CS226008B2 - Method of preparing piperidinopropyl derivatives - Google Patents

Method of preparing piperidinopropyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS226008B2
CS226008B2 CS801056A CS105680A CS226008B2 CS 226008 B2 CS226008 B2 CS 226008B2 CS 801056 A CS801056 A CS 801056A CS 105680 A CS105680 A CS 105680A CS 226008 B2 CS226008 B2 CS 226008B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
formula
optionally
Prior art date
Application number
CS801056A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Gunar Dr Friebe
Helmut Michel
Carl H Dr Ross
Fritz Dr Wiedemann
Gisbert Dr Sponer
Wolfgang Prof Dr Schaumann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Priority to CS807703A priority Critical patent/CS226022B2/cs
Priority to CS814585A priority patent/CS226029B2/cs
Publication of CS226008B2 publication Critical patent/CS226008B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vyyniez se týká způsobu přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I
R3 f__
O— CH2~CH — CH2-N 2—CH2-O-B «2
d), R2
A
I N I 4 které eohou být stejné nebo rozdílné, znamennáí atoe vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společné alkylenový zbytek s 2 až 4 atomy uhlíku, značí vodík nebo skupinu -0 - Rg, přičemž Rg je vodík nebo ecylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, znamená vodík nebo znamená skupinu Xý dusík nebo skupinu ve které formylový zbytek, = γ, přičemž Xj a Y, mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají - C = R6
Rg značí vodík, alkylovou skupinu.s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou -0 - Rg, kde Rg má výše uvedený význam, karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu з 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Xg-Yg, ve které x 2 zna2í ^CH2”skuPinu nebo skupinu^N-R, přičemž R? značí vodík nebo alkylovou skupinu’s 1 až 6 atomy uhlíku, a Yg znamená ^CHg skupinu nebo skupinu >C=Z, přičemž Z znečí atomy kyslíku nebo síry, nebo skupinu -CRqcCR-., přičemž Rg a Rg představují dohromady -CH=CH-CCHCC-můstek, s pravidlem, že Y, nebo Yg je spojen se zbytkem>N-R obecného vzorce I, a
2260C8
B znamená heterocyklický zbytek se 3 až 12_ atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny . tvořaé dusíkem a/nebo kyslíkem nebo, jestliže A představuje Xg-Yg nebo -CH8=CH9-, tafcé fenyloiý zbytek, které jsou popřípadě jednou nebo vícenásobně substituovány halogenem, hydroxy, nabo alkylovou . skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě nese hydroxy- nebo karboχamiiotubstttuenty, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amino-,· kerboxamido-, alkylkarbtnylaminoskupinu s, 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyíaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a jejich faimakologicky nezávadných so_í.
Protože mají sloučeniny vzorce I v ·případě, když R není vodík, asymeerický atom uhlíku, mohou se vyskytovat v opticky aktivní formě nebo jako racemická směs. Předmětem ‘vynálezu jsou jak recemické formy, tak také optické isomery. ,
Azylovými skupinami, které jsou · znázorněny substiUueneem R^, mohou být zbytky kyseliny přímých nebo rozvětvených jlifatCílých karboxylových kyselin se dvěma až ěeeti atomy uhlíku nebo aromatických karboxylových kyselin popřípadě subs tipovaných atomy halogenu, azylovými nebo jlíoxyskupinjшi s 1 až 6 atomy uhlíku· Výhodný je acetylový, pivaloylový a bejn^í^^iový zbytek.
ALkylové nebo al^Rox^sk^i^iny» které se · vyskytují v definici substituentů R, Rg, Rj, Rg, Ry a B, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahujΊ 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy · uhlíku. Výhodná je methylová, propylová a terc.Suttltvá skupina nebo metho^-, ethoxy-, propo^:^-, a n-butoxysíupinj.
Alkylenový zbytek případně tvořený substituenty R, a Rg může obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku.
V rámci vynálezu · se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, obzvláště flour, chlor a brom.
Pod htttroctklCíkýш zbytkem substituentu B se·rozumí monooykly, např. pyridylový nebo pyrirnidyloiý zbytek, bicykly, např. Seovimidazolinooylový, benzimidazolinylový, Senztrijztlyloiý, iodjzo.ltlový nebo Stozoditxoljoylový zbytek nebo tri cykly, např. ^^azo^^vý zbytek, s jedním, dvěma nebo třemi het^e^j^c^aO^my. Obbvláětě výhodný je pyridylový, pyrimidyloiý, Stozimidavolinonylolý a Stozodioxolaotlový zbytek.
HetertcyílCíkým zbytkem, který tvoří benzenový kruh · se skupinou A, je hlavně btovimidazooinoon/2/-, StnzVInidajvOinOtiooo-2/-, oxindol, indazoo-, ko^azo!-, SenoVrijzoO-, benzimidaazo-, indolinový a indolový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce i a jejich fjIaшkologicíy nezávadné soli brzdí jdrtoergicíé p-receptort · a současně snižují ve velké míře krevní tlak. Jsou protó vhodné k léčeni nebo profylaxi srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu.
V DB-OS 2737630 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Změnou fenolových částí a zaváděním htttroctílů do postranního řetězce bylo docíleno překv^i^x^jící^t^o zlepšení účinku.
Příprava nových sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
226006 (III), se sloučeninou obecného vzorce III
kde , R,, R^, A, B mají výše uvedený význam, V představuje reaktivní zbytek a U značí skupinu >C=0, JCH-R- nebo >CH-O-E, přičemž R^ má' výše uvedený význam a E tvoří . s V jednoduchou vazbu, a jestliže U znamená skupinu — C=0, potom se redukuje, a potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená hydroxyskupinu, případně acylují, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se případně přemění na jirý substituent a získané sloučeniny obecnéh: vzorce I se případně převedou na farmakologicky nezávadné soli.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, jsou všechny zbytky, které se mohou n^]<l^(^oo^2il_ně s.uЪstiiuovat. Takovými zbytky jsou např. atomy halogenu, s výhodou brom nebo chlor, skupina esteru kyseliny sulfonové, amino-, imidazolylová, nízká alkoxy- nebo také merkaptoskupina.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí v ineri^nm rozpouutědle např. vodě, ethanolu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnnosi činidla vázajícího kyseliny. Reakce se mohou také uskutečnřt po smíchání ‘reakčních s.ložek bez rozpouutědla. Reakce se provádí stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním popřípadě pod inertním plynem.
Popřípadě prováděná redukce skupiny -C=0 se provádí katalytickou hydrogenací se vzácným kovem nebo niklem jako katalyzátorem nebo pomocí koímpexních hydridů kovu, jako např. borohy dridu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΙΪ jsou popsány v DE-OS 25 49 999 e mohou se připravit podle zde uvedených postupů.
Popřípadě prováděná dodatečná acylace sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená R^ Hydroxylovou skupinu, se může provádět obvyklým způsobem reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, např. halogenidem kyseliny, azidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, popřípadě za přítomnooti činidla vázajícího kyselinu, např. pyridinu, v rozpouutědle, např. acetonu, benzenu, dimethylformamidu nebo také v přebytku kyseliny.
Jako dodatečná přeměna s ibstituentu Rg na jiný sul^s^1^:it^uent Rg přichází např. v úvahu redukce alkoxykarbonylové skupiny na hydroxymmthylový zbytek. Tato redukce se může provádět známými způsoby. S výhodou se redukuje ester kyseliny karboxylové komplexními hydridy kovu, např. hydridem liUnohlinitýrn, v neutrálním organickém rozpouštědle, např. tetrahydroíuranu.
Jako dodatečná přeměna substitueniu-ve zbytku B se může např. uvést převedení am.noskupiny na alkylkerbonyltmido- nebo alkylsufoonylamidoskupinu. Tyto reakce se provádějí rovněž podle známých způsobů obvyklými acylační^mi činidly, jako např. anhydridy kyseliny karboxylové, chloridy kyseliny karboxylové nebo chloridy kyseliny alkylsulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se mohou získat ve formě racemické směši, Dělení racemátu na opticky aktivní formy se provádí známými způsoby přes diastereomerní soli aktivních kyselin jako např. kyseliny vinné, jablečné nebo kafrsulfonové.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají za reakčních podmínek popsaného způsobu převážně jako adiční soli s kyselinou, např. jako hy<drochloridy, a mohou se převést známými způsoby bez dalšího na volné báze.
K převedení sloučenin obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli se nechají reagovat tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouutědle, s ekvivalentním mioosivím anorganické nebo organické kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, bromoooodkové, fosforeč226008 né, sírové, octové, citrónové, mmleinové. Pro přípravu léčiv se smíchají látky vzorce I známým způsobem, s vhodným farmaceutickým ·nosičem^ aromatickými chutovými látkami a barvivý a vytvarují se např. jako tablety nebo dražé za přídavku příslušných pomocných látek se suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo oleji, jako např. olivovém oleji.
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí· se s výhodou pouužje voda, která obsahuje přísady obvyklé pro injekční roztoky jako stabilizační prostředek, prostředek usnadňuuící rozpouutění nebo piufr. Takovými přísadami je např. vínanový nebo citranový piufr, ethanol, kommlexotvorná látka (jako ethylendiaminnetraoctová kyselina i její netoxic.ké soli), vyaokommoekkléámí polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity.
w .
Jako pevné nosiče přicházejí např. v úvahu škroby, laktosa, marnit, mektařlcelulózlJ tašek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, vysokomolekkSáámí mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatiny, ggar-agar, fosforečnan vápenatý, sternn hořečnatý živočišné i rostlinné tuky i. pevné vysokomooeekuáámí polymery (jako polyettylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou případně obsahůvat chutové látky i sladidla.
Podávaná dávka závisí na stáří, zdraví i · hmoonoosi příjemce, závažnnosi onemoonnaí, druhu současně případně prováděných dalších léčení, častých případech léčení i druhu žádaného účinku. Obvykle je denní dávka účinné sloučeniny v rozm^:^:í 0,1 až 50 tng/kg tělesné hmoonnsti. Normálně je účinné . 0,5 až 40 i s výhodou 1,0 ai 20 mm/kg/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.
Ve smyslu vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodná následující sloučenina: 4“^2-aydroxy-3-/4-fenoxymoetaУlipekidioo/-propoxy]-6,7-cyklopkotkoo-2-bknzimiddzoOinon.
Vyyniez bude blíže objasněn v následujících příkladech. Uka^uí některé z četných možných variant přípravy, které se mohou pouužt k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by omeeovaly rozsah vynálezu.
P ří k l.a dl
4-<2-^hУrooχy--[4-/2-pyridyloxymoetlyl/-pipkridino]-proloxy>-iodlzoá
Směs 5,6 g 2-benzyl-4-/2,3-epoxy-prOpooQy/-indazolu, 3,9 g 4-/2-pyridyloxymeehyl/-pipkoidios i 5 ml 1,2-dimethoxyethaou se zahřívá 20 hodin na 70 °C. Potom se zahuusí, zbytek se rozpuutí ve 120 ml · methanolu, přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové i hydrogenuje se za přítomnou 1 0%ního pal^ia na uhlí za normálního tlaku. Po· odsátí katalyzátoru se zahuusí, rozpustí se ve vodě,.zelkalizuje se hydroxidem sodným i rozpustí se v dicalorшetalou. Po sušení síranem sodným i zahuštění -se získaný olej roztírá s etherem i po překrystalování z octanu za pouužtí aktivního uhlí se získá 3,9 g (51 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 81 až 83 °C. .
2-Bknzy1-4-/2,3-elOxy-propoxχУ-indlzol použitý jako výchozí látka se může připravit následujícím· způsobem:
Do roztoku 47,1 g 2-bknzyl-4-hydroxyiodazols ve 250 ml dimethyl-formamidu se vnese za chlazení i pod .'dusíkovou atmosférou 9,2 g hydridu sodného · (55 až 60’Sní suspenze v para-inu), po ukončeném vývinu vodíku se přialpe 15 ml eptokomhydrinu a. míchá se 16 hodin při teplotě míítnoosi. NaUje se do 1,5 1 vody, extrahuje se dichlom ethanem i získaný olej se čistí na silalageOoéém sloupci (klukos : dicaáormethao/metalool· 99:1). Ze zbytou počátečních frakcí se získá roztíááiím se směsí ligooio-ktako <1:1 ) 30,0 g (51 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 66 až 68 °C. ' způsobem se získá reakcí 2-benzyl-4-/2,3-epoxy-prop(:xy/-indazolu s 4-/4-benzimidazoliňonyl-oxymethyl/-piperidinem a následující hydrogenací s 44 ' výtězkm.·!
4-(2-hydroxy-3-£4-/4-2-benzimidazol.inonyloxyietFtyl//piperidino] -prcp:ixy^-.indazól ..· tep! ·.·tutání 253 až 255 °C.
Příklad 2
4-t2“Уlarlχy-3-/4-fenlXlmeethlLpPperiaii.o/-proplχ-]-karb)eo -lh-dr o chlorid '
4,3 g 4-ftnlxylethhlpPpPtidiiu a 5,35 g 4-/2>3-epoy--prlpcxy/-ksrЪko .Ία '.e zahřívá hodin- na 120 °C. Studená reakční směs se rozpustí v acetonu a přidá se etherický roztok kyselin- chlorovodíkově, Vyloučený h-drochlorid se odsaje, překiystaluje ze smjě^:i isopropano]L/ei^y^ano;L a získá se 8,0 g (69 % teorie) žádané sloučenin- o teplotě tání 224 až 225 °C.
Analogick- se získá z 4^j/2,3-epó'xy-roopo^^<^--^k^r^l^s^Í^í;lu a příslušně substitutváného 4-eeel·h—piperidinovéhl derivátu:
Označení ’ Vtěžek % teorie Teplota tání 'C (rozpouštědlo 1
a) 4-{2-hydroxy-3- [4-/2- pi - karbazol-h-dn chlorid 61 213 až 215 (ethkill/eethanol)
b) 4-{2-У-Згоуу---[4-/2methoxy-ftnoyy□eehh-/riperidinl]-proplχ-3kkrbaool-У-drochllrid 65 180 (rozkl.) (ttУknll/ettitill)
c) 4-<2-ih-:laolyl-з[4-/2me th-l-f enly-meeth—/piperiaiill-rropox-^karbazo1-h-daochlorid 83 150 (rozkl.) (aceton)
d) 4-{2-h-droxy---[4-/3metlhll-f enox-meth-1/piperiaino]-prorlyy>)karbkool-h-arlchllria X4 212 až 215 (aceton)
e) 4- {2-h-dro:)y--3-[4-/2ryrid-llyymethhl/-piperidino]rplrpoyl^kkrbkOol-У-arlchllria 50 180 až 182 (ethane—)
P^:íkLad 3
4-<2-lh-lr(oqrl-з[4-/4-2benzimidazzlinlnylo)q-lethhl/pPperiaino1]-rrorlx->-karbazol-У-arochloria
3,6 g 4-/2,3-eroxy-prlpooy--karbazolu a 3,X g 4-/4-2-btioieiaaolliilli-loχymethhl/--ρirtridinu se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem v X5 ml ethanolu a 10 ml vod;-. Zahuštěný zbytek ae chrom mátografu je na silkkageovvám sloupci (eluens : aichloIetthan/methanol 80:20). Rooppatí se v. tetnh-droiurenu a vyloučí se směsí tttrιh—arlfurkn/kyselink solná. Výtěžek: 3,1 g (43 % teorie) žádané sloučenin- jako hydrochloridu o teplotě tání 185 °C (nzzi. ).
б
Příklad 4
4- <2-hydroxy-3- [4-/2-n-butoxy-fenoxymethyl/-piperidino]-propoxy^-1 -formilindolin-p-chlorbenzoát
Roztok 2,2 g 4-/2,3-epoxy-propoxy/-i-formilindolinue 2,6 g 4-/2-butoxy-f enoxyme thyl/-piperidinu v 50 ml n-butanolu se nechá 18 hodin míchat, zahustí se, rozpustí se v octěnu a přidá se ekvivalentní množství kyseliny p-chlorbenzoové. Po odsátí a překrystelování z octpnu se získá 3,3 g (51 % teorie) 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-n-butoxy-fenoxymethyl/-piperidino]-propoxy)-1- formylindolin-p-chlorbenzoátu o teplotě tání 110 ež 113 °C.
Analogickým způsobem se získá:
Označení Výtěžek % teorie Teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-(2-hydroxy-3-[4/3,4-methyl-endioxyfenoxymethyl/-plperidino]-propoxy)-1-formylindolin z 4-/2,3-epoxy-propoxy/-1formylindolinu a 4-/3,4methylendioxy-fenoxymethyl/-piperidinu 59 130 až 132 (isopropanol)
b) 4-<'2-hydroxy-3-E4-/4emino-fenoxy-methyl/-piperidino]-propoxy)-1 formylindolin z 4-/2,3-epoxy-propoxy/-1 formylindolinu a 4-/4emlno-fenoxymethyl/-piperidinu 25 75
c) 4-<2-hydroxy-3-[4-/4acetamido-fenoxymethyl/piperidino]*propoxy^1-formilindolin
z 4-/2,3-epoxy-propoxy/-1formilindolinu a 4-/4-acetamido-fenoxymethyl/-piperidinu 67 178 až 180 (butanol)
d) 4-<2-hydroxy-3-[4-/4-methansulfonyl· emido-fenoxymethyl/-piperidino]propoxy>-1-formilindolin z 4-/2,3-epoxy-propoxy/-1-formylindolinu a 4-/4-methensulfonylemidofenoxymethyl/-piperidinu 25 127 ež 126 (•thanol)
4-/2,3-EpO]qf-pr6poxy/-1-fornylindolin potřebný jako výchozí látka pro přípravu předchozích sloučenin se připraví následujícím způsobem:
K 48,6 g 2-benzylo:x-6-nitrotoluenu a 29,9 g paraforaaldehydu rozpuštěného v 670 ml · dimethyl· foiraamidu se přikape 200 ml 1 N roztoku terc.but-látu draselného. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se rozmíchá ve 3 1 ledové vody a extrahuje se etherem. Etherová fáze se suší sírneem sodným a zehuutí se ve . vakuu. Zůstane 62 g 2-benzylo3X-6-6ÍtrofenylethanoÍu, který se použije jako surový produkt pro následující stupeň.
-2,0 g 2-benzyloзχr-6-nitrlfenyletУθnllu se rozpuutí v 500 ml bezvodého pyridinu a ze chlazení asi při 10 ti stupních celsia se přidá 47,7 g p-toluensulfonylchloridu. Teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti a míchá se až do úplné reakce asi 10 hodin. Reakční roztok se vmíchá do ledové vod;-. Po odsstí, prom-í vodou a sušení zůstane 74 g (86 % teorie ) 2-/26benzylooyl666itrofennl/ethylesteru p-toluensuffonové kyselin- o teplotě tání 96 až 98 °C.
g 2-/26benzylooy-6-i6ntt^(^f^f^e^n-l-^<^-th^l^<^steru p-toluensulfonové · kyseliny se rozpustí ve 21 ethylenglykolmonommehy-ltheru, přidá se 5 g 10% paladia · na aktiwiím uhlí a h-drogenuje se při teplotě místnouti a 0,1 MPa tlaku vodíku.
Po odstranění katal-zátoru se zahustí a zbytek se · formyluje směsí 227 ml anhydridu kyselin- octové a 91 ml kyselin- mravenčí (podle C. W. Htrffmaanna, J. Org. Chem. 23, 727 /1958). Po reakci se rozloží ledovou vodou a extrahuje se octanem. Organická .fáze se neutralizuje, suší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se smíchá s 320 ml epi· chlorE-drinu a · přidá 173 ml 2 N roztoku meehy-átu sodného. Míchá se přes noc, reakční směs se zahuutí a zbytek se rozpuutí ve vodě a octěnu. Z octanového zbytku se roztíráním s iáo· propanblem a odsátím získá i5,8 g (42 % teorie) 4-/2,3-epoxypr ^0^/-1-f umy-indolinu o teplotě tání 88 až 89 °C. !
Příklad 5 ·
Analogiclýfa způsobem, jak popsáno v příkladu 4, se získá:
Označení Výtěžek % teorie Teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-£2-hy(irooylЗз[4-/2-pyridyloxyl© me th-l/p iperi dnno]propox->-indol· benzoát . z 4-/2,B-epoxypropoxy/indolu a 4-/26p-ridylox-meehyl/piperidtnu 45 117 až 119 (t8oprlpanll)
b) 4-¢26hydroχl-3-[4-/3,4-methylen6 dilxyfenoэχУlmthyl/-piperidinoJ pi^op^ox-) indolbenzoát z 4-/2,3-epoxy6propoχy/indolu a 4-/3,4-meehylendioxy-f enox-mehy-/ piperidinu 72 148 až 150 (octan)
c) 4-<2-hydroxy-36 ^•^•^-benzimide· zolinonyloxjmetУ-l/pipertdtio]6 propoxr-indol· ec e tát z 4-/2,3-epsxy6prlplχy/indllu a 4-/4-2-benzimidazllinsnyllxymeehyl/ piperidinu 52 208 až 210 (butanol)
Označení Výtěžek % teorie Teplota tání (rozpouštědlo)
d) /- <2-hrdiNHoy3- [/-//- 2-benzimidazolinoiyl-1oymee^hl/-pipcridino] propoo^>232^1y^d^io^oyme thylindol acetát s /-/2,3,2ep1oy2pг1po:oy//· 2->yrdiOoy mettylindolu a /-/4-2-benzimidaz1linonylooymee^hУ/pipeгidinu 58 17/ až 178 (ethanol)
e) /-{2-hpdirooy33[4-/22pyridylooy2 /propooy^-hydr1:o$yюehhllndol-benz1át z /-/2,3-epooy-pr1poзoy02 22hydr1oy2 meetylindolu a /-02-pyridylooy. meetyl/piperidinu 55 76 až 78 (i80pO1pciOl)
f) /-<2-hldIΌ10l3з[4-/22pyгidylooy2 iee^hl/pipeгidino]-propo:oylз22 ethooyka rtonnyindol z /-/2,3-epo:o7·pгopP1ol-2-ethooykartonnHndolu a /-02-plоidyl10li·tthl·/piperidinu 51 15/ až 156 (iβopо1pan0L)
g) /-<2-hy 11ою- 3 /^It 4//-3/C ctyl-/hydlr11ol*fené:oyllithhl/piperidiIl1] pro po^oy) indol z , /-02,l-epooy/ propojoyindolu a . 4-/3-ecély2-4-lydlO^lз-Cillлyme1thl./- . piperidinu 21 1Д8 až 1Д9 ' (ether)
Př íkled 6
4-[2-р1ув1оу1озоу-22-benzimidezolinon-hýdrochlorid
5,00 g /-[2-hydroxy-3-0/-fenooyaethyl-piperddino/priPpo57]2 2-benzlii.dňzoienoeu se přidá k 31,5 ' g roztavené kyseliny pivalové в přidá se 6,28 g enhydridu kyseliny pivelové. Míchá se 5 dní při teplotě místanuti, nelije se do 100 ml ledové vody, neutralizuje se zředěným amoniakem (1:10), extrahuje se dichloímetheniem, suší se sírineem sodný· a zahustí se. Ztytek ae pro^je etherem ,rozpu8tí, se v alkoholu a přidá se 2 N kyselina chlorovodíková.
Po zahuětění se překxrytaluje z 20 ml ethanolu. Získá ae 3,65 g (56 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 1.68 až 170 °C.
Příklad 7 /-<2-b·n«yl1oy23-[4o22pyrгiУl0oymιettyrlPpPpeгidi1oPr1P1o:)yy>-7-iethyl-benzmidazol2hydгochlorid
4,37 g 4-<2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidinoJ propoxy>-7-methyl-benzimidazolu, 19,5 g kyseliny benzoaté a 2,12 g anhydridu kyseliny benzoové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 100 ml benzenu a 25 ml dimethylformamidu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se chloroformem· Chloroformová fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným a zahustí se. Rozpustí se v ethanolu a přidá se etherický roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku isopropanolu a etheru krystaluje 2,1 g <41 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 178 až 181 °C·
Příklade
4-{2-hydroxy-3-[4-/4-acetamido-fenoxymethyl/-piperidino] propoxy)-1-formylindolin
3,3 g 4-^2-hydroxy-3-[4-/4-amino-fenoxymethyl/-piperidino] -propoxy) -1-formylindolinu (příprava viz příklad 4b) se míchá 10 hodin při teplotě místnosti se směsí 25 ml anhydriďu kyseliny octové a 25 ml pyridinu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se ve vodě a dichlonnethanu.
Po neutralizaci hydrogenuhličitaném sodným se organická fáze oddestiluje a zbytek se převede v methanolu roztokem methylátu sodného na žádanou sloučeninu. Vytřepáním do dichlormethanu a vody a odpařením organické fáze se získá 1,0 g (27 % teorie) 4-^2-hydroxy-3-[4-/4-acetamido-fenoxymethyl/-piperidino]-propoxy^-1-formylindolinu o teplotě tání 177 až 179 °C.
Analogickým způsobem se získá:
Označení Výtěžek % teorie Teplota tání °C (rozpouštědlo)
a) 4-(2-hydroxy-3-[4/4-methansulfonylamido-fenoxymethyl/piperidino]-propoxy)-1formylindolin z 4-{2-hydroxy-3-[4-amino-fenoxymethyl/-piperidino] -propoxy)-1 formylindolinu a chloridu kyseliny methansulfonové 10 127 až 128 (methanol)
Příklad 9
4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino] propoxy) - 2-hydroxymethylindol-benzoát
К suspenzi I g hydridu lithno - hlinitého ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape roztok 4,6 g 4-(2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino] propoxy)-2-ethoxykarbonylindolu (příprava podle příkladu 5f) ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 30 minut, za chlazení se rozloží roztokem chloridu sodného a 10 N hydroxidem sodným, filtruje se, promyje se tetrahydrofuranem a zahustí se· Přídavkem ekvivalentního množství kyseliny benzoové se získá z isopropanolu 4,0 g (74 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 76 aí 78 °C.
Příklad 10
Býly připraveny tablety:
Každá tableta obsahuje 10 mg 4-[2,hydroxy->/4-hydroxy->/4-fenoxymetkhlpipeirLdino/-pi!0po:xy-2-benziml.dazolinonu. Tablety byly připraveny podle následujícího předpisu:
4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxy-
metl'hУ·peperidioo/-erΌeoxy]- 10 g
2-benzimidazoliooo
Paktóza 80 ε
škrob 29 ε
stearan hořečnatý 1 B
předchozí sloučenina se jemně rozmělní a smíchá s Paktozou a škrobem. Směs se granuluje obvyklýfa způsobem. Ke granulátu se přidá steernn'horečnatý a směs se lisuje na i 000 tablet o hmotnosti 0,12 g.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZ!
    Způsob přípravy pieeridOnopгopylových derivátů obecného vzorce I kde
    Rj a Rg které' mohou být stejné nebo rozdílné, znamennjí atom vodíku nebo aPkyPovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně aPkyPenový zbytek s 2 až 4 atomy ulhLíku,
    Rj značí vodík nebo skupinu - O - Rj, přičemž R^ je vodík nebo acyPový zbytek se 2 až
    7 atomy uhPíku,
    R^ znamená vodík nebo formyPový zbytek,
    A znamená skupinu X, = Y(, přičemž X, a Y, mohou být stejné nebo rozdíPné a znamenmjí dusík nebo skupinu -O, %
    ve které Rg značí vodík, aPkyPovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou - O - R^, kde R^ má výše uvedený význam, karboxyPovou nebo ePkoxykarbonyPovou skupinu s 1 až 6 atomy uhPíku, skupinu Xg - Y2, ve které Xg značí ^C^-skupn-nu nebo skupinu >N - Ry , přičemž Ry značí vodík nebo aPkyPovou skupinu s 1 až 6 atomy uhPíku, a Yg znamená >CHg skupinu . nebo skupinu>C=Z, ' přičemž Z znočí atomy kysPíku nebo síry, nebo skuPinu -CRq=CRr-, přičemž Rg s R^ představují dohromady -CH=CH-CH=CH-rnmstek, s pravidPem, že Y, nebo Yg je spojen se zbytkem >N-R^ obecného vzorce I, a
    B znamená heterocykPický zbytek se 3 až 12 atomy uhPíku a 1 až . 3 heteroaoomy vybranými ze skupiny tvořené dusíkem a/nebo kyslíkem, nebo jestPiže A představuje X2~Y2 nebo -CRgCCíR-) také fenyPový zbytek, které jsou případně jednou nebo . vícenásobně substituovány haPogenem, hydroxp-, nebo aPkyPovou skupinou s 1 až 6 atomy uhPíku, která případně nese hydroxy- nebo kerboxιamdotut8tituenty, aPkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhPíku, amino-, karboxamido-, aPkyPkarbonyPадinoskueioou s 1 až 6 atomy uhPíku, acyPovou skupinou se 2 až 7 atomy uhPíku nebo aPkyPsuffonyPιmintskupinou s ' až 6 atomy uhPíku v aPkyPovém zbytku, a jejich farraakologicky nezávadných soPí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sPoučenina obecného vzorce II (II)
    1 1 se sloučeninou obecného vzorce III (III), kde R, Rj( Rp A, B mají výše uvedený význam, V představuje reaktivní zbytek a ΰ značí skupinu >C=0( >CH-Rp nebo >CH-O-E, přičemž R má výše uvedený význam a E tvoří s _ V jednoduchou vazbu, a jestliže U znamená skupinu )C=O, potom se redukuje, a potem se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rp znamená hydro^skupinu, přípaadějatcliuí» zbytek Rg nebo substituent ve zbytku B se případně přemění ' na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologicky nezávadné soli.
CS801056A 1979-02-16 1980-02-15 Method of preparing piperidinopropyl derivatives CS226008B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS807703A CS226022B2 (cs) 1979-02-16 1980-11-13 Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů
CS814585A CS226029B2 (cs) 1979-02-16 1981-06-18 Způsob přípravy piperidinopropylových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792905876 DE2905876A1 (de) 1979-02-16 1979-02-16 Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226008B2 true CS226008B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=6063043

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807704A CS226021B2 (en) 1979-02-16 1980-02-15 Method of presparing piperidine propylderivatives
CS801056A CS226008B2 (en) 1979-02-16 1980-02-15 Method of preparing piperidinopropyl derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807704A CS226021B2 (en) 1979-02-16 1980-02-15 Method of presparing piperidine propylderivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4288442A (cs)
EP (1) EP0014928B1 (cs)
JP (1) JPS55113777A (cs)
AT (1) ATE968T1 (cs)
AU (1) AU529849B2 (cs)
CA (1) CA1115703A (cs)
CS (2) CS226021B2 (cs)
DD (1) DD149069A5 (cs)
DE (2) DE2905876A1 (cs)
DK (1) DK65780A (cs)
ES (1) ES8102719A1 (cs)
FI (1) FI66370C (cs)
HU (1) HU184238B (cs)
IL (1) IL59351A (cs)
SU (2) SU1021342A3 (cs)
ZA (1) ZA80787B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
BE883068A (fr) 1979-05-04 1980-08-18 Continental Pharma Derives de benzimidazole, leur preparation, et utilisation ainsi que compositions contenant ces derives
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3209271A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
DE3839743A1 (de) * 1988-11-25 1990-05-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolonen
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE255000C (cs) *
DE2550001A1 (de) 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2701794A1 (de) * 1976-01-21 1977-07-28 Ciba Geigy Ag Oxigenierte n-aryl-diazacyclen
US4160836A (en) * 1976-05-17 1979-07-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiemetic 1-(benzothiazolylalkyl)piperidine derivatives
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4146630A (en) * 1976-11-12 1979-03-27 Boehringer Mannheim Gmbh Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES488401A0 (es) 1981-02-16
IL59351A (en) 1984-01-31
FI66370B (fi) 1984-06-29
SU1241987A3 (ru) 1986-06-30
EP0014928B1 (de) 1982-05-05
ES8102719A1 (es) 1981-02-16
EP0014928A1 (de) 1980-09-03
HU184238B (en) 1984-07-30
ZA80787B (en) 1981-03-25
DE3060353D1 (en) 1982-06-24
US4288442A (en) 1981-09-08
DD149069A5 (de) 1981-06-24
FI66370C (fi) 1984-10-10
DK65780A (da) 1980-08-17
AU529849B2 (en) 1983-06-23
SU1021342A3 (ru) 1983-05-30
DE2905876A1 (de) 1980-08-28
AU5540980A (en) 1980-08-21
CS226021B2 (en) 1984-03-19
FI800407A7 (fi) 1980-08-17
ATE968T1 (de) 1982-05-15
JPS55113777A (en) 1980-09-02
CA1115703A (en) 1982-01-05
IL59351A0 (en) 1980-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6162813A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
CS226008B2 (en) Method of preparing piperidinopropyl derivatives
JPH03271288A (ja) インドール誘導体
NO140589B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater
IE45574B1 (en) Piperidyl-indole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CZ20014496A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
HU180517B (en) Process for preparing new derivatives of tetrahydropiridinyl-indole
DE69717044T2 (de) Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
US6150522A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
PT100860A (pt) Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem
US4076829A (en) Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases
CZ420498A3 (cs) Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
JPH0536436B2 (cs)
CS195332B2 (en) Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines
HU207069B (en) Process for producing 3-(3-indolyl)-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0000151B1 (en) 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
JP5190268B2 (ja) プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用なインドール誘導体
US4410536A (en) 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use
US4959375A (en) Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists
AU594428B2 (en) Hydroxyindolester
HU187675B (en) Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4152446A (en) Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases