CS223991A3

CS223991A3 - Novel substituted thiazolyl derivatives and substituted pyridinyl derivatives, process for their preparation and anti-allergic preparations based thereon

Info

Publication number: CS223991A3
Application number: CS912239A
Authority: CS
Inventors: Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen; Gaston Stanislas Marcell Diels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1991-07-18
Publication date: 1992-02-19
Also published as: PT98366B; JP3085707B2; NO304791B1; PT98366A; NZ238863A; DE69131895D1; PL170580B1; ZA915654B; CN1058216A; CA2086546A1; MX9100307A; IL98865A; FI102753B1; HU221298B1; NO930139D0; ES2142802T3; FI930199A0; PL297612A1; KR100206723B1; GR3032999T3

Description

TV 7.7. 5f- Ž/k.

Nové substituovanéderiváty, způsob jjejich bázi thiazolylderiváty a substituované pyridinyl-

Oblast techniky T3 —«x -·π.·«· x> 30 o r~ 0 V A 0 o oo σ CJ co i a U— m >* > o — al < Γ- < m LO re N —‘ <

Vynález se týká nových substituovaných thiazolylderivátůa substituovaných pyridinylderivátů, způsobu jejich výroby aantialergických přípravků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky V US patentech č. 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575;4 588 722; 4 835·131; 4 897 401 a v EP-A-0 206 415 a 0 297 661jsou popsány deriváty piperidinu substituované benzimidazolema imidazopyridinem, jakožto antihistaminika a antagonisty sero-toninu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové substituované thiazolylderivátya substituované pyridinylderiváty obecného vzorce I

R

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky iso-merní formy, kde -aW-aW- představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce (a-1) až (a-7) -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -CH=N-CH=N- (a-7); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až(a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethylskupinou představuje skupinu vzorce NR^, Cí^, 0, S, SO nebo SC^,kde r! představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až4 atomy uhlíku; představuje zbytek obecného vzorce (b-1) nebo (b-2) —D-

-N —d-ÍL. ^-r2 (b-1) (b-2) kde D představuje alkandiylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,2 R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;n představuje číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaarylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylové části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebozbytek obecného vzorce (c-1) až (c-4) -Alk-R3 (c-1); -Alk-Y-R4 (c-2); -Alk-Zl-C(=X)-Z2-R5 (c.3); -CH2-CHOH-CH2-O-R6 (c-4); kde představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het; 4 R představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; r5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; R^ představuje arylskupinu nebo naftylskupinu; 7 7 Y představuje kyslík, síru, skupinu NR , kde R představu-je vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, neboalkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti; 1 2 Z a Z představuje nezávisle vždy kyslík, síru, skupinu 8 8NR nebo přímou vazbu, přičemž R znamená vodík neboalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; ~ 9 9 X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR , kde R zname- ná vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyano-skupinu; a

Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku; přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký zbytek obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsoupřítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry; (ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhemprostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovanéhokruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklickýkruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzováns popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným hetero-cyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebojednoho atomy uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž vezbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsazeny jeden nebodva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, sí-ru a dusík; přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém,může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty;a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může býttento systém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemžtyto substituenty j sou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen,aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbo-nylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytkua 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu,hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu,oxoskupinu nebo thioskupinu; přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípadě substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu,kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono-a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylo-vých zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku. 3 4

Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R , R' nebopředstavuje zbytek Het, může být zbytek Het z části nebo úplně nasycený nebo nenasycený. Sloučeniny obecného vzorce I,v nichž zbytek Het je zčásti nasycený nebo nenasycený, a je sub-stituován hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo aminoskupinou,mohou existovat v tautomerních formách. Tyto formy sice nejsouexplicitně znázorněny ve shora uvedeném vzorci, nicméně takéspadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Ve shora uvedených definicích se pod pojmem halogen rozumífluor, chlor, brom a jod; pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomyuhlíku se rozumějí nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým neborozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakoje například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1,1-di-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl; pod pojmem alkylsku-pina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí shora definované alkylsku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology, obsahující5 nebo 6 atomů uhlíku; pod pojmem alkylskupiny s 1 až 12 atomyuhlíku se rozumějí alkylskupiny s 1 až 4 -atomy uhlíku, definovanéshora, a jejich vyšší homology, obsahující 5 až 12 atomů uhlíku;pod pojmem cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějícyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentvl a cyklohexyl; pod pojmemalkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumějí uhlovodíkovézbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednudvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako například 2-propenyl,3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenylapod.; a pokud je alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku substituována na heteroatomu, pak je atom uhlíku této alkenylskupiny ' se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k tomuto heteroatomu,přednostně nasycený; pod pojmem alkandiylskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku se rozumějí dvojmocné nasycené uhlovodíkové zbytky spřímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomyuhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propan-diyl, 1,4-butandiyl a jejich rozvětvené isomery; pod pojmemalkandiylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumějí alkandiylsku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou definovány shora, a jejichvyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl a jejich rozvětvené isomery.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinamise rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselina-mi, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit.

