FI74973B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-/(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl/-3-cefem-4 -karboxylatderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-/(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl/-3-cefem-4 -karboxylatderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74973B FI74973B FI830689A FI830689A FI74973B FI 74973 B FI74973 B FI 74973B FI 830689 A FI830689 A FI 830689A FI 830689 A FI830689 A FI 830689A FI 74973 B FI74973 B FI 74973B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylate
- pyrrolidinium
- cephem
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
74973
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-£"(l-metyyli-l-pyrrolidinium)metyyli7~3-kefeemi-4-karboksylaattijohdannai ten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kefalosporiinj- johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
0 S
N-r C—C—NH-t-\ s too® CHj-—' jossa R on alempi alkyyli, alempi karboksialkyyli tai allyyli, ja niiden toksittomien farmaseuttisesti hyväksyt--15 tävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi. Näillä ke~ falosporiinijohdannaisilla on voimakas bakteerien vastain···? teho.
GB-patenttijulkaisussa 1 399 086 esitetyn yleisen kuvauksen piiriin kuuluu suuri joukko kefalosporiineja, 20 joilla on kaava R-C-CO-NH—I-S > \Ra <^Ny^p
COOH
25 jossa R on vety tai orgaaninen ryhmä, Ra on eetterin muodostava yksiarvoinen orgaaninen ryhmä, joka on liittynyt hap-peen hiiliatomin välityksellä, B on >S tai >S—?0, ja P on orgaaninen ryhmä. 2-aminotiatsol-4-yyliryhmää ei kuitenkaa. 30 ole identifioitu R-substituenttina eikä siinä ole mainittu että P voi olla N-metyylipyrrolidiniummetyyli (tai mikään muu täysin tyydytetty typpipitoinen rengas, joka on liittynyt 3-metyyliryhmään typpiatominsa välityksellä ja jonka typpiatomissa on lisäsubstituentti). US-patentissa 3 971 35 ja siitä jakamalla erotetuissa US-patenteissa 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 20° 4 092 477 ja 4 093 803 on samankaltaisia kuvauksia.
2 74973 US-patenttijulkaisu 4 278 793 sisältää yleisen kuvauksen, joka sulkee piiriinsä hyvin suuren määrän kefalosporii-nijohdannaisia, joiden kaava on 0 ^4 5 II ! N--T— C-C-NH—|-r >
Rl-SÄsJ
coor3 10 jossa R^, R2, R3 R^, X ja A sisältävät tämän hakemuksen patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaisten yhdisteiden vastaavien substituenttien yleisiä määritelmiä. Kuitenkaan erilaisten substituenttiryhmien määrittelyjen 20 sarakkeessa, 78-sivuisessa rakennekaavojen taulukossa ja 225 esimerkis-15 sä ei esiinny mainintaa, että A voisi olla N-metyylipyrro-lidiniummetyyli (tai jokin muu ätysin tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen rengas), joka on liittynyt 3-metyyli-ryhmään typpiatominsa välityksellä ja jossa on lisäsubsti-tuentti typpiatomissa, GB-patenttijulkaisu 1 604 971 on 20 edellistä vastaava ja siinä on esitetty oleellisesti identtinen kuvaus. Julkaisu GB-patenttihakemus 2 028 305 A, joskaan se ei ilmeisesti muodollisesti ole edellisiin liittyvä, sisältää saman laajan yleisen kuvauksen, mutta esimerkkinä A:sta on annettu ainoastaan vety.
25 DE-hakemusjulkaisussa 2 805 655 kuvataan 7-£2-(2- aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)metoksi-iminoasetamido7kefalo-sporiinihappojohdannaisia, joiden kaava on RXNH > S\ 30 .g.
N-^ C-CONH -j-/ 'ocHg <τ~Ν·ν^κ2
COOR
1 o 35 jossa R NH on valinnaisesti suojattu aminoryhmä, R on halogeeni tai valinnaisesti substituoitu hydroksyyli-, tioli-tai aminoryhmä ja COOR on valinnaisesti esteröity karboksyy-
II
3 74973 2 liryhmä. Siinä esitetään myös, että R :n ollessa aminoryhmä se voi olla disubstituoitu ja substituentit yhdessä N-ato-min kanssa voivat muodostaa muun muassa pyrrolidiiniryhmän. Kuitenkaan siinä ei mainita N-metyylipyrrolidiniummetyyli- 5 ryhmää (tai mitään muuta kvaternääristä ammoniumryhmää) ei- 2 kä substituentti R voi olla liittyneenä 3-asemaan metylee-niryhmän välityksellä.
US-patentissa 4 278 671 kuvataan 7-£2-(2-aminotiatso] 1-4-yyli)-2-(syn)metoksi-iminoasetamido7-kefalosporiini-10 johdannaisia, joiden kaava on ·”Ό N C-CONH—-/ \
" I
15 \ cT~n^j^ch2r3
och-3 I
3 COOH
jossa R2NH on valinnaisesti suojattu aminoryhmä ja R3 on vety tai "nukleofiilisen yhdisteen tähde". Termi "nukleo-20 tiilisen yhdisteen tähde" on määritelty laajasti ja sitten esitetään, että R^ "voi olla vaihtoehtoisesti kvaternääri-nen ammoniumryhmä". Kvaternäärisinä ammoniumryhminä esitetään pyridinium, eri tavoin substituoitu pyridinium, kino-linium, pikolinium ja lutidinium. Siinä ei mainita, että 25 kvaternäärinen ammoniumryhmä voi olla täysin tyydytetty typpipitoinen heterosyklinen rengassysteemi, joka on sitoutunut typpiatominsa välityksellä ja jossa on lisäsubstitv-*. 1 ti typpiatomissa.GB-patenttijulkaisu 1 581 854 on edellistä vastaava ja siinä esitetään oleellisesti identtinen kuvaus. 30 Muita saman patentinhaltijan patentteja, jotka eivät ole muodollisesti edellisiin liittyviä, mutta joissa on samankaltaisia kuvauksia, ovat mm. US-patentti 4 098 888 ja siitä jakamalla erotetut US-patentit 4 203 899, 4 205 180 ja 4 298 606, ja GB-patenttijulkaisu 1 536 281.
35 US-patentissa 4 168 309 kuvataan kefalosporiinijob^r.- naisia, joiden kaava on 4 74973 0 1 /Sv.
R_C_C_NH N
5 (f N'v^;:'x:H2— N R1 N COO® \ A CHo \ r 0(CH2)m_<f"(CH2)nC00H 10 Rb jossa R on fenyyli, tienyyli tai furyyli; Ra ja Rb ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli, naftyyli, tienyyli, furyyli, karboksi, alkoksikarbonyyli 15 tai syaani, tai Ra ja Rb yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, muodostavat sykloalkylideeni- tai sykloalkenylideenirenkaan; m ja n ovat kumpikin 0 tai 1 siten,, että m:n ja n:n summa on 0 tai 1; ja R^·, yhdessä typpiatomin kanssa, johon se on liittynyt, on määritelty 20 laajasti, mutta ei voi olla muun muassa tyydytetty 5-jäse-ninen rengas. Sen esimerkissä 5 on esitetty esimerkkinä yhdiste, jonka kaava on \ —NH_ CF3COO® 0 II Γ \ C»3 /V-1 3Q O-^-COOH CH3 ch3 GB-patenttijulkaisu 1 591 439 on edellistä vastaava ja siinä esitetään oleellisesti identtinen kuvaus. Tässä patenttijulkaisussa ei mainita, että R-substituentti voi olla 2-35 aminotiatsol-4-yyliryhmä tai että iminosubstituentissa ei ole karboksyyliryhmää.
74973 Tämän keksinnön mukaisesti edellä määriteltyä kaavan I mukaisia 3-Ol-metyyli-l-pyrrolidinium)metyyH7~3-kefeemi- 4-karboksylaattijohdannaisia tai niiden toksittomia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai solvaatteja valmis-5 tetaan siten, etät yhdiste, jolla on kaava 0 H /S.
N--- C-C-NH--/ N
Β2κ«ΛΒ/ \or2. oJ—ch2i XIV
10 COOB1 7 1 jossa R on alempi alkyyli, allyyli tai tavanomaisella karboksyylin suojaryhmällä suojattu alempi karboksialkyyli, 1 n B on tavanomainen karboksyylin suojaryhmä ja B on tavan-15 omainen aminon suojaryhmä, saatetaan reagoimaan N-metyyli-pyrrolidiinin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 0 , c— ίί —NH —,-/ Svvi I® " *q COOB1 /
ch3 XV
jossa R2', B1 ja B^ ovat edellä määritellyt, ja sen jälkeen 25 poistetaan tavalliseen tapaan kaikki suojaryhmät, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaatikseen.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävä kaavan XIV mukainen yhdiste voidaan valmistaa korvaa-30 maila helposti saatavilla olevan lähtö-kefalosporiinin 7-aseman substituentti halutulla 7-substituentilla. Sen jälkeen liitetään haluttu 3-substituentti. Edullinen kokonais-synteesi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa 1. Lyhenne "Tr" mer-35 kitsee trityyliryhmää (eli trifenyylimetyyliä), joka on edullinen aminon suojaryhmä. Lyhenne "Ph" merkitsee fer; 6 74973 ryhmää. Täten -CH(Ph)2 on bentshydryyliryhmä, joka on edullinen karboksyylin suojaryhmä. Reaktiokaavio 2 esittää kaa- van I mukaisen yhdisteen (Ie) valmistusta, jossa R·1· on vety 9 ja R on 2-karboksiprop-2-yyli.
74973
Reaktiokaavio 1 N -r-C-COOC0Hc
//25 Trunks/ \0H
2'
FTX
N/ H-r-C-COOC-H,.
TrHN-^\s/ \r2' oh“
N-r—C-COOH
jlfi
TrllN'^\s / \r2' h2n-,— Ρ^Λονι v COOCH(Ph)2 8 74973 N-τ C-CONH--f
// VsU I
\ 2. H\i^\CH2C1 b norz u I * COOCH(Ph)2
Nai \l·
N-r-C-CONH--S A
COOCH(Ph)2
1. h3c-NQ
2. suojauksen poisto H' N r-C CONH ( *Ά* jp' 9 74973
Reaktiokaavio 2 N--r-C-XOOH H2NT \ | ? COOCH(Ph)_ H3CCCH3 iooc(ch3)3
Ula' v \l) disykloheksyylikarbodi- j 1) bis(trimetyyli- V lmldl <DCC) / di (BSA) \ 2) Ula + PC15 s.
N-X~C-CONH--f > JT\IL Tj ]
TrHN'^Xg/ '\^/ch2c1 H3CCCH3 COOCH(Ph)2 COOC(CH3)3
Nai Ψ 10 74973 / Sv\ N-rC--CONH---f 1
// π I
TrHN^S^ ^Nd <y N\j^^CH2I
H3cicH3 COOCH(Ph)2 cooc(ch3)3 h3c-n^] Φ N-r-C-CONH--S' N _
//7T II Π P
TrHl^^S^ V ί/^Ί VIIa H3CCCH3 COOCH (Ph)2 COOC(CH3)3 \ CK3 suojauksen poisto Φ N--r-C-CONH--ηρ ^ h2h^s/ h3cCch3 COOW \ COOH CH3 il 7497 3
Vaikkakin edellä esitetyt reaktiokaaviot esittävät ensisijaisia kaavan I mukaisten yhdisteiden monivaiheisia valmistusmenetelmiä, on täysin ymmärrettävää, että muitakir. lähtöaineita ja menetelmiä voidaan käyttää valmistettaessa 5 keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä lähtöaineita.
Reaktio suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuot-timessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, etyyli-eetterissä, heksaanissa, etyyliasetaatissa, tetrahydrofu-raanissa, asetonitriilissä ja näiden kaltaisessa liuotti-10 messa, tai sellaisten liuottimien seoksissa. Reaktio suoritetaan mukavasti lämpötilan ollessa noin -10°C - noin + 50°C; normaalisesta suosittelemille reaktion suorittamista huoneen lämpötilassa. Moolia kohden yhdistettä XIV tulisi käyttää ainakin yksi mooli N-metyylipyrrolidiinia; normaa-15 listi on edullista käyttää N-metyylipyrrolidiinia noin 50 - 100 %:n ylimäärä.
Karboksyylin suojaryhmät, jotka soveltuvat käytettä-viksi B :nä ja ryhmässä R olevana ryhmänä edellä mainitussa reaktiossa, ovat alan asiantuntijain hyvin tuntemia 20 ja niitä ovat aralkyyliryhmät kuten bentsyyli, p-metoksi-bentsyyli, p-nitrobentsyyli ja difenyylimetyyli (bentshydr·· yyli); alkyyliryhmät kuten t-butyyli; halogeenialkyyliryh-mät kuten 2,2,2-trikloorietyyli, ja muut karboksyylin suojaryhmät, joita on selostettu kirjallisuudessa, esim. GB-25 patenttijulkaisussa 1 399 086. On suositeltavaa käyttää karboksyylin suojaryhmiä, jotka ovat helposti poistettavissa hapolla käsittelemällä. Erityisen edullisia karboksyylin suojaryhmiä ovat bentshydryyli- ja t-butyyliryhmät.
Alalla hyvin tunnettuja ovat myös aminon suojaryhmät, 30 jotka soveltuvat käytettäväksi B2:na, ja niitä ovat tri-tyyliryhmä ja asyyliryhmät kuten klooriasetyyli. Edullisia ovat aminon suojaryhmät, jotka ovat helposti poistettavissa käsittelemällä hapolla, esimerkkinä trityyliryhmä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden solvaatteja ovat mm.
35 hydraatit. Kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin kuuluvat myös yhdisteiden tautomeeriset muodot, esim. 2-aminotisi r «·'· 4-yyli-ryhmän 2-iminotiatsoli-4-yyli-muoto.
12 74 973
Kuten rakennekaavassa on esitetty, kaavan I raukaiset yhdisteet omaavat syn- eli Z-konfiguraation alkoksi-imino-(tai alkenyylioksi-imino)-ryhmään tai karboksisubstituoitu alkoksi-iminoryhmään nähden. Koska yhdisteet ovat geometri-5 siä isomeerejä, jonkin verran anti-isomeeriakin voi olla läsnä. Tämän keksinnön yhteydessä kaavan I mukaisilla yhdisteillä tarkoitetaan yhdisteitä, joissa on ainakin 90 % syn-isomeeria. Ensisijaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ovat syn-isomeereja, joiden joukossa ei ole oleellisin 10 määrin vastaavia anti-isomeereja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat epäorgaanisten emästen suolat kuten alkalimetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat) ja maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsiumsuolat), ammonium-15 suolat, orgaanisten emästen suolat (esim. suolat trietyyli-amiinin, prokaiinin, fenetyylibentsyyliamiinin, dibentsyyli-etyleenidiamiinin ja muiden orgaanisten emästen kanssa, joita on käytetty penisilliinin ja kefalosporiinin yhteydessä) , ja happoadditiosuolat (esim. suolat kloorivety-, bromi-20 vety-, muurahais-, typpi-, rikki-, metaanisulfoni-, fosfori-, etikka- tai trifluorietikkahapon) ja muiden happojen kanssa, joita on käytetty penisilliinin ja kefalosporiinin yhteydessä. Emässuoloja voidaan muodostaa kaavan I mukaisten yhdisteiden kummankin karboksyyliryhmän kanssa.
25 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas bakteerien vastainen vaikutus erilaisia gram-positiivisia ja gram-ne-gatiivisia bakteereita vastaan, ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa bakteeri-infektioita elävillä olennoilla, ihminen mukaan luettuna. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan 30 formuloida parenteraalista käyttöä varten tavalliseen tapaan käyttämällä tunnettuja farmaseuttisia kantajia ja apuaineita, ja ne voivat olla annosyksikön muodossa tai moni-annoksisissa säiliöissä. Yhdistelmät voivat olla liuoksina, suspensioina tai emulsioina öljy- tai vesipitoisissa väli-35 aineissa, ja ne voivat sisältää tavallisia dispergointi-, suspendointi- tai stabilointiaineita. Yhdistelmät voivat 13 74973 myöskin olla kuivan jauheen muodossa, joka soveltuu seostettavaksi uudelleen ennen käyttöä esim. steriilin, kuumeita aiheuttamattoman veden kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan formuloida myös peräpuikoiksi käyttämällä ta-5 vallisia peräpuikko-perusmassoja kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä. Haluttaessa tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa muiden antibioottien kuten penisilliinien tai muiden kefalosporiinien yhdistelmänä.
Annosyksikkömuotoihin saatettuina yhdistelmät sisäl-10 tävät ensisijaisesti noin 50 - noin 1500 mg kaavan I mukaista aktiivista aineosaa. Täysikasvuisen ihmisen hoitoon tarkoitettu annos on ensisijaisesti välillä noin 500 - noin 5000 mg päivää kohden, riippuen antotiheydestä ja antoties-tä. Lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti täysikasvui-15 selle ihmiselle annettaessa normaalisti riittävä annos on noin 750 - noin 3000 mg päivässä, jaettuina annoksina annettaessa, joskin eräiden yhdisteiden osalta suuremmat päivittäiset annokset voivat olla toivottavia Pseudomonas-infektioiden ollessa kyseessä.
20 Tämän keksinnön yhdisteiden perusarvioinnin yhteydes sä yhdisteiden ja kahden vertailuyhdisteen (cefotaxime ja ceftazidime) minimiestokonsentraatiot (MIC-arvot) määritettiin kaksinkertaisella agar-sarjalaimennusmenetelmällä Mueller-Hinton-agarissa 32 koeorganismikantaa vastaan kuu-25 tena ryhmänä. Tässä kokeessa määritettyjen MIC-arvojen geometriset keskiarvot on esitetty taulukoissa 1 ja 4.
30 -CONH-j-0 H2N^g/ \ /—N^^CH20CCH3
0CH3 COOH
(Cetotaxime; vertailuyhdiste) 35 14 74973 / S'ss N —τ— C-C0NH--\ „ j—'«Αα, -ν/7Λ 5 η2λ5; Xo o Αί? 2 w i H3C-C-CH3
COOH
(Ceftazidime; vertailuyhdiste) «, ^ s».
ch3 (Koeyhdisteet) 15
Voidaan havaita, että kaikki koeyhdisteet olivat aktiivisempia kuin cefotaxime koeorganismien (G-)-II- ja (G-)-III-ryhmiä vastaan, edullisimman yhdisteen Ia ollessa huomattavasti aktiivisemman. Kaikki koeyhdisteet olivat aktiivisem-20 pia kuin ceftazidime koeorganismien (G+)-Ia- ja (G+)-Ib- ryhmiä vastaan, edullisimman yhdisteen Ia ollessa huomattavasti aktiivisemman kuin ceftazidime kaikkia koeorganisrai-ryhmiä vastaan, lukuunottamatta ryhmää (G-)-III, joka oli jonkin verran alttiimpi ceftazidime'lie.
25 Edullisimman yhdisteen Ia ja vertailuyhdisteiden (cefotaxime ja ceftazidime) absorptio määritettiin hiirissä sen jälkeen kun koeyhdistettä (liuotettuna 0,1-mol. fosfaattipuskuriin; pH 7) oli annettu yhtenä lihaksensisäisenä ruiskeena annoksena 20 mg/kg. Verinäytteitä koottiin silmä-30 kuoppa-laskimoista hepariinilla käsiteltyihin kapillaari-putkiin ja määritykset tehtiin Mueller-Hinton-väliaineessa käyttämällä Morganella Morganii A9695-kantaa koeorganismina. Veripitoisuudet eri aikavälein, puoli-aika-arvot (t^/2) 3a käyrän alapuoliset alueet (AUC) on esitetty taulukossa 2.
35 Suoritettiin myös kokeita organismien vastustuskyvyn toteamiseksi edullisen kaavan Ia mukaisen yhdisteen, cefo- 15 74973 taxime'n ja ceftazidime'n suhteen. Näiden kolmen yhdisteen MIC-arvot 240 Enterobacteriaceae-kantaa vastaan määritettiin Mueller-Hinton-väliaineessa, ja MIC-arvon, joka oli sama tai suurempi kuin 8 ainakin yhden koeyhdisteen osalta, 5 katsottiin mieliavaltaisesti ilmaisevan vastustuskykyistä organismia. 140 kannasta 27:n todettiin olevan vastustuskykyinen ainakin yhden koeyhdisteen suhteen. Tulokset, jotka ilmaisevat kolmen organismin vastustuskyvyn yhdisteen Ia suhteen, 15 organismin vastustuskyvyn ceftazidime'n suh-10 teen ja 18 organismin vastustuskyvyn cefotaxime'n suhteen, on esitetty taulukossa 3.
16
Taulukko 1 7 4 9 7 3 H ^
H (N
H ·—· 00 LO 00 —' 1 VO * *. » -—.
-“.^(NinrHnCNJrH (ö (00}
I i—I i—i fs -n ra S
-j a s j
ϊ IM
(tn g ro m t ι in ro o cn -tt r-ι lo § fc^^"··***·*··· 1—I (11 (C I O r-l rO CM ’T CM —· (0·
t ώ -d M
1' ~ n § si * ä § ίο E Λ i S ·" H .— ro rn in r- 3 o, I vo <-l ro co rd ro - m ra P o·· '—' * «. * * * iH C · ra
p I O O r—I i—I O Ci i—| -M
t. o «S
(t · ra —' H <0 ·* —. rö 3 -n
Ira a 3 . ~ ö M <0 4J C —. (0 h n r~ in o e ra ra ra ra C I x— oj oo m ro i-ι r~ ra 2 ra ja ra
Qj ^inooroLDoo ,¾ +3 CO
c L'—* - ** * ·· ·> ^ mc ra ra
•dj O oooooo in ^ ra Ä O
-9 ra ro o ÖJ, „ m d <n ~ E Λ d Φ ^
£ H --· (UM -H M
Φ I n M 3 -d r-ι c o—'-' 3 (d r-4 q p3 -—- „ + rH -H LO LO (N (0 Q — O ra CU ·.*.*.*.«. »ora v ra
0) —1 ro ro ro ro r\i (n · co ra ^ -P
5 _ ^ « 2 H | w 5 I
Γ ra-PCN-^Tj-COOH M 0} 2 (N 4-J —' o g ν|πΗΗΗΗΐη '»") HiHÖMOMm
*7^ *H ·Η r—I *H rH Q <D C
>, 5 .2 3 s I sä d Ci ’d C a U · tl · · Ä g ti Ά 1 I ! .........." « ra il il il μ κ -d ra Λ ra ja h h id P r\i oj cm (Ni (On h h h h h h >
UI « « oi « J (rt III III
I i2 ä i2 2 ö ö o i 3 i i i o 17 74973 li J_J . 00 CJ Ä (ti in σι v S -H (fl - * n
< E E m *3· >H
·= HH
i—i •8 t) c r» m p' HM -r-j l—| f—| f—| +j a O <T (M 00 <T\ * * *
^ OH O
o 1 1 * Μ rä O v£> ^ s VO V «.
0 g 1 § M cm oo -h r" 0) *-T ·. h.
H Φ 00 (Ti 00 P :n m (o <t 'O C - 3 O o ro ro ^3·
3 C ro H H rH
Ui c •H (o
O
•P 3 H -ro CX O) -h -P m ro »3· P -P ·, «.
Q) 3 0 (Tl O 00 £> 5 OJ I—I r—I i—\
G
ä t— oo m O *» ». v
rH O Γ~ rP
(N (N (N
I I
SH 4 t
tr- S ^ S
fl i ! 8 3 <u x H m m λ:
P (N <0 N
Ui oi -g jjj (N iH ro i SJ j S & 2 .---- ----- τ~.
18 74973
Taulukko 3
Vastustuskykyisyys (MIC = >8 ^ug/ml) yhden tai useamman koeyhdisteen suhteen 240 Enterobacteriacesae-kannan osalta Mueller-Hinton-väliaineessa
Organismi Kantojen Geometrinen MIC-keskiarvo (^ug/ml)____ lukumäärä ¥ Cefo- ___Ia Ceftazidime t£0dj^
Escherichia coli 1 0f25 32 8
Escherichia coli 1 4 0 , 5 8
Klebsiella pneumoniae 12 16 0,13
Enterobacter aerogenes 3 0^25 32 13
Enterobacter aerogenes 14 g 32
Enterobacter cloacae 1 0,13 4 8
Enterobacter cloacae 3 0^5 40 50
Enterobacter cloacae 3 1,6 >63 >63
Enterobacter cloacae 1 >32 >63 >63
Eitrobacter freundii 2 0,35 45 32
Eitrobacter species 1 0,03 >63 32
Proteus vulgaris 1 0, .06 8 8 (organella morganii 1 0,06 32 3^
Serratia
- I
marcescens 11 1 16
Serratia marcescens 12 8 16 i
Taulukko 3 - jatk.
19 74973
Organismi fotojen [a^trlnan MIC-teskiarvo (/ig/ml)__ lukumäärä Cefo- _____Ia__Ceftazidime taxime
Serratia marcescens 2 2.8 2 ^
Serratia' marcescens 14 8 63
Serratia marcescens 18 16 8
Serratia marcescens 1 32 >63 *®3
Vastustuskykyisten kantojen kokonaisluku- 27 3 15 18 määrä----- 74973 20 N-- CONM--[^S \ _ H,C-C-CH, CO°^ / 5 J I 3 6i, COOH 3 (Koeyhdiste)
Geometrinen MIC-keskiarvo (mikrogrammaa/ml)
Yhdiste ,n Koeorganismit Yhdiste , .
___Ie_Qefotaxime a Ceftazidime ’_ (G+)-Ia (5 kantaa) 14 1,0 5,1 (G+) -Ib (5) 33 2,2 12 (G-)-Ia (5) 0,066 0,015 0,070 15 (G-)-Ib (6) 0,79 0,35 1,7 (G-)-II (5) 1,2 4,1 2,6 (G-)-III (6)__4^0_22__1^8__ (G+)-Ia : Penisilliini-herkkä S. aureus (5 kantaa) G+)-Ib : Penisilliini-kestävä S. aureus (5 kantaa) 20 (G-)-Ia : Cephalothin-herkkä E. coli (2 kantaa), Kl.
pneumoniae (1 kanta) ja Pr. mirabilis (2 kantaa) (G-)-Ib : Cephalothin-kestävä E. coli (3 kantaa) ja
Kl. pneumoniae (3 kantaa) 25 (G-)-II : Pr. morgani (1 kanta), Ent. cloacae (2 kantaa) ja
Ser. Marcescens (2 kantaa) (G-)-III : Ps. aeruginosa (6 kantaa) (a) Viiden kokeen keskiarvo 30 21 74973
Voidaan havaita, että yhdiste Ie oli aktiivisempi kuin cefotaxime koeorganismien (G-)-II-ryhmää vastaan ja huomattavasti aktiivisempi kuin cefotaxime koeorganismien (G-)-III-ryhmää (Ps. aeruginosa) vastaan. Se oli aktiivi-5 sempi kuin ceftazidime gram-negatiivisten koeorganismien kaikkia ryhmiä vastaan, lukuun ottamatta ryhmää (G-)-III vastaan (Ps. aeruginosa), joka oli jonkin verran alttiimpi ceftazidime 1 n suhteen.
Valmistus No. 1 10 N i C-COOCoHc /T i
TrHN"N c / \ 0 b OR"2 15 Etyyli-(Z)-2-metoksi-imino-(2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)-asetaatti (lila)
Seosta, jossa oli etyyli-(Z)-2-hydroksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)asetaattia (II) (5,00 g, 10,9 mmoolia) , Cl^Jja (2,04 ml, 32,8 mmoolia) ja I^CC^ta 20 (4,54 g, 32,8 mmoolia) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (DMSO) (100 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ja kaadettiin sitten veteen (250 ml). Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (5,15 g, 25 kvantitatiivinen saanto). Sp. 115°C (haj.).
NMR: &CDCI3 ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s).
Yhdisteitä Illb, IIIc ja Illd valmistettiin edellä esitetyllä yleisellä menetelmällä, korvaamalla kuitenkin 30 metyylijodidi sopivalla jodidilla.
__ - τζ ____ __ 22 7 4 9 7 3 ~ Kirjallisuus ^
Yhdiste_IT__Saanto (%) Sp. (°C) Sp. (°C)_
Ilia metyyli 100 115°(haj.) noin 120° (haj.)
Illb etyyli 67 97-98° * 5 IIIc isopropyyli 26 51-55° *
Hid allyyli * * * * Esteri hydrolysoitui eristämättä (1)Tetrahedron, 34, 2233 (1978)
Valmistus No. 2
N-C-COOH
15
TrHN-^Vg/ \op2 (Z)-2-metoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol- 4-yyli)etikkahappo (IVa)
Valmistuksessa No. 1 valmistettua etyyliesteriä 20 lila (6,00 g, 12,7 mmoolia), joka oli etanolissa (120 ml), käsiteltiin 2-norm. Na0H:n (12,7 ml) kanssa huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä jauhettua kuivajäätä ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen 25 (100 ml) ja liuos tehtiin happameksi 1-norm. HCl:lla pH-arvoon 2 ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaani-30 seoksesta, jolloin saatiin 5,56 g (saanto 98 %) otsikon tuotetta. Sp. 138-143°C (haj.).
NMR: «£CDC13 ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s).
Yhdisteitä IVb, IVc ja IVd valmistettiin edellä esitetyllä yleisellä menetelmällä.
35 23 7 4 9 7 3
Kirjallisuus ^ a
Yhdiste R Saanto (%) Sp. (°C, haj .) Sp. (°C, haj.) IVa metyyli 98 138-143 noin 140 5 IVb etyyyli 85 140-145 ei ilmoitettu IVc isopropyyli 85 166-169 noin 170
Illd allyyli 66 170-178 noin 170 (1) Tetrahedron, 34, 2233 (1978) 2o Valmistus No. 3
Bentshydryyli-3-hydroksimetyyli-7-fenyyliasetami- do-3-kefem-4-karboksylaatti
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli fosfaattipuskuria (pH 7, 162,5 ml) ja vehnäleseitä (20 g, kuivia) 15 huoneen lämpötilassa, lisättiin yhtenä eränä 7-fenyyli- asetamidokefalosporaanihapon natriumsuolaa (5 g, 12,1 mmoolia). Reaktion edistymistä seurattiin HPLC:n avulla kunnes hydrolyysi oli päättynyt (5 tuntia). Suspensio suodatettiin vehnänleseiden poistamiseksi ja suodos 20 jäähdytettiin 5-10°C:seen uutosesteröintiä varten. Jääh dytettyyn liuokseen lisättiin metyleenikloridia (32 ml) ja sen jälkeen 0,5-molaarista difenyylidiatsometaanin metyleenikloridiliuosta (24 ml). pH säädettiin sitten arvoon 3,0 28 %:isella fosforihapolla. Tunnin kuluttua 25 reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota 20°C:seen. Li sättiin hitaasti heptaania (56 ml) ja muodostunut kiteinen otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla. Otsikon tuotteen saanto oli 3,0 g (50 %).
Valmistus No. 4 3 0 Be nts hydryy1i-7-amino-3-k1oor imetyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (V)
Lietteeseen, jossa oli PCl^:a (8,3 g, 40 mmoolia) C^C^sssa (100 ml), lisättiin pyridiiniä (3,2 g, 40 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia 20°C:ssa. Seok-35 seen lisättiin yhtenä eränä bentshydryyli-3-hydroksi- metyyli-7-fenyyliasetamido-3-kefem-4-karboksylaattia, jota oli valmistettu valmistuksessa No. 3 (5,1 g, 10 irnnoo- -------- ΊΖ„ 24 74973 lia), sekoittamalla -40°C:ssa. Seosta sekoitettiin -10°C:ssa 15 minuuttia ja sen annettiin olla paikoillaan -10° - -15°C:ssa 7 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen (-20°C) lisättiin propaani-1,3-diolia (10 ml) ja 5 seoksen annettiin olla paikoillaan -20°C:ssa 16 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 20 minuuttia sekoittaen. Saatu liuos pestiin jäävedellä (2 x 20 ml) ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella (10 ml), kuivattiin MgSO^zlla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Hartsimainen jään-10 nös (12 g) liuotettiin seokseen, jossa oli CHCl^ja ja n-heksaania (2:1), ja kromatografioitiin käyttämällä silikageelikolonnia (200 g) ja eluenttina samaa liuotinta. Otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä trituroitiin n-hek-15 saanin kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta (2,1 g, 51 %), joka suli >110°C:ssa (haj.).
IR: 0KBr 3400, 2800, 1785, 1725 cm"1.
iEt0H 265 nm (e}%> 160).
‘ 'Vnaks ± 20 NMR: ^°p^0_d6 + CDCl3 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10, m).
Esimerkki 1 1-[(Z) -2-metoksi-imino-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -25 ase tamidq7 -3-^"( 1 -me tyyli- 1-pyrrolidinium) metyyli? - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ia) A. Bentshydryyli-3-kloorimetyyli-7-/'(Z) -2-metok-si-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamido7“3-kefeemi-4-karboksylaatti (Via*) 30 Valmistuksessa no. 4 valmistettua bentshydryyli- 7-amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (2,29 g, 5,52 mmoolia), joka oli CH^CNissa (57 ml), käsiteltiin bis(trimetyylisilyyli)asetamidin kanssa (BSA, 4,09 ml, 16,6 mmoolia) huoneen lämpötilassa 50 mi-35 nuuttia, jolloin saatiin kirkasta liuosta. Liuokseen 74973 25 lisättiin happokloridi-liuos, joka oli valmistettu (Z)-2-metoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahaposta (IVa) (2,04 g, 4,60 mmoolia) ja Pelasta (1,15 g, 5,52 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml). Se-5 osta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kaadettiin kylmään veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt siirappi (4 g) kromatografioitiin 10 silikageelillä (150 g) kolonnissa eluoimalla peräkkäin tolueenin ja etyyliasetaatin seoksin 10:1 ja 3:1. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,61 g (68 %) yhdistettä Via' amorfisena jauheena.
15 NMR: <?CDC13 3,50 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
B. Bentshydryyli-3-jodimetyyli-7-/^(Z)-2-metoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-20 asetamido7“3-kefeemi-4-karboksylaatti (Vila1)
Seosta, jossa oli 3-kloorimetyyli-johdannaista (Via') (1,50 g, 1,79 mmoolia) ja NaJ:a (1,34 g, 8,93 mmoolia) metyylietyyliketonissa (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jäl-25 keen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestiin vedellä, ^2820^:n vesiliuoksella ja NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä Vila' (1,47 g, 89 %) morfisena jauheena.
30 NMR: ^CDCl3 ppm 3,55 (2H, ABq) , 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90.
26 74973 C. l-fd)-2-metoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4- yyli)asetamidoZ-S-^l-metyyli-l-pyrrolidinium)-metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (la)
Seosta, jossa oli yhdistettä Vila' (4,5 g, 4,83 5 mmoolia) ja N-metyylipyrrolidiinia (0,65 ml, 6,28 mmoo- lia) CH-^C^issa (45 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin eetteriä (300 ml) sakkautuneen kefalosporiinin kvaternäärisen suolan eristämiseksi, joka suola koottiin talteen suodattamalla ja 10 sitä käsiteltiin 90 % sisen trifluorietikkahapon (TFA) (40 ml) kanssa huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 20°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa. Jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin yhdisteen Ia TFA-suolaa 15 (2,40 g), joka liuotettiin metanoliin (5 ml) ja käsitel tiin 1-molaarisen natrium-2-etyyliheksoaatin (SEH) etyyliasetaatti-liuoksen (8 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Etyyliasetaatin (100 ml) lisäämisen jälkeen muodostunut sakka (1,94 g) koottiin talteen 20 suodattamalla. HPLC-analyysi osoitti raakatuotteen ole van puhtaudeltaan 7 %, Δ^-isomeerin ja Δ^-isomeerin suhteen ollessa 1:8. Tuotteen puhdistaminen HPLC:n avulla uusittiin kolme kertaa (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, eluoitu 5 %:isella CH^OH-.n vesiliuoksella tai 0,01-mol.
25 ammoniumfosfaattipuskurilla (pH 7,2), jossa oli 5 % CH^OHjta), jolloin saatiin 35 mg (1,5 %) otsikon tuotetta värittömänä jauheena. Arvioitu puhtaus (HPLC:n avulla) 90 %. Sp. 150°C (haj.).
IR: OKB5 cm"1 1770, 1660, 1620. maks 30 UV: fosfaattipuskuri, pH 7 235 (16200), 258 (15400).
NMR: JJD2° ppm 2,31 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,63 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,43 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,93 (1H, d), 7,08 (1H, s) .
35 74973
Esimerkki 2 Ί-ζ\Ζ)-2-metoksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-asetamidq/-3-^'(l-metyyli-l-pyrrolidinium)metyy-li7~3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ia) 5 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20,4 g (21,9 mmoo- lia) yhdistettä Vila' 150 ml:ssa kuivaa metyleeniklori-dia, lisättiin yhtenä eränä huoneen lämpötilassa 2,42 g (28,5 mmoolia) 1-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ja kaadettiin 1000 ml:aan eetteriä sekoit-10 tamalla voimakkaasti sakan muodostamiseksi, joka suoda tettiin erilleen, pestiin eetterillä (5 x 30 ml) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 19,3 g kiinteätä tuotetta vaaleankeltaisena jauheena.
IR: ^ maks Cm_1 3400' 1780 <s)' 1740' 1675, 1530.
15 TLC: liuotin: etanoli-CHCl^ (1:3), = 0,30 (Vila1:n
Rf = 0,95) .
Kiinteä aine liuotettiin 185 ml:aan trifluori-etikkahappo-vesi-seosta (99:1), sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja konsentroitiin noin 30 ml:ksi 20 10°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa. Konsentraatti kaadettiin voimakkaasti sekoittaen 1000 ml:aan eetteriä sakan muodostamiseksi, joka suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä (5 x 40 ml) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 10,6 g vaaleankeltaista jauhetta. Jauhe 25 liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja liuos suodatettiin.
Suodokseen lisättiin 45 ml 0,8-mol. SEH:n etyyliasetaat-tiliuosta. Muodostunut suspensio kaadettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatettiin, jolloin saatiin 8,08 g kiinteätä ainetta, joka oli otsikon yhdisteen ja vas-2 3 2 30 taavan Δ -isomeerin seosta (Δ /Δ = 1:8) kuten HPLC-analyysi osoitti (Lichrosorb RP-18, 10-15 % metanolia 0,01-mol. fosfaattipuskurissa, pH 7). Toisessa ajossa 28,9 grammasta (31,0 mmoolia) yhdistettä Vila1 3 2 saatiin 16,0 g raakatuotetta (Δ /Δ = 1:8). Eristä-35 mällä haluttu ^^-isomeeri yhdistetystä raakatuotteesta (24,08 g) käyttämällä preparatiivista HPLC:tä _ ___ . n. ___ 74973 (System 500, Waters Associates, PrepPAK 500/C-^g, 5-10 % CHgOH) saatiin 769 mg yhdistettä la.
Esimerkki 3 7-^lZ)-2-metoksi-imino-2-(2-(2-aminotiatsol-4-5 yyli)ase t amidol-3-/”(1-me tyyli-1-pyrrolidinium) - metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (la) Suoritettiin sarja kokeita liuottimen, liuottimen määrän ja reaktioajan vaikutuksen määrittämiseksi yhdis-teen Ia saantoon ja reaktiotuotteen Δ /£\ -suhteeseen.
10 Yleismenetelmä oli seuraava:
Suspensioon, jossa oli 3-jodimetyyli-johdannaista Vila' (45 mg, 0,048 mmoolia) mainitun liuottimen mainitussa määrässä, lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-pyrrolidiinia (0,01 ml, 0,097 mmoolia) eetterissä (0,1 ml) 15 ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa mainitun ajan.
Reaktioseos laimennettiin eetterillä (5 ml) ja muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja sekoitettiin 90 %:isen tetrafluorietikkahapon kanssa. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin va-20 kuumissa 20°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa, joi- loin saatiin tuotetta. Tuotteen Δ /Δ -suhde määritettiin HPLC:n avulla (Lichrosorb RP-18; liikkuva faasi, 0,01-mol. ammoniumfosfaatti-puskuri (pH 7,2), jossa oli 15 % CH.,0H:a; retentioaika, 6,60 minuuttia, 2 J 3 2 25 Δ 5,56 minuuttia). Tuotteen saanto ja Δ /ΔΓ-isomeerien suhde kunkin kokeen osalta on ilmoitettu alla.
74973 29
Vila':n (g) suhde Reaktio-
Koe no. Liuotin liuottineen aika Saanto Suhde _(ml)_(min)_(%)_3/ 2 1 CH2C12 1:20 15 73 1/8 5 2 CH-Cl.,-eetteri ^ Z (1/10) 1:100 15 25 4/1 3 Etyyliasetaatti- 1:100 15 27 4/1 eetteri (1/10) 4 Etyyliasetaatti- eetteri (1/10) 1:100 60 64 2/1 10 5 eetteri 1:100 15 31 6/1 6 eetteri 1:100 60 62 3/1 7 eetteri 1:60 15 55 3,5/1 8 eetteri 1:60 60 82 1/1
Esimerkki 4 15 7-^(Z) -2-etoksi-imino-2- (2-aminotiatsol-4-yyli)- asetamidq7**3-^’(l-metyyli-l-pyrrolidinium)me-tyyliJ-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ib) A. Bentshydryyli-3-kloorimetyyli-7-/’(Z) -2-etoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-20 asetamido7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (VIb)
Liuokseen, jossa oli (2)-2-etoksi-imino-2-(2-tri-tyyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa (IVb) (1,095 g, 2,4 mmoolia) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin fos-foripentakloridia (500 mg). Kun oli sekoitettu tunnin 25 ajan huoneen lämpötilassa, seos lisättiin yhtenä eränä jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli yhdistettä V (1,083 g, 2,4 mmoolia) ja BSA:ta (1 ml) dikloorimetaanissa (20 ml). 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio-seos kaadettiin 10 %:iseen NaHC0^:n vesiliuokseen 30 (200 ml) ja uutettiin CHCl3:n kanssa (100 ml). Uute pes tiin vedellä, kuivattiin MgS0^:lla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Jäännös kromatografioitiin silikageeli-kolonnissa. Eluoitaessa CHCl3:lla saatiin yhdistettä VIb amorfise-35 na jauheena, 1,76 g (86 %).
30 74973 NMR:SCDC13 ppm 1,40 (3H, t, CH2CH3), 3,53 (2H, ABq, 2-CH2), 4,37 (2H, s, CH2C1), 4,60 (2H, -CH2CH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1H, s, tiatsoli-H), 5 6,91 (1H, s, bentshydryyli-CH).
B. Difenyylimetyyli-7-^(Z)-2-etoksi-imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-asetamido7_3-jodime.tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat.ti (VIlb)
Seosta, jossa oli yhdistettä VIb (1,07 g, 1,25 10 mmoolia) ja NaJ:a (562 mg, 2,75 mmoolia) asetonis sa (20 ml), sekoitettiin tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 5 Soisella Na2S203:n vesiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä 15 NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin MgS0^:lla ja haihdutet tiin kuiviin, jolloin saatiin 1,04 g (89 %) yhdistettä Vllb.
NMR:SCDC13 ppm 3 f 55 (2H, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CH-J), 5,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 20 6,68 (1H, s, tiatsoli-rengas H), 6,93 (1H, s, bentshydryyli-CH).
C. 7-^"(Z) -2-etoksi-imino-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -ase tamido/-3-/^( 1-me tyyli-1-pyrrol idinium) metyylit-3-ke f eemi-4-karboksy laa tti (Ib) 25 Seosta, jossa oli yhdistettä Vllb (333 mg, 0,35 mmoolia) ja N-metyylipyrrolidiinia (60 mg, 0,7 mmoolia) CH2Cl2:ssa (5 ml), sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös pestiin eetterillä ja liuotettiin 90 %:iseen 30 tetrafluorietikkahapon vesiliuokseen. Seoksen oltua paikoillaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se konsentroitiin vakuumissa. Konsentraattiin lisättiin eetteriä kvaternoituneen tuotteen eristämiseksi, joka koottiin talteen suodattamalla ja liuotettiin pieneen määrään me-35 tanolia. Liuos kromatografioitiin HP-2-kolonnissa (40 ml).
Eluoimalla 30 %:isella CH30H:n vesiliuoksella ja kylmä- 11 2 31 74973 kuivaamalla sen jälkeen, saatiin 0,062 g A -isomee- 3 2 3 rin ja A -isomeerin seosta (A :A = 5:1). Seos puhdistettiin HPLC:n avulla (Lichrosorob RP-18, 8 x 300 mm, 15 % metanolia) ja haluttu A -isomeeri (Ib) eristettiin 5 vaaleankeltaisena jauheena, 4,9 mg (2,7 %).
UV: ^aattipUSkUri' PH 7 nm (£) 235 (15000), 258 (14000).
NMR: ^°2° ppm 1,43 (3H, 5), 2,33 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,64 (4H, m), 4,36 (2H, q), 5,44 (1H, d), 5,95 (1H, d), 7,08 (1H, s).
10 Esimerkki 5 l-ζ(Z)-2-(2-propoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)asetamidq7-3-^( 1-metyyli-1-pyrrolidinium)-metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ie) A. Difenyylimetyyli-3-kloorimetyyli-7-^’(Z) -2-(2-15 propoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4- yyli)asetamido7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Vie) Seosta, jossa oli (Z)-2-(2-propoksi-imino)-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)etikkahappoa (IVc) (707 mg, 1,5 mmoolia) ja fosforipentakloridia (344 mg, 1,65 mmoo-20 lia) dikloorimetaanissa (14 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja kaadettiin sitten liuokseen, jossa oli yhdistettä V (677 mg, 1,5 mmoolia) ja BSA:ta (1,1 ml, 4,5 mmoolia) dikloorimetaanissa (15 ml). Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuut-25 tia, laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml), ja vedel lä (3 x 100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,4 g (100 %) yhdistettä Vie.
IR:ΐ maks cm_1 3360' 3020' 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 30 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700.
UV:^maks nm(fc} 240 i24600)' 260 (20700).
NMR: £CDC13 ppm 1,35 (6H, d, J = 6 Hz), 3,50 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,58 (1H, m, J = 6 Hz), 35 5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,91 (1H, d-d, _______ - τ~, ________ -...-.
32 74973 J = 4,5 £ 9 Hz; d Ö20:n yhteydessä, J = 4,5 Hz), 6,68 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,25 (25H, s).
B. Difenyylimetyyli-3-jodimetyyli-7-£*(Z) -2- (2- 5 propoksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4- yyli)asetamido7~3-kefeemi-4-karboksylaatti (VIIc)
Seosta, jossa oli yhdistettä Vie (500 mg, 0,55 mmoolia) ja natriumjodidia (248 mg, 1,66 mmoolia) asetonissa (10 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 50 mi-10 nuuttia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotet tiin etyyliasetaattiin (15 ml), pestiin peräkkäin 10 %: isella natriumtiosulfaatin vesiliuoksella (10 ml), vedellä (10 ml) ja NaCl:n vesiliuoksella (10 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jol-15 loin saatiin 494 mg (90 %) otsikon yhdistettä (VIIc).
IR:^maks Cm_1 3360' 3040, 3020, 2960, 1785, 1720, 1680, 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1080, 990, 900, 840, 750, 700.
20 W: ^maks nm(£) 240 (2490°)' 260 (19400).
NMR: ^υ^-*·3 ppm 1,30 (6H, d, J=6Hz) , 3,37 £ 3,70 (1H, kukin, d, J=16Hz), 4,22 (2H, s), 4,55 (1H, m, J=6Hz), 4,95 (1H, d, J=4,5Hz), 5,83 (1H, d-d, J=4,5 £ 9Hz; d D20:n yhteydessä), 25 6,66 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,25 (25H, s).
C. 7-£(Z)-2-(2-propoksi-imino)-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)asetamidq/-3-/Il-metyyli-1-pyrrolidinium)-metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ie)
Seosta, jossa oli yhdistettä VIIc (545 mg, 0,55 30 mmoolia) ja 1-metyylipyrrolidiinia (70 mg, 0,82 mmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja laimennettiin eetterillä (100 ml). Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla. Sakan liuosta 90 %:isessa tetrafluorietikkahapossa (4,5 ml) 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja haih dutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin 33 7 4 9 7 3 eetterin kanssa, jolloin saatiin 317 mg raakaa tuotetta, joka kromatografioitiin HP-20-kolonnissa (50 ml), eluoimalla vedellä (500 ml) ja 30 %:isella CH30H:lla (500 ml). 30 %:n CH^OHjn eluaatti konsentroitiin ja kyl-5 mäkuivattiin, jolloin saatiin 109 mg Δ2- ja A3-isomee- rien seosta (££/Δ3 = 6/1) , josta 100 mg puhdistettiin HPLC:n avulla (Lichrosorb RP-18, 15 % Me0H:a), jolloin saatiin 5 mg (3 %) haluttua otsikon yhdistettä Ie.
UV: ^aks_PUSkUri 236 <15100>' 252 (14600).
NMR:^D2° ppm 1,42 (6H, d, J=6Hz), 2,33 (4H, s), 3,10 (3H, s), 3,65 (4H, s), 3,83 4,23 (1H ku kin, d, J=17Hz), 5,45 (1H, d, J=4,5Hz), 5,95 (1H, d, J=4,5Hz), 7,05 (1H, s).
Esimerkki 6 15 l-f(Z)-2-allyylioksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4- yyli) asetamidq7-3-/*(l-metyyli-l-pyrrolidinium) -metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Id) A. Bentshydryyli-7-^"'(Z) -2-allyylioksi-imino-2- (2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)asetamidq7-3-20 kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (VId)
Suspensioon, jossa oli yhdistettä V (1,35 g, 3 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin BSA:ta (1,1 ml, 4,5 mmoolia), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa kirkkaan liuoksen saamiseksi.
25 Seosta, jossa oli (Z)-2-allyylioksi-imino-2-(2-trityyli- aminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa (IVd) (1,40 g, 3,0 mmoolia) ja fosforipentakloridia (690 mg, 3,3 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml), sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin sitten yhtenä eränä 30 trimetyylisilyloidun yhdisteen V liuokseen. Seosta se koitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml), pestiin natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös puh-35 distettiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa
__ - TTT
34 74973 (Wako-gel, 0200, 30 g)- Kolonni eluoitiin kloroformilla ja haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin otsikon yhdistettä (Vld) amorfisena jauheena, saanto 2,32 g 5 (89 %). Sp. 100-115°C (haj.).
IR: ^maks Cm_1 3990' 1790' 1730' 1680' 1530' 1380' 1250, 1160, 1020.
NMR: £CDCl3 ppm 3,50 (2H, 2-H), 4,32 (2H, s, 3-CH2), 4,6-6,1 (7H, m, CH2CH=CH2 ja 6,7-H), 10 6,70 (1H, s, tiatsoli-H), 6,90 (1H, s, Ph2CH), 7,1-7,6 (30H, m, fenyyli-protonit).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^qN^O^S^I . 1/3 CHCl-j! C, 64,05; H, 4,45; N, 7,73; S, 7,08; Cl, 7,82; 15 saatu: C, 64,13; 63,99; H, 4,61; 4,64; N, 7,50; 7,30; S, 6,85; 6,85; Cl, 7,55; 7,46.
B. Bentshydryyli-7-^“(Z) -2-allyylioksi-imino-2-(tri-tyyliaminotiatsol)-4-yyli)asetamido/-3-jodinne tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (VIId) 20 Seosta, jossa oli yhdistettä Vld (2,30 g, 2,65 mmoolia) ja natriumjodidia (2 g, 13,3 mmoolia) asetonissa (15 ml), sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Liuos, jossa öljymäinen jäännös oli etyyliasetaatissa (200 ml), 25 pestiin 10 %:isella natriumtiosulfaatilla ja vedellä, haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin yhdistettä Vlld amorfisena jauheena, jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa. Saanto 2,52 g (99 %).
C. 7-^"(Z) -2-allyylioksi-imino-2-(2-aminotiatsol- 30 4-yyli) asetamidq7-3-/‘(l-metyyli-l-pyrrolidinium) - metyy 1:^7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Id)
Seosta, jossa oli yhdistettä Vlld (478 mg, 0,5 mmoolia) ja N-metyylipyrrolidiinia (0,05 ml, 0,5 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml), sekoitettiin 20 minuut-35 tia huoneen lämpötilassa ja laimennettiin eetterillä 35 7 4 9 7 3 (50 ml) kvaternoidun tuotteen saostamiseksi (saanto 500 mg). Seoksen, jossa oli kvaternoitu tuote ja tetrafluo-rietikkahappoa (2 ml), annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja laimennettiin eetteril-5 lä tuotteen raa'an TFA-suolan saostamiseksi (saanto 265 mg), joka kromatografioitiin HP-20 -kolonnissa (1,8 x 18 cm). Kolonni eluoitiin vedellä ja 30 %:isella meta-nolin vesiliuoksella. Metanoli-eluaatti haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kylmäkuivattiin, jolloin 10 saatiin amorfista jauhetta (saanto 124 mg), joka sisäl si haluttua tuotetta (17 %) ja vastaavaa Δ^-isomee-ria (83 %). Seos puhdistettiin RPLCrn avulla (Lichrosorb RP-18; 0,01-mol. NH4P04 (pH 7): CH30H = 85:15). Eluaat-ti tehtiin happameksi pH-arvoon 3 laimealla Helillä ja 15 kromatografioitiin HP-20 -kolonnissa (1,8 x 10 cm). Kolon ni eluoitiin vedellä ja sitten 30 %:isella metanolin vesiliuoksella. Metanoli-eluaatti haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (Id) amorfisena jauheena (saanto 13 mg, 20 5,1 %). Sp. 155°C (haj.).
IR: cm-1 3600-2800, 1770, 1670, 1610, 1530, 1200.
UV: ^maks -puskurinm(£) 235 (16600), 253 (15600).
NMR: £D2^ ppm 2,1-2,5 (4H, m, pyrrolidiini-H), 3,10 25 (3H, s, Sch3), 3,4-3,8 (4H, m, pyrroli diini-H), 5,95 (1H, d, 4Hz, ”-H), 7,10 (1H, s, tiatsoli-H) .
Esimerkki 7 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-(2-karboksi-30 prop-2-oksi-imino)asetamido7-3-/K 1-metyyli-l- pyrrolidinium)metyyli7-3-kefeemi-5-karboksylaat-ti (le) A. Bentshydryyli-3-kloorimetyyli-7-^‘(Z) -2- (2-t-butoksikarbonyyliprop-2-oksi-imino-2-(2-trityy-35 liaminotiatslo-4-yyli)asetamidq,/-3-kefeemi-4- karboksylaatti (Va) 74973 36
Menetelmä 1
Seosta, jossa oli (Z)-2-(2-t-butoksikarbonyyli-prop-2-oksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-etikkahappoa (lila1) (1,94 g, 3,6 mmoolia), DDC:tä 5 (742 mg, 3,6 mmoolia) ja N-hydroksibentstriatsolia (486 mg, 3,6 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (THF) (45 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, jonka kuluessa erottui disykloheksyyliureaa. Disykloheksyyli-urea poistettiin suodattamalla ja suodos sekoitettiin 10 yhdisteen V kanssa (1,5 g, 3,6 mmoolia). Seosta sekoi tettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin CHCl-jiiin (20 ml), pestiin kyllästetyllä NaHCO^in vesiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl:n vesiliuoksella, 15 kuivattiin MgSO^slla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (3,9 g) liuotettiin seokseen n-heksaanitCHCl^ (1:2) ja laskettiin silikageeli-kolonnin (40 g) läpi käyttämällä samaa liuotinseosta. Otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saa-20 tiin 1,3 g (39 %) yhdistettä Va, joka suli >100°C:ssa (haj .).
IR: ^ maks Cm_1 3990' 1790' 1715' 1690.
UV: AEt?H nm 240 (E1* 280), 265 (E,* 190).
maks 1 cm i cm 25 NMR: ^CDCls ppm 1,45 (9H, s), 1,63 ¢1,66 (6H, kumpikin s), 3,49 (2H, leveä s), 4,34 (2H, s), 4,96 (1H, d, J=4,5Hz), 5,90 (1H, d-d, d-d, J=4,5 $ 7,5), 6,66 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,0-7,5 (25H, m), 8,23 (1H, 30 d, J=7,5Hz).
Menetelmä 2
Liuosta, jossa oli yhdistettä V (1,86 g, 4,49 mmoolia) CH^CNissä (46,6 ml), käsiteltiin BSA:n kanssa (3,33 ml, 13,5 mmoolia) huoneen lämpötilassa 50 minuut-35 tia, jolloin saatiin kirkas liuos. Liuokseen lisättiin 74973 37 happokloridiliuosta, jota oli valmistettu yhdisteestä lila' (2,56 g, 4,49 mmoolia) ja PCl^ssta (1,12 g, 5,38 mmoolia) metyleenikloridissa (26 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kaadettiin kyl-5 mään veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatil la (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin NaClsn vesi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jälel-le jäänyt siirappi (5 g) kromatografioitiin silikagee-li- (100 g) kolonnissa eluoimalla seoksella tolueeni-10 etyyliasetaatti (10:1). Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,84 g (65 %) yhdistettä Va.
B. Bentshydryyli-7-^(Z)-2-(2-t-butoksikarbonyyli-prop-l-oksi-imino)-2-(2-trityyliaminotiatsol-15 4-yyli)asetamido/-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4- karboksylaatti (Via)
Seosta,jossa oli yhdistettä Va (500 mg, 0,53 mmoolia) ja NaJ:a (240 mg, 1,6 mmoolia) asetonissa (3 ml), sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten haih-20 dutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin CH2Cl2:a (20 ml) ja vettä (10 ml). Orgaaninen kerros pestiin 10 %:isella s/v natriumtiosulfaatilla (5 ml) ja NaCl:n vesiliuoksella (5 ml), kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 540 mg (90 %) 25 yhdistettä Via amorfisena jauheena, joka suli 106°C:ssa (haj .) .
IR: ^ maks ct»”1 3350' 1790 / 1690 .
™ = “ 240 (Ei%cm 2701 ' 265 (El4om 190' · NMR* CDCI3 ppm 1,44 (9H, s), 1,65 (6H, s), 3,54 (1H, 30 " 4,27 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 5,85 (1H, d-d, J=4,5 ^ 7,5Hz), 6,70 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,1-7,5 (25H, m).
τζ ....... .... . ____ 38 74973 C. 1-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-(2-karbok-siprop-2-oksi-imino)asetamidq7-3-^(l-metyyli-l-metyyli-l-pyrrolidinium)metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti (Ie) 5 Seoksen, jossa oli jodimetyyli-johdannaista
Via (538 mg, 0,51 nunoolia) ja N-metyylipyrrolidii-nia (0,079 ml, 0,076 mmoolia) C^C^sssa (10,8 ml), annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten laimennettiin eetterillä (80 ml).
10 Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 420 mg kvaternoi-tua tuotetta, josta suojaukset poistettiin 90 %:isella trifluorietikkahapolla (TFA) (4,2 ml) huoneen lämpötilassa tunnin kuluessa. Reaktioseos haihdutettiin sit-15 ten kuiviin. Jäännökseen lisättiin eetteriä, jolloin saatiin yhdisteen Ia raakaa TFA-suolaa (245 mg, kvanti-tatiivisesti), joka oli Δ - ja Δ -isomeerien seosta 1:4. Raaka tuote puhdistettiin HPLC:n avulla ^Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, eluoimalla 0,01-mol. ammoniumfosfaat-20 ti-puskurilla (pH 7,0), jossa oli 10 % OH^OHia^. Halut tua tuotetta sisältävät fraktiot koottiin yhteen ja haihdutettiin pienitilavuiseksi. Konsentraatin pH säädettiin arvoon noin 2 lisäämällä 1-mol. HCl:a ja laskettiin HP-20 -kolonnin läpi (2 x 15 cm) epäorgaanisen suo-25 lan poistamiseksi. Kolonni pestiin H20:lla (1000 ml) ja eluoitiin 30 %:isella CH^OHilla. Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 21 mg (10 %) otsikon tuotetta (Ie) värittömänä jauheena.
Sp. 160°C (haj.).
30 IR: ^maks Cm_1 3400' 1775' 161°* UV: ^Jaatti-puskuri pH 7 nm(£) 237 (15700), 257 (155500) .
NMR: CP°2° ppm 1,65 (6H, s), 2,3 (4H, m), 3,09 (3H, s) 3,6 (4H, m), 4,0 (2H, m), 5,44 (1H, d, 35 J=4,8Hz), 5,94 (1H, d), 7,15 (1H, s).
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-£·(1-metyyli-1-pyrrolidinium)metyylf7-3-kefeemi-4-karboksylaat-5 tijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 N—r— C— !:-NH —i—Ss N Ji \ N J_j, φ /v .. x«»! ° "d'-τΟ . CH-i 2. jossa R on alempi alkyyli, alempi karboksialkyyli tai allyyli, ja niiden toksittomien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi, t u n -15 n e t t u siitä, että yhdiste, jolla on kaava β2™ S \or2, o >^ch2i COOB1 20 7 · ]ossa R* on alempi alkyyli, allyyli tai tavanomaisella karboksyylin suojaryhmällä suojattu alempi karboksialkyyli, B-1· on tavanomainen karboksyylin suojaryhmä ja B* on tavanomainen aminon suojaryhmä, saatetaan reagoimaan N-metyyli-25 pyrrolidiinin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava N—r— c— ΝΠ “|-1 30. o^?>0 OR2 COOB1 CH3 XV jossa R2 , B1 ja B2 ovat edellä määritellyt, ja sen jälkeen poistetaan tavalliseen tapaan kaikki suojaryhmät, ja halut-35 taessa muutetaan saatu yhdiste toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaatikseen. _______ . - - TZ... ________ 40 7 4 9 7 3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-[1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-(Z)-2-(2-karboksiprop-2-oksi-imi-no) asetamidij7”3-Ol“nietyyli-l-pyrrolidinium) metyyl£7-3-kefeemi-4-karboksylaatin tai sen toksittoman farmaseutti- 5 sesti hyväksyttävän suolan tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että bentshydryyli-7-£7(Z)-2-(2-t-butoksikarbonyyliprop-2-oksi-imino)-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido7-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan N-metyylipyrrolidiinin 10 kanssa orgaanisessa liuottimessa, näin saadusta yhdisteestä poistetaan suojaryhmät ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-lakseen tai solvaatikseen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdistei-15 den valmistamiseksi, joilla on kaava I 0 N \ 1 * C— —— NH — rSi XT 1 . ^ 20 °R Too® VO ch3 jossa R on metyyli, etyyli, isopropyyli tai allyyli, tai niiden toksittomien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai solvaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, 25 että bentshydryyli-7-Oz)-2-(metoksi-, etoksi-, 2-propoksi-tai allyyli)imino-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)aset-amido7-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti saatetaan reagoimaan jodisuolan kanssa, jolloin saadaan vastaava 3-jodimetyylijohdannainen, minkä jälkeen mainittu 3-jodimetyy-30 lijohdannainen saatetaan reagoimaan N-metyylipyrrolidiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa, jolloin saadaan vastaava pyrrolidiniumjoh-dannainen ja lopuksi lohkaistaan mainitusta pyrrolidinium-johdannaisesta suojaryhmät, jolloin saadaan 1~C(Z)-2-metok-35 si-imino-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamid<a7-3-£l 1-metyyli-l-pyrrolidinium)metyyliJ-3-kefeemi-4-karboksylaatti, 7-Π" - 41 74973 2-etoksi-imino-2- (2-aminotiatsol-4-yyli) asetamido7-3-/7( 1-metyyli-l-pyrrolidinium)metyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti, 7-/~(Z) -2- (2-propoksi-imino) -2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -asetamido7~3-£l1-metyyli-l-pyrrolidinium) metyyli7-3-kefee-5 mi-4-karboksylaatti tai 7-£"(Z)-2-allyylioksi-imino-2-(2-aminotiatsol-4-yyli) asetamid<27-3-/"( 1-metyyli-l-pyrrolidi-nium)raetyyli7-3-kefeemi-4-karboksylaatti, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste toksittomaksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaakseen tai solvaatikseen. __ - ΊΓ~ ..... . 74973
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35485182 | 1982-03-04 | ||
US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 | |
US35753482 | 1982-03-12 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830689A0 FI830689A0 (fi) | 1983-03-01 |
FI830689L FI830689L (fi) | 1983-09-05 |
FI74973B true FI74973B (fi) | 1987-12-31 |
FI74973C FI74973C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=26998584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830689A FI74973C (fi) | 1982-03-04 | 1983-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-/(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl/-3-cefem-4 -karboxylatderivat. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR870001986B1 (fi) |
AT (2) | AT382155B (fi) |
AU (1) | AU562776B2 (fi) |
BE (1) | BE896086A (fi) |
CA (1) | CA1213882A (fi) |
CH (1) | CH654313A5 (fi) |
CS (1) | CS249512B2 (fi) |
DD (1) | DD210280A5 (fi) |
DE (1) | DE3307550A1 (fi) |
DK (1) | DK156900C (fi) |
EG (1) | EG15934A (fi) |
ES (2) | ES520224A0 (fi) |
FI (1) | FI74973C (fi) |
FR (1) | FR2522659B1 (fi) |
GB (1) | GB2116180B (fi) |
GR (1) | GR77916B (fi) |
HU (1) | HU193158B (fi) |
IE (1) | IE56647B1 (fi) |
IL (1) | IL68011A0 (fi) |
IT (1) | IT1170307B (fi) |
LU (1) | LU84674A1 (fi) |
MY (1) | MY8700943A (fi) |
NL (2) | NL193284C (fi) |
NZ (1) | NZ203312A (fi) |
PH (1) | PH18002A (fi) |
PT (1) | PT76330B (fi) |
SE (1) | SE453091B (fi) |
SU (1) | SU1250173A3 (fi) |
YU (2) | YU43822B (fi) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
DE3789466T2 (de) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
ATE201025T1 (de) | 1991-03-08 | 2001-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukte in diesem verfahren |
YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
SI1699804T1 (sl) * | 2003-12-23 | 2008-08-31 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo intermediatov za uporabo pri sintezi cefalosporinov |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2760484C2 (fi) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
ES485433A1 (es) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1983
- 1983-02-02 CA CA000420788A patent/CA1213882A/en not_active Expired
- 1983-02-10 AU AU11304/83A patent/AU562776B2/en not_active Expired
- 1983-02-16 NZ NZ203312A patent/NZ203312A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK086283A patent/DK156900C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 EG EG136/83A patent/EG15934A/xx active
- 1983-02-28 CS CS831295A patent/CS249512B2/cs unknown
- 1983-03-01 FI FI830689A patent/FI74973C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IT IT47826/83A patent/IT1170307B/it active
- 1983-03-01 FR FR8303334A patent/FR2522659B1/fr not_active Expired
- 1983-03-01 NL NL8300755A patent/NL193284C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IL IL68011A patent/IL68011A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 PH PH28591A patent/PH18002A/en unknown
- 1983-03-02 ES ES520224A patent/ES520224A0/es active Granted
- 1983-03-02 GR GR70653A patent/GR77916B/el unknown
- 1983-03-03 PT PT76330A patent/PT76330B/pt unknown
- 1983-03-03 HU HU83729A patent/HU193158B/hu unknown
- 1983-03-03 IE IE455/83A patent/IE56647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DE DE19833307550 patent/DE3307550A1/de active Granted
- 1983-03-03 SE SE8301178A patent/SE453091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 CH CH1170/83A patent/CH654313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 SU SU833560801A patent/SU1250173A3/ru active
- 1983-03-03 GB GB08305940A patent/GB2116180B/en not_active Expired
- 1983-03-03 DD DD83248457A patent/DD210280A5/de unknown
- 1983-03-04 KR KR1019830000871A patent/KR870001986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 LU LU84674A patent/LU84674A1/fr unknown
- 1983-03-04 BE BE0/210263A patent/BE896086A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 AT AT0076183A patent/AT382155B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 YU YU523/83A patent/YU43822B/xx unknown
- 1983-10-11 ES ES526397A patent/ES8507557A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-02 AT AT0228285A patent/AT384612B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 YU YU1496/85A patent/YU44777B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY943/87A patent/MY8700943A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-05 NL NL990039C patent/NL990039I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4406899A (en) | Cephalosporins | |
US4525473A (en) | Cephalosporins | |
FI67555B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart (6 7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxi imno)-acetamido)-3-(1-pyridiniummetyl)-cef-3-em-4-karboxyla t | |
FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
FI74973B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-/(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl/-3-cefem-4 -karboxylatderivat. | |
FI74974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl) iminoacetamido/cefalosporinderivat. | |
US4520022A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0049118A2 (en) | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
JPS625916B2 (fi) | ||
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
FI85487B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3- propenylaminotiazolylcefalosporansyror och estrar. | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
US5043334A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4661590A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
US4507487A (en) | Chemical compounds | |
US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
GB2168972A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
JPS61134391A (ja) | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L31 Extension date: 20080301 |
|
MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |