FI66370C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66370C FI66370C FI800407A FI800407A FI66370C FI 66370 C FI66370 C FI 66370C FI 800407 A FI800407 A FI 800407A FI 800407 A FI800407 A FI 800407A FI 66370 C FI66370 C FI 66370C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- propoxy
- piperidino
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I. -1Z—Ί r - KUULUTUSJULKAISU , , jSKfc W UTLAGGNI NGSSKRIFT 66370 (51) Ky.lk?/tabCL3 C 07 D 401/00 // C 07 D 211/00, ' ’ 209/00, 231/56, 235/04, 249/18 SUOMI—FINLAND pi) he«e^ 800407 (22) Hakemtaptirl—AnaOfcninftdac 11.02.80 (23) AUmpam—Glhlght^u 11.02.80 (41) TatecMUmM-MmcoffMMNg 17.08.80
Patentti-ja raktotarlhaHit— ... ΝβκίνϋαΐΜΚΜ i· MJaMaiM mm.—
Patent- och IfUter «tyrni—w ' ' AmMmi wh«d od> «tUtaift— —wic«r»rf 29.06.84 0303)(31) Pw*«r «weito--efW ***** 16.02.79
Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2905876.2 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Walter-Gunar Friebe, Darmstadt, Helmut Michel, Mannheim,
Carl Heinz Ross, Viernheim, Fritz Wiedemann, Weinheim-Lutzelsachsen, Gisbert Sponer, Hemsbach, Wolfgang Schaumann, Heidelberg, Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä uusien farmakologisesti käyttökelpoisten piperidinopropyy1i-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologisi användbara piperidinopropylder ivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti käyttökelpoisten piperidinopropyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0-CHo-CH-CH_-N VCHo-0-B I 2 2 2 R2 R4 jossa kaavassa ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi tai -Cg-alkyyliryhmä, tai muodostavat yhdessä C^-C^-alkyleenijäännöksen, R3 on vety tai ryhmä -0-R5, jossa R5 on vety tai asetyyli-, pivaloyyli- tai bentsoyylijäännös, R4 on vety tai formyylijäännös, A on ryhmä X^=Y^, jolloin ja voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin typpiatomi tai ryhmä -C= 2 66370 jossa Rg on vety, -C^-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -O-R,., karboksyvli- tai -Cg-alkoksi-karbonyyliryhmä, ryhmä X2-Y2' jossa X2 on CH2-ryhmä tai ryhmä J^N-R^, jossa R? on vety tai -Cg-alkyyliryhmä, ja Y2 on^CH2~ryhmä tai ryhmä ^C=Z, jolloin Z on happi- tai rikkiä torni, tai ryhmä -CRg=CRg-, jossa Rg ja R^ ovat yhdessä -CH=CH-CH=CH-silta, sillä rajoituksella, että kulloinkin Y1 vast. Y2 ovat sitoutuneet jäännökseen ^N-R^ yleisessä kaavassa I, ja B on pyri-dyyli-, pyrimidyyli-, bentsimidatsolinonyyli-, bentsimidatsoli-nyyli-, bentstriatsolyyli-, indatsolyyli-, bentsodioksolanyyli-tai karbatsolyyli jäännös, tai mikäli A on X2~Y2 ta·*· -CR8=CR9_' myös fenyylijäännös, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi- tai -Cg-alkyyliryh-mällä, jossa mahdollisesti on hydroksi- tai karboksiamido-substituentti, tai -Cg-alkoksi-, amino-, karboksiamido-, C^-Cg-alkyylikarbonyyliamino-, asetyyli- tai -Cg-alkyylisulfonyy-liaminoryhmällä, ja näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä siinä tapauksessa, että Rg ei ole vety, on epäsymmetrinen hiiliatomi, voivat ne esiintyä optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisena seoksena. Keksinnön kohteena ovat myös sekä raseemiset muodot että optiset isomeerit.
-Cg-alkyyli- ja alkoksiryhmät, jotka esiintyvät substitu-enttien R^, R2, Rg, R^ ja B määritelmissä, voivat olla suora-ketjuisia tai haarautuneita ja ne sisältävät edullisesti 1-4 hiiliatomia. Edullisia ovat metyyli-, propyyli-, tert.butyyli-, metoksi-, etoksi-, propoksi- ja n-butoksiryhmät.
Halogeenilla tarkoitetaan tässä selityksessä fluoria, klooria, bromia ja jodia, erikoisesti fluoria, klooria ja bromia.
Substituentti B on edullisesti pyridyyli-, pyrimidyyli-, bents-imidiatsolinonyyli- tai bentsodioksolanyylijäännös.
Heterosyklisiä jäännöksiä, joita bentseenirengas muodostaa ryhmittymän -A-N- kanssa, ovat pääasiallisesti bentsimidat- 3 66370 solinoni-(2)-, bentsimidatsoliinitioni-(2)-, oksi-indoli-, indatsoli-, karbatsoli-, bentstriatsoli-, bentsimidatsoli-, indoliini- ja indoli-jäännös.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat estävät adrenergisiä 3-reseptorei-ta ja alentavat samanaikaisesti huomattavassa määrässä verenpainetta. Ne soveltuvat tämän johdosta sydän- ja verenkierto-sairauksien käsittelyyn ja estoon.
DE-hakemusjulkaisussa 27 37 630 (vastaa FI-patenttijulkaisua 62077) on kuvattu yhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne ja vaikutus. Muuttamalla heterosyklistä fenoliosaa sekä liittämällä heterosyklinen ryhmä sivuketjuun on aikaansaatu yllättävä tehokkuuden paraneminen.
Nämä yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa siten, että
a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II
0-CH_-U-CHo-V
| £* A
R2 4 66370
saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
h~n~"\- CH,-0-B (III) w 2 joissa kaavoissa Rj_, R2> R4, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, V on reaktiokykyinen jäännös, ja U on ryhmä ^.C=0, ^;CH-R3 tai ^.CH-O-E, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja E muodostaa V:n kanssa yksinkertaisen sidoksen, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai
b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV
OH
Rl_^—<IV!
saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V
V-CH2-U-CH2-N^y_ ch2-o-b (V) joissa kaavoissa R^, r2, R4, A, B, U ja V tarkoittavat samaa kuin edellä, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä Z>C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai
c) yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
Q-CH2-CH-CH2-/ yCHj-O-B
l/XH (VI) r/ ' R2 R4 jossa kaavassa R^, R2, R^, R4 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on HX-j^ tai X2, 5 66370 siinä tapauksessa, että A on -X^ = Y^-ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, jossa X on ryhmä HX1, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vila
Li L2__(Vila)
L
3 jossa kaavassa Y-^ tarkoittaa samaa kuin edellä, on vety-atomi, hydroksiryhmä tai reaktiokykyinen jäännös T, L2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T ja on vetyatomi tai muodostaa yhdessä ryhmän L2 kanssa happiatomin, tai siinä tapauksessa, että A on -X2 - Y2~ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, jossa kaavassa X tarkoittaa ryhmää X2, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vllb L1 -- Y2 (Vllb)
Li^ jossa kaavassa ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja I<2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T, ja syklisoi-daan, tai
d) yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII
^3 /—\
0-CH2-CH-CH2-i/_J— CH2~0-B
A^a"q »o2 B2 jossa kaavassa R^, R2, R^, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poislohkaistavissa oleva ryhmä, pelkistetään ja syk-lisoidaan, ja tämän jälkeen yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on hydroksiryhmä, asyloidaan sopivassa tapauksessa, jäännös R^ tai jäännöksessä B oleva substituentti, muutetaan haluttaessa joksikin muuksi substituentiksi, ja sopivassa tapauksessa yleisen kaavan I mukaiset saadut tuotteet muutetaan farmakologisesti sopiviksi suoloiksi.
66370 Q, V ja T yleisen kaavan II, V, Vila, Vllb ja VIII mukaisissa yhdisteissä tarkoittavat kaikkia sellaisia jäännöksiä, jotka voidaan substituoida nukleofiilisesti. Tällaisia jäännöksiä ovat esimerkiksi halogeeniatornit, edullisesti bromi tai kloori, sulfonihappoesteri, amino, imidatsolyyli, alempi alkoksi tai myös merkaptoryhmät.
Keksinnön mukaiset menetelmät toteutetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio-olosuhteissa inertisessä liuottimessa, esimerkiksi vedessä, etanolissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, sopivassa tapauksessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Reaktiot voidaan myös suorittaa reaktiokomponenttien sekoittamisen jälkeen ilman liuottimia. Reaktiot toteutetaan antamalla seoksen seistä huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla sopivassa tapauksessa suojakaasukehässä.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktiot kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmän b) mukaisesti tapahtuvat sopivasti hapen vaikutukselta suojaten happoa sitovan aineen läsnäollessa. Kuitenkin voidaan käyttää myös kaavan IV mukaisten hydroksiyhdisteiden alkalisuoloja.
Mahdollisesti toteutettava ryhmän ^C=0 pelkistys tapahtuu katalyyttisen hydrauksen avulla jalometalli- tai nikkelikata-lyyttejä käyttäen tai käyttäen kompleksi-metallihydridiä, esimerkiksi natriumboorihydridiä.
Kaavan III mukaiset yhdisteet on kuvattu saksalaisessa hakemus julkaisussa 25 49 999 tai niitä voidaan valmistaa siinä esitettyjä menetelmiä käyttäen.
Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä menetelmien c) ja d) mukaisesti.
Yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja saksalaisesta hakemuksesta P 27 37 630.3 tai niitä voidaan valmistaa siinä esitettyjä menetelmiä käyttäen.
7 66370
Yleisen kaavan Vila mukaisina yhdisteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi karbonihapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo, karbonihappoesterit, karbonihappohalogenidit. Yleisen kaavan Vllb mukaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi fosgeeni, virtsa-aine, Ν,Ν'-karbonyylibisimidatsoli, tiokarbonyylihalogenidi, tiovirtsa-aine tai myös ksantogenaatti. Yleisen kaavan Vila mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa reaktioseoksessa in situ muista yhdisteistä, esimerkiksi epäorgaanisesta nitrii-listä vesipitoisessa mineraalihapossa tai alempi alkyyli-typpihappoesteristä orgaanisissa liuottimissa. Yhdisteet Vllb voidaan myös valmistaa reaktioseoksessa esimerkiksi käyttäen alkaalisessa liuoksessa olevaa rikkihiiltä.
Menetelmässä d) tarvittavat pelkistykset suoritetaan edullisesti käyttäen katalyyttisesti aktivoitua vetyä.
Mahdollisesti toteutettava yleisen kaavan I mukaisien yhdisteiden, joissa on hydroksiryhmä, jälkeenpäin tapahtuva asyloi-minen voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla reaktion avulla reaktyökykyisen happojohdannaisen, esimerkiksi happohalogenidin, happoatsidin tai happoanhydridin kanssa, sopivassa tapauksessa happoa sitovan aineen, esimerkiksi pyridiinin, läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonissa, bentsolissa, dimetyyliformami-dissa tai myös ylimäärin käytetyssä hapossa.
Substituentin Rg jälkeenpäin tapahtuvassa muuttamisessa toiseksi substituentiksi Rg tulee kysymykseen esimerkiksi alkoksikarbo-nyyliryhmän pelkistäminen hydroksimetyylijäännökseksi. Tämä pelkistys voidaan toteuttaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Edullisesti pelkistetään karbonihappoesteri käyttäen kompleksisia metallihydridejä, esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydro-furaanissa.
Jäännöksessä B olevan substituentin jälkeenpäin tapahtuvana muuttamisena mainittakoon esimerkiksi aminoryhmän muuttaminen alkyylikarbonyyliamido- tai alkyylisulfonyyliamidoryhmäk-si. Tämä reaktio tapahtuu myös tunnetuilla menetelmillä käyttäen tavanomaisia asyloimisaineita, esimerkiksi karbonihappo- 8 66370 anhydridejä, karbonihappoklorideja tai alkyylisulfonihappoklo-rideja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, voivat esiintyä raseemisen seoksen muodossa. Rasemaattien erottaminen optisesti aktiivisiksi muodoiksi tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä käyttäen aktiivisten happojen, kuten viinihapon, omenahapon tai kamferisulfonihapon, diastereomeerisiä suoloja.
Yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet saadaan kuvattujen menetelmien reaktio-olosuhteissa pääasiallisesti happoadditio-suoloina, esimerkiksi hydroklorideina, ja ne voidaan muuttaa helposti tunnetuilla menetelmillä vapaiksi emäksiksi.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi farmakologisesti sopiviksi suoloikseen saatetaan ne reagoimaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa ekvivalenttisen määrän kanssa jotain epäorgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi suolahappoa, bromivetyhappoa, fosforihappoa, rikkihappoa, etikkahappoa, sitruunahappoa tai maleiinihappoa.
Lääkeaineiden valmistamiseksi sekoitetaan yhdisteet I sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden sekä aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa, muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi, ja suspendoidaan tai liuotetaan lisäämällä samalla vastaavia apuaineita veteen tai öljyyn, kuten esimerkiksi oliiviöljyyn.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet I ja niiden suolat voidaan annostella juoksevassa tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Injektioväliaineena voidaan käyttää esimerkiksi vettä, joka sisältää injektioliuosten tavanomaiset lisäaineet, kuten stabiloimisainetta, liukenemista edistävää ainetta tai puskuria. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, kompleksin muodostaja (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat) ja suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva poly-etyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metvyliselluloosa, talkki, voimakkaasti dispergoituvat piihapot.
66370 suurimolekulääriset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvisrasvat ja kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli). Oraaliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet voivat sisältää haluttaessa maku- ja makeutusaineita.
Lääkkeen annostelu riippuu potilaan iästä, terveydestä ja painosta, sairauden vaikeusasteesta, samanaikaisesti mahdollisesti suoritettujen muiden käsittelyjen luonteesta, käsittelyn taajuudesta ja halutun vaikutuksen laadusta. Aktiivisen yhdisteen päivittäinen annos on yleensä 0,1-50 mg/kg ruumiinpainoa. Yleensä ovat annokset 0,5-40 ja edullisesti 1,0-20 mg/kg/vrk yhdessä tai useammassa erässä vuorokaudessa tehokkaat halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Eräs keksinnön mukainen edullinen yhdiste on jäljempänä olevissa esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi7~6,7-syklopenteno-2-bentsimidatsolinoni.
Farmakologisia kokeita
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä tutkittiin verisuonia laajentavan ja β-salpaavan vaikutuksen suhteen ja niitä verrattiin DE-hakemusjulkaisusta 25 50 001 ja FI-patenttijulkaisusta 62 077 tunnettuihin, rakenteellisesti läheisiin yhdisteisiin.
Koska näitä molempia ominaisuuksia ei voida tutkia yhdellä ainoalla koemallilla, oli käytetävä erilaisia koelaitteita.
a) Verisuonia laajentavan vaikutuksen tutkiminen
Verisuonen laajennus voidaan havaita verenpaineen laskuna. Kaniineja nukutettiin uretaanilla. Valtimoveripaineen jatkuvaksi mittaamiseksi asetettiin katetri reisivaltimoon. Verenpaine mitattiin sähkömagneettisen paineenmuuntimen avulla (Statham P 23 Db). Impulssi rekisteröitiin piirturille ja arvioitiin sen jälkeen kun se oli kalibroitu elohopeamanometrin avulla.
1 o 66370
Alkuarvojen selvittämisen jälkeen molemmat kaulavaltimot (A. carotis) tukittiin 2 minuutiksi ja tällöin verenpaine kohosi väliaikaisesti (CSE-refleksi). Tämän jälkeen koeai-neen alhaisin koeannos (0,125 mg/kg) injisoitiin suonensisäisesti ja 8 minuuttia myöhemmin injisoitiin edelleen koeainetta logaritmisesti nousevina annoksina (tekijä 2) ja CSE kytkettiin jälleen pois (annokset: 0,125, 0,125, 0,25, 1,0 ... mg/kg).
Aineilla, jotka näissä olosuhteissa pienentävät verenpaineen nousua CSE:n aikana, voidaan katsoa olevan veren suonia laajentava vaikutus. Koeaineista lasketaan se annos, joka pienentää CSE-refleksiä 30 mm Hg (ED_^q ^ Hg).
Koska annosta kussakin kokeessa nostettiin siksi, kunnes eläin kuoli myrkkyvaikutuksen seurauksena, voitiin kullekin eläimelle määrätä tappava annos (letaaliannos, LD). Yksilöllisistä osa-määristä LD: ED _n tt voidaan teraoeuttinen kerroin laskea.
Joissakin tapauksissa ei tappavaa annosta voitu saavuttaa, koska liukoisuusraja oli alempi kuin sekoittuvuusraja (tämä on taulukossa ilmaistu merkillä >).
b) β-salpaavan vaikutuksen tutkiminen
Kaniinit asetettiin puuhäkkeihin. Hereillä olevien eläinten sydämen lyöntinopeus mitattiin pistoelektrodien avulla ja luettiin lyöntinopeuden laskulaitteesta (mittausaika 15 s). Seuraa-vaksi injisoitiin korvavaltimoon 1 ^,ug/kg isoprenaliinia, jolloin sydämen lyöntinopeus nousi arvosta n. 200 lyöntiä/min arvoon 330 lyöntiä/min. Tämän jälkeen koeaineita annettiin suonensisäisesti nousevina annoksina (ks. menetelmä a) ja sydämen lyöntinopeus isoprenaliiniannon jälkeen luettiin jälleen. Iso-prenaliinin aiheuttaman tiheälyöntisyyden estäminen ilmenee β-salpauksena. Määrättiin koeaineiden se annos, joka estää isoprenaliinin aiheuttaman tiheälyöntisyyden nousua puolella (HD50 %>·
Molempien kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Samantehoisten annosten (ED_3Q ^ ^ HD50 %' LD^ sekä osamäärien arviointi suoritettiin 4-6 yksittäisten kokeiden pohjalta.
11 66370
Testattiin seuraavia yhdisteitä:
Esimerkki 1a) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenoksimetyyli)- piperidino7-propoksi)-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi
Esimerkki 1b) = 4(-2-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenoksimetyyli)- piperidino/-propoksil-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi
Esimerkki 1f) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)- piperidino7-propoksi}-2-bentsimidatsolinoni- hydrokloridi
Esimerkki 1 g) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-(2)-bentsimidatsolinonyyli- oksimetyyli)-piperidino7-propoksi}-2-bentsimidat-solinoni-hydrokloridi
Esimerkki 1h) = 4-(2-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-(2)-pyrimidyyli- oksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-2-bentsimi-datsoiinoni-hydrokloridi
Esimerkki 3a) = 4-t2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksi- metyyli)-piperidino7~propoksi}-6,7-dimetyyli-2-bentsimidatsoiinoni-hydrokloridi
Esimerkki 4a) = 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)- pröpoksi7-7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni- hydrokloridi
Esimerkki 4d) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksi- metyyli)-piperidino7~propoksi}-7-metyyli-2-bentsimidatsoiinoni-hydrokloridi
Esimerkki 8b) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyylifenoksimetyyli)- piperidino7-propoksi}-oksi-indoli-asetaatti
Esimerkki 8c) = 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksifenoksimetyyli)- piperidino7-propoksi} - oksi-indoli
Esimerkki 10b)= 4-{2-hydroksi-3-74-(2-metoksi-fenoksimetyyli)- piperidino7~propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi
Esimerkki 10c)= 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-metyyli-fenoksimetyyli)- piperidino7~propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi
Esimerkki 10d)= 4-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)- piperidino/-propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi A = 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~indoli (Vertailuyhdiste FI-patenttijulkaisusta 62 077, esimerkki 1) B = 3-{2-/4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidino7-etyyli}-indoli C = 3-(2-/4-(2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino7~etyyli}-indoli D = 3-(2-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino7-etyyli}-indoli (Vertailuyhdisteitä DE-hakemusjulkaisusta 25 50 001, esimerkit 1b, 1g ja 11) 12 66370 £ £ CL) 4-) (Τ' £ 4-) W -H 0) r-ι λ; cn σ> vo in vo E <h tn - - - - - E ;0 ta n r~ in o οοστ— (ΝΓ'σνονοΓηίΟΓ'τ— «ί* I—I i—I '— V— *— r— CN| t— O r— ’— τ}* ΓΜ t—
ο -Η τη co · AAA A A A
I λ; tn α α >ι o
p|W — rH
in o £ £ (0 > • oooo oooooooooonr-o £ -H nooo or-ooor-oooinvocMo α) Γ-ηηο οιηοηοηονοοτ— οο
£ tr VO r— *— CO VDVOCNt-CN»— VOOMCNOOVOCN
to -η Λί v— τ— τ- ι-ιηητ-ητ-(Ν<Νη<Ντ-»-τ-
£tn\ AAA AA A
4-) λ; tr £ O £
Q 4J X
•rl P — -r (0 > t0 > (Ö
-P
£ <1) — •n · (Ö (0 > f0 > •—I ta -— -rl ra tn nooo νονοιητ-οοοοοοσΓ-τ-οο (0 (X £ tr r-~ o o o invooor'-fN^rv— tNvotNi—nio -H UP rH 4·) E VO O O O r-0OCOT-<— oovonootNon
£ fd£\ V— VO VO VO r- V— v— v— T- ΤΟ O KIM tr A A A
£ in | -H £ tn q cam \ -H LE — > -r u a) > ta •n ta > tr ta > ta k -ri ta ta £ —— -h ex g o ta tn rH E E 4-> £ tn oooo oooooinooooooooo ta tn £ 4-> Λί cN^rovo aootNtNr-n-Tror^r-ooom en o -H id £ n. v— cn o r οοηιησητ-η^τηττνοΓ'σ I n >-l -Γ-ιΛί tr r- v— T- TT r- V— 04 τη I Φ ta -H £ o > ta ta \ £ H -rl >- ω
TJ
Ή
(U
tn mxiM-itrxiiataxJxioEtoO
-ri t-t-t— t— t— n-rr-rj-ooooooo Ό *-*-»-
j£ -H
>i >; <u λ;
£ 4-) U
<u tn <1>
-H -H E
tn O -h £ e; tn d >t < ra υ a ω 13 6 6 3 7 0
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi7~2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 23,0 g 2,3-diamino-1-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyylipiperidino)-propoksi7-bentsoli-trihydrokloridia liuotettiin 600 ml:aan vettä. Tähän liuokseen johdetaan 40 minuutin ajan fosgeenia. Kiteinen sakka erotetaan imusuodattamalla, liuotetaan 500 ml:aan kuumaa etanolia, käsitellään aktiivihiilellä ja saostetaan 2,5 litralla eetteriä. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli/vedestä 1:1 saadaan 9,1 g (43 % teor.) otsikossa mainitun yhdisteen hydro-kloridia, sp. 144-146°C.
14 66370
Analogisella tavalla saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4- (2-hydroksi-3-/4- (2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino7-propok-si }-2-bentsimidatsolinoni-hydro- kloridi 42 162-164 2.3- diamino-l-(2-hydroksi-3-/4-(2- (metanoli) metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/- propoksi}-bentsoli-trihydrokloridistä ja fosgeenista b) 4{-2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok-si}-2-bentsimidatsolinoni-hydro- kloridi 40 227-229 2.3- diamino-1-{2-hydroksi-3-/4-(3- (metanoli) metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/- propoksi}-bentsoli-trihydrokloridistä ja fosgeenista c) 4-/3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksjL/-2-bentsimidatsolinoni-hydro- kloridi 48 257-258 _ (metanoli) 2.3- diamino-l-/3-(4-fenoksimetyylipiperi- dino)-propoksi/-bentsoli-trihydroklori-dista ja fosgeenista d) 4-/2~hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi^/-6-metyyli-2- bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 31 245-247 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksi- (etanoli) me tyyli-piper idino) -propoksi^Z-S-metyyli-bentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista e) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli)-piperidino/-6-tert.-butyyli-2-bents- imidatsolinoni-hydrokloridi 18 261-262 66370 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime- (asetoni) tyyli-piperidino)-propoksi/-5-tert.-bu-tyyli-bentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista f) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-2-bents- 195-197 imidatsolinoni-hydrokloridi (etanoli/ __ metanoli) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyri- dyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-(2)-bents-imidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidino/- propoksi}-2-bentsimidatsolinoni-hydro- 223-226 kloridi (metanoli/ __ vesi) 2.3- diamino-l-{2-hydroksi-3-/4~(4-2- bent simidat so linonyyli ok s ime tyyli ) -piperidino/-propoksi}-bentsoli-tri-hydrokloridista ja fosgeenista h) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-(2)- pyrimidyylioksimetyyli)-piperidino/- 152-155 propoksi}-2-bentsimidatsolinoni- 25 (etanoli/ hydrokloridi metanoli) 2.3- diamino-1-{2-hydroksi-3-/4-(4-metyyli-(2)-pyrimidyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsolitri-hydrokloridista ja fosgeenista
Esimerkki 2 4-/2-pivaloyylioksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi^/- 2-bentsimidatsolinonl-hydrokloridi 5,00 g 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-2-bentsimidatsolinonia (valmistus katso esimerkkiä 1) lisätään 31,5 g:aan sulatettua pivaliinihappoa ja tähän lisätään 6,28 g pivaliinihappoanhydridiä. Sitten sekoitetaan 5 vrk huoneen 16 66370 lämpötilassa, kaadetaan 100 ml:aan jäävettä, neutraloidaan laimealla ammoniakilla (1:10), uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös pestään eetterillä, liuotetaan alkoholiin ja siihen lisätään 2 N suolahappoa.
Haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen 20 ml:sta etanolia. Saadaan 3,65 g (56 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 168-170°C.
Esimerkki 3 4-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoks_i/-6,7-dimetyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi 2,3-diamino-4,5-dimetyyli-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentsoli-trihydrokloridi saatetaan reagoimaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla fosgeenin kanssa. Otsikossa mainittua yhdistettä saadaan 24 %:n saannolla, sp. 273-275°C.
Lähtöaineena käytetty 2,3-diamino-4,5-dimetyyli-l-/2-hydroksi- 3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-bentsoli-tri-hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15,9 g 2-amino-l-(2,3-epoksi-propoksi)-4,5-dimetyyli-3-nitro-bentsolia ja 12,8 g 4-fenoksimetyylipiperidiiniä kuumennetaan 300 ml:ssa etanolia 1,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty liuos lisätään 1,0 g:aan platinaoksidia 100 ml:ssa etanolia ja hydrataan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen tehdään happamaksi suolahapolla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoli/veteen, sitä käsitellään aktiivihiilellä, jolloin haihduttamisen jälkeen saadaan tuotetta 28,4 g (84 % teor.), sp. 144-148°C.
Analogisella tavalla saadaan a) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksimetyyli)-pipe-ridino/-propoksi}-6,7-dimetyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro-kloridia, sp. 311-313°C (etanoli/vesi), 29 %:n saannolla 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-4,5-dimetyylibentsoli-trihydrokloridista ja fosgeenista.
17 66370
Esimerkki 4
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-7-metyyli-2-bents- imidatsolinoni-hydrokloridi 41 272-274 2.3- diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksime- (metanoli) tyyli-piperidino) -propoksi./-4-metyyli-bentsoli-trihydrokloridista ja fos- geenista b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-7-metyyli- 13 139-141 2-bentsimidatsolinoni-hydrokloridi _ (etanoli/ 2.3- diamino-l-{ 2-hydroksi-3-/4- (2-metok- etikka- _ gsteri) si-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si}-4-metyyli-bentsoli-trihydroklori- dista ja fosgeenista c) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-4-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-7- metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro- 248-250 kloridi 17 m (lsopropa- 2.3- diamino-l-{ 2-hydroksi-3-/4- (2-metok- nolif6^ si-4-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-4-metyyli-bentsoli-trihydroklo- ridista ja fosgeenista d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-karboksiamido- fenoksimetyyli)-piperidino7~propoksi}- 294-296 7-metyyli-2-bentsimidatsolinoni-hydro- ^7 (metanoli/ kloridi vesi) 2, 3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(4-karb-oksiamidofenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-4-metyyli-bentsoli-trihydro-kloridista (amorfista) ja fosgeenista.
18 66370
Esimerkin 4a) mukaisen yhdisteen valmistuksessa lähtöaineena tarvittava 2,3-diamino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoks_i/-4-metyyli-bentsoli-trihydrOkloridi valmistetaan seuraavasti: 84,0 g 1-(2,3-epoksi-propoksi)-4-metyyli-2,3-dinitro-bentso-lia ja 63,2 g 4-fenoksimetyylipiperidiiniä keitetään 500 ml:ssa etanolia 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Kuiviin haihdutettu jäännös liuotetaan 400 ml:aan kiehuvaa etikkaesteriä, se kirkastetaan aktiivihiilellä ja suodattamisen jälkeen siihen lisätään 700 ml kiehuvaa ligroiinia. Tällöin saadaan 103 g (68 % teor.) l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperi-dino)-propoksi/-4-metyyli-2,3-dinitrobentsolia, sp. 127-130°C.
73,2 g tätä dinitroyhdistettä, suspendoituna 500 ml:aan etanolia, lisätään 1,0 g:aan platinaoksidia 150 ml:ssa etanolia ja hydrataan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Suspensio liuotetaan korotetussa lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kuumaa etanolia, tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla, kirkastetaan aktiivi-hiilellä, jolloin haihduttamisen jälkeen saadaan 70 g (89 % teor.) amorfista trihydrokloridia.
Samalla tavoin saadaan saattamalla vastaavasti substituoitu piperidiini reagoimaan 1-(2,3-epoksi-propoksi)-4-metyyli-2,3-dinitrobentsolin kanssa ja hydraamalla tämän jälkeen esimerkkien 4b) ja 4c) lähtöaineet: 19 66370
Di ni troyhdi s te Sulamis- O-fenyleenidiamiini- Sulamispiste °C johdannainen piste °C
4b) 1- ( 2-hydroksi-3- 2,3-diamino-l-{2-hydrok- /4-(2-metoksif enoksi- 138-140 si-3-/4-(2-metoksi-fenok- amorfinen metyyli) -piperidirc/- s ime tyyli) -piperidino/- propoksi }-4-metyyli-2,3- propoksi }-bentsoli-tri- dinitro-bentsoli hydrokloridi 4c) 1-{2-hydroksi-3- 2,3-diamino-l-{2-hydroksi- /4- (2-metoksi-4-metyyli- ei 3-/4- (2-metoksi-4-metyyli- amorfinen fenoksimetyyli)-piperi- fenoksimetyyli)-piperidi- dino/-propoks i}-4-metyy- ro/-propoksi}-4-metyyli- li-2,3-dinitrcfcentsoli bentsoli-trihydrokloridi 4d) 1-{2-hydroksi-3- 2,3-diamino-l-{2-hydroksi- /4-(4-karboksiamido- 3-/4-(4-karbcksiamido-fe- amorfinen fenoksimetyyli)-piperi- noksime tyyli) -piperidine/- dino/-propoksi }-4-me~ propoksi }-4-metyyli-bentso- tyyli-2,3-dini trobentsoli li-trihydrokloridi
Esimerkki 5 4-{ 2-hydroksi-3-/4- (2-metoksi-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi}-2-bentsimidatsoliinitioni-hydrokloridi 6,1 g:aan 2,3-diamino-l-i2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fenoksimetyy-li)-piperidino/-propoksi)-bentsoli-trihydrokloridia lisätään 12,0 ml 1 M natriummetylaattiliuosta ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 25 ml:aan etanolia ja keitetään 2,1 g:n kanssa kaliumksantogenaattia 6 tuntia typpikehässä. Sitten suodatetaan kuumana, suodos kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan täydellisesti. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista saadaan 1,26 g (22 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 212-215°C.
Esimerkki 6 4-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksil^-bentsimidatsoliinitioni-hydrokloridi (Sp. 236-237°C metanolista) saadaan esimerkin 5 mukaisesti 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-bentsolista ja kaliumksantogenaatista.
20 66370
Esimerkki 7 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi7~7-me-tyyli-3-propyyli-2-bentsimidatsolinoni
Otsikossa mainittu yhdiste saadaan samalla tavoin kuin esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä 3-amino-l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksi-metyyli-piperidino) -propoks_i/-4-metyyli-2-propyyliamino-bentso-li-trihydrokloridista ja fosgeenista 54 %:n saannolla, sp. 234-235°C.
Tarvittava lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 15,0 g l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/- 4-metyyli-2,3-dinitro-bentsolia (katso lähtöaineen valmistusta esimerkissä 4 a)) kuumennetaan 12 ml:ssa n-propyyliamiinia 3,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan 8,8 g (59 % teor.) kiteistä l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-4-metyyli-2-propyyliamino-3-nitro-bentso-lia, sp. 91-93°C.
Tämä yhdiste hydrataan platinaoksidin avulla halutuksi 3-amino- l-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~4-metyy-li-2-propyyliamino-bentsoliksi.
Esimerkki 8 4-/2^-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-oksi-indoli-asetaatti
Liuosta, jossa on 7,8 g 2-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia ja 100 ml:ssa etikkahappoa, hydrataan huoneen lämpötilassa 1 baarin vetypaineessa käyttäen 10 %:sta palladium-hiiltä. Katalyytin erottamisen jälkeen imusuodattamalla tislataan tyhjössä ja jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan veteen ja suodatetaan. Lisäämällä natriumkarbonaattiliuosta saostetaan emäs ja erotetaan imusuodattamalla. Emäksen liuottamisen jälkeen noin 150 ml:aan etikkaesteriä ja 5 ml:aan etikkahappoa kie-humislämpötilassa saadaan jäähdyttämisen ja imusuodattamisen jälkeen 2,1 g 4~72-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-oksi-indoliasetaattia (27 % teor.), sp. 125-130°C.
66370
Samalla tavoin kuin esimerkissä 8 on kuvattu saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4-i2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-pro- poksi}-oksi-indoli-asetaatti ^ 114-118 _ (etikkaesteri) 2-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi- fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si}-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyli- esteristä b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli- — to -i f 1 „i f o
fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- XDX XDZ
si)-oksi-indoli-asetaatti (etikkaesteri) 2-{2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi)-6-nit-ro-fenyylietikkahappoetyyliesteristä c) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-hydroksi- fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- _Q , — Jo 192 oksi-indoli , Ά .
(etanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 6-nitro-fenyylietikkahappoetyylies teristä d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)- oksi-indoli 33 164-165 _ (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-6-nitro- fenyylie tikkahappoe tyy1ie s teri stä e) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-hydroksimetyy- li-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- 152-154 27 si}-oksi-indoli (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(3-hydroksimetyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteristä 22 66370 f) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metyyli-6-pyridoksimetyyli)-piperidino/-propok- 17 165-167 si}—oksi—mdoli _ (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(2-metyyli-6-py- ridoksi-metyyli)-piperidino/-propok- si}-6-nitro-fenyylietikkahappoetyy- liesteristä g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-aminokarbo-nyylimetyyli-fenoksimetyyli)-piperi- dino/-propoksi}-oksi-indoli-ase- 46 173-175 taatti (metanoli) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-aminokarbonyyli-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino7~ propoksi}-6-nitro-fenyylietikkahappo-etyyliesteristä
Esimerkin 8 mukaisen yhdisteen valmistuksessa lähtöaineena käytetty 2-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi7~ 6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri saadaan seuraavasti: 2-Al·l·yylioksi-6-nitro-tol·uol·i 76,6 g:aan 2-metyyli-3-nitro-fenolia 200 ml:ssa metanolia lisätään 84,6 ml allyylibromidia ja tähän lisätään tipottain 375 ml 2 N natriummetylaattiliuosta. 18 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suoritetaan haihduttaminen ja jäännös liuotetaan veteen ja eetteriin. Eetteritaasin haihduttamisen jälkeen saadaan 95,7 g 2-allyylioksi-6-nitro-toluolia (99 % teor.).
2-Allyylioksi-6-nitro-fenyylipalorypälehappo-etyyliesteri 0,625 moolia kalium-tert.-butylaattia, 542 ml oksaalihappodi-etyyliesteriä ja 95,7 g 2-allyylioksi-6-nitro-toluolia sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa 60°C, sitten lisätään 1 N etikka-happoa ja uutetaan eetterillä. Eetterijäännökseen jäänyt oksaa-liesteri poistetaan korotetussa lämpötilassa vesisuihkutyhjös-sä. Saadaan 171 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylipalorypäle-happoetyyliesteriä.
66370 2-Allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappo 171 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylipalorypälehappoetyylieste-riä hapetetaan 1100 ml:ssa lNnatronlipeää 6 %:sella vetyperoksidilla ja saatu happo puhdistetaan liuottamalla natriumvety-karbonaattiin, suodattamalla ja saostamalla suolahapolla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 88,5 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyyli-etikkahappoa, sp. 115-117°C (74 % teor. laskettuna 2-allyyli-oksi-6-nitro-toluolista) .
2-Allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri 23,7 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoa muutetaan käyttäen 17,4 ml etanolia toluolissa ja 1,9 g p-toluolisulfonihappoa halutuksi esteriksi. Edelleen käsittelyn jälkeen saadaan 25,9 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteriä (97 % teor.).
2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri 10,6 g 2-allyylioksi-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteriä 250 ml:ssa kloroformia kuumennetaan siksi, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti kiehumispisteessä 14,6 g:n kanssa m-klooriperoksibentsoehappoa. Tavanomaisen edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan 11 g 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyylietikka-happoetyyliesteriä (99 % teor.).
2-/2-hydroksi-3- (4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi_/-6-nitrofenyylietikkahappoetyyliesteri 6,5 g 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyli-esteriä ja 4,4 g 4-fenoksimetyyli-piperidiiniä sekoitetaan 65 ml:ssa n-butanolia 18 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja liuotetaan eetteriin ja 1 N maitohappoon.
Tämä vesipitoinen faasi säädetään alkaaliseksi kaliumkarbonaatti-liuoksella ja uutetaan eetterillä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäi jäljelle 7,9 g 2-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino) -propoksi/-6-nitrofenyylietikkahappoa ruskeana öljynä (72 % teor.).
Analogisella tavalla saadaan esimerkkien 8a) - 8g) mukaisten yhdisteiden lähtöaineet: 24 66370
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% (liuotin) 8a) 2- (2-hydroksi-3-/4-(2-metoksifenok-simetyyli)-piperidino/-propoksi}-6-nitro-f enyylietikkahappoetyyliesteri 72 öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitrofenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4 —(2— metoksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä 8b) 2-(2-hydroksi-3-/4-(3-metyyli-fenoksimetyyli) -piperidino/-propoksi }-6-nitro- fenyylietikkahappoetyyliesteri 79 öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(3-metyyli-f enoksimetyyli) -piperidiinistä 8c) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)- 6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri ^ öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(4-bent syy 1 ioks i- f enoksimetyyli) -piper idiinistä 8d) 2-{ 2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi)-6-nitro- fenyylietikkahappoetyyliesteri öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(2-kloori-fenoksimetyyli)-piperidiinistä 8e) 2-(2-hydroksi-3-/4-(3-hydroksimetyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-6- nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri ^ öljy 2—(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(3-hydrok-simetyyli-f enoksimetyyli )-piper idi inistä 663 7 0 8f) 2-{2-hydroksi-3-/4- (2-metyyli-6-pyridoksi-metyyli)-piperidino/-propoksi}-6-nitro- 99 öliv
fenyylietikkahappoetyyliesteri JJ
2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(2-me-tyyli-6-pyridoksimetyyli)-piperidiinistä 8g) 2-{2-hydroksi-3-/4-(4-aminokarbonyyli-metyyli-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok- si)-6-nitro-fenyylietikkahappoetyyliesteri ^ öljy 2-(2,3-epoksi-propoksi)-6-nitro-fenyyli-etikkahappoetyyliesteristä ja 4-(4-ami-nokarbonyy1imetyyli-fenoks imetyyli)-piperidiinistä
Esimerkki 9 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propok-si}-indatsoli
Seosta, jossa on 5,6 g 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indat-solia, 3,9 g 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiiniä ja 5 ml 1,2-dimetoksietaania, kuumennetaan 20 tuntia lämpötilassa 70°C. Tämän jälkeen haihdutetaan jäännös, liuotetaan 120 ml metano-lia, lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja hydrataan palla-diumhiilen (10 %) läsnäollessa normaalipaineessa. Katalysaattorin poissuodattamisen jälkeen haihdutetaan, liuotetaan veteen, säädetään alkaaliseksi natronlipeällä ja liuotetaan dikloori-metaaniin. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja saadun öljyn haihduttamisen jälkeen hangataan eetterin kanssa, jolloin uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etikkaesteristä aktiivihiiltä käyttäen saadaan 3,9 g (51 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 81-83°C.
Lähtöaineena käytetty 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsoli voidaan saada seuraavalla tavalla: 9,2 g natriumhydridiä (55-60 %:nen suspensio parafiinissa) lisätään samalla jäähdyttäen ja typpikehässä liuokseen, jossa on 47,1 g 2-bentsyyli-4-hydroksi-indatsolia 250 mltssa dime-tyyliformamidia, kun vedyn kehittyminen on päättynyt lisätään 26 66370 tipottain 19 ml epibromihydriiniä ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kaadetaan 1,5 litraan vettä, uutetaan dikloorimetaanilla ja saatu öljy puhdistetaan piigeelipatsaassa (elutoimisaine dikloorimetaani/meta-noli 99:1). Lähtöfraktioiden jäännöksestä saadaan hankaamisen avulla ligroiinieetterin (1:1) kanssa 30,0 g (51 % teor.) värittömiä kiteitä, sp. 66-68°C.
Analogisella tavalla saadaan saatettaessa 2-bentsyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-indatsoli reagoimaan 4-(4-bentsimidatsoli-nonyyli-oksimetyyli)-piperidiinin kanssa ja hydraamalla tämän jälkeen 44 %:n saannolla 4-(2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatso-linonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-indatsolia, sp. 253-255°C.
Esimerkki 10 4-/2-hydroksi-3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksiT-karbatsolihydrokloridi 4,3 g 4-fenoksimetyylipiperidiiniä ja 5,35 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-karbatsolia kuumennetaan 4 tuntia lämpötilassa 120°C. Kylmä reaktioseos liuotetaan asetoniin ja siihen lisätään eetteripitoista suolahappoa. Saostunut hydrokloridi erotetaan imusuodattamalla ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/ etanolista, jolloin saadaan 8,0 g (69 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 224-225°C.
Analogisella tavalla saadaan 4-(2,3-epoksi-propoksi)-karbatso-lista ja vastaavasti substituoidusta 4-metyylipiperidiini-johdannaisesta seuraavat yhdisteet: 27 66370
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% teor. (liuotin) a) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-kloori-fenoksi- 213-215 metyyli)-piperidinoZ-propoksi}- 61 ^etanoli) karbatsoli-hydrokloridi b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-metoksi-fen 65 180 (hajoaa) oksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- ^metanoli) karbatsoli-hydrokloridi O 4-12-hydroksi-3-/T-(2-metyyli- 83 15Q (hajoaa) fenoksimetyyli)-piperidino7-propok- (asetoni) si)-karbatsoli-hydrokloridi d) 4-{2-hydroksi-3~74-(3-metyyli- 2^2-215 fenoksimetyyli)-piperidino7-propok- 74 (asetoni) si}-karbatsoli-hydrokloridi e) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyyli- 180-182 oksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 50 (etanoli) karbatsoli-hydrokloridi
Esimerkki 11 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-karbatsoli-hydrokloridi 3.6 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-karbatsolia ja 3,7 g 4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli) -piperidiiniä kuumennetaan 75 mlrssa etanolia ja 10 ml:ssa vettä 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutettua jäännöstä käsitellään kromatograafises-ti piigeelipatsaassa (elutoimisaine dikloorimetaani/metanoli 80:20). Jäännös liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja saostetaan tetrahydrofuraani/suolahapolla. Saanto 3,1 g (43 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridina, sp. 185°C (hajoaa).
Esimerkki 12 4-(2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-6-metyyli-bentsotriatsoli-hydrokloridi 7.7 g 2,3-diamino-l-(2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsolino-nyyli-oksimetyyli)-piperidino7~propoksi}-5-metyyli-bentsoli-trihydrokloridia liuotetaan 45 ml:aan vettä ja 17 ml:aan jää-etikkaa. Lämpötilaan 0°C jäähdytettyyn liuokseen lisätään 1,0 28 66370 g natriumnitriittiä 1,6 ml:ssa vettä ja sekoitetaan tämän jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Kiinteä sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/etikkaesteristä. Saadaan 3,4 g (50 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 227-230°C.
Lähtöaineena käytetty diaminoyhdiste saadaan seuraavalla tavalla: 6,72 g 2-(2,3-epoksi-propoksi)-4-metyyli-6-nitro-aniliinia ja 7,10 g 4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli-piperidiiniä keitetään 200 ml:ssa etanolia 8 tuntia palautus-jäähdyttäen. Liuos lisätään 0,3 g:aan platinadioksidia 100 ml:ssa etanolia ja hydrataan huoneen lämpötilassa normaali-paineessa. Sitten suodatetaan, hapotetaan eetteripitoisella suolahapolla ja imusuodatetaan, jolloin saadaan 7,7 g 2,3-diamino-l-( 2-hydroksi-3-J/4- (4-2-bentsimidatsolinonyyli-oksime-tyyli)-piperidino7-propoksi)-5-metyyli-bentsoli-trihydro-kloridia.
Esimerkki 13 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-7-metyyli-bentsimidatsoli-hydrokloridi 18,0 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-4-metyyli-bentsoli-trihydrokloridia keitetään 60 mlsssa muurahaishappoa 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Muurahaishappo tislataan täydellisesti pois, keitetään 2 tuntia 60 ml:ssa 2 N suolahappoa, kirkastetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään 160 ml:sta etano-lia/40 ml;sta metanolia. Saadaan 8,5 g (54 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp, 188-190°C.
Esimerkki 14 4-{ 2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propok-si)-2-metyyli-bentsimidatsoli-hydrokloridi 9,6 g 2,3-diamino-l-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-bentsoli-trihydrokloridia keitetään 50 ml:ssa jääetikkaa 3 tuntia. Kuivaksi haihduttamisen jälkeen saippuoidaan osittain syntynyt 2-0-asetyyliyhdiste 50 ml:ssa 2 N suolahappoa 2 tuntia samalla palautusjäähdyttäen. Kirkas- 29 66370 tamisen jälkeen aktiivihiilellä haihdutetaan ja kiteytetään etanoli/etikkaesteristä. Tällöin saadaan 2,3 g (27 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 166-169°C.
Esimerkki 15 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-n-butoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-l-formyyli-indoliini-p-klooribentsoaatti Liuosta, jossa on 2,2 g 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliiniä ja 2,6 g 4-(2-butoksi-fenoksimetyyli)-piperidiiniä 50 mlrssa n-butanolia, sekoitetaan 18 tuntia, haihdutetaan, liuotetaan etikkaesteriin ja lisätään ekvivalenttinen määrä p-klooribentsoehappoa. Imusuodattamisen ja uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen etikkaesteristä saadaan 3,3 g (51 % teor.) 4-(2-hydroksi-3-/4-(2-n-butoksi-fenoksimetyyli)-piperidino/-propok-si }-l-formyyli-indoliini-p-klooribentsoaattia, sp. 110-113°C.
Analogisella tavalla saadaan
Yhdisteen nimi Saanto % Sulamispiste °C
teor. (liuotin) a) 4-(2-hydroksi-3-/4-(3,4-metyleeni- dioksi-fenoksimetyyli)-piperidino/- 130-132 propoksi }-l-formyyli-indoliini 59 (isopropanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinista ja 4-(3,4-metyleenidioksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä b) 4- (2-hydroksi-3-/4-(4-amino-fenok simetyyli) -piperidino7-propoksi }-l-formyyli-indoliini ^ 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinista ja 4-(4-amino-fenoksi-metyyli)-piperidiinistä c) 4- (2-hydroksi-3-/4-(4-asetamido- fenoksimetyyli)-piperidino7~propoksi)- 178-180 1-formyyli-indoliini 67 (butanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinista ja 4-(4-asetamido-fenoksi-metyyli)-piperidiinistä 30 66370 d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-metaanisulfonyyli- amido-fenoksimetyyli)-piperidino7_propok- 127-128 sil-l-formyyli-indoliini 25 (metanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indo-liinista ja 4-(4-metaanisulfonyyliami-do-fenoksimetyyli)-piperidiinistä
Edellä esitettyjen yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineena tarvittu 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliini valmistetaan seuraavasti: 48,6 g:aan 2-bentsyylioksi-6-nitrotoluolia ja 29,9 g:aan paraformaldehydiä, jotka on liuotettu 670 ml:aan dimetyyli-formamidia, lisätään tipottain 200 ml IN kalium-tert.-buty-laattiliuosta. 1 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään seos 3 litraan jäävettä samalla sekoittaen ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi kuivataan Na^SO^llä ja haihdutetaan tyhjössä. Tällöin jää jäljelle 62 g 2-bentsyy-lioksi-6-nitrofenyylietanolia, joka lisätään raakatuotteeksi seuraavassa vaiheessa.
62,0 g 2-bentsyylioksi-6-nitro-fenyylietanolia liuotetaan 500 ml:aan vedetöntä pyridiiniä ja siihen lisätään samalla jäähdyttäen lämpötilassa noin 10°C 47,7 g p-toluolisulfonyylikloridia.
Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan siksi, kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti eli noin 10 tuntia. Reaktioliuos lisätään samalla sekoittaen jää-veteen. Imusuodattamisen, vedellä pesemisen ja kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 74 g (86 % teor.) p-toluolisulfonihappo- 2-(2-bentsyylioksi-6-nitro-fenyyli)-etyyliesteriä, sp. 96-98°C.
74 g p-toluolisulfonihappo-2-(2-bentsyylioksl-6-nitrofenyyli)-etyyliesteriä liuotetaan 2 litraan etyleeniglykolimonometyyli-eetteriä, siihen lisätään 5 g 10 %:sta aktiivihiilellä olevaa palladiumia ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja 1 baarin vety-paineessa. Katalyytin poistamisen jälkeen haihdutetaan ja jäännös formyloidaan seoksella, jossa on 227 ml etikkahappoanhydri-diä ja 91 ml muurahaishappoa /siten kuin C.W. Huffmann on esittänyt, J.Org.Chem. 23, 727 (1958]_/. Reaktion jälkeen lisätään 31 66370 jäävettä ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi neutraloidaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jääneeseen jäännökseen sekoitetaan 320 ml epikloorihydriiniä ja sitten lisätään 173 ml 2 N natrium-metylaattiliuosta. Kun on sekoitettu yli yön, haihdutetaan reaktioseos ja jäännös liuotetaan veteen ja etikkaesteriin. Etikkaesterijäännöksestä saadaan hankaamalla isopropanolin kanssa imusuodattamisen jälkeen 15,8 g (42 % teor.) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-1-formyyli-indoliinia, sp. 88-89°C.
Esimerkki 16 4-{ 2-hydroksi-3-/4-(4-asetamido-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi)-1-formyyli-indolilnl 3,3 g 4-i2-hydroksi-3-/4-(4-amino-fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-1-formyyli-indoliiniä (valmistus katso esimerkkiä 15b)) sekoitetaan sellaisen seoksen kanssa, jossa on 25 ml etikkahappoanhydridiä ja 25 ml pyridliniä, 10 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan tyhjössä ja liuotetaan veteen ja dikloorimetaaniin. Neutraloimisen jälkeen natriumvetykarbo-naatilla tislataan orgaaninen faasi pois ja jäljelle jäänyt jäännös muutetaan metanolissa natriummetylaattiliuoksen avulla halutuksi yhdisteeksi. Ravistettaessa dikloorimetaanin ja veden välillä ja haihdutettaessa pois orgaaninen faasi saadaan 1,0 g (27 % teor.) 4-i2-hydroksi-3-/4-(4-asetamidofenok-si-metyyli)-piperidino/-propoksi}-l-formyyli-indoliiniä, sp. 177-179°C.
Analogisella tavalla saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% teor. (liuotin) a) 4- {2-hydroksi-3-/4-(4-metaanisul-fonyyliamido-fenoksimetyyli) -piperi-dino7“PiOpoksi }-l-formyyli-indoliini 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-amino-fenoksi-metyyli)-piperidino7-propoksi)-l-formyyli-indoliinistä ja metaani-sulfonihappokloridistä 32 66370
Esimerkki 17 4-/3-(4-fenoksimetyyli-piperidino)-propoksi/-karbatsoli Liuokseen, jossa on 0,55 g natriumia 100 ml:ssa isopropanolia, lisätään 4,6 g 4-hydroksi-karbatsolia, kuumennetaan 10 minuuttia palautusjäähdyttäen, lisätään huoneen lämpötilassa 6,9 g
3- (4-fenoksimetyyli-piperidino)-propyylikloridia (DE-OS
25 50 000), kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan jäännös, liuotetaan laimeaan natronlipeään, uutetaan eetterillä ja uutos haihdutetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanoli/ligroiinista jää jäljelle 4,7 g otsikossa mainittua yhdistettä (46 % teor.), sp. 126-128°C.
Esimerkki 18
Samalla tavoin kuin esimerkissä 15 on kuvattu saadaan:
Yhdisteen nimi Saanto Sulamispiste °C
% teor. (liuotin) a) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksi-metyyli)-piperidino7-propoksi}-indoli- bentsoaattl (isopropanoll) 4- (2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiinistä b) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3,4-metyleenidi- oksi-fenoksimetyyli)-piperidino7~propok- 148-150 si}- indoli-bentsoaatti ^ (etikkaesteri) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(3,4-metyleenidioksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä c) 4-i2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatso- linonyylioksimetyyli)-piperidino/-propok- 208-210 . i η . . . . . 52 (butanoli) sil-mdoli-asetaatti 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)- piperidiinistä 66370 d) 4-{2-hydroksi-3-/4-(4-2-bentsimidatsoli- nonyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}- 174-178 2-hydroksimetyyli-indoli-asetaatti 58 (etanoli) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-hydroksimetyyli-indolista ja 4-(4-2-bentsimidatsolinonyylioksimetyyli)-piperidiinistä e) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksi- metyyli)-piperidino/-propoksi}-2-hydroksi- 76-78 metyyli-indoli-bentsoaatti 55 (isopropanoli) 4- (2,3-epoksi-propoksi) -2-hydroksimetyyli-indo- lista ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiinistä f) 4-{2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyy- li)-piperidino7_propoksi}-2-etoksikarbonyyli- 154-156 indoli 51 (isoPr°Pan°li) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-2-etoksikarbonyyli-indolista ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidiinistä g) 4-{2-hydroksi-3-/4-(3-asetyyli-4-hydroksi- 148-149 fenoksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-indoli 21 (eetteri) 4-(2,3-epoksi-propoksi)-indolista ja 4-(3-asetyyli-4-hydroksi-fenoksimetyyli)-piperidiinistä
Esimerkki 19 4-{ 2-hydroksi-3-i/4- (2-pyridyylioksimetyyli) -piperidino/-propoksi)-2-hydroksimetyyli-indoli-bentsoaatti Suspensioon, jossa on 1 g litiumaluminiumhydridiä 125 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään tipottain liuos, jossa on 4,6 g 4-i2-hydroksi-3-/4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino/-propoksi}-2-etoksikarbonyyli-indolia (valmistus katso esimerkkiä 18f)) 125 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, sekoitetaan tämän jälkeen 30 minuuttia, hajoitetaan sitten samalla jäähdyttäen natriumkloridiliuoksella ja 10 N natronlipeällä, suo- 34 66370 datetaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja haihdutetaan. Lisäämällä ekvivalenttinen määrä bentsoehappoa saadaan isopropano-lista 4,0 g (74 % teor.) otsikossa mainittu yhdiste, sp. 76-78°C.
Esimerkki 20 4-(2-bentsoyylioksi-3-^4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino?- propoksil^-metyyli-bentsimidatsoli-hYdrokloridi 4,87 g 4-(2-hydroksi-3-^4-(2-pyridyylioksimetyyli)-piperidino7~ propoksi }-7-metyyli-bentsimidatsolia (valmistus katso esimerkkiä 13), 19,5 g bentsoehappoa ja 2,12 g bentsoehappoanhydridiä kuumennetaan 100 ml:ssa bentsolia ja 25 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös 100 ml:aan vettä, säädetään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla ja saostetaan kloroformilla. Kloroformi-faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään eette-ripitoista suolahappoa. Kun on lisätty isopropanolia ja eetteriä kiteytyy 2,1 g (41 % teor.) otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 178-181°C.
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten piperidinopro-pyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I ?3 _ / V
0-CHo-CH-CH -N y CH -O-B 2 2 ν_^Γ 2 (A,- a R2 r4 jossa kaavassa R-j ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vetyatomi tai C1-C^-alkyyliryhmä, tai muodostavat yhdessä C2~C^-alkyleenijäännöksen, R3 on vety tai ryhmä -O-R^, jossa R5 on vety tai asetyyli-, pivaloyyli- tai bentsoyylijäännös, R^ on vety tai formyylijäännös, A on ryhmä X^=Y^, jolloin ja voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin typpiatomi tai ryhmä -C= jossa Rg on vety, C^-C^-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu ryhmällä -O-Rc, karboksyyli- tai C.-C--alkoksi- j Ιό karbonyy1iryhmä, ryhmä X2~Y2, jossa X2 on ^:CH2-ryhmä tai ryhmä ^.N-R^, jossa R^ on vety tai -Cg-alkyyliryhmä, ja Y2 on ^CH2~ryhmä tai ryhmä 1^C=Z, jolloin Z on happi- tai rikkiatomi, tai ryhmä -CRg = CR<j-, jossa Rg ja Rg ovat yhdessä -CH=CH-CH=CH-silta, sillä rajoituksella, että kulloinkin vast. Y2 ovat sitoutuneet jäännökseen I^N-R^ yleisessä kaavassa I, ja B on pyri-dyyli-, pyrimidyyli-, bentsimidatsolinonyyli-, bentsimidatsoli-nyyli-, bentstriatsolyyli-, indatsolyyli-, bentsodioksolanyyli-tai karbatsolyylijäännös, tai mikäli A on X2~Y2 tai ~CR8=CR9“' myös fenyylijäännös, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi- tai -Cg-alkyyliryh-mällä, jossa mahdollisesti on hydroksi- tai karboksiamido-substituentti, tai -Cg-alkoksi-, amino-, karboksiamido-,-Cg-alkyylikarbonyyliamino-, asetyyli- tai C^-Cg-alkyylisulfonyy-liaminoryhmällä, ja näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II 36 66370
0-CH2-U-CH2“V R2 4 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III H-r/ ^>- CH2-0-B (III) joissa kaavoissa R2, R4, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, V on reaktiokykyinen jäännös, ja U on ryhmä ^ C=0, ^3- CH-R^ tai CH-O-E, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja E muodostaa V:n kanssa yksinkertaisen sidoksen, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä^r-C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IV OH (IV) R2 R4 saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V v-ch2-u-ch2-i/ ch2-o-b (V) joissa kaavoissa R^, R^, R4, A, B, U ja V tarkoittavat samaa kuin edellä, ja siinä tapauksessa, että U on ryhmä ^ C=0, pelkistetään tämän jälkeen, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava VI h3
0-CH2-CH-CH2-N^y CH2-0-B R, «
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa bentseenirengas muodostaa ryhmittymän -A-N- kanssa bents-imidiatsolinoni-(2)-, bentsimidatsoliinitioni-(2)-, oksi-indoli-, indatsoli-, karbatsoli-, bentstriatsoli-, bentsimidatsoli-, indoliini- tai indolirenkaan.
2 R4 66370 jossa kaavassa R^, R2, R-j, R4 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on HX^ tai X2, siinä tapauksessa, että A on -X^ = Y^-ryhmä, yhdiste , jolla on yleinen kaava VI, jossa X on ryhmä HX^, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vila L1 L2 - Υχ (Vila) L3 ^ jossa kaavassa Y^ tarkoittaa samaa kuin edellä, on vety-atomi, hydroksiryhmä tai reaktiokykyinen jäännös T, L2 on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T, ja on vetyatomi tai muodostaa yhdessä ryhmän kanssa happiatomin, tai siinä tapauksessa, että A on -X2 - Y2”ryhmä, yhdiste, jolla on yleinen kaava VI, jossa kaavassa X tarkoittaa ryhmää X2, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava Vllb L1 ·___ Y2 (Vllb) V ^ jossa kaavassa ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1,2' on vetyatomi tai reaktiokykyinen jäännös T, ja syklisoi-daan, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava VIII 0-CH2-CH-CH2-N^ \-CH2-0-B A-Q Rx-Γ |[ (VIII) NO jossa kaavassa R^, R2, R-j, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poislohkaistavissa oleva ryhmä, pelkistetään ja syklisoidaan, ja tämän jälkeen yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on hydroksiryhmä, asyloidaan sopivassa tapauksessa, jäännös R-. tai jäännöksessä B oleva substituentti» O muutetaan haluttaessa joksikin muuksi substituentiksi, ja sopivassa tapauksessa yleisen kaavan I mukaiset saadut tuoteet muutetaan farmakologisesti sopiviksi suoloiksi. 38 66370
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety tai metyyli, R£ on vety tai metyyli, R^ on hydroksyyli ja R^ vety tai formyyli. 66370 39
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792905876 DE2905876A1 (de) | 1979-02-16 | 1979-02-16 | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2905876 | 1979-02-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800407A FI800407A (fi) | 1980-08-17 |
| FI66370B FI66370B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66370C true FI66370C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=6063043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800407A FI66370C (fi) | 1979-02-16 | 1980-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4288442A (fi) |
| EP (1) | EP0014928B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55113777A (fi) |
| AT (1) | ATE968T1 (fi) |
| AU (1) | AU529849B2 (fi) |
| CA (1) | CA1115703A (fi) |
| CS (2) | CS226008B2 (fi) |
| DD (1) | DD149069A5 (fi) |
| DE (2) | DE2905876A1 (fi) |
| DK (1) | DK65780A (fi) |
| ES (1) | ES8102719A1 (fi) |
| FI (1) | FI66370C (fi) |
| HU (1) | HU184238B (fi) |
| IL (1) | IL59351A (fi) |
| SU (2) | SU1021342A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA80787B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2455572B1 (fr) | 1979-05-04 | 1986-07-25 | Continental Pharma | Derives de phenylethylamine, leur preparation et utilisation dans le traitement des affections cardiovasculaires, et compositions les contenant |
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3209271A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ZA848275B (en) * | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
| US5231184A (en) * | 1987-11-23 | 1993-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pridazinamine derivatives |
| DE3839743A1 (de) * | 1988-11-25 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von benzimidazolonen |
| US5082847A (en) * | 1990-07-18 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility |
| US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) * | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE255000C (fi) * | ||||
| DE2550001A1 (de) | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2701794A1 (de) * | 1976-01-21 | 1977-07-28 | Ciba Geigy Ag | Oxigenierte n-aryl-diazacyclen |
| US4126688A (en) * | 1976-05-17 | 1978-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives |
| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| DE2737630A1 (de) * | 1977-08-20 | 1979-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
-
1979
- 1979-02-16 DE DE19792905876 patent/DE2905876A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-01-29 CA CA344,561A patent/CA1115703A/en not_active Expired
- 1980-01-31 US US06/117,172 patent/US4288442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-08 ES ES488401A patent/ES8102719A1/es not_active Expired
- 1980-02-10 IL IL59351A patent/IL59351A/xx unknown
- 1980-02-11 SU SU802879302A patent/SU1021342A3/ru active
- 1980-02-11 AT AT80100670T patent/ATE968T1/de active
- 1980-02-11 DE DE8080100670T patent/DE3060353D1/de not_active Expired
- 1980-02-11 FI FI800407A patent/FI66370C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 AU AU55409/80A patent/AU529849B2/en not_active Ceased
- 1980-02-11 EP EP80100670A patent/EP0014928B1/de not_active Expired
- 1980-02-12 ZA ZA00800787A patent/ZA80787B/xx unknown
- 1980-02-13 DD DD80219038A patent/DD149069A5/de unknown
- 1980-02-15 DK DK65780A patent/DK65780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-15 JP JP1671080A patent/JPS55113777A/ja active Pending
- 1980-02-15 CS CS801056A patent/CS226008B2/cs unknown
- 1980-02-15 CS CS807704A patent/CS226021B2/cs unknown
- 1980-02-15 HU HU80351A patent/HU184238B/hu unknown
-
1981
- 1981-02-05 SU SU813241895A patent/SU1241987A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI800407A (fi) | 1980-08-17 |
| EP0014928B1 (de) | 1982-05-05 |
| ATE968T1 (de) | 1982-05-15 |
| DK65780A (da) | 1980-08-17 |
| US4288442A (en) | 1981-09-08 |
| SU1241987A3 (ru) | 1986-06-30 |
| ZA80787B (en) | 1981-03-25 |
| IL59351A (en) | 1984-01-31 |
| DE3060353D1 (en) | 1982-06-24 |
| CS226008B2 (en) | 1984-03-19 |
| CS226021B2 (en) | 1984-03-19 |
| JPS55113777A (en) | 1980-09-02 |
| DE2905876A1 (de) | 1980-08-28 |
| DD149069A5 (de) | 1981-06-24 |
| FI66370B (fi) | 1984-06-29 |
| ES488401A0 (es) | 1981-02-16 |
| SU1021342A3 (ru) | 1983-05-30 |
| AU529849B2 (en) | 1983-06-23 |
| CA1115703A (en) | 1982-01-05 |
| HU184238B (en) | 1984-07-30 |
| IL59351A0 (en) | 1980-05-30 |
| AU5540980A (en) | 1980-08-21 |
| EP0014928A1 (de) | 1980-09-03 |
| ES8102719A1 (es) | 1981-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66370C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara piperidinopropylderivat | |
| US6130235A (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| US4346093A (en) | Heterocyclic oxypropanolamine compounds and pharmaceutical compositions | |
| US20030073699A1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| AU2004203356A1 (en) | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase | |
| EA002778B1 (ru) | СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ | |
| WO1999061426A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| WO2002042292A2 (en) | Indol derivative and their use as inhibitors of p38 kinase | |
| PL196774B1 (pl) | Pochodne indolilopiperydyny jako środki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne | |
| FI62077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat | |
| JPH0567624B2 (fi) | ||
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| US6340685B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
| US20040053956A1 (en) | Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4337250A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| PL112154B1 (en) | Method of preparation of novel aminopropanol derivatives | |
| US20070232619A1 (en) | Piperazine Derivatives of Dialkyl Oxindoles | |
| US4432978A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole | |
| US4438116A (en) | Quinoxalinyloxy-amino-propanol compounds with blood pressure lowering and β-blocking properties, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6345667B2 (fi) | ||
| US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4431649A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| US4427679A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |