HU193158B

HU193158B - Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot

Info

Publication number: HU193158B
Application number: HU83729A
Authority: HU
Inventors: Shimpei Aburaki; Hajime Kamachi; Yukio Narite; Jun Okomura; Takayuki Naito
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-04
Filing date: 1983-03-03
Publication date: 1987-08-28
Also published as: NZ203312A; YU43822B; DK156900B; PT76330A; KR870001986B1; KR840004118A; MY8700943A; FR2522659A1; NL990039I1; AT384612B; FI74973C; SE8301178L; PH18002A; SE8301178D0; DE3307550A1; IE830455L; GR77916B; ATA228285A; LU84674A1; SU1250173A3

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

R' jelentése hidrogénatom vagy tritil-csoport,

R² jelentése egyenes vagy elágazó

1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport vagy a (XVIII) általános képletű csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyűletek és azok belső sói és benzbiobil észterei előállítására.

Az 1 399 086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban igen nagyszámú (XIX) általános képletű, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport,

R^a jelentése egyvegyértékű éterképző szerves csoport, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik a szénatomhoz,

B jelentése kénatom vagy szulfoncsoport, P jelentése szerves csoport, cefalosporin-származékot írtak le.

A fenti szabadalmi leírásban R szubsztituensként nem említik a 2-amino-tiazol-4-ilcsoport, sem P csoportként az N-metil-pirrolídium-metilcsoportot (vagy más telített, nitrogéntartalmú gyűrűt, amely a 3-metil-csoporthoz nitrogénatomján keresztül kapcsolódik, és ami nitrogén atomján még további szubsztituenst is tartalmaz). A 3,971,778 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és ennek 4,024, 133; 4,024, 137; 4,064, 346; 4, 033, 950; 4, 079, 178; 4, 091, 209; 4, 092, 477; és 4, 093, 803 számú megosztott iratai hasonló leírásokat tartalmaznak.

A 4, 278, 793 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás nagyszámú (XX) általános képletű, ahol R^J, R², R³, R⁴, X és A a fent az (1) általános képletű vegyületre megadott megfelelő szubsztituenseket jelentik, cefalosporin származékot tartalmaz. A 78. oldalon található hosszú táblázat, amely 225. példa képletét tartalmazza, a 20. oszlopban nem tartalmazza azt a vegyületet, amelyben A jelentése N-metil-pírroIidiniummetilcsoport (vagy más telített heterociklusos nitrogén tartalmú gyűrű), amely a 3-metilcsoporthoz nitrogénatomján keresztül kapcsolódik és a nitrogénatom még további szubsztituenst is tartalmazhat. Az 1,604,791 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a fenti leírással összhangban van és lényegében azzal azonos. A 2, 028, 305 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés — bár formálisan nem közvetlenül kapcsolódó, azonos általános leírást tartalmaz — azonban olyan vegyületekre vonatkozik, amelyekben A jelentése hidrogénatom.

A 2, 805, 655 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat a (XXI) általános képletű

7-/2-(2-amino - tiazol-4-il)-2-(szin) - (metoxi2 imino) -acetamido/-cefalosporánsav - szárma zékokra, ahol R'NH jelentése kívánt esetben védett amincsoport, R² jelentése halogénatom vagy kívánt esetben szubsztituált hidroxilcsoport, tiolcsoport vagy aminocsoport, -COOR jelentése kívánt esetben észterezett karboxilcsoport, vonatkozik. Ugyancsak beleértendő az az eset, amelyben R² jelentése aminocsoport, amely diszubsztituens lehet, a szubsztituensek, a nitrogénatomot is beleértve, többek között pirrolidincsoportot képezhetnek. Nem vonatkozik azonban arra az esetre, amelyben R² jelentése N-metil-pirrolídinium metilcsoport (vagy bármely más kvaterner ammóniumcsoport) és az R² szubsztituens nem kapcsolódhat a 3-helyzethez metiléncsoporton keresztül.

A 4,278,671 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a (XXII) általános képletű 7-/2 -(2-amino-tiazol-4-il)- 2(szin)-(metoxi-imino)-acetamido/-cefalosporin származékokra vonatkozik, amelyekben R₂NH jelentése kívánt módon védett aminocsoport és R₃ jelentése hidrogénatom vagy nukleofil vegyület maradéka. A nukleofil vegyület maradéka elnevezés alatt széles körben értelmezett csoportokat értenek és a szabadalmi leírás értelmében R₃ jelentése kvaterner ammóniumcsoport is lehet. Kvaterner ammóniumcsoportonként a szabadalmi leírás a piridinium, különféleképpen szubsztituált piridinium, kinolinium, pikolinium és lutidinium csoportokat jelöli meg és nem vonatkozik olyan kvaterner ammóniumcsoportokra, amelyek teljesen telített nitrogéntartalmú heterociklikust tartalmaznak a nitrogénatomján keresztül kötve és ezen a nitrogén atomon még további szubsztituenst tartalmaznak.

Az 1,581,854 számú; nagy-britanniai szabadalmi leírás a fentivel megegyező és azonos tartalmú. Ugyanezen szabadalmi témakörbe tartozó, de formálisan nem egybevágó szabadalmak a 4, 098, 888 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és ennek részszabadalmi leírásai, amelyek a 4, 203, 899, a 4, 205, 180 és a 4, 298, 606 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, valamint az 1, 536, 281 nagy-britanniai szabadalmi leírás.

A 4, 168, 309 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a (XXIII) általános képletű cefalosporin származékokra vonatkozik, ahol R jelentése fenilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, karboxiesoport, alkoxikarbonilcsoport vagy cianocsoport, vagy R^a és R^b együttes jelentése, az őket összekapcsoló szénatomot is beleértve, cikloalkilidéncsoport vagy cikloalkenilidéncsoport: m és n 0 vagy 1 értékű úgy, hogy m és n értékének összege 0 vagy 1;

R¹ jelentése a hozzá kapcsolódó nitrogénatom-2193158 mai együtt széles körben definiált, de ebbe a telített öttagú gyűrű nem értendő bele. A (XXIV) képletű vegyületet a fenti szabadalmi leírás 5. példája ismerteti. Az 1,591,439 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás a fenti leírással azonos és lényegében azonos igénypontokat tartalmaz. A szabadalmi leírásban R jelentéseként a 2-amino-tiazol-4il-csoport nem megadott és az imino szubsztituens nem tartalmaz karboxilcsoportot.

A találmány tárgya, eljárás az (1) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport,

R² jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport vagy 3-butenilcsoport, vagy (XVIII) • általános képletű csoport, amelyben

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport cefalosporin-származékok és belső sóik előállítására, beleértve ezek körébe az (1) általános képletű vegyületek szolvatált származékait (hidrátjait is), valamint tautomer formáit, mint a 2-imino-tiazolin-4-il formája a 2-amino-tiazol-4-il egységnek is.

Mint a szerkezeti képletből is kitűnik, az (1) általános képletű molekulában az alkoxiimino (vagy alkenilimino) csoport vagy a karboxil-szubsztituált alkoxiimino csoport »szin« vagy Z konfigurációjú. Mivel ennek van geometriai izomerje, lehetséges, hogy valamennyi »anti« konfigurációjú vegyület is jelen van. A találmány tárgyát képező eljárás legalább 90%-ban szin geometriájú (1) általános képletű izomerek előállítására vonatkozik. Előnyösen az (1) általános képletű szin izomer molekula lényegében anti izomer mentes.

Az (1) általános képletű vegyület, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben antibakteriális hatású és baktériumfertőzés elleni kezelésben állatok és ember esetében is alkalmazható. Az (1) általános képletű vegyületet nem emésztőszerveken keresztül (parenterális) történő adagolás céljára a szokásos módon lehet formálni, ismert gyógyszerészeti hordozó és kötőanyagokat alkalmazva, dózisegységet tartalmazó formában elkészítve, vagy dózisegységenként több dózist tartalmazó tartókban kiszerelve készíthető el. A formált alak lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió olajos vagy vizes hordozóban és a szokásos diszperziós, szuszpenziós vagy stabilizáló adalékanyagokat tartalmazza. A formált alak lehet száraz por is, amelyet felhasználás előtt állítunk össze beadagolandó formává, például steril pirogén-anyagmentes vizzel.

Az (1) általános képletű vegyület kúp formájában is kiszerelhető és adagolható a szokásosan alkalmazott kúpalapanyagok, mint például a kakaóvaj vagy más gliceridek alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet kívánt esetben más antibiotikumokkal, mint például penicillinekkel, vagy más cefalosp.orinokkal kombinálva is lehet alkalmazni.

A dózisegység mennyiségű hatóanyagot tartalmazó formák előnyösen körülbelül 50500 mg aktív (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. Felnőtt ember esetében előnyösen a napi kezelési dózis körülbelül 500 — 5000 mg hatóanyag, az adagolás gyakoriságától függően. Amennyiben a beadagolás intramuszkulárisan vagy intravénásán történik, felnőtt ember esetében a napi teljes dózis körülbelül 750 — 3000 mg, osztott adagolásban, bár Pseudomanas fertőzés esetében a vegyületek magasabb napi adagolása is szükséges lehet.

Előnyösen alkalmazható (1) általános képletű vegyület az, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport. A legelőnyösebben alkalmazott vegyületek azok, amelyekben R² jelentése metilcsoport, vagy R³ és R⁴ mindegyikének jelentése metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek első vizsgálata során a vegyületek Minimális Inhibiciós Koncentrációját (MIC) két referencia vegyűlettel összehasonlítva (cefotaxim és ceftazidim) kétszeres agar-agar hígításos módszerrel, Mueller-Hinton agar-agarban hatos csoportokban, 32 mikroorganizmus törzzsel szemben határozták meg. A tesztben meghatározott MIC értékek geometriai középértékét az 1. és 4. Táblázatokban foglaltuk össze.

Látható, hogy valamennyi, a találmány szerinti eljárással előállított, megvizsgált anyag, legelőnyösebben az (la) képletű vegyület, (G—)-II és (G—)-III csoporthoz tartozó mikroorganizmusokkal szemben, az öszszehasonlított cefotaximnál aktívabb volt. Valamennyi, a találmány szerinti eljárással előállított, vizsgált vegyület, különösen előnyösen az (la) képletű vegyület, valamennyi vizsgált mikroorganizmussal szemben aktívabbnak bizonyult a ceftazidimnél, kivéve a (G—)-III csoport organizmusait, amelyek némileg érzékenyebbek ceftazidimmel szemben, a (G+)-Ia és (G-J-)-Ib mikroorganizmus csoportokkal szemben aktívabbnak bizonyúlt, mint a factazidim.

A legelőnyösebbnek bizonyult (la) képletű vegyület és a referencia vegyületek (cefotaxim és ceftazidim) felszívódását vizsgálták egérben, a vizsgált vegyület egyszeri intramuszkuláris, 20 mg/kg dózisú (ΙΜ-os foszfát pufferben oldott, pH 7) beinjekciózásával. Vérmintákat vettek az ovarium szinuszból 3

-3193158 heparinnal kezelt kapilláris csövekbe a Mueller-Hinton táptalajban Morganella Morganii A 9695 törzs, mint teszt mikroorganizmus, alkalmazásával megvizsgálták azokat. A különböző időtartamokhoz tartozó vérszintet, a felezési időket (tj/₂) és a görbék alatti területet (AUC) a 2. Táblázatban közöljük.

Az (la) képletü hatóanyaggal és az összehasonlító cefotaximmal, illetve ceftazidimmel szemben rezisztens mikroorganizmusok meghatározását is elvégeztük. Ezen vegyületek MIC értékeit meghatároztuk 240 EnterobacI, Táblázat teriaceae törzzsel szemben Mueller-Hinton táptalaj alkalmazásával és a 8, vagy ennél nagyobb MIC értéket mutató mikroorganizmusokat önkényesen a vegyületekkel szem5 ben rezisztens mikroorganizmusoknak tekintettük. A 240 mikroorganizmus közül legalább egy vizsgált vegyülettel szemben 27 bizonyult rezisztensnek. Ezek közül 3 mikroorganizmus volt rezisztens az (la) képletü 10 vegyülettel szemben, 15 mikroorganizmus volt rezisztens a ceftazidimmel szemben és 10 volt rezisztens a cefotaximmel szemben, amint ezt a 3. Táblázatban közöljük.

Vegyület MIC geometriai átlagértékek (Mcg/ml)

	(G+)-Ia (5 törzs)	(G+)-Ib (5)	(G-)-Ia (5)	(G-)-Ib (6)	(G-)-II (5)	(G-)-III (6)
la; R²-metál	1.2	3.1	0.025	0.13	0.33	2.8
Ib; R²-etil	1.4	3.1	0.087	0.32	1.0	5.6
Ic; R²-izopropil	1.4	3.6	0.35	1.3	3.2	11
ld; R²-allil	1.8	3.6	0.53	1,1	2.4	13
r (a) cefotaxim	1.0	2.2	0,015	0.35	4.1	22
j (^a) ceftazidim	5.1	12	0.070	1.7	2.6	1.8

(G+)-Ia: penicillin-érzékeny Staphylococcus aureus (5 törzs) (G+)-Ib: penicillin-érzékeny Staphylococcus aureus (5 törzs) (G-)-Ia: cefalótin-érzékeny E.coli (2 törzs), Klebsiella pneumoniae (1 törzs) és Proteus mirabilis (2 törzs) (G-)-Ib: cefalptin-érzékeny E scher ich i a co1i (3 törzs) és Ki.pneumoniae (3 törzs) (G-)-II: Pr. Morganii (1 törzs), Énterobacter cloacae (2 törzs) és Serratia marcescens (2 törzs) (G-)-III: Pseudomonas aeruginosa (6 törzs) (a) Öt kísérlet átlaga

2, Táblázat

Egérbe történt intramuszkuláris adagolás utáni vér hatóanyagszint (20 mg/kg dózis)

Vegyület Vérszint (mcg/ml) ti/2 AUC

Az adagolás után eltelt percek száma (perc) (meg óra/ml)

	10	20	30	45	60	90
la) R^z-metil^^a^	20,7	19.6	13.6	8.8	4	0.9	17	13
_f . (b) cefotaxim (c) ceftazidim	27.8	19.3	13	9.1	4.6	1.2	15	14
21 .5	18.4	14.9	8.7	4.4	0.8	17	13

(a) 2 vizsgálat átlaga (b) 1 vizsgálat (c) 3 vizsgálat átlaga

-4193158

3. Táblázat

A vizsgált 240 Enterobacteriaceae törzs MuellerHinton táptalajon végzett kísérletekben egy vagy több vizsgált hatóanyaggal szemben rezisztersnek (MIC =N8 /Lg/ml) bizonyult törzsei

Microorganizmus

Törzs MIC Qtg/ml) geometriai átlaga száma -----------------------------la ceftazidím cefotaxim

Escherichia coli 1 0.

Escherichia coli 1 4

Klebsiella pneumoniae 1 2

Enterobacter aerogenes 3 0.

Enterobacter aerogenes 1 4

Enterobacter cloacae 1 0.

Enterobacter cloacae 3 0.

Enterobacter cloacae 3 1.

Enterobacter cloacae 1 >32

Citrobacter freundii 2 0.

Citrobacter species 1 0.

Proteus vulgáris 1 0.

Morganella morganii 1 0.

Serratia marcescens 1 1

Serratia marcescens 1 2

Serratia marcescens 2 2.

32 8

0.5 8

0.13

32 13

32

4 8

40 50 >63 >63 >63 >63

45 32 >63 32

8 8

32 32

16'

16

2 11

-5193158

3. Táblázat (folyt.)

Microorga- Törzs MIC Qig/ml) geometriai átlaga nizmus száma -------------------------------la ceftazidim cefotaxim

Serratia

marcescens	1 4	8	63
Serratia
marcescens	1 8	16	8
Serratia
marcescens	1 32	63	63
A rezisztens törzsek teljes száma	27 3	15	18
	4. Táblázat
	MIC (mcg/ml)	geometriai	átlagértéke
Vizsgált mikroorganiz-		Vegyület

musok	(le) vegyület	cefotaxim^¹	cef tazidin/^a)
(G+)-Ia (5 törzs)	14	1.0	5.1
(G+)-Ib (5)	33	2.2	12
(G-)-Ia (5)	0.066	0.015	0.070
(G-)-IB (6)	0.79	0.35	1 .7
(G-)-II (5)	1»2	4.1	2.6
(G-)-III (6)	4.0	22	1 .8

(G+)~Ia: penicillin-érzékeny S.aureus 5(törzs) (G+)-Ib: penicillin-érzékeny S,aureus (5 törzs) (G-)-Ia: cefalotin-érzékeny E.coli (2,törzs),

Ki, pneumoniae (1 törzs) és Pr, mirabilis (2 törzs) (G-)—Ib: cefalotin-érzékeny E.coli (3 törzs) és Ki.pneumoniae (3 törzs) (G-)-II: Pr.morgani (1 törzs), Ént.Cloacae (2 törzs) es Ser.Marcesc (G-)-III:Ps. aeruginosa (a) Öt kísérlet átlaga

Látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (le) képletű vegyület a (G—)-II vizsgálat mikroorganizmus csoporttal szemben aktívabb volt, mint a cefotaxim és sokkal aktívabb volt, mint a cefotaxim (G—)-III vizsgált mikroorganizmus csoporttal (Ps. aeruginosa) szemben. Minden Gram negatív mikroorganizmussal szemben, aktívabb volt mint a ceftazidim, kivéve a (G—)-111 (Ps. aeruginosa) csoportot, amely 6 (,2 törzs törzs) valamivel érzékenyebb volt ceftazidimmel szemben.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Két alapvető eljárást dolgoztunk ki a kiindulási cefalosporin 7-helyzetben és 3-helyzetben szubsztituenst tartalmazó cefalosporinokká történő átalakítására. Vagy első lépésben a meglévő 7-helyzetű szubsztituenst eltávolítjuk és az újabb kívánt 7-helyzetű szubsztitu-6193158 enst bevezetjük, majd a kívánt 3-helyzetű szubsztituenst építjük be a molekulába. Másik eljárásként első lépésben bevezetjük a

3-helyzetű kívánt szubsztituenst, majd ezt követően cseréljük ki a 7-helyzetű szubsztituenst. A találmány szerinti eljárás mindkét módszert magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek előállítására, de előnyösen először a 7-helyzetű szubsztituens cseréjét hajtjuk végre, majd ezt követi a 3-helyzetű szubsztituens bevezetése. Az előnyösen alkalmazott eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, míg a másik, ugyancsak a találmány tárgyát képező eljárást a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. A »Tr« rövidítés tritílcsoportot (trifenil-metil) jelent, amely előnyösen alkalmazott védőcsoport. A »Ph« rövidítése fenilcsoportot jelöl. Igya—ΟΗ(ΡΗ)₂egység jelentése benzhidrilcsoport, amely előnyösen alkalmazott karboxil-védőcsoport. A 3. és 4. reakcióvázlaton az (le) képletű vegyület szintézisét mutatjuk be, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, R³ és R⁴ jelentése egyaránt metilcsoport.

Ugyan a fenti reakcióvázlatok az előnyösen alkalmazott többlépéses eljárásokat tartalmazzák, az (I) általános képletű vegyületek előállítására, más kiindulási anyagok és eljárások segítségével is előállíthatok, a reakcióvázlat kulcslépésének közbenső termékei. Az 1. reakcióvázlat kulcslépése a (VII) képletű vegyület reakciója az N-metil-pirrolidinnel. A (VII) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható. Hasonlóan a 2. reakcióvázlat kulcslépése a (XII) képletű vegyület reakciója a (IV) képletű vegyülettel. Mind a (XII) képletű, mind pedig a (IV) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható.

A 3. reakcióvázlat kulcslépése a (Via) képletű vegyület reakciója N-metil-pirrolidinnel. A (Via) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható. Hasonlóan a 4. reakcióvázlat kulcslépése a (XII) képletű vegyület reakciója a (Illa) képletű vegyülettel. Mind a (XII) képletű, mind pedig a (Illa) képletű vegyület más eljárásokkal is előállítható.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R² jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, vagy (XVIII) képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, fiziológiásán hidrolizálható észterei és szolvatált származéka előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XIV) képletű vegyületet, ahol R² jelentése a fent megadott, B¹ jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, N-metil-pirrolidinnel reagáltatjuk és a (XV) képletű vegyületet állítjuk elő, majd a szokásos eljárásokkal valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, vagy a (XlVa) általános képletű vegyületet, ahol

R³ és R⁴ jelentése a fent megadott B¹ és B³jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport B² jelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, reagáltatjuk N-metil-pirrolidinnel, és így a (XVa) képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot szokásos eljárásokkal eltávolítjuk.

A reakciót nem vizes szerves oldószerben, mint például metilénkloridban, kloroformban, etiléterben, hexánban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, és hasonló oldószerekben vagy ilyen oldószerek keverékében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen —10—50°C közötti hőmérsékleten, normál esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Minden mól (XIV) vagy (XlVa) képletű vegyületre legalább egy mól N-metil-pirroIidin mennyiséget kell alkalmazni, normál esetben 50-100%-os N-metil-pirrolidin felesleget alkalmazunk.

A B¹ és B³ betűkké jelzett karboxil-védőcsoportként irodalomban leírt védőcsoportok, mint például aralkilcsoportok, például benzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, p-nitro-benzilcsoport és difenil-metilcsoport (benzhidrilcsoport); alkilcsoportok, például t-butilcsoport; haloalkilcsoport, pédául 2,2, 2,-triklór-etilcsoport és más leírt karboxil-védőcsoportok, például az 1,399,086 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban leírt csoportok lehetnek. Előnyösen olyan karboxilvédőcsoportok alkalmazhatók, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyösen alkalmazhatók karboxil-védőcsoportok a benzhidril és a t-butilcsoport,

A B² betűvel jelzett amin-védőcsoportként ugyancsak az irodalomban leírt védőcsoportok alkalmazhatók, mint például a tritilcsoport és az acilcsoportok, mint például a klóracetilcsoport. Előnyösen savas kezeléssel könnyen eltávolítható amin-védőcsoportokat, mint például tritilcsoportot, alkalmazunk.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű, ahol R² jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenilcsoport,

3- butenilcsoport vagy (XVIII) képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R³ és R⁴ jelentése együttesen, beleértve az őket összekapcsoló szénatomot is, 3-5 szénatomszámú cikloalkilidéncsoport, vegyület és benzhidril észterei, azzal jellemezve, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet vagy annak N-szilil származékát, ahol B¹ jelentése hidrogénatom, vagy szokásos karboxil-védőcsoport, acilezzük a (XVII) általános képletű savszármazék acilező ágens, ahol B² jelentése szokásosan alkalmazott amin-védőcsoport, R² jelentése a fent megadott, segítségével és így a (XV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, 7

-7193158 vagy a (XVI) általános képletű vegyűletet, vagy annak N-szilil-származékát a (XVIIa) általános képletű savszármazéjk acilező ágens, ahol B² jelentése szokásosan alkalmazott amin-védőcsoport, B³ jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, R³és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, segítségével acilezzük és a (XVa) általános képletű vegyűletet állítjuk elő, majd valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk.

A (XVII) és (XVIIa) általános képletű acilező savszármazékok, savhalogenidek (különösen előnyösen savkloridok), vegyes savanhidridek (mint például pivalinsavból és haloformiátokból, például klórhangyasav-etilészterböl képzett vegyes savanhidrid) és aktivált észterek [mint pélául N-hidroxi-benztriazolból kondenzáló ágens, mint diciklohexil-karbodíimid, (DCC), jelenlétében képzett reagens] lehetnek. Az acilezés a (XVII) és (XVIIa) általános képletű szabad sav segítségével is végrehajtható kondenzálószer, mint pélául diciklohexil-karbodiimíd, karbonil-dimidazol vagy izoxazolium só jelenlétében. A fent alkalmazott »acílező származék« elnevezésbe beleértjük a (XVII) és a (XVIIa) általános képletű savat is a fent leírt kondenzálószerek jelenlétében, A (XVII) és a (XVIIa) általános képletű savak előnyösen alkalmazott acilező származékai a savkloridok, előnyösen savkötőszer, különösen előnyösen tercier amin savmegkötők, mint trietilamin, dímetil-anilin, vagy piridin jelenlétében alkalmazva azokat.

Amennyiben az acilezést savhalogeniddel hajtjuk végre, vizes reakcióközeg is alkalmazható, de előnyösen nem vizes közeget alkalmazunk. Amennyiben az acilezést savanhidridekkel, aktivált észterekkel vagy kondenzáló ágens jelenlétében, szabad savval hajtjuk végre, a reakciót vízmentes közegben kell végrehajtani. Az acilezés végrehajtásához használt oldószerek előnyösen halogénezett szénhidrogének, mint diklórmetán, kloroform, de tercier amidok is alkalmazhatók, mint dimetil-acetamid, dimetilformamid és más szokásos oldószereket is alkalmaztunk, mint tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók.

Az acilezési reakciót —50--[-50^oC közötti, előnyösen szobahőmérséklet alatti, legelőnyösebben —30 — 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyület acilezését előnyösen sztőVegyület R² Termeié chiometrikus mennyiségű (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű acilező ágens alkalmazásával, kívánt esetben kis feleslegben (például 5-25% feleslegben) alkalmazott acilező ágenssel hajtjuk végre.

A (XVI) általános képletű vegyűletet, előnyösen N-szilil származékként (vízmentes közegben végezve a reakciót), acilezzük. Ezt alkalmasan in situ készítjük el, egyszerűen a (XVI) általános képletű vegyülethez alkalmas szililező ágens (például N,O-bisztrimetil-szilil-acetamid) adagolásával a (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű acilezőszer beadagolása előtt. Előnyösen egy mól (XVI) általános képletű vegyületre 3 mól szililező ágenst alkalmazunk. A szilil vegyület könnyen eltávolítható az acilezés után víz hozzáadásával.

A (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű acilező savak és ezek amin-védett származékai az irodalomban leírt, ismert vegyűletek és ismert eljárásokkal előállíthatók. A (Z)-2-(2-t-butoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino)25 2- (2-tritílamino-tiazol-4-il) -ecetsav (Illa) előállítását a 4,258.041 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás és a 2.025.395 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás eljárása szerint végeztük, 01vadáspontja 152—156°C (bomlik) irodalmi ³ adatok szerint, az általunk előállított vegyület olvadáspontja 174—175°C (bomlik).

1. Előállítás (Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-tritil-amÍno-tíazol4-il)-ecetsav etilészter (Illa)

5. 00 g(10,9 mmol) (Z) -2-(hidroxi-imino)2- (2-tr itil - am ino-t i azol-4-il) -ecetsav etilész⁴⁰ tér (II), 2,04 ml (32,0 mmól) metiljodid és 4,54 g (32,8 mmól) kálumkarbonát elegyét 100 ml száraz dimetilszulfoxidban (DMSO) éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízre öntjük. A kiváló csapadé45 kot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 5,15 g kívánt terméket kapunk (kvantitatív termelés), amelynek olvadáspontja 115°C (bomlik),

NMR: CDC1₃ ppm 1,32 (3H,t)l, 3,98 (3H, s),

4,30 (2H, q), 6,42 (IH, s), 7,2 (IH, m), 7,25 (15H, s).

A (Illb, lile, és Ilid) képletű vegyületeket a fent leírt eljárás szerint állítottuk elő, de metiljodid helyett a megfelelő jodidot al55 kalmaztuk.

Irodalmi (Z) O.p. (°C) O.p.(°C)

Illa	metil	100	115°	ca. 120°
Illb	etil	67	97-98°	a
lile	izopropil	26	51-55°	*
Ilid	allil	*	*	*

* Az észtert .izolálás nélkül hidrolizáltuk

ÍO ^{v 2}Tetrahedron, 34, 2233/1978/.

-8193158

2. Előállítás (Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino -tiazol-4-il)-ecetsav (IVa)

6. OOg (12,7 mmól) (Illa) képletű, az 1. Előállításban előállított etilésztert oldunk 120 ml etanolban és 2n nátriumhidroxid oldattal (12,7 ml) reagáltatjuk szobahőmérsékleten, éjszakán át. Ezután a reakcióelegy pH értékét 8->ra állítjuk be porított szárazjég beadagolásával, majd az oldószert vákuumban edesztilláljuk. A maradékot 100 ml vizben oldjuk és az oldatot 1 n sósavol-

Vegyület	R²	Termelés (2)
IVa	metil	98
IVb	etil	85
IVc	izopropil	85
Ilid	allil	66
(^Tetrahedron, 34,	2233/1978/.

dattal 2 pH-ra savanyítjuk. 3X50 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumot telített vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán elegyböl kristályosíjuk és 5,56 g (98%) kívánt vegyületet kapunk. O. p.: 138143°C (bomlik).

NMR: CDCU ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (IH, s),

7,2 (15H, s).

A (IVb, IVc és IVd) képletű vegyületeket a fenti általános eljárás szerint állítottuk elő.

O.p. (°C, Irodalmi⁽¹⁾ bomlik) O.p. (°C, bomlik)

138-143 ca. 140

140-145 nincs jelölve

166-169 ca. 170

170-178 ca. 170

3. Előállítás

3-Hidroxí-metil-7-fenacetamido-3-cefem-4karbonsav-benzhidrilészter (VIII)

162,5 ml (pH 7) foszfát puffer és20g (száraz) buzakorpa kevert szuszpenziójába szobahőmérsékleten 5 g (12,1 mmól) 7-fenacetamido-cefalosporin-karbonsav- nátriumsót adunk. A reakció előrehaladását (HPLC) nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követjük, amíg a hidrolízis teljessé nem válik (5 óra). Ezután a szuszpenziót leszűrjük és a búzakorpát eltávolítjuk, majd a szűrletet 5-10°C-ra hűtjük az extrakciós észterezéshez. A lehűtött oldathoz 32 ml diklórmetánt, majd 24 ml 0,5 m koncentrációjú difenil-diazometán diklórmetános oldatot adunk. Ezután a pH-t 3 értékre állítjuk be 28%-os foszforsav segítségével. Egy óra múlva a reagcióelegyet engedjük 20°C-ra melegedni. Lassan 56 ml heptánt adunk hozzá és a kiváló, kívánt végterméket kristályos formában kiszűrjük. A termelés 3,0 g (50%)

4. Előállítás

7-Amino-3-klórmetil-3-cefem- 4 -karbonsavbenzhidrilészter (V)

8,3 g (40 mmól) foszforpentaklorid 100 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához

3,2 g (40 mmól) piridint adunk és a keveréket 20 percig 20°C-on keverjük. Ezután 5,1 g (10 mmól) 3-hidroxi-metil-7-fenil-acetamido3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert, amelyet a 3. Előállítás szerint készítettünk, adunk a reakcióelegyhez —40°C-on, keverés közben, egy részletben. A keveréket —10°C-on keverjük 15 percig, majd 7órán át—10—15°Con állni hagyjuk. A hűtött oldathoz (—20°C) 10 ml 1,3-propándiolt adunk és az elegyet 16 órán át —20°C-on állni hagyjuk, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük.

A kapott oldatot 2X20 ml jegesvízzel, lóml telített vizes sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot (12 g) kloroform-hexán (2:1) keverékben oldjuk és szilikagél oszlopon (200 g) ugyanezzel az oldószer-eleggyel, mint eluenssel, kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánnal eldolgozzuk. így 2,1 g (51%) kívánt terméket kaptunk, o. p.; 110°C (bomlik).

IR:i) κβγ 3400, 2800, 1785, 1725 cm-',

EtOH i %

UV:A _max 256 nm (E,_cm160)

NMR: <5 DMDO-de+CDCh 3,69 (2H,s) ,4,43 ^PPm (2H,s) 5,09(lH,d,J= = 4,5Hz), 5,24(lH,d,

J = 4,5Hz), 6,87 (lH,s), 7,3(10,m).

I. példa

7-/(Z) - 2 - (Metoxi - imino)-2-(2-amíno-tiazol4-il)-acetamido-3-/(l - metil-1 - piperidinitim)metiI/-3-cefem-4-karboxilát (la)

A. 3 - Klór - metil-7-/(Z)-2-(metoxi - imino)-2(2-tritil-amino-tiazoI - 4 - il) - acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (Via’)

2,29 g (5,52 mmól) 4. Előállítás szerint készített 7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert oldunk 57 ml acetonitrilben és 4,09 ml (16,6 mmól) bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) adunk hozzá, 50 percig szobahőmérsékleten tartjuk, így tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz 2,04 g (4,60 mmól) (Z)-2-(metoxi-imino)-2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (IVa) és 9

-9193158

1,15 g (5,52 mmól) foszforpentaklorid, valamint 20 ml diklórmetán felhasználásával készült savklorid oldatot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml hideg vízbe öntjük és etilacetáttal (3X100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradék szirupos anyagot (4 g) szilikagél (150 g) oszlopon toluol-etilacetát 10:1, majd ezt követően 3:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2,61 g (68%) (Via’) képletű kívánt terméket kapunk amorf porként.

NMR: CDCls 3,5 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,98 (IH, d), 5,87 (IH, q), 6,65 (IH s), 6,90 (IH, s), 7,3 (25H, m).

B. 3 - Jódmetil-7-/(Z)- 2 -(metoxí-imino)-2-(2tritil - amino - tiazoI-4-il) -acetamido/-3-cefem4-karbonsav-benzhidrilészter (Vlla’)

1.5 g (1,79 mmól) 3-klórmetil származékot (Via’) és 1,34 g nátriumjodidot 8,93 mmól) 30 ml metil-etilketonban keverünk 1 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk és vízzel, vizes nátriumszulfát oldattal, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 1,47 g (89%) kívánt (Vlla’) vegyületet kapunk, amorf porként. NMR: CDC1₃ ppm 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (IH, d), 5,80 (IH, q), 6,65 (lH,s), 6,9 (lH,s), 7,3 (25H, m).

C. 7(/(Z)-2-(Metoxi - imino)-2-(2 - amino-tiazol-4-il) - acetamido-3-/(l-metil - l-pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát (1 a)

4.5 g (Vlla’) vegyületet (4,83 mmól) és 0,65 ml (6,28 mmól) N-metil-pirrolidin 45 ml diklórmetánban készült keverékét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml étert adunk, hogy a védett cefalosporin kvaterner sót kristályként kicsapjuk. Ezt leszűrjük, 90%-os trifluorecetsavval (TPA) (40 ml) reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 1 órán keresztül. Ezután vákuumban 20°C alatti hőmérsékleten bepároljuk a keveréket, a maradékot pedig éterrel eldolgozzuk és így az (la) vegyület TFA sóját nyerjük ki (2,4 g). Ezt metanolban (5 ml) oldjuk és 8 ml 1 mkoncentrációjú etilacetátos nátrium-2-etil-hexanoáttal (SEH) 30 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyhez 100 ml etilacetátot adunk, és a kivált csapadékot (1,9 g) leszűrjük. HPLC analízis szerint a nyerstermék 7% tis/taságú és 1:8 arányú Δ³ — Δ²izomer elegy. A termék HPLC segítségével történt tisztítása háromszori ismétléssel (Lichrosorb RP-18, 8X300 mm, eluens: 5%-os vizes metanol vagy 0,01 m ammóniumfoszfát puffer (pH 7,2), ami 5% metanolt tartalmaz) 35 mg (1,5%) kívánt anyagot eredményezett, 10 színtelen poralakban. Becsült tisztaság (HPLC alapján) 90%.

Ő.p. 150°C (bomlik).

IR: ^vmax ^{cm_1 177θ}> ^16θθ. I⁶²⁰· foszfát puffer

IJV: A_Wax ^nm (£) 235(16200,

258(15400).

NMR:<?^Ba° ppm 2,31 (4H, m), 3,08 (3H, s),

3,63 (4H, m), 4,09 (3H, s),

5,43 (IH, d, J = 4, 8Hz),

5,93 (IH, d), 7,08 (IH, s).

2. példa

7(/(Z)-2-(Metoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido-3-/(l -metil-1 - pirrolidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (la)

20,4 g (21,9 mmól) (Vlla’) vegyület (IB példa) 150 ml száraz metilénkloridban készüt oldatához keverés közben, részletekben, szobahőmérsékleten 2,42 g (28,5 mmól) 1metil-pirrolidínt adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 1000 ml éterbe öntjük, erős keverés közben. A kiváló csapadékot leszűrjük, éterrel (5X30 ml) mossuk, vákuumban szárítjuk. 19,3 g védett teméket kapunk, halványsárga por.

KBr

IR:V cm-' 3400, 1780 (s), 1740, 1675,1530. max

TLC: oldószer, etanol-kloroform (1:3), R_f=0,30 (Rf /VIIa’/=0,95).

A szilárd anyagot 185 ml trifluor-ecetsav-víz (99:1) elegyben oldjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10°C alatti hőmérsékleten kb. 30 ml-re töményítjük. A tömény oldatot erős keverés közben 1000 ml éterbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Ezt éterrel mossuk (5X40 ml,) vákuumban szárítjuk, 10,6 g halványsárga port kapunk. A port 20 ml metanolban oldjuk és az oldatot leszűrjük. A szűrlethez 45 ml 0,8 mos nátrium-2-etil-hexanoát etilacetátos oldatot adunk. A kapott szuszpenziót 400 ml etilacetátba öntjük, leszűrjük és 8,08 g szilárd anyagot kapunk, ami a kívánt vegyület és annak Δ² izomerje keveréke (δ³/Δ²= 1:8), amint ezt a HPLC analízis (Lichrosorb RP-18,10-15% metanoltartalmú 0,01 m íoszfát puffer, 7 pH) igazolja. Egy másik kísérlet 28,9 g (31,0 mmól) (VII’) képletű vegyületből kiindulva 16,0 g nyersterméket ( ζχ³/δ²= 1 : 8) adott. A kívánt /y³ izomer elválasztása az egyesített nyerstermékből (24,08 g) preparatív HPLC segítségével történt (System 500, Waters Associates, PrepPAK 500/C₁₈, 5-10% metanol) és 769 g (la) vegyületet adott termékül.

3. példa

7-/(Z)-2-(Metoxi - imino)-2-(2 - amino-tiazol4-ilj - acetamido-3-/( 1 -metll-l-pÍrrolidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (la)

Kísérlet-sorozatot végeztünk, hogy meghatározzuk az oldószer minőségének, mennyi-10193158 ségének, a reakcióidőnek az (la) vegyület termelésére és a Δ³/Δ² izomerarányra kifejtett hatását. Az általános eljárás a következő:

mg (0,048 mmól) 3-jódmetil származék 5 (Vlla’) adott oldószer, adott mennyiségével készült oldatához 0,01 ml (0,097 mmól) Nmetil-pirrolidin 0,1 ml éterben készült oldatát adjuk és az elegyet adott ideig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióele- 10 gyet 5 ml éterrel hígítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd 90%-os TFA (trifluor 20 ecetsavval) elegyítjük. Az elegyet egy órán át keverjük, szárazra pároljuk 20°C alatti hőmérsékleten, vákuumban és így a kívánt termékhez jutunk. A termék Δ³/Δ² izomerarányát HPLC (Lichrosorb PR-18; mozgó fázis, 0,01 m ammóniumfoszfát puffer (pH 7,2), ami 15% metanoltartalmú), retenciós idő, Δ³ 6,60 perc, Δ² 5.56 perc) segítségével határozzuk meg. A kísérletekben kapott termékhozamot és δ³/Δ² izomerarányt az alábbiakban foglaltuk össze:

	(VTIa ) mg	Reakció	Terme-	δ³/δ²
Kísérlet		aránya az	idő	lés	arány
száma	Oldószer	oldószer	(perc)	(%)

ml-hez

1	ch₂ci₂	1:20	15	73	1/8
2	CH₂Cl₂-éter,(1/10)	1:100	15	25	4/1
3	etil-acetát-éter (1/10)	1:100	15	27	4/1
4	etil-acetát-éter (1/10)	1:100	60	64	2/1
5	éter	1:100	15	31	6/1
6	éter	1.100	60	62	3/1
7	éter	1:60	15	55	3.5/1
8	éter	1:60	60	82	1/1

4. példa

7-/(Z)-2-(Etoxl-imÍno)-2-(2-amino-tiazol-4-il) - acetamido/-3-/(l-metil - 1-pirrolidinium)metil/-3-cefem-4-karboxilát (lb)

A. 3-Klórmetil-7-/(Z)-2-(etoxi-imino)-2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-cefem4-karbonsav-benzhidrilészter (Vlb)

1,095 g (2,4 mmól) (Z)-2-(etoxi-imino)-2(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-ecetsav (IVb) 20ml diklórmetánban készült oldatához 500 mg foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy részletben 1,083 g (2,4 mmól) (V) vegyület és 1 ml BSA 20 ml diklórmetánban készült jeges hűtéssel lehűtött oldatához adjuk. Félórai keverés után a reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba (200 ml) öntjük és kloroformmal (100 ml) extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Kloroform segítségével végzett elucióval a (VIb) vegyületet amorf por formában nyerjük ki, 176 g (86%).

NMR: $ CDCh ppm 1,40 (3H, t, CH₂CH₃),

3,53 (2H, ABq, 2—CH₂),

4,37 (2H, s, —CH₂C1),

4,60 (2H, q, — CH₂CH₃),

4.90 (IH, d, 6—H),

5,89 (IH, d, 7—H),

6,88 (IH, s), tiazol—H),

6.91 (IH, s, benzhidrilklorid).

B. 7-/(Z)-2-(Etoxi-imino)-2-(2-tritiI-aminotiazol-4-il)-acetamido/-3-jódmetil-3-cefem-4karbonsav-difenil-metilészter (VI Ib)

1,07 g (1,25 mmól) (VIb) vegyület 562 mg ₃₅ (2,75 mmól) nátriumjodidot 20 ml acetonban készült elegyét 1 órán át keverjük majd leszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5%os vizes nátriumtioszulfát oldattal, vízzel, majd telített vizes sóoldattal mossuk, magnéziumszulíáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,04 g (89%) (Vllb) vegyületet kapunk.

NMR: <? CDC1₃ ppm 3,55 (2H, q, 2—CH₂), _ 4,27 (2H, s, CH₂—1), ⁴⁵ 5,02 (IH, d, 6—H),

5,87 (IH, d, 7—H),

6,68 (IH, s,tíazol-gyűrűH),

6,93 (IH, s, benzhidril-CH).

C. 7-/(Z)-2-(Etoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido/-3-/(l-pirrolidinium)-metil/3-cefem-4-karboxilát (Ib)

333 mg (0,35 mmól) (VIIb) vegyület és

60 mg (0,7 mmól) N-metil-pirrolidin 5 ml diklórmetánban készült elegyét félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, rrajd 90%-os vizes TFA-ban (trífluor-ecetsavban) oldjuk. Az oldatot fél órán átállni ⁶⁰ hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban betöményítjük. A tömény oldathoz étert adunk és a kiváló kvaternerezett terméket leszűrjük. A csapadékot kis mennyiségű metanolban oldjuk és az oldatot GP-2-osz65 lopon (40 ml) kromatográfiásan tisztítjuk.

-11193158

Az eluciót 30%-os vizes metanollal végezzük, amit liofilizálás követ. így 0,062 g Δ ² és Δ³ izomerkeveréket kapunk (Δ²: Δ³=5: 1). Az elegyet HPLC (Lichrosorb RP-18, 8X300 mm, 15% metanol) segítségével választjuk szét, és a kívánt Δ³ izomert halványsárga por formában nyerjük ki, 4,9 mg (2,7 %).

(J5000), 238 (14000).

NMR: £ ppm 1,43 (3H, t), 2,33 (4H,m), 3,10 (3H, s), 3,64 (4H,m),

4,36 (2H, q), 5,44 (lH,d),

5,95 (IH, d), 7,08 (lH,s).

5. példa

7-/(Z)-2-(2-Propoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol4-i I )-acetamido/-3-/ (1 -metil- 1-pirrolidinium )metil/-3-cefem-4-karboxilát (Ic)

A. 3-Klórmetil-7-/(Z)-2-(2-propoxi-imino)-2(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-difeniI-metilészter (VIc)

707 mg (1,5 mmól) (Z)-2-(2-propoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsav (IVc) (2. előállítás) és 344 mg (1,65 mmól) ,foszforpentaklorid 14 ml diklórmetánban készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1 óráig, majd 677 mg (1,5 mmól) (V) vegyület és

1,1 ml (4,5mmól) BSA 15ml diklórmetánban készült oldatához öntjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk és vízzel (3X100 ml) mossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,4 g (100%) (VIc) képletű vegyületet kapunk.

IR: cm’’ 3360, 3020, 3060, 2960, 1785,

1725, 1680, 1520, 1500, 1450,

1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, mfoH 700.

UV: λ„_ακ nm (8)240 (24600),260 (20700).

NMR.§ ^CDC’³ ppm l,35(6H,d,J = 6Hz),

3,50 (2H,s), 4,35 (2H,s), 4,58(lH,m,J=6Hz), 5,00 (lH,d,J = 4,5Hz), 5,91 (lH,d-d,J=4,5{ 9Hz; d D₂O-nál, J = 4,5Hz), 6,68 (lH,s), 6,88 (IH,s), 725 (25H,s).

B. 3-Jódmetil-7-/(Z)-2-(2-propoxi-imino)-2· (2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metiIészter (VIIc)

500 mg (0,55 mmól) (VIc) vegyület, 248 mg (1,66 mmól) nátriumjodid 10 ml acetonban készült elegyét 50 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk és a maradékot 15 ml etilacetátban oldjuk, majd 10%-os vizes nátriumtioszulfáttal, (10 ml), vízzel (10 ml), végül vizes sóoldattal (10 ml) 12 mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 494 mg (90%) kívánt (VIIc) vegyületet kapunk.

IR:S)^^r cm’’ 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, * 1720,1680,1600,1520,1500,

1450, 1370, 1300, 1230,1150, 1115,1080,990,900, 840,

EtOH 750, 700.

UV: λ_Μαχ nm (8 ) 240 (24900), 260 (19400)

NMR: <?^CI)C15 _{ppm 1(30} (₆H, d, J = 6Hz),

3,37 3,70 (IH, egyenként, d, J=16Hz), 4,22(2H, s),

4,55 (IH, m, J=6Hz),

4.95 (IH, d, J=4,5Hz),

5,83 (IH, d-d, J=4, 5ξ9Ηζ; d D₂O-nál), 6,66 (IH, s),

6,87 (IH, s), 7,25 (25H, s).

C. 7-/(Z)-2-(2-Propoxi-imino)-2-(2-aminotiazol-4il )-acet-amido/-2-/ (1-metil-l-pirrolilidinium)-metiI/-3-cefem-4-karbioxilát (1)

545 mg (0,55 mmól) (VIIc) vegyület és mg(0,82 mmól) 1-metil-pirrolidin 10 ml diklór-metánban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, majd 4,5 ml 90%-os trifluor-ecetsavban oldjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 317 mg nyersterméket kapunk, amit HP-20 oszlopon (50 ml), 500 ml víz és 500 ml 30%-os vizes metanol eluens alkalmazása segítségével oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A 30%os metanolos eluátumot betöményítjük és liofilizáljuk, így 1 :0 mg Δ² és Δ³ izomerkeveréket (Δ²/ Δ³) =6/1 kapunk. Ebből 100 mg-t HPLC (Lichrosorb RP-18,15% metanol) segítségével elválasztunk és 5 mg (5%) kívánt (Ic) vegyületet kapunk.

pH 7 puffer nm ( é ) 236 (15100),

252 (14600).

NMR:^²⁰ ppm 1,42 (6H, d, J=6Hz),

2,33 (4H, s), 3,10 (3H, s),

3,65 (4H, s), 3,84 ξ 4,23 (IH egyenként, d, J=17Hz),

5,45 (IH, d, J=4,5Hz),

5.95 (IH, d, J=4,5Hz), 7,05 (IH, s).

6. példa

7(/(Z)-2-(AlHloxi-imino)-2-(2-amino-tiazoI4-ilj-acetamido/-3-/(l-metil-l-pirrolidinium)metiI/-3-cefem-4-karboxilát (Id)

A. 7-/(Z)-2-(alliloxi-imino)-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-acetamido/-3-klór-metil-3-cefem4-karbonsav-benzhidrilészter (VId)

1,35 g (3 mmoi) (V) vegyület 20 ml diklórmetánban készüt szuszpenziőjához 1,1 ml (4,5 mmól) BSA-t adunk és a keveréket 30 percen át keverjük, amíg tiszta oldatot

-12193158 kapunk. 1,40 g (3 mmól) (Z) -2- (alliíoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) ecetsav (IVd) és 690 mg (3,3 mmól) foszforpentaklorid 20 ml diklór metánban készült elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy részletben az (V) trimetil-szililezett vegyület oldatába öntjük. Az elegyet 20 percig szobahó'mérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezután vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon (Wako-gel, C—200,30 g) oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Az eluens kloroform. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldatot vákummban bepároljuk, így a kívánt (VId) vegyületet amorf por formában nyerjük ki.

2,32 g termelés (89%), o.p.: 100—115°C (bomlik).

IR: X^Br cm3990, 1790, 1730, 1680, 1530, 1380,1250,1160,1020.

NMR:Ó^L > ppm 3,50 (2H, 2-H),

4,32 (2H, s, 3-CH₂), 3,6-6,1 (7H, m, CH₂CH=CH₂ és

6,7-H),6,70 (1H, s, tiazol-H),

6,90 (1H, s, Ph₂CH),

7,1—7,6 (30H, m, fenilprotonok).

Elemanalízis C48H40N5O5S2CI. 1/3CHC1₃·. számított: C 64,05; H 4,45; N 7,73; S 7,08;

Cl 7,82 mért: C 64,13,63,99; H 4,61, 4,64; N 7,50,7,30; S 6,85, 6,85; Cl 7,55, 7,46.

B. 7-/(Z)-2-(Alliloxi-imino)-2-(tritil-aminotiazol-4-íI)-acetamido/-3-jódmetil-3-cefem-4karbonsav-benzhidrilészter (Vlld)

2,30 g (2,65 mmól) (VId) vegyület, 2 g (13,3 mmól) nátriumjodid és 15 ml aceton felhasználásával készült reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, majd 10% vizes tioszulfát oldattal, vízzel mossuk, ezután vákuumban bepároljuk. A (Vlld) vegyületet amorf por formában nyerjük ki, ami a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. Termelés 2,52 g (99%).

C. 7-/(Z)-2-(Alliloxi-imino)-2-(2-amino-tíazoi-4-il)-acetamído/-3-/(l-metil-l-pírrolidinium ) -metil/-3-cefem-4-karboxilát (Id )

478 g (0,5 mmól) (Vlld) vegyület és

0,05 ml (0,5 mmól) N-metil-pirrolidin 5 ml diklórmetánban készült keverékét 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk, hogy a kvaternerezett terméket kicsapjuk, (500 mg termelés). A leszűrt kvaternerezett terméket 2 ml trifluor-ecetsavval elkeverjük, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután éterrel hígítjuk, hogy a nyers trifluor-ecetsavas sót kicsapjuk (265 mg termelés), amelyet

HP-20 (1,8X18 cm) oszlopon kromatografálunk. Eluensként 30%-os vizes metanolt használunk. A metanolos eluátumot vákuumban bepároljuk és liofilizálással szárítjuk. Amorf port kapunk (124 mg), ami a kívánt térnék (17%) és a megfelelő Δ² izomert (83%) tartalmazza. Az elegyet HPLC (Lichrosorb RP-18; 0,01 m ammóniumdijiidrofoszíát (pH7) :metanol = 85 : 15) segítségével választjuk el. Az eluátumot híg sósavval 7 pH-ra savanyítjuk és HP-20 (1,8X10 cm) oszlopon kromatografáljuk. Eluensként vizet, majd 30%-os vizes metanolt alkalmazunk. A metanolos eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot liofilizálással szárítjuk. 13 mg (5,1%) kívánt (Id) terméket kapunk amorf por formában.

O. p. 155°C (bomlik).

IrXX·’'¹ 3600—2800, 1770, 1670, 1610, _pH7 1530, 1200.

UV:X_max puffer nm ( £) 235 (16600), 253 (15600).

NMR: <? D₂O ppm 2,1-2,5 (4H, m, pirrolidin-H), 3,10 (3H, e, NCH₃),

3,4—3,8 (4H, m, pirrolidinH), 5,95 (1H, d,4Hz, — H), 7,10 (1H, s, tíazol-H).

7. példa

7-/2- (2-Amino-ti azoI-4-i 1)- (Z) -2- (2-karboxiprop-2-oxi-imino)-acetamido/-3-/ (1-metil-lpirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát (le)

A. 3-Klórmetil-7-/(Z)-2-(2-t-butoxikarbonilprop-2-oxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamÍdo,/-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (Va)

1. Eljárás

1,94 g (3,6 mól) (Z)-2-(2-t-butoxikrabonilprop-2-oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4il)-ecetsav (Illa’). 742 mg DCC (3,6 mmól) és 486 mg N-hidroxi-benztriazol (3,6 mmól) 45 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Eközben a diciklohexil-karbamid kiválik. Ezt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet (V) vegyülettel (1,5 g, 3,6 mmól) elegyítjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 20 ml kloroformban oldjuk, vizes telített nátriumhidrogénkarbonát és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot hexán: kloroform (1:2) oldószerelegyben oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk (40 g) ugyanezt az oldószerelegyet alkalmazva eluensként. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, 1,3 g (39%) (Va) vegyületet kapunk. O. p.: 100°C (bomlik).

IR: ^Ch1r’ 3990, 1790, 1715, 1690.

^UV;O^{H nm 24}θ (E¹A.280),

265 (E^; 190).

-13193158

NMR:S^CDtiippm 1,45 (9H, s), 1,63 és 1,66 (6H, egyenként s),

3,49 (2H, széles s),

4,34 (2H, s),

4,96 (1H, d, J=4,5Hz), ₅

5,90 (1H, d-d, J=4,5és7,5),

6,66 (1H, s),

6,68 (1H, s),

7,0-7,5 (25H, m),

8,23 (1H, d,J = 7,5Hz). 10

2. Eljárás

1,86 g (4,49 mmól) (V) vegyület 46,5 ml acetonitrilben készült oldatát 3,33 ml (13,5 mmól) BSA-val reagáltatjuk, szobahőmérsékleten 50 percig és így tiszta oldatot ka- 15 púnk. Az oldatot 2,56 g (4,49 mmól) (Illa’) vegyületből 1,12 g (5,38 mmól) foszforpentakloridból és 26 ml diklórmetánból készített reakcióelegyben kialakított savklorid oldathoz adjuk. Az elegyet 30 percig szobahő- 20 mérsékleten keverjük. Ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk (3X50 ml). Az egyesített extraktumokat vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A meradék szirupos anyagot (5 g) 25 szilikagélen (100 g) oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként toluol-etilacetát 10:1 elegyét használjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 2,84 g (Va) (65%) anyagot ka- 30 púnk.

Β. 7-/(Z)-2-(2-t-butoxikarbonil-prop- 1-oxiimino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-jódmetil-3-cefem-4-karbonsav-benzhid- ₃₅rilészter (Via)

500 mg (0,53 mmól (Va) vegyületet és 240 mg (1,6 mmól) nátriumjodid 3 ml acetonban készült keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepárol- 40 juk. A maradékhoz 20 ml diklórmetánt, majd 10 ml vizet adunk. A szerves fázist 10% (tömeg/térf.) nátriumtioszulfát oldata (5ml) mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. 540 mg (90%) (Via) vegyületet kapunk, amorf por formában. ⁴⁵

O. p.: 106°C (bomlik).

3350, 1790, 1690.

UV: e<oh _nm 240(EÍ^_m270), 265 (E lem 190). ⁵⁰

NMR:£^C5C1* ppm 1,44 (9H, s), 1,65 (6H,s),

3,54 (1H, 4,28 (2H, s),

4,98 (1H, d, J = 4,5Hz),

5,85 (1H, d-d,J = 4,5 55 és7,5Hz), 6,70 (1H, s),

6,90 (1H, s),

7,1-7,5 (25H, m).

C. 7-/2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-(Z)-2-(2-kar- 60 boxi-prop-2-oxi-imino)*acetamido/-3-/(l-metil-l-pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát (le)

538 mg (0,51 mmól) (Via) jódmetil származék és 0,079 ml (0,076 mmól) N-metil- 65 14

-pirrolidin 10,8 ml diklórmetánban készült elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 80 ml éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk. 420 mg kvaternerezett terméket kapunk, amit 90%-os trifluor-ecetsavval (TFA) (4,2 ml) kezelünk, hogy a védőcsoportot eltávolítsuk. A reakciót 1 órán át szobahőmérsékleten végezzük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradék a nyers TFA sója az (la) vegyületnek (245 mg, kvantitatív), amely a Δ³ és Δ² izomerek 1 :4 arányú keveréke. A nyers terméket HPLC (Lichrosorb RP-18, 4X300 ml, eluens 0,01· m ammóniumszulfát puffer (pH 7,0), ami 10% metanolt tartalmaz), segítségével választjuk szét komponenseire. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat kis térfogatra betöményítjük. Ennek pH-ját 1 m-os sósavval 2 értékre állítjuk be és HP-20 (2X15 cm) oszlopon kromatografáljuk, hogy a szervetlen sókat eltávolitsuk. Az oszlopot 1000 ml vízzel mossuk, majd 30%-os metanolos vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, majd liofilizálással szárítjuk. 21 mg, (10%) (le) kívánt terméket kapunk színtelen por formában.O.p.: 160°C (bomlik).

ij_V.x-foszfát pH 7

NMR.-á®²⁰ ppm 1,65 3,09 4,0 5,44 5,94 7,15 ^cm_' ^34θθ- ¹⁷⁷⁵> 1610nm(£) 237 (15700),

257 (155500). (6H, s), 2,3 (4H, m), (3H, s),3,6 (4H, m), (2H, m), (1H, d,J = 4,8Hz), (1H, d), (1H, s).

8. példa

A 7. példában leírt általános eljárást követtük azzal a változással, hogy a (Z)-2-(2t-butoxikarbonil-prop-2-oxi-amino-2-(2-tritilamino-tiazo-4-il)-ecetsavat azonos molnyi, alábbi vegyületekkel helyettesítettük:

(Z) -2 - (t - butoxikarbonil - rnetoxi - imino) -2(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav, (Z) -2- (1-t-butoxikarbonil-etoxi-imino) -2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav, (Z) -2- (2-t-butoxikarbonil-but-2-oxi-imino) -2(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -ecetsav, (Z) -2- (3-t-butoxikarbonil-pent-3-oxi-imino) I - (2-t rit il-amino-t iazoí-4-il) -ecetsav, (Z) -2- (1 -t-butoxikarbonil-cikloprop-1 -oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) - ecetsav, (Z)-2-(I-t-butoxikarbonil-cikIobut-l-oxi-imino)-2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il) - ecetsav, és (Z)-2-(l-t-butoxikarbonil-ciklopent-l-oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) - ecetsav, és így az alábbi termékeket állítottuk elő; 7-/2- (2-amino-tiazol-4-il) - (Z) -2- (karboxi-metoxi - imino) - acetamido/ - 3-A(] - metil -1pirrolidinium(metil/-3-cefem-4-karboxilát, 7-/2- (2-amino-tiazol-4-il) - (Z) -2- (1 -karboxi-14193158

-etoxi- imino)-acetamido/-/(l-metil-1-pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát,

7-/2- (2-amino-tiazol-4-il) - (Z) -2- (3-karboxi-pent-3 - oxi-imino) - acetamido/-3-/(l-metil-1pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4-karboxilát, 7-/2-- (2-amino-tiazol-4-íl) - (Z) -2- (1-karboxi-cikloprop - 1-oxi - imino) - acetamido/-3-/(lmetil-1 -pirrolidinium) -metil/-3-cefem-4karboxilát,

7-/2- (2-amino-tiazol-4-il) - (Z) -2- (1 -karboxi-ciklobut-l-oxi-imino) -acetamido/-3-/ (1-metil-1 -pirrolidinium) -metiI/-3-cefem-4karboxilát és

7-/2- (2-amino-tiazol-4-iI) - (Z) -2- (1-karboxi-ciklopent-1 -oxi-imino) -acetamido/-3-/ (1 metil-1-pirrolidinium)-metil/-3-cefem-4karboxilát

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy trítilcsoport,

R² jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport, 2-butenil-csoport vagy 3-butenil-csoport, vagy (XVIII) általános képletű csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületek és ezek belső sói és benzhidril észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (XVI) általános képletű vegyületet, illetve anna N-szilil-származékát, ahol

B¹ jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazott karboxil-védöcsoport, célszerűen benzhidrilvagy difenil-metil-csoport, (XVII) vagy (XVIIa) általános képletű sav acilező származékával reagáltatjuk, ahol B² jelentése szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport, célszerűen tritilcsoport,

B³ jelentése szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, célszerűen terc-butil-csoport, és

R³ és R⁴ jelentése a fent megadott, majd a kapott (XV), illetve (XVa) általános képletű vegyületekről — ahol Β¹, Β², B³, R², R³ és R⁴ a fenti — lehasítjuk a védőcsoportokat, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, és

R² a fenti-, és ezek belső sói és benzhidril észterei előállítására egy (XVI), illetve (XVIa) általáson képletű vegyületet — ahol

Β¹, Β², B³, R², R³, és R⁴ jelentése a fenti-, N-metil-pirrolidinnel reagáltatunk, és a kapott (XV), illetve a (XVa) általános képletű ve28 gyületekről eltávolítjuk a védőcsoportokat, vagy

c) az (le) képletű 7-/2-(2-amino-tiazol4-il) - (Z) -2- (2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -ace3- cefem-4-karboxilát vagy belső sóinak és tamido /3/ (1-metil-l-pirrolidinium) -metil/benzhidril észtereinek előállítására a 7amino- 3 - (klór - metil) - 3 -cefem-4-karbonsavbenzhidril-észtert, a (Z)-2-(2-t-buto'xi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -2- (2-tritil-aminotiazol4- il)-ecetsav, diciklohexil-karbodiimid és Nhidroxi-benztriazol elegyével szerves oldószerben reagáltatunk, vagy a 7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter és bisz-(trimetil-szilil) acetamid keverékét a (Z)-2-(2-t-butoxi-karboniI-prop-2-oxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-kloriddal reagáltatjuk.

az így kapott 3-klór-metil-7-/(Z)-2-(2-tbutoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -2- (2-tritil amino-tiazol-4-il)-acetamido/3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert jódsóval reagáltatjuk, és a kapott (lg) képletű 7-/(Z)-2-(2-tbutoxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -2- (2-trit il amino-tiazol-4-il)-acetamido/-3-jód-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észtert N-metilpirrolidinnel reagáltatjuk szerves oldószerben, végül a keletkezett védett termékről lehasítjuk a védőcsoportokat, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R’ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport vagy allilcsoport, és belső sóik előállítására a 7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karbonsav benzhidril-észter és bisz-(trimetil-szilil)-acetamid elegyét reagáltatjuk (Z)-2-metoxi-imino-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il) -ecetsav-kloriddal (Z)-2-etoxi-imino-2- (2-trit il-amino-t i azol-4-il) -ecetsav-kloriddal, (Z) -2- (2-propoxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-kloriddal vagy (Z)-2(alliloxi-imino) -2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il) ecetsav-kloriddal, a kapott terméket, amely

2-metoxi-imino-csoportot, 2-etoxi-imino-csoportot, 2-propoxi-imino-csoportot vagy 2alliloxi-imino-csoportot tartalmaz, jódsóval reagáltatjuk, majd a kapott 3-jódmetil-származékot szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben N-metil-pirrolidinnel reagáltatjuk, végül a megfelelő pirrolidinium-származékról valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben a keletkezett szabad származékokat belső sóikká alakítjuk.

(Elsöbsége: 1983. március 3.)

2. Az 1. igénypont szerinti a), b,) és d), eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek belső sói, és benzhidril észterei előállítására, ahol R² 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, allil-, 2butenil- vagy 3-butenil-csoport, és R¹ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1982. március 4.)

-15193158

3. Az 1. igénypont szerinti a), b), és c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek belső sói, és benzhidril észterei előállítására, ahol R² (XVIII) általános képletű csoport, és R¹, R³ és R⁴ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1982. március 12).

4. Eljárás antíbakteriális készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyület, ahol R¹ és R² a 2. igénypontban megadott, ennek belső sóját vagy benzhidril észterét gyógyszerek előállí30 tásánál általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982. március 4.)

5 5. Eljárás antíbakteriális készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R'ésR² a 3. igénypontban megadott, ennek belső sóját

10 vagy benzhidril észterét gyógyszerek előállításánál általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítjuk.