CS226021B2 - Method of presparing piperidine propylderivatives - Google Patents
Method of presparing piperidine propylderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226021B2 CS226021B2 CS807704A CS770480A CS226021B2 CS 226021 B2 CS226021 B2 CS 226021B2 CS 807704 A CS807704 A CS 807704A CS 770480 A CS770480 A CS 770480A CS 226021 B2 CS226021 B2 CS 226021B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- radical
- group
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynniez se týká způsobu přípravy piperidinopropylových derivátů obecného vzorce I
kde
Rj a Rg které mohou být stejné nebo rozdílné, znarnennjí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně elkylenový zbytek s 2 až ' 4 atomy uhlíku,
R^ značí vodík nebo skupinu -O-R^, přičemž R^ je vodík nebo acylový zbytek se 2 až atomy uhlíku,
R znamená vodík nebo formylový zbytek,
A znamená skupinu Xj= J, přičemž X, a Y, mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají dusík nebo skupinu -C=,
I E6 '.
ve které Rg značí vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná skupinou -OR^, kde R má dříve uvedený význam, karboxylovou nebo alko^ykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy 'uhlíku v alkylovém zbytku s
B znamená heterocyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 'až 3 heteroatomy dusíku, které jsou případně jednou nebo vícenásobně substiuuovány halogenem, hydroxy- nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která případně nese hydroxy- nebo kjrboxθmiddoзuUbtituenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, amino-, karboxamido-, alkylkarbonylamino-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku .v alky226021 lovém zbytku, ecylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulforyflamlnoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v . elkylovém zbytku, a jejich laimakologicky nezávadných solí.
Protože mají sloučeniny vzorce I v případě, když R není vodík, asymeerický atom uhlíku, mohou se vyskytovat v opticky aktivní formě nebo jako racemická směs. Předmětem vynálezu jsou jak recemické formy, tek také optické isomery.
Acylovými skupinami, které jsou případně znázorněny substiueeneem R, mohou být zbytky kyseliny přímých nebo rozvětvených jlifaticlých karboxylových kyselin se dvěma až ěeeti atomy uhlíku nebo aromatických karboxylových kyselin případně substitoovarých atomy halogenu, alkylovými nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodný je ecetylový, pivaloylový a benzoylový zbytek.
A Hýlové nebo elkoxyskupiny, které se vyskytuj v definici substituentů R, , Rg, Rj Rg, lij - a B, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahuj 1 až 6, s výhodou 1 ež 4 atomy uhlíku. Výhodná je methylová, propylová a terč, butylová skupina nebo methoxy-, ethoxy-, propoxy-, ' a n-butoxy skupina.
Alkylenový zbytek případně tvořený substituenty R, a Rg mdže obsahovat 2 až 4 atomy uhlíku.
V rámci vynálezu se rozumí jako halogen fluor, chlor, brom a jod, obzvláětě fluor, chlor a brom.
Pod heterocyklickým zbytkem sutetituentu B se -rozumí mooooyyiické ztytky, např. pyridylový nebo pyrimidylový zbytek, bicykli-dé .zbytky např. benzimidazolinonylový, benzimidazolinylový, benztriezolylový, iodazflylový nebo benzodloxonnylový zbytek nebo tricykly, např. ^^azo^^vý zbytek, s jedním, dvěma nebo třemi heteroaoomy. OObvváětě výhodný je pyridylový, pyrimidylový, benzimidazolinylový a benzodioxolanylový zbytek.
Heterfcyklilкým zbytkem, který tvoří benzenový kruh se skupinou A, je hlavně benzimidazzflnooo/2/-,beozimiiθjoOinOhioOo/2/-, oxindoO-, indazol-, karb^i^c^O^-, benz^n^z©!-, benzimidazzOl, indolinový a indolový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich larmakologicky nezávadné soli brzdí adrenergické z-receptory a současně snižují ve velké míře krevní tlak. Jsou proto vhodné k léčení nebo profylaxi srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu.
V DE-OS 27 -7 6-0 jsou popsány a nárokovány sloučeniny podobné struktury a účinku. Změnou hztzrfcyClickýih fenolových částí a zavedením heterocyklů do postranního řetězce bylo docíleno překvapuj^ho zlepSení účinku.
Příprava nových sloučenin obecného vzorce I se vyznačuj tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde Rt , Rg, Rp ·- a B maj výše uvedený význam a X- značí HX(, kde Xj má výSe uvedený význam se - sloučeninou obecného vzorce III
kde Ϊ, ná·‘výše uvedený význam, L( znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní ztytek jako je chlor nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, L2 znamená atom vodíku nebo reaktivní zbytek jako je chlor nebo alkoxyskupina s 1 až ó atomy·uhlíku a znamená atom vodíku nebo dohromady s L2 atom kyslíku, a vzniklý produkt se cykkizuje s potom se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ znamená hydroxyskupinu, případně ácylují reakcí s reaktivním derivátem kyseliny, zbytek .Rg nebo substituent ve zbytku E se případně přemění ne jiný subc^^:it^uent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fairaakologický nezávadné soli.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí v inertním, rozpouštědlem např. vodě, ethanolu, dioxanu · nebo dimethylfomamidu, případně za přítomnooti činidla vázajícího kyselinu. Rehkce se může také uskutečnit po smíchání reakčních složek bez rozpouštědle. Reakce se provádí sttaím při teplotě místnooti nebo zahříváním, případně pod inertním plynem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou připravit podle zde uvedených způsobů.
Jako sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu např. karboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí nebo octová, estery kyseliny karboxylové, halogenidy kyseliny karboxylové. Mohou se také · připravit in šitu z jiných sloučenin, například anorganického dusitanu ve vodném roztoku minerální kyseliny nebo nízkého alkylesteru kyseliny dusité v organickém rozpouštědle v reakční směěi.
Případné provádění dodatečné acylace sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená Rj hydroxylovou skupinu, se může provádět obvyklým způsobem reakcí s reaktivním derivátem tyseliny, např. halogenidem tyseliny, azidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, případně za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, např. pyridinu, v rozpouutědle, např. acetonu, benzenu, dimethylforaemidu nebo také v přebytku kyseliny.
Jako dodatečná přeměna substituentu Rg na jiné substituenty Rg přichází např. v úvahu redukce alkoxykarbonylové skupiny na hydroxymethylový zbytek. Tato redukce se může provádět známými způsoby. S výhodou se redukuje ester kyseliny karboxylové komplexními hydridy kovu, např. hydridem lihlmohlinitým, v neutrálním organickém rozpouutědle, např. · tstsalydrofuraeu.
Jako dodatečná přeměna substituentu ve zbytku se může např. uvést převedení ami.noskupiny na alkylkarbonylamido nebo alkylsuiooryraamido skupinu. Tyto reakce se provádějí rovněž podle známých způsobů obvyklými acylačními činidly, jako např. anhydridy kyseliny karboxylové, chloridy kyseliny karboxylové nebo •chloridy kyseliny alkylsulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se mohou získat ve foímě racemické směěi. Dělení raccmátu na opticky aktivní · formy se provádí známými způsoby přes diasteroomerní soli aktivních kyselin jako např. kyseliny vinné, jablečné nebo kairsulfonové.
Nové · sloučeniny obecného vzorce I se získají za reakčních podmínek popsaných způsobů převážně jako adiční soli s kyselinou např. jako hydrochhoridy, a mohou se převést znánoým způsoby bez delšího na volné báze.
K převedení sloučenin obecného vzorce I na feimakologicky nezávadné soli se nechají reagovat tyto sloučeniny, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo'organické kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové, octové, citronové, maaeinové.
Pro přípravu léčiv se smícháaí látky vzorce I známým způsobem s vhodným farmadutidým nosičem, aromatickými chuťovými látkami a barvivý a vytvarují se např. jako tablety nebo dražé nebo se za přídavku příslušných pomocích látek suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo oleji, např. olivovém oleji.,
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parentorálně. Jako injekční pro středí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé pro injekční roztoky, jako stabilizační prostředek, prostředek usnadnuujcí rozpouštění nebo pufr. Takovými přísadami je např. vínanový nebo citrónový pufr, ethanol, Cvomlexotoorná látka (jako ethylendiamintetravctooá kyselina a její netoxické sooi), oysvComoOekdáгní polymery (jako kapalný poyethylenoxid) k regulaci viskožity.
Jako pevné nosiče přicházeeí např. v úvahu Škroby, laktoze, mmannt, meetylcelulóza, talek, vysoce dispersní kyselina křemiiitá, vysokomooekulární mmatné kyseliny (jako kyselina steerová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, steeran hořečnatý, živočišné arostlixné tuky a pevné vysokomoo<^e^t^U^l^:^3^:í polymery (jako p^o^;^<^-thi^len^2^;^l^c^ol^^l. Přípravky vhodné pro . orální aplikaci mohou případné obsahovat chuťové látky a sladidla.
Podávaná dávka závd.aí ne stáří, zdraví a tanootnosi příjemce, závažnooti onemmonnnn, druhu eoučasně případně prováděných dalších léčení, častých případných léčení a druhu žádaného účinku. ObvyHe je denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmootnosi. Norrnmině je účinná 0,5 až 40 a s výhodou 1,0 až 20 m/l^^g/den v jedné nebo více dávkách za den, aby se dosáhlo žádaných výsledků.
Ve s^ylu vynálezu je kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodná následuuící sloučenina: 4- 2-hydrooχr-3-/4-fnnoзymettylpiplridino/propvxl -6,7-cyklopenteno-2-benzimidazolinon.
Vyyélez bude blíže objesněn v následnících příkladech. Uckauuí některé z četných možných variant ' přípravy, . které se mohou pouuít k syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by ' omezovaly rozseh vynálezu.
Příklad 1
4-<,2-hydrv:χr-3-[4-/4-(--bnnzioidazolnnonyl0 oзqmθtl·hгl/-plpeгídinq] propc^zx^^^-^ť^-me^i^t^j^íLbenzotríazvl-^yгdrvc]hLvrid.
7,7 g 2,3-íieoino-1-<2-hydгo2χy--[4-/4-(2-benziιnidazolinonlL)oэyoethyl/piperidino] propooχl)--mothhlЬ®nnennt'ilhldrochloridu se rozpuutí ve 45 mo vody a 17 ml Ledové kyseliny octové. K roztoku ochlazenému na 0°C se přidá 1,0 g dusitanu sodného v 1,6 ml a míchá se 1 hodinu při teplotě mís^nos!. Pevná sraženina se izoluje a přek^y^a^je se ze soísí ethanol/octan. Získá se 3,4 g (50 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 227 ež 230°C.
DiaminoolouČenine pouuitá jako výchozí látka se získá následujícím způsobem: 6,72 g
2-/2,3-vpl-p-0Popoly/4-mthУL-6-nni0roθninUnu a 7,10 g 4-/2-bθnzimidazvlinvnll/oxlOθthhlpiperidinu se vaří 8 hodin pod.zpětrým chladičem v 200 ml ethanolu. Roztok se přidá k 0,3 g L—sličníku platičitého ve 100 ml ethanolu a hydrogenuje se při teplotě místnooti a normálním tlaku. Filtruje se, o^yslí se eterc^ým roztokem kyseliny solné a odsaje se
7,7 g 2,3-diamino-1-<2-hldírvyl--[4-/4-2-benzimidazolínvoll-oxlmeenhl/-piperídinq] -proρooχУ-5-moenhl“bennzn-tгíhydгochlvridu.
Příklad 2
4-<2-hydroxy-3-[4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino] propoxy^-7-methyl-benzimidazol-hydrochlorid
10,0 g 2,3-diamino-1-< 2-hydroxy-3- [4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino]propoxy>-4-methylbenzen-trihydrochloridu se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem v 60 ml kyseliny mravenčí. Kyselina mravenčí se úplně oddestiluje, vaří se 2 hodiny v 60 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, zjasní se aktivním uhlím a zahustí se do sucha· Zbytek krystaluje ze 160 ml ethanolu a 40 ml ethanolu· Získá se 8,5 g (54 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání Γδβ až 190 °C.
Příklad 3
4-<2-hydroxy-3-r4-/2-pyridyloxymetbyl/piperidino]propoxy>-2-metbylbenzimidazol-hydrochlorid
V 50 ml ledové kyseliny octové se vaří 3 hodiny 9,6 g 2,3-diamino-1-<2-hydroxy-3- [4-/2-pyridyloxymethyl/piperidinoJpropoxy>benzen-trihydrochloridu. Po zahuštění do sucha se zmýdelnuje částečně vznikající 2-0-acetylsloučenina v 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové 2 hodiny pod zpětným chladičem· Po vyjasnění aktivním uhlím se zahustí a krystaluje ze směsi ethanol/octan· Izoluje se 2,3 g (27 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 166 až 169 °C.
Příklad 4
4-[2-pivaloyloxy-3-/4-fenoxymethylpiperidino/propoxy] -2-benzimidazolion-hy^rochlorid
5,00 g 4-[2-hydroxy-3-/4-fenoxymethylpiperidino/-propoxy]-2-benzimidiazolinu (příprava viz příklad 1) se přidá к 31,5 g roztavené kyseliny pivalové a přidá se 6,28 g anhydridu kyseliny pivalové· Míchá se 5 dní při teplotě místnosti, nalije se do 100 ml ledové vody, neutralizuje se zředěným amoniakem (1:10), extrahuje se dichlormethanem, suší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje etherem, rozpustí se v alkoholu a přidá se 2 N kyselina chlorovodíková·
Po zahuštění se překrystaluje z 20 ml ethanolu. Získá se 3,6^ g (56 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 5
4-<2-benzoyloxy-3- [4-/2-pyridyloxymethyl/piperidino] propoxy>7 -methyl benzimidazol-hy drochlorid
4,37 g 4-<2-hydroxy-3- [4-/2-pyridyloxymethyl/piperidinoJpropoxy>-7-methylbenzimidazol/příprava podle příkladu 2), 19,5 g kyseliny benzoové a 2,12 g anbydridu kyseliny benzoové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem ve 100 ml benzenu a 25 ml dimethylformamidu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 100 ml vody, zalkalizuje se koncentrovaným amoniakem a extrahuje se chloroformem· Chloroformová fáze se promyje vodou, suší se síranem sodným a zahustí se· Rozpustí se v ethanolu a přidá se eterický roztok kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku isopropanolu a etheru krystaluje 2,1 g (41 % teorie> žádané sloučeniny o teplotě tání 178 až 181 °C.
Příklad 6
4-<2-hydroxy-3-[4-/4-ecetamidof enooqynethyl/piperidino] -propoxy}-1 -foímliodolio
3t3 g 43<2-hy<dro3x-3-[4-/4-8eino-fenoxpneehhl/-piperidino] propoxyy-1 -rozmrU-odoltou se míchá 10 hodin při teplotě místnosti se emmě! 25 ml anhydridu kyseliny octová a 25 ml pyridinu, zahustí se ve vakuu a rozpustí se ve vodě a dichloímethanu. Po neutralisaci hydrogenuhličitanem sodným se organická fáze oddeetiluje e ztytek se převede v methenolu .roztokem mettylátu sodného na žádanou sloučeninu. Vytřepáním do dichloraethanu a vody a odpařením organické fáze se získá 1,0 g (27 % teorie) 4з<2-lydroзχl3-[4-/4-aceaaiieoз feooχyneehll/-piperieioo]propoχy>-1-formyliodoliou o ' teplotě tání 177 až 179 °C.
Analogickým způsobem se získá:
| Označení | Výtěžek %- teorie | Teploťá tání °C (rozpouštědlo) |
| a) 4-<2-1^<^χ^<^»χ^ι3^-[4Z4-ιnethltoshforylamiddf 603X1^1^1/piperidino]propoxy) -1 -formliodolio | 10 | 127 - až 128 (iMthenol) |
| Z 4-<2-hi dr Ο3χι- - [4amlnof β^οχι^Ι^Ι/piperidino]propoxi> з1зfoχilLioeolioh a chloridu tyselioy metlan8ulfonové |
Příklad 7
4-<2-llddOxχl3[4-/2зplrielloxlmθe^hrl/pipθrieino] propODχУ-2-lleгoзχlIlethhllndel-benzoát
K suspenzi 1 g hydrldu И1ЬооШоШ1о ve 125 ml absolutního tetrařydrofuranu ae přikape roztok 4,6 g 4з<2-lldгoxχl3з[4-/2зplrielloxlieethl/piperieioo]propoзχl-2-etloxykerbonylindolu ve 125 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchá se 30 minut, ze chlazení ae rozloží roztokem chloridu sodného a 10 N hydroxidem sodným, filtruje se, probije se tetratydrofuranem a zahustí se. Přídavkem ekvivalentního možžtví kyseliny benzoové se získá z isopropanolu 4,0 g (74 % teorie) žádané^sloučeniny o teplotě tání 76 až 78 °C.
Příklad 8
Byly připraveny tablety:
Každá tableta obsahuje 10 mg 4з[2-lleroχy-3-/4ffenoDy^alhflpiperieioo/propoχlз2з -benzimidazolinonu. Tablety tyly připraveny podle následujícího předpisu:
4з[2-lleroDχr-3-/4-fenoχlзeθt^lrlρipθrieioo/зpгopo:χУ- 10 g з2-beozieietzolinoo laktóza 80 g Škrob 29 g stearan hořečnatý 1 g
Shora uvedená sloučenina se jemně rozměin a smíchá s laktózou a škrobem. ' Směs se granuluje obvyklým způsobem. Ke granulátu se přidá steareo hořečnatý a směs se lisuje ne 1-000 tablet o hmoonossi 0,12 g.
Claims (1)
- Způsob přípravy piperidOnopropylových derivátů obecného vzorce I (I),
kd· *1 · ® které mohou být stejné oabo rozdílné, znamoaoaí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy· uhlíku nebo společně alkylenový zbytek s 2 ež 4 atomy uhlíku, ®3 značí vodík nebo skupinu -O-Rp přičemž je vodík nebo acylový zbytek s 2 až 7 atomy uhlíku, *4 A znamená vodík nebo formylový zbytek, znamená skupinu X, = γ , přičmž X1 a Y, mohou být stejné oabo rozdílné a zoaoezwjí dusík nebo skupinu -C= «6 ve které Rg značí vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substiUuovaná skupinou -O-R^, kde R má shora uvedený význam, karboxylovou oabo alkOzykarbooylovou skupinu s 1 až 6_atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aB znamená heterocyklický zbytek se 3 až 12 atomy uhlíku a 1 ež 3 heteroaoooy tvořenými atomy dusíku, které jsou případně jednou oabo vícenásobně substiuoováry halogenem, hydroxy, oabo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která případně nese hydroxy nebo karbsxemidosuUзtttuenty, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aoino-, karboxamido-, alkylkarbooylaoiooskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, nebo alkylsufOooylaoiosskupinou 8 1 až 6 atomy uhlíku v alkylověm zbytku, a jejich farmakologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde R význam j R2, Rp R^, a B mej výše uvedený význam а X značí HX. , kde X, má výěe uvedený se sloučeninou obecného vzorce IIIXIII), kde Yj má výše uvedený význam, L, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní zbytek jako je chlor nebo alkoxyekupioa s 1 až 6 atomy uhlíku, L? znamená atom vodíku, oabo reaktivní zbytek · jeko je chlor nebo ftlkoxyakupioe s 1 až l> atooiy uhlíku a Lj znamená atom vodíku oabo dohromady s Lg atom kyslíku, a vzniklý produkt so -yklizuje ·a potom sa alou226021 β čeniny obecného vzorce I, ve kterých R^ zněměná hydroxyskupinu, případné acylují reakcí8 reaktivním derivátem kyseliny, zbytek Rg nebo substituent ve zbytku В se případně přemění na jiný substituent a získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na farmakologicky nezávadné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905876 DE2905876A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226021B2 true CS226021B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=6063043
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801056A CS226008B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of preparing piperidinopropyl derivatives |
| CS807704A CS226021B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of presparing piperidine propylderivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801056A CS226008B2 (en) | 1979-02-16 | 1980-02-15 | Method of preparing piperidinopropyl derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4288442A (cs) |
| EP (1) | EP0014928B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55113777A (cs) |
| AT (1) | ATE968T1 (cs) |
| AU (1) | AU529849B2 (cs) |
| CA (1) | CA1115703A (cs) |
| CS (2) | CS226008B2 (cs) |
| DD (1) | DD149069A5 (cs) |
| DE (2) | DE2905876A1 (cs) |
| DK (1) | DK65780A (cs) |
| ES (1) | ES8102719A1 (cs) |
| FI (1) | FI66370C (cs) |
| HU (1) | HU184238B (cs) |
| IL (1) | IL59351A (cs) |
| SU (2) | SU1021342A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA80787B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (de) | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SE8003278L (sv) | 1979-05-04 | 1980-11-05 | Continental Pharma | Fenyletylaminderivat |
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3209271A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ZA848275B (en) * | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
| US5231184A (en) * | 1987-11-23 | 1993-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pridazinamine derivatives |
| DE3839743A1 (de) * | 1988-11-25 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von benzimidazolonen |
| US5082847A (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) * | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE255000C (cs) * | ||||
| DE2550001A1 (de) | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2701794A1 (de) * | 1976-01-21 | 1977-07-28 | Ciba Geigy Ag | Oxigenierte n-aryl-diazacyclen |
| US4126688A (en) * | 1976-05-17 | 1978-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives |
| DE2737630A1 (de) * | 1977-08-20 | 1979-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
-
1979
- 1979-02-16 DE DE19792905876 patent/DE2905876A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-29 CA CA344,561A patent/CA1115703A/en not_active Expired
- 1980-01-31 US US06/117,172 patent/US4288442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-08 ES ES488401A patent/ES8102719A1/es not_active Expired
- 1980-02-10 IL IL59351A patent/IL59351A/xx unknown
- 1980-02-11 SU SU802879302A patent/SU1021342A3/ru active
- 1980-02-11 EP EP80100670A patent/EP0014928B1/de not_active Expired
- 1980-02-11 DE DE8080100670T patent/DE3060353D1/de not_active Expired
- 1980-02-11 AU AU55409/80A patent/AU529849B2/en not_active Ceased
- 1980-02-11 FI FI800407A patent/FI66370C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 AT AT80100670T patent/ATE968T1/de active
- 1980-02-12 ZA ZA00800787A patent/ZA80787B/xx unknown
- 1980-02-13 DD DD80219038A patent/DD149069A5/de unknown
- 1980-02-15 HU HU80351A patent/HU184238B/hu unknown
- 1980-02-15 CS CS801056A patent/CS226008B2/cs unknown
- 1980-02-15 DK DK65780A patent/DK65780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-15 CS CS807704A patent/CS226021B2/cs unknown
- 1980-02-15 JP JP1671080A patent/JPS55113777A/ja active Pending
-
1981
- 1981-02-05 SU SU813241895A patent/SU1241987A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI800407A (fi) | 1980-08-17 |
| DK65780A (da) | 1980-08-17 |
| CS226008B2 (en) | 1984-03-19 |
| SU1241987A3 (ru) | 1986-06-30 |
| DD149069A5 (de) | 1981-06-24 |
| ES488401A0 (es) | 1981-02-16 |
| CA1115703A (en) | 1982-01-05 |
| EP0014928B1 (de) | 1982-05-05 |
| ES8102719A1 (es) | 1981-02-16 |
| JPS55113777A (en) | 1980-09-02 |
| IL59351A0 (en) | 1980-05-30 |
| DE3060353D1 (en) | 1982-06-24 |
| AU5540980A (en) | 1980-08-21 |
| IL59351A (en) | 1984-01-31 |
| FI66370C (fi) | 1984-10-10 |
| ZA80787B (en) | 1981-03-25 |
| ATE968T1 (de) | 1982-05-15 |
| FI66370B (fi) | 1984-06-29 |
| EP0014928A1 (de) | 1980-09-03 |
| AU529849B2 (en) | 1983-06-23 |
| DE2905876A1 (de) | 1980-08-28 |
| SU1021342A3 (ru) | 1983-05-30 |
| HU184238B (en) | 1984-07-30 |
| US4288442A (en) | 1981-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174104B1 (da) | 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne | |
| US6300347B1 (en) | 2-substituted 4,5-diaryl imidazoles | |
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| US4258185A (en) | Pyridazinone compounds | |
| US4440929A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPH03271288A (ja) | インドール誘導体 | |
| IL99676A (en) | History of Pyridine and Pyridine-N-Oxide Shield Diaryl Methyl Piperidines or PiperzinesProcess of Preparation and Preparations Containing Them | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| CS226021B2 (en) | Method of presparing piperidine propylderivatives | |
| NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US3847921A (en) | Pharmacologically active 3-piperazinyl-carbonyloxy-2-pyridyl-isoindolin-1-ones | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| NO863790L (no) | Kinolinderivater. | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPH0567624B2 (cs) | ||
| US6313145B1 (en) | Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists | |
| PT100860A (pt) | Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| JPS6212757A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体 | |
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| EP0539372A1 (en) | Therapeutic agents |