Tyto solné formy je možno účelně získat tak, že se na sloučeninyobecného vzorce I ve formě bází působí příslušnými kyselinami,jako jsou například anorganické kyseliny, například kyselinyhalogenovodíkové, například kyselina chlorovodíková, kyselinabromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselinadusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny,jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová,2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová,butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutan- diová, 2-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxy-lová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methyl-benzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxyberizoová, 4-amino--2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Sůl je naopak možno převá-dět působením alkálie na volnou bázi.

Do rozsahu termínu "adiční sůl s kyselinou" spadají takéhydráty a adiční formy s rozpouštědly, které jsou sloučeninyobecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových foremje možno uvést hydráty, alkoholáty apod.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat ve své struktuře několik asymetrických atomů uhlíku. Každé z těchto chirálních center je možno označit stereochemickými deskriptory R a S. Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecnéhovzorce I je možno získat o sobě známými postupy. Diastereomeryje možno oddělovat fyzikálními metodami, například selektivníkrystalizací a chromatografickými technikami, například proti-proudovou distribucí, kapalinovou chromatografií apod. Enantio-mery je možno od sebe separovat o sobě známými způsoby štěpení,například selektivní krystalizací jejich diastereomerních solís chirálními kyselinami. Čisté stereochemicky isomerní formyje také možno získat z odpovídajících čistých stereochemickyisomerních forem příslušných výchozích látek, za předpokladu,že reakce probíhají stereospecificky. Je-li požadován specifickýstereoisomer, přednostně se sloučenina syntetizuje stereoselek-tivními metodami přípravy. Při těchto metodách se s výhodoupoužívá enantiomericky čistých výchozích látek. Stereochemickyisomerní formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spa-dají do rozsahu tohoto vynálezu.

Zbytek Het, definovaný výše, může být zvolen ze souboruzahrnujícího pyridinylskupinu, která je popřípadě substituovánajedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboruzahrnujícího halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, aralkylami-noskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu,kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku v alkoxylovém 'zbytku, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupi-nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkylskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a karboxyskupinu;pyridinyloxidovou skupinu, popřípadě substituovanou nitroskupinou;pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěmasubstituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahr-nujícího halogen, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až6 atomy uhlíku a aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridazinylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; pyrazinylskupinu,popřípadě substituovanou halogenem, aminoskupinou nebo alkylskupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku; thienylskupinu, popřípadě substituova-nou halogenem nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; furylsku-pinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; pyrrolylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbo-nylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, arylsku-pinou nebo aralkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanou jednímnebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze sou-boru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a nitroskupinu;tetrazolylskupinu, popřípadě substituovenou alkylskupinou s1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thiadiazolylskupinu, popřípadě substi-tuovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou; 5,6-dihydro-4H-l,3-thiazin-2-ylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydrothiazolylskupinu,popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 'atomy uhlíku;oxazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6atomy uhlíku; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro--2,4-dioxo-3-(2H)-pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,4-dihydro-4'-oxo-pyrimidi-nylskupinu nebo 4,5-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu, přičemžobě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány až 3 substituentyzvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu,aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku aalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu; 2-oxo-3-oxazolidiny1skupinu; pyrrolidinylskupinu; piperidinylskupinu; morfolinylskupinu; thiomorfolinylskupinu; dioxanylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; indolylskupinu, popřípaděsubstituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomyuhlíku; chinolinylskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupi-nou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; chinazolinylskupinu,popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkylskupinou s 1až 6 atomy uhlíku; chinoxalinylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; ftalazinylskupinu, popřípaděsubstituovanou halogenem; 1,3-dioxo-lH-isoindol-2-(3H)-ylskupinu; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxinylskupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituo-vány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; 2-oxo--2H-l-benzopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranylskupinu,přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylskupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku; 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH--purin-7-ylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s1 až 6 atomy uhlíku; 6-purinylskupinu a bicyklický heterocyklickýzbytek obecného vzorce (d-1) až (d-8)

θ N-LL-Rn (d-5),

(d-7),

(d-6), (d-8), 10 kde1 2 X a X nezávisle představuje vždy kyslík nebo síru; R10 nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylovém zbytku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomy uhlíku valkylovém zbytku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkoxylovém zbytku; rH nezávisle představuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu,alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxykarbonylalkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytkua 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; G1 je -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CHidarN=CH-NH-; G2 jě -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-,-NH-CH=N-nebeNH-N=CH-; G3 je -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-,-N=CH-N=CH-neboCH=N-CH=N-; G4 je-CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- nebo-CH=N-CH=N-; G5 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CHaieboCH=N-CH=N- ; G6 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CHaieboCH=N-CH=N- ; přičemž 1 nebo 2 atomy vodíku v benzenové části zbytkůobecného vzorce (d-2) nebo (d-3) nebo jeden nebo dva atomy vodíkuve zbytcích g\ G^, G^, G^, G^ nebo může být nahrazen alkyl- 11 skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem,pokud je připojen k atomu uhlíku; nebo alkylskupinou s 1 až6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkoxylovém zbytku nebo aralkylovou skupinou s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, pokud je připojen k atomu dusíku;a "aryl" má shora uvedený význam. 3 4 5

Pojmu aryl se v definici R , R a R používá zejména profenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s g 1 až 6 atomy uhlíku. V R se pojmu aryl používá zejména profenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem.

Zvláštní podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří slou-12 3 4 ceniny, v nichž -A =A -A =A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-1) nebo (a-2); další zvláštní podskupinu tvoří sloučeniny obecného12 3 4 vzorce I, kde -A =A -A =A - je dvojmocný zbytek vzorce (a-3)až (a-5); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích(a-1) až (a-5) mohou být nezávisle nahrazeny alkoxyskupinamis 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinami.

Zvláště zajímavými sloučeninami z kterékoliv ze shora uvedených skupin nebo podskupin jsou sloučeniny, v nichž B před-2 stavuje skupinu NR , 0 nebo CI^; a/nebo L znamená vodík, alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytek vzorce (c-1),(c-2) , (c-3) nebo (c-4) . Ze zvláště zajímavých sloučenin obec- ného vzorce I, uvedených shora, jsou ještě zajímavější sloučeni-ny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NH nebo C^;a/nebo n znamená číslo 1 nebo 2; a/nebo R představuje zbytekvzorce (b-l-a), (b-l-b) nebo (b-2-a) 12

(b-l-a)

(b-l-b)

Přednostními sloučeninami jsou sloučeniny z kterékoliv ze shora uvedených skupin, v nichž -A'1'=A2-A2=A4- představuje dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v těchto zbytcích (a-1) nebo (a-2) mohou být nezávisle nahrazeny vždy alkoxyskupi- nou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou; D představuje methylenskupinu; a/nebo L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; zbytek vzorce (c-1), kde R představuje arylskupinu nebo zbytek Het; zbytek vzorce (c-2), kde Y předsta-4 vuje iminoskupinu nebo kyslík a R představuje arylskupinu nebozbytek Het; nebo skupinu vzorce -Alk-NH-CO-Het (c-3-a); kdekaždý zbytek Het znamená pyridylskupinu, popřípadě substituova-nou aminoskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinou neboalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; pyrazinylskupinu, popřípaděsubstituovanou aminoskupinou; thienylskupinu; furylskupinu;thiazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1až 6 atomy uhlíku; imidazolylskupinu, popřípadě substituovanoualkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; tetrazolylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,3,4-thia-diazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6atomy uhlíku nebo aminoskupinou; oxazolylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; 4,5-dihydro--5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidi-nylskupinu; 3, 4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou až 3 substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícíhoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu a alkylaminosku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; indolyl-skupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy 13 uhlíku; ftalazinylskupinu; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu; 3,7-dihydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 6-purinylsku-pinu nebo bicyklický heterocyklický zbytek vzorce (d-1) až (d-8),definovaný shora, kde a R^ nezávisle představuje vždy vodík nebo alkylskupinu s Ί až 6 atomy uhlíku a ve zbytcích (d-2)a (d-3) znamená kyslík; a pod pojmem aryl se rozumí nesubstituovaná fenylskupinanebo fenylskupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty,nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxysku-pinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku; přičemž tato arylskupina je popřípadě substituovanáještě třetím substituentem, kterým může být halogen, alkylskupi-na s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomyuhlíku. Z těchto přednostních sloučenin se ještě větší přednostdává těm, v nichž L představuje vodík, nebo alkylskupinu s 1až 3 atomy uhlíku.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou ty z přednostních 3 sloučenin, v nichž L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-R3 (c-1), kde R představuje 4-methoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl; thie-nyl; thiazolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomyuhlíku; oxazolyl; 4,5-dihydro-lH-tetrazolyl, popřípadě substi-tuovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku; 2,3-dihydro-2-oxobenzimi- dazol-l-yl; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; thienyl; 3 2-oxo-2H-l-benzopyranyl nebo R představuje zbytek obecnéhovzorce (d-l-a) nebo (d-4-a)

14 kde g\ G^ a R^ mají shora uvedený význam.

Ještě dalšími přednostními sloučeninami jsou ty zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, kde L představuje zbytek obecného vzorce -Alk-Y-R^ (c-2), kde Y představuje iminoskupinu4 nebo kyslík a R představuje thiazolyl, pyridyl, 1,3,4-thiadia-zolyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíkunebo aminoskupinou, pyrimidinyl, popřípadě substituovaný amino-skupinou, 6-purinyl, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, ftalazinylnebo 3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl.

Zvláště zajímavými sloučeninami podle vynálezu jsou slou-čeniny obecného vzorce I, 12 3 4 kde -A =A -A =A - znamena dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-(a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); B představuje zbytek vzorceNH, CH2 nebo 0; R představuje zbytek obecného vzorce (b-l-c),(b-l-d), (b-l-e) nebo (b-2-b) —CH2-

-N (b-l-c) S R‘

-N (b-W) -CHn N- > j] (b-l-e) N R* -CHo— (b-2-b) 2 R představuje alkylskupmu s 1 az 4 atomy uhlíku; n představu-je číslo 1; L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo- z 3 4 vem zbytku nebo zbytek vzorce -Alk-R (c-1), -Alk-Y-R* (c-2) 1 2 5 nebo -Alk-Z -C(=X)-Z -R (c-3); Alk představuje alkandiylskupinu3 s 1 až 4 atomy uhlíku; R představuje fenylskupinu, alkoxyfenyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytekobecného vzorce CH3

0 15 kde G2 představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2~ nebo -S-CH=CH-; Y představuje kyslík nebo iminosku- pinu; R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku5 nebo pyrimidinylskupinu; R představuje alkylskupinu s 1 az 1 24 atomy uhlíku; Z představuje iminoskupinu; Z představujekyslík a X představuje kyslík.

Obzvláště zajímavými sloučeninami jsou ty ze zajímavýchsloučenin obecného vzorce I, 2 kde B představuje iminoskupinu nebo methylenskupinu; R před-stavuje methylskupinu; L představuje alkylskupinu s 1 až 4 ato- 3* 4

my uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R (c-1) , -Alk-Y-R (c-2) nebo -Alk-Z^-C(=X)-Z2-R^ (c-3); Alk představuje alkandiyl-3 skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; R představuje 4-methoxyrenyl-skupinu nebo zbytek obecného vzorce

kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3", -S-(CH2)2~ nebo-S-CH=CH-; Y představuje kyslík nebo iminoskupinu a R4 předsta-vuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-pyrimidinyIskupinu.

Jinými obzvláště zajímavými sloučeninami ze shora uvedených zajímavých sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde2 B představuje iminoskupinu nebo methylenskupinu; R představujemethylskupinu; L představuje vodík, alkoxykarbonylskupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, fenylmethylskupinu,hydroxyethvIskupinu nebo aminoethylskupinu. Výrazně zajímavými sloučeninami ze zvláště zajímavých slou-čenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje methylskupinu nebo zbytek obecného vzorce 3 3 -Alk-R (c-1), Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a R předsta-vuje 4-methoxyfenvIskupinu nebo skupinu obecného vzorce 16

2 kde G představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, -S-ÍCH^^-,-S-(CH2)2- nebo -S-CH=CH-.

Pro zjednodušení strukturních vzorců některých ze sloučeninpodle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu se v následujícímpopisu používá pro označení imidazolové skupiny kondenzovanék benzenovému, pyridinovému nebo pyrimidinovému kruhu symbolu Q.

R

Sloučeniny obecného vzorcemeziproduktu obecného vzorce IInem obecného vzorce III. I se mohou obecně vyrábět reakcís příslušně substituovaným diami-

R

(ΠΙ) (I) V tomto a v následujících reakčních schématech představujeW vhodnou reaktivní odstupující skupinu, jako například halogen,například chlor, brom nebo jod; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxyskupinunebo arylthioskupinu; a představuje kyslík, síru nebo imino-skupinu.

Deriváty obecného vzorce II, kde 3 představuje methylen-skupinu a W představuje halogen, je možno vytvářet "in šitu"například halogenací odpovídající karboxylové kyseliny thionyl-chloridem, chloridem fosforitým, fosforylchloridem, kyselinou 17 polyfosforečnou a podobnými reakčními činidly. Reakce sloučeninyobecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se můžeprovádět ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci,jako například uhlovodíku, například benzenu, hexanu apod.;etheru, například 1,11-oxybisethanu, tetrahydrofuranu apod.;ketonu, například 2-propanonu, 2-butanonu apod.; alkoholu, napřiklad methanolu, ethanolu, 2-propanolu, 1-butanolu apod.; haloge-novaném uhlovodíku, například trichlormethanu, dichlormethanuapod.; organické kyselině, například kyselině octové, kyseliněpropanové apod.; dipolárním aprotickém rozpouštědle, napříkladN,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu apod.; nebo směsitakových rozpouštědel. V závislosti na druhu rozpouštědla avýznamu symbolu W, může být vhodné přidávat k reakční směsibázi, jak je to běžné v oboru N-alkylačních reakcí a/nebo jodi-dovou sůl, jako jodid alkalického kovu. Reakční rychlost jemožno povzbudit zvýšenou teplotou a mícháním. V některých případech může při reakci sloučeniny obecnéhovzorce II se sloučeninou obecného vzorce III vzniknout nejprvemeziprodukt II-a, který je možno následně cyklizovat na požado-vanou sloučeninu obecného vzorce I, a to bud ”in šitu” nebopo případné izolaci a přečištění.

R

(Π-a)

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získávat reakcímeziproduktů obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorceV o sobě známými substitučními reakčními postupy. V obecnémvzorci IV a ve vzorcích uvedených dále představuje M vodík,pokud B neznamená methylenskupinu, nebo M představuje alkalickýkov nebo kov alkalických zemin, jako například lithium nebohořčík, když B představuje methylenskupinu.

W-Q (V) (I)

Podobně lze sloučeniny obecného vzorce I vyrábět též reakcímeziproduktu obecného vzorce VI s meziproduktem obecného vzorceVII, kde M má shora uvedený význam. V obecném vzorci VI a vevzorcích uvedených dále představuje vhodnou odstupující sku-pinu, jako například halogen, například chlor, brom apod.; nebosulfonyloxyskupinu, jako například methansulfonyloxyskupinu,4-methylbenzensulfonyloxyskupinu apod.

w1

M-B-Q -► (I) (VII)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje methylen-skupinu, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecným vzor-cem I-a, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecnéhovzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX nebo alternativněreakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecnéhovzorce XI.

L-N \cH2)n(VIII) ch2w]

M-Q (IX)

L-N v,

CH2Q

vACHo-Q (CH2)n (I-a)

L-N (CH.Jn (XI)

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obec-ného vzorce V, sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninouobecného vzorce VII, sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeni-nou obecného vzorce IX a sloučeniny obecného vzorce X se slouče-ninou obecného vzorce XI se mohou účelně provádět v rozpouštědle, (X) í',ó?5.ť; 19 které je inertní vůči reakci, jako je například aromatický uhlo-vodík například benzen, methylbenzen apod.; ether, například1,4-dioxan, 1,11-oxybisethan, tetrahydrofuran apod.; halogenova-ný uhlovodík, například trichlormethan apod.; N,N-dimethylforma-mid, N,N-dimethylacetamid; nitrobenzen; dimethylsulfoxid; 1-methyl--2-pyrrolidinon apod.; a když M znamená vodík může se jako rozpou-štědla také použít alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, napříkladmethanolu, ethanolu, 1-butanolu apod.; ketonu, například 2-propa-nonu, 4-methyl-2-pentanonu apod. V některých případech, zejménakdyž B představuje heteroatom, může být účelné přidávat vhodnoubázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalickéhokovu, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný apod.;natriumhydrid; nebo organické báze, jako například N,N-diethyl-ethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin a/nebo jodidovousůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možnopovzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami a mícháním. Vhodnoualternativu k reakci meziproduktu obecného vzorce IV, kde -B-Mpředstavuje aminoskupinu -NI^, s reakčním činidlem obecnéhovzorce V tvoří míchání a zahřívání reakčních složek v přítomnostikovové mědi v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jakojsou shora uvedená rozpouštědla, zejména dipolárním aprotickémrozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacet-amidu apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinuvzorce -N-R^-, kteréžto sloučeniny jsou dále označovány obecnýmvzorce I-b, je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecnéhovzorce XII s meziproduktem obecného vzorce VII, kde B-M předsta-vuje zbytek vzorce -N-R -H, kterýžto meziprodukt, je dále označo-ván obecným vzorcem VlI-a, o sobě známými postupy redukční N-alky-lace.

(VlI-a) -(CH2)n (I-b)

(XII) 20

Reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obec-ného vzorce VlI-a se může účelně provádět tak, že se reakčnísložky míchají ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůčireakci, v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Přednostněse keton obecného vzorce XII nechává nejprve reagovat s mezi-produktem obecného vzorce VlI-a, za vzniku enaminu, který jepopřípadě možno izolovat a dále čistit. V další fázi se tentoenamin redukuje. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést napří-klad vodu, alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol,ethanol, 2-propanol apod.; ethery, například 1,4-dioxan apod.;halogenované uhlovodíky, například trichlormethan apod.; dipolár-ní aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.; nebo směsi takovýchrozpouštědel. Jako vhodná redukční činidla je například možnouvést hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů, například natrium-borhydrid, natriumkyanborhydrid, lithiumaluminiumhydrid apod.Alternativně je možno jako redukčního činidla použít vodíku vpřítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladiumna aktivním uhlí, platina na aktivním uhlí apod. Aby se zabráni-lo nežádoucímu přehydrogenování určitých funkčních skupin vreakčních činidlech a reakčních produktech, může být výhodnépřidávat k reakční směsi vhodný katalytický jed, jako je napří-klad thiofen apod.

Sloučeniny obecného vzorce I-b, v nichž představujevodík, kteréžto sloučeniny je možno reprezentovat obecným vzor-cem I-b-1, je možno vyrábět cyklodesulfurizační reakcí odpoví-dající thiomočoviny obecného vzorce ΙΙ-a, kde X^ představujesíru, kteroužto thiomočovinu je možno reprezentovat obecnýmvzorcem II-a-1. Tato thiomočovina se může popřípadě tvořit "inšitu" kondenzací isothiokyanátu obecného vzorce XIII s diaminemobecného vzorce III.

Tato cyklodesulfurizační reakce se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným alkylhalogenidem, přednostně jodmethanem, ve vhodném organickém rozpouštědle, 21 které je inertní vůči reakci, jako je alkanol s 1 až 6 atomyuhlíku, například methanol, ethanol, 2-propanol apod. Alterna-tivně se tato cyklodesulfurizačni reakce může také provádětreakcí sloučeniny obecného vzorce II-a-1 s vhodným oxidem nebosolí kovu, jako je například oxid nebo sůl dvojmocné rtuti nebodvojmocného olova, například oxid rtutnatý, chlorid rtutnatý,octan rtutnatý, oxid olovnatý nebo octan olovnatý, ve vhodnémrozpouštědle, o sobě známými postupy. V některých případechmůže být účelně přidat k reakčních směsi malé množství síry.

Jako cyklodesulfurizačních činidel se také může používat methan-diimidů, zejména dicyklohexylkarbodiimidu.

NH-Q

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovatN-alkylací meziproduktu obecného vzorce XV příslušným alkylač-ním činidlem obecného vzorce XIV

Tato N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštěd-le, které je inertní vůči reakci, jako je například voda, aromatic-ký uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.;alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol apod.; keton, napří-klad 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod.; ether, napříkladtetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan apod.; dipolární 22 aprotické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrroli-dinon apod. nebo směsi takových rozpouštědel. Pro zachyceníkyseliny, která se uvolňuje v průběhu reakce, se může používatpřídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhli-čitan,alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid alkalickéhokovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný,hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný,ethoxid sodný, terč.butoxid draselný, natriumhydrid, natrium-amid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý,oxid vápenatý apod.; nebo organické báze, jako je napříkladamin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(1-methylethyl)-2-pro-panamin, 4-methylmorfolin, pyridin apod. V některých případechse účelně přidává k reakční směsi jodidová sůl, přednostně jodidalkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbudit poněkudzvýšenou teplotou a mícháním. Kromě toho může být výhodné provádětN-alkylaci pod atmosférou inertního plynu, jako například podatmosférou argonu nebo dusíku, která neobsahuje kyslík.

Alternativně se N-alkylační reakce může provádět o soběznámými reakčními postupy využívajícími katalýzu fázového pře-nosu. Při tom se reakční složky míchají s vhodnou bází a popřípa-dě pod inertní atmosférou, popsanou výše, v přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru fázového přenosu, jako je například trialkylafenyl-methylamonium-, tetraalkylamonium-, tetraalkylfosfonium- nebotetraarylfosfoniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobnékatalyzátory.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L má jiný význam nežvodík; v tomto případě se pro symbol L používá označení l3 apro tyto sloučeniny označení I-d, je možno také připravit N-alky-lací sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje vodík,což je sloučenina dále označovaná vzorcem I-e, za použití alky-lačního činidla obecného vzorce XVI. - 23 -

IÁW1 (XVI)

Tato N-alkylace se účelně provádí o sobě známými N-alkylač-ními postupy, které jsou popsány výše v souvislosti s přípravousloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce XIVa XV.

Sloučeniny obecného vzorce I-d, kde L představuje cykloalkyl- skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zbytek vzorce (c-1), (c—2) nebo (c-3), kterýžto zbytek 2 je reprezentován vzorcem L H- a kteréžto sloučeniny jsou repre-zentovány vzorcem I-d-1, je také možno připravovat redukční N- alkylací sloučenin obecného vzorce I-e vhodným ketonem nebo 2 2aldehydem obecného vzorce L =0 (XVII), přičemž sloučenina L =0 2 v představuje meziprodukt obecného vzorce L H„, v němž jsou dva^2 geminální atomy vodíku nahrazeny skupinou =0 a L je geminální dvojmocný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího cykloalkyliden- skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou zbytkem , alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou4 seskupením R Y- a alkylidenskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, substi-5 2 1

tuovanou seskupením R -Z -C(=X)-Z

Redukční (I-e) + L2=O --- N-alkylace (XVII)

B-Q

Tato redukční N-alkylace se účelně provádí postupy popsanýmishora v souvislosti s přípravouu sloučenin obecného vzorce I-bze sloučenin obecného vzorce VlI-a a XII, zejména postupy kataly-tické hydrogenace. 24

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek4 vzorce (c-2) a R představuje arylskupinu nebo zbytek Het, kte-rýžto zbytek R4 je dále reprezentován symbolem R4_a a kteréžtosloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-2, je také možnopřipravovat alkylací sloučeniny obecného vzorce I, kde L před-stavuje zbytek obecného vzorce (c-2) a R4 představuje vodík,kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I-d-3, s reakčnímčinidlem obecného vzorce XVIII.

B-Q R^-W1 (XVIII)

B-Q

Podobně i sloučeniny obecného vzorce I-d-2 je možno připra-vovat působením reakčního činidla obecného vzorce XIX na slouče-ninu obecného vzorce I-d-4.

R4a-Y-H (XIX)

B-Q

Alkylační reakce sloučenin obecného vzorce I-d-3 a XVIIIa I-d-4 a XIX se účelně provádějí v inertních organických rozpouš-tědlech, jako jsou například aromatické uhlovodíky, napříkladbenzen, methylbenzen, dimethylbenzen; ketony, například 2-propanon,4-methyl-2-pentanon; ethery, například 1,4-dioxan, 1,Γ-oxybisethan,tetrahydrofuran; a dipolární aprotická rozpouštědla, napříkladN,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid,nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon apod. Pro zachycení kyseli-ny, která se uvolňuje v průběhu reakce je možno přidávat vhodnoubázi, jako například uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalickéhokovu, natriumhydrid nebo organické báze, například N,N-diethyl-ethanamin nebo N-(1-methylethyl)-2-propanamin. Rychlost reakceje možno povzbudit poněkud zvýšenou teplotou. 25

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek1 2 obecného vzorce (c-3), Z znamená iminoskupinu, Z má jiný vý-9 znám než přímé vazby a X neznamená zbytek NR , kteréžto zbytky 2 2-a. 2 Z a X jsou označovány symboly Z a X a kteréžto sloučeniny jsou označovány vzorcem I-d-5, je možno připravovat reakcí iso-2 2 kyanátu (X =0) nebo isothiokyanátu (X =S) obecného vzorce XXIs reakčním činidlem obecného vzorce XX.

R5-Z2a-H X2=C=N-Alk—N )—B-Q - ^(CH2)n (XX) (XXI)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek2 1 - obecného vzorce (c-3), Z znamená iminoskupinu, Z nepredstavu-9 je přímou vazbu a X nepředstavuje zbytek NR , kteréžto zbytky Z"'" a X jsou označovány symboly Z^ a a X2 a kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-6, je možno připravovat reakcí iso-2 2 kyanátu (X =0) nebo isothiokyanátu (X =S) obecného vzorce XXIIse sloučeninou obecného vzorce I-d-7.

B-Q R5-N=C=X2 (XXII)

Reakce sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou XXInebo sloučeniny XXII se sloučeninou I-d-7 se obvykle provádíve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jakoje napříkald ether, například tetrahydrofuran apod., halogeno-vaný uhlovodík, například trichlormethan apod. Pro povzbuzeníreakce se může použít zvýšené teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje zbytek2 v 1 obecného vzorce (c-3), Z představuje přímou vazbu, Z má jiný9 význam nez význam přímé vazby a X nepředstavuje zbytek NR ,kteréžto zbytky Z^ a X jsou označeny symboly Z^ a a X2 a kteréžto 26 sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-8, je možno připravovatreakcí reakčního činidla obecného vzorce XXIII nebo jeho reaktiv-ního funkčního derivátu se sloučeninou obecného vzorce I-d-7. X2

B-Q

R5-C-OH (XXIII)

B-Q

Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninouobecného vzorce I-d-7 se může obecně provádět o sobě známýmipostupy esterifikačních nebo amidačních reakcí. Tak napříkladkarboxylovou.kyselinu je možno převést na reaktivní derivát,například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny, kterýse potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce I-d-7.Sloučenina obecného vzorce XXIII a sloučenina obecného vzorceI-d-7 se také mohou nechat reagovat s vhodným reakčními činidlemschopným tvořit amidy nebo estery, například N,N-methantetraylbis-(cyklohexaminem) , 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidem apod. Tytoreakce se nejúčelněji provádějí ve vhodném rozpouštědle, jakoje například ether, například tetrahydrofuran, halogenovanýuhlovodík, například dichlormethan a trichlormethan a dipolárníaprotické rozpouštědlo apod. Někdy může být vhodné přidávatbázi, jako například Ν,Ν-diethylethanamin apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje alkandiyl-3 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku substituovanou zbytkem L , kde 3 5 2 L představuje aryl, Het nebo zbytek vzorce R -Z -C(=X)-, kte-réžto sloučeniny jsou označeny obecným vzorcem I-d-9, je takémožno připravovat adiční reakcí sloučeniny obecného vzorce I-ena příslušný alken obecného vzorce XXIV.

LAí^alkandiyl-H (CHzX, (XXIV)

(I-e) (I-d-9) - 27 -

Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje 2