (00 mg, 0,7 · mmol v CHzClz 5 ml) se míchá 0,5 hodiny při tepioře místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se promyje etherem a rozpustí v 90% 'vodné kyselině trifluoroctové. Po stání '0.5 hodiny při tepOtě místnosti se směs zahustí za sníženého· tlaku. Ke koncentrátu se přidá ether, aby se· oddělil kvarternisovaný produkt, který se pak · odfiltruje , a rozpustí v malém množství methanolu. Roztok se chromatografuje na HP-2 koloně (40 ml). Elucí 30% vodným methanolem a následující lyofilisací se získá 0,062 g směsi A2 a Δ3 isomeru (Δ2:Δ3 = 5:1). Směs se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15% methanol) a požadovaný Δ3 isomer (lb) se isoluje ve formě světle žlutého· prášku, 4,9 mg [2,7 %).
UV: λ fosfátový pufr, pH 7
235 [151 000],
258 (14 000).
NMR: <D2O ppm
1.43 [3H, t).
2,33 (4H, m),
3,10 (3H, s),
3,64 (4H, m),
4,36 (2H, q),
5.44 (1H, d),
5,95 (1H, d),
7,08 (1H, s).
Příklad 5
7- [ (Z) -2- (2-propoxylmíno )-2-( 2-aminothiazoM-yl) ac etamido ] - 3- [ [ 1-methy 1-1 -ру г r-olicd iniium) methyl ] -3-cef em-4-karboxy lát (Ic) í * S 1 2
A. Difcnylmethyl 3-chlormethyl-7-[ (Z)-2- (2-propoxyimino )-2-( 2-trity lamí noth1 azol-4-yl) ace tamido ] -3-cef em-4-karboxylát (Víc)
Směs (Z) -2- (2-pr6ipoxyimíno )-2-( 2-trity 1αηι1η.'Ο-,ΙΡΐ·3Ζθ1-4-γ1)'θ€ί:ον€! kyseliny (IVc) (707 m), 1,5 mmol) a chloridu fosforečného (344 mg, 1,65 mmol) v dichlormethanu (14 ml) so míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a pak se nalije do roztoku sloučeniny V (677 mg, 1,5 mmol) a bis^rimethylsilyljacetamidu (1,1 ml, 4,5 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem (200 ml) a vodou (3 x 100 mililitrů), vysuší síranem sodným a odpařením se získá 1,4 g (100 %) sloučeniny VI.
IČÍ: cm_1
360, 3 020, 3 060, 2 960, 1 785, 1 725,
680, 1 520, 1 500, 1 450, 1 375, 1 300,
250, 1 160, 1 090, 1 060, 1 010, 990,
840, 710, 700.
UV: .1 'í™ nm (.)
240 [24 600), 260 (20 700).
NMR: ó ·: 1 1 ·[· ppm
1.35 (6H, d, | - 6Hz),
3,50 (2H, s), '
4.35 (2H, s),
4,58 (lil, m, J - 6Hz),
5,00 (1H, d, J - 4,5Hz),
5,91 (1H, d—d, J = 4,5, 9Hz, d. DžO,
4,5Hz),
6,68 (1H, s),
6,88 (1H, s),
7,25 (25H, sl.
B. Difenylmethyl 3ljodmethyl-7-( (Z)-2-(2-propoxyimino )-2- (2-tritylamlnofhiazol-4-yl acetamido]-3-cef em-4-karboxylát (Vile)
Směs sloučeniny Víc (500· mg, 0,55 mmol) a jodidu sodného (248 nm. 1,66 mmol) v acetonu (10 ml) se míchá 50 minut při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek rozpustí v ethylacetátu (15 ml), postupně promyje 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (10 ml), vodou (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem sodným a odpařením se získá 494 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu (Víle).
IC: cm“1
360, 3 040, 3 020, 2 960, 1 785, 1 720,
680, 1 600, 1 520, 1 500, 1 450, 1 370.
300, 1 230, 1 150, 1 115, 1 080, 990,
900, 840, 750, 700.
UV: λ Et°« nm. (ε)
240 (24 900), 260 (19 400).
NMR: δ CDC15 ppm
1,30 (6'H, d, J 6Hz),
3,37 a 3,70 (po· 1H, · d, J = 16 Hz),
4,22 (2H, s),
4,55 (1H, m, J 6Hz),
4.95 (1H, d, J 4,5Hz),
5.83 (1H. d—d, J 4,5 .a 9Hz, · d DžO),
6,66 (1H, ·3),
6,87 (1H, s),
7,25 (25H, s).
C. 7-[ (Z)-2-(2lproρoxyimino)-2-(2-amtoo·thiaznl-4-yl )acet<amtdo [|-3-( (1-methyllllpyrrofid.i,niπm) methyl ] -3-ctfeml4-.k.arboxylát (lc)
Směs [sloučeniny Vile (545 mg, 0,55 mmol) a. 1-methylpyrrolidinu (70 mg, 0,82 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 30· minul při teplotě místnosti a zředí etherem (100 ml). Vzniklá· sraženina se odfiltruje. Roztok sraženiny v 90% trifluoroctové kyselino (4,5 mi) se míchá 30 minut při teploitě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Od par ok so rozmělní etherem a získá se 317 miligramů surového produktu, který sé chro·'’a.:cg’V)tuje na HP-20 koloně (50 ml), eluuje směsí voda, (500 ml) a 30 % CH3OH (500 miiiíil· · ů [. Eluát 30% methanolem se zahustí ·· 1 vod lisu je. Získá se tak 109 mg směsi Δ2 a Δ5 isomerů (A2/A3 6:1). 100 mg této směsi s ·-· čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Lichrosorb RP-18, 15 % McOH a získá se 5 mg (3 %) požadované sloučeniny lc.
UV: A Jý* J ilurr nm (e)
236 (15 100), 252 (14 600).
NMR: λ pum
1,42 (6H. d J - 6Hz),
2,33 (4H, s),
3,10 (3H, s),
3,65 (4H, s),
3.83 a 4,23 (po 1H, d, J 17 Hz),
5,45 (1H, d, J 4,5 Hz),
5.95 (1H, d, I -- 4,5 Hz),
7,05 (lII, sl.
Příklad 6
7- ( (Z) ^-ailyloxylmino-z-(2-amino·thiazoll -4-^1) aceta mido )-3-(( 1-methyl-l-pyrooilidinium ('methyl ] -3-ce fe-m-4-karboxylát (ld)
A. Benzhydryl 7-( (Z)-2-allyloxyrmiino.-2-(2-trityl'amino^t^t^i^a^2^o^]^-^4-yl) acetamido] -3-chlorme,thyl-3-cefem-4-]karboxylát (Vid)
K suspensi sloučeniny V (1,35 g, 3 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá bis(trimethylsilyljacetamid (1,1 ml, 4,5 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě míst24Э512 nosti, až se získá čirý roztok. Směs (ZJ-2-allyloxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yljoctové kyseliny (IVd) (1,40 g, 3,0 mmol) a chloridu fosforečného (690 mg, 3,3 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se míchá 15 minut ipři teplotě místnosti a najednou se nalije do roztoku trimethylsilylované sloučeniny V. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a zředí se ethylacetátem (200 ml), promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vody, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (Wako-gel, C-200, 30 g). Kolona se eluuje chloroformem a frakce obsahující požadovaný produkt se spojí. Odpařením za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v nadpisu (Vid) ve formě amorfního prášku, výtěžek 2,32 g (89 %). T. t. 100 — 115 °C (rozkl.J.
IC: cm“1
990, 1 790, 1730, 1 680, 1530, 1 380, 1250, 1 160, 1020.
NMR: <5cnc13 ppm
3,50 (2H, 2-H),
4,32 [2H, s, 3-CH2),
4,6 — 6,1 [7H, m, СНгСН=СН2 a 6,7-H),
6,70 (1H, s, thiazolové-H),
6,90 (1H, s, PhsCH),
7,1 — 7,6 (ЗОН, m, fenylové protony).
Analýza pro· C18H40N5O5S2CI. 1/3 СНС1з: vypočteno:
C 64,05, H 4,45, N 7,73, S 7,08, Cl 7,82, nalezeno·
C 64,13, 63,99, H 4,61, 4,64, N 7,50, 7,30, S 6,85, 6,85, Cl 7,55, 7,46.
B. Benzhydryl-7-[ (Z)-2-allyloxyimino-2-
- (tritylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylát (Vild)
Směs sloučeniny Vid (2,30 g, 2,65 mmol) a jodidu sodného (2 g, 13,3 mmol) v acetonu (15 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Roztok olejovitého zbytku v ethylacetátu (200 ml) se promyje 10% thiosíranem sodným a vodou, odpaří za sníženého tlaku a ve formě amorfního· prášku se získá sloučenina vzorce VILd, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Výtěžek 2,52 g (99 %).
C. 7-[ (Z)-2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-y]) acetamido j-3-[ (1-methyl-l-pyrrolidinium Jmethyl ] -3-cefem-4-karboxylát (Id)
Směs sloučeniny Vild (478 mg, 0,5 mmol) a N-methylpyrrolidinu (0,05 ml, 0,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se míchá 20 minut při teplotě místnosti, zředí se etherem (50 ml) a vysráží se tak kvarterniso.vaný produkt (výtěžek 500 mg). Směs kvarternisováného produktu a trifluoroctové kyseliny (2 ml) se nechá stát při teplotě místnosti
1,5 hodiny, zředí se etherem, vysráží se trk surová sůl produktu s trifluoroctovou kyselinou (výtěžek 265 mg), která se chromatografuje na koloně HP-20 (1,8 x 18 cm). Kolona se el-uuje vodou a 30% vodným methanolem. Methanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se lyofilisuje a získá se tak amorfní prášek (výtěžek 124 miligramů), který obsahuje požadovaný produkt (17 %) a odpovídající Δ2 isomer (83 proč.). Směs se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií [Lichrosorb RP-18; 0,01M NHdHfPOi (pH 7) : СНзОН - 85 : 15]. Eluát se okyselí na pH 3 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a chromatografuje na koloně HP-20 (1,8 x 10 cm). Kolona se eluuje vodou a pak 30% vodným methanolem. Methanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se lyofilisuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (Id) ve formě amorfního· prášku (výtěžek 13 mg, 5,1 %).
T. t. 155 °C (rozkl.).
IC: cm*1
600—2 800, 1 770, 1 670, 1 610, 1 530,
200.
UV: v ^x 7 iKlfr nm (ε)
235 (16 600), 253 (15 600).
NMR: ÓD2° ppm
2,1 — 2,5 (4H, m, pyrrolidinové-H),
3.10 (3H, s, NCHs),
3,4 — 3,8 (4H, m, pyrrolidinové-H),
5,95 (1H, d, 4Hz, -H),
7.10 (1H, s, thiazolové-H).
P 14 к 1 a d 7
7-(2-( 2-aminothiazo 1-4-yl) - (Z) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimiino·) -acetamido] -3- [ (l-methyl-l-pyiTolidinium)methyl 1 -3-cefem-4-karboxylát (le)
A. Benzhydryl 3-chlormethyl-7-[ (Z)-2- (2-!t-butoxykarbonylprop-2-oxyimino]-2- (2-trity lamino thiaZ'Ol-4-y 1) acetamido 1 -3-cefem-4-karboxylát (Va)
Postup 1
Směs [Z )-2- ^-torc-buto.xykarboinylprop^^-oxyimino )-2-( 2-tritylammothiazol-4-yl)octové kyseliny (ПГа) (1,94 g, 3,6 mmol), DDC [742 mg, 3,6 mmol) a N-hydroxybenztr fazolu (486 mg, 3,6 mmol) v tetrahydrofuranu (45 ml) se míchá 45 minut při teplotě místnosti, přičemž dochází к vylučování dicyklohexyl-močoviny. Dicyklohexylmočovlna se odfiltruje a filtrát se smísí se sloučeninou vzorce V (1,5 g, 3,6 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v chloroformu' (20 ml), promyje - nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří k suchu. Odparek 3,9 g se rozpustí ve směsi n-hexanii a chloroformu (1:2) a prolije se ve stejné směsi rozpouštědel sloup cem silikagelu (40 g). Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu 'se odpaří ve vakuu -a získá se 1,3 g (39 %) sloučeniny Va, teploty tání >100 °C - (rozkl.).
IČ: cm-1
990, 1 79Í;. 1 715, 1 690.
UV: λ 240 (E l·',, 280), 265 (Ej 190).
NMR: opru
1,45 (9H, s],
1,63 a 1,66 (ro 6H, «),
3,49 (2H, široký s),
4,34 (2H, s),
4.96 (1H, d, J - 4,5 Hz),
5,90 (1H, d -d, J = 4,5 a 7,5).
6.66 (1H, sl,
6,86 (lH. s),
7,0 — 7,5 (25H, m),
8,23 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Postup 2
Roztok sloučeniny V (1,86 g, 4,49 mmol) v CHsCN (46,5 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyliacetamidem (3,33 ml, 13,5 mmol) při teplotě místnosti po dobu 50 minut -a získá -se -čirý roztok. K tomuto -roztoku se přidá chlorid kyseliny, který byl připraven ze sloučeniny llla‘ (2,56 g, 4,49 mmol) -a chloridu fosforečného· (1,12 g, 5,38 mmol) v methylenchloridu (26 -ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě mto*orod, nalije se -do studené -vody (100 ml) - a- extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloUV: λ Z“ nm 240 (E - - 270), 265 ridu sodného, vysuší a odpaří. Odpařený sirup (5 g) -se chromatografuje na koloně silikagelu [100 g) elucí směsí 10 : 1 -toluenu a ethylacetátu. Frakce obsahující požadovanou -sloučeninu se spojí a odpařením se získá 2,84 g (35 %) sloučeniny Va.
B. Benzhydryl 7-[ (Z)-2-(2-íerc.butoxykar'boinyl prop-l-oxyimino )-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido· ’| -3-jodmetb.yl-3-cefem-4-karboxylát (Via)
Směs -sloučeniny Va (500 mg, 0,53 mmol) a- Nal (240 mg, 1,6 mmol) v acetonu (3 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve -vakuu. K odparku -se přidá methylenchlorid (20 ml) a voda (10 ml). Organická fáze -se promyje 10% thiosíranem sodným (5 ml) a vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu -se získá 540 mg (90 proč.) -sloučeniny Via ve formě amorfního prášku, teploty tání 106 °C (rozkl.).
IČ: too cm-1
35oj 1 790, 1 690.
(E 1 - 190).
NMR: Sppm
1,44 (9H, s),
1,65 (6H, S),
3,54 (1H)1
4,28 (2H, s),
4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,85 (1H, d-d, J = 4,5 -a 7,5 Hz),
6,70 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,1 — 7,5 (25H, m).
I
C. 7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl ] - (Z) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimino) acetumido] -3- [ (1-rnethyl - - 1-pyrrobdinium) methyl ] -3-cefem-4-karboxylát (to)
Směs jodmethylderivátu Via (538 -mg, 0.51 mmol) a N-methylpyrrolidinu (0,079 ml, 0,076 mmol) v -CH2CI2 (10,8 ml) se nechá stát při teplotě místnosti 30 minut -a -pak -se zředí etherem (80 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje -a promyje etherem. Zís-ká se 420 mg kvarternisovaného produktu, ze kterého se odstraní chránící skupina reakcí s 90 % trifluoroctovou kyselinou (4,2 -ml) 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak -odpaří -k -suchu. Získá -se -surová sůl sloučeniny Ia s trifluoroctovou kyselinou (245 mg, -kvantitativní -výtěžek), která je směsí 1: 4 A3 -a A2 isomerů. Surový produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií [Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, elucí 0.01M - amomiumfosfátovým pufrem (pH 7,0) obsahujícím 10 % CH3OH]. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří na malý objem. Koncentrát se upraví na pH asi 2 přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a prolije kolonou s HP-20 (2 x 15 centimetrů), aby -se odstranily -anorganické soli. Kolona -se promyje vodou (1 000 ml) -a eluuje -se 30% methanolem. Eluát se odpaří a- lyofiliisuje -a získá -se 21 mg [10 %) sloučeniny uvedené v nadpisu (Ie) ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 160 °C (rozki.).
IČ:
400, 1 775, 1 610.
UV: λ fosfat°vý Pf pH 7 nm (ε
237 (15 700),
257 (155 500).
NMR: δΌ2° ppm
1,65 (6H, s),
2,3 (4H, m),
3,09 (3H, s),
3,6 (4H, m),
4,0 (2H, m),
5,44 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,94 (1H, d),
7,15 (1H, s).
Příklad 8
Provede se obecný postup podle příkladu 7 s tou výjimkou, že (Z )-2- (2-terc.butoxykarbonylprop-2-oxylmino) -2- (2-tritylamlnothiazol-4-yl)octoivá kyselina se nahradí za ekvimoiární množství (Z ] -2- (ter cjbutoxykarbonylme thoxyl!mino)-2- (2-tritylamiinothiazol-4-yl) octové kyseliny, [ Z) -2- (1-ter c.buŤoxykarbonylethoxyimtoo· )-2-( 2-trityl aminothiazol-4-yl) octové kyseliny, (Z)-2-(2-terc.butoxykar bonylbut-2-oxyimino) -2- (2-trity laminothiazol-4-yl) octové kyseliny, (Z) -2- (3-ter c.butoxykarbonylp^€^r^'--3-o^xyimino) -1- (2tritylaminothiazol-4-yl) octové kyseliny, (Z) -2- (1-terc.butoxykarboiiylcykloprOip-l-oxyimino·) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)ioctové kyseliny, (Z) -2- (1-ter c.butoxykarbony lcykiobut-1-oxyimino) -2- (2-trity larniinothlazoM2 4 3 5 1 2
-yljoctové kyseliny a (Z) -2- (1-'terc.butoxykarbonylcyklopent-l-oxyíminoi )-2-( 2-tritylaminot:hiazol-l-yl (octové kyseliny a získá se tak
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (kar boxy•met’hoxyimi:no·) acetamldoi ]-3- [ (1-methyl-l-pyrr olidinium jmethyl ] -3-cef em-i-^^^arboxylát^,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (kar boxyethoxyimino· Jacetamido]-3- [ (1-methy --l-pprrolldinium) methyl ] -3-cef em-4-ka-rboxyiát,
7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl)- (Z )-2- (2-k-arboxyib ut-2-oxy imino) acetamido] -3- [ (l-methyl-l-ipyrrolidimum) methyl ] -3-cef em-4-karboxy lát,
7-(2-( 2-aminotbiazo;l-4-yl) - (Z) -2- (3-karboxypent-3-oyyimmo jacetamido ] -3- [ (l-rnethyl-l-pyrrolidinium )metbyl]-3-cefem-4зkarboxy lát,
7-(2-( 2-am.inothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-karboxycyklo]irop-l-oxyimino Jacetamido· ] -3- [ (l-methylil-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát,
7- [ 2- (2-aminO'tbiazoi-4-yl) - (Z) -2- (1-karboxycyklobut-l-oxyimino) acetamido] -3- [ (l-mιetbyl-l-pyrrolidlnium) methyl ] -3-cefem-4-^^^^'rboxyiát, a
7-(2-( 2-aminotbiazol-4-yl)- (Z )-2- (1-karboyycykloρeint-l-oxyimiιno]acetamido] -3- [ (l-i^^^l^^^l^-^-l-p^^i^^^olidiínrum) methyl ] -3-cefeim-4-karboxylát.
Claims (3)
1. Způsob přípravy derivátů cefaiosporinu obecného vzorce I (!) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl nebo skupina kde
R2 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl л с κ j 2
R3—C—R4
COOH kde· R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo-· ethyl nebo· R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, mohou tvořit cykloalkylidenový kruh obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku, nebo netoxických farmaceuticky vhodných solí, fyziologicky hydrolyzovatelných esterů nebo jejich solvátů, vyznačený tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce XVI (XV l) nebo její N-siiylderivát, · kde B1 je atom vodíku nebo· běžná skupina chránící karboxy lovou skupinu, acylačním derivátem kyseliny obecného vzorce XVII
C COOH
II
2 OR kde B2 je běžná skupina chránící aminoskupinu, R2 má výše uvedený význam a případně přítomná karboxylová skupina v ‘substi tuentu R2 je chráněna, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce XV kde Β1, B2 a R2 mají výše uvedené významy, načež se odstraní všechny chránící -skupeny obvyklými způsoby, načež se sloučeniny vzorce I, popřípadě převedou na netoxické farmaceuticky vhodné soli, fyziologicky hydrolyzovateiiné estery nebo solváty.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající sloučeniny •obecných vzorců XVI a XVII za vzniku 7- [ 2-( 2-aminothIazol-4-yl ] - (Z) -2- (2-lkarboxyρro'0-S-oxχiImno )a-cetamid.o]-3-[ (l-miethyl-l-pyrnliidinium jmethyl ] -3-cefem-4-karboxylátu nebo jeho netoxické farmaceuticky vhodné soli, fyziologicky ihydrolyzovatelného esteru nebo· solvátu-.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se spolu nechají reagovat odpovídající sloučeniny obecných vzorců XVI a XVII za vzniku δίο-ηδβηι^ obecného vzorce I, <kde
R2 je methyl, ethyl, isopropyl nebo allyl nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS84813A CS249523B2 (cs) | 1982-03-04 | 1984-02-06 | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
| US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249512B2 true CS249512B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=26998584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831295A CS249512B2 (en) | 1982-03-04 | 1983-02-28 | Method of cephalosporine's derivatives preparatio |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR870001986B1 (cs) |
| AT (2) | AT382155B (cs) |
| AU (1) | AU562776B2 (cs) |
| BE (1) | BE896086A (cs) |
| CA (1) | CA1213882A (cs) |
| CH (1) | CH654313A5 (cs) |
| CS (1) | CS249512B2 (cs) |
| DD (1) | DD210280A5 (cs) |
| DE (1) | DE3307550A1 (cs) |
| DK (1) | DK156900C (cs) |
| EG (1) | EG15934A (cs) |
| ES (2) | ES8403919A1 (cs) |
| FI (1) | FI74973C (cs) |
| FR (1) | FR2522659B1 (cs) |
| GB (1) | GB2116180B (cs) |
| GR (1) | GR77916B (cs) |
| HU (1) | HU193158B (cs) |
| IE (1) | IE56647B1 (cs) |
| IL (1) | IL68011A0 (cs) |
| IT (1) | IT1170307B (cs) |
| LU (1) | LU84674A1 (cs) |
| MY (1) | MY8700943A (cs) |
| NL (2) | NL193284C (cs) |
| NZ (1) | NZ203312A (cs) |
| PH (1) | PH18002A (cs) |
| PT (1) | PT76330B (cs) |
| SE (1) | SE453091B (cs) |
| SU (1) | SU1250173A3 (cs) |
| YU (2) | YU43822B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| EP0237735B1 (en) * | 1986-03-17 | 1994-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and process for production of the same |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| PT503453E (pt) | 1991-03-08 | 2001-10-31 | Biochemie Gmbh | Novo processo para a producao de cefalosporinas e novos intermeiarios neste processo |
| IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| JP4616844B2 (ja) * | 2003-12-23 | 2011-01-19 | サンド・ゲーエムベーハー | セファロスポリン合成に使用するための中間体の生成プロセス |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2760484C2 (cs) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| IT1164746B (it) * | 1978-10-27 | 1987-04-15 | Glaxo Group Ltd | Antibiotici cefalosporinici,composizioni che li contengono e procedimento per produrli |
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1983
- 1983-02-02 CA CA000420788A patent/CA1213882A/en not_active Expired
- 1983-02-10 AU AU11304/83A patent/AU562776B2/en not_active Expired
- 1983-02-16 NZ NZ203312A patent/NZ203312A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK086283A patent/DK156900C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 CS CS831295A patent/CS249512B2/cs unknown
- 1983-02-28 EG EG136/83A patent/EG15934A/xx active
- 1983-03-01 FR FR8303334A patent/FR2522659B1/fr not_active Expired
- 1983-03-01 FI FI830689A patent/FI74973C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IL IL68011A patent/IL68011A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IT IT47826/83A patent/IT1170307B/it active
- 1983-03-01 NL NL8300755A patent/NL193284C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 ES ES520224A patent/ES8403919A1/es not_active Expired
- 1983-03-02 GR GR70653A patent/GR77916B/el unknown
- 1983-03-02 PH PH28591A patent/PH18002A/en unknown
- 1983-03-03 CH CH1170/83A patent/CH654313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 SU SU833560801A patent/SU1250173A3/ru active
- 1983-03-03 IE IE455/83A patent/IE56647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DD DD83248457A patent/DD210280A5/de unknown
- 1983-03-03 SE SE8301178A patent/SE453091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 HU HU83729A patent/HU193158B/hu unknown
- 1983-03-03 GB GB08305940A patent/GB2116180B/en not_active Expired
- 1983-03-03 DE DE19833307550 patent/DE3307550A1/de active Granted
- 1983-03-03 PT PT76330A patent/PT76330B/pt unknown
- 1983-03-04 YU YU523/83A patent/YU43822B/xx unknown
- 1983-03-04 LU LU84674A patent/LU84674A1/fr unknown
- 1983-03-04 KR KR1019830000871A patent/KR870001986B1/ko not_active Expired
- 1983-03-04 AT AT0076183A patent/AT382155B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 BE BE0/210263A patent/BE896086A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 ES ES526397A patent/ES8507557A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-02 AT AT0228285A patent/AT384612B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 YU YU1496/85A patent/YU44777B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY943/87A patent/MY8700943A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-05 NL NL990039C patent/NL990039I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4406899A (en) | Cephalosporins | |
| US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0197409B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS249512B2 (en) | Method of cephalosporine's derivatives preparatio | |
| JPS625916B2 (cs) | ||
| JPH11255772A (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| GB2178032A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| CS232743B2 (en) | Method of cephalosporine preparation | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH0521912B2 (cs) | ||
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4645769A (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| JPS6067483A (ja) | チアゾリオメチル置換基を有するセフアロスポリン誘導体 | |
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| CS249523B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same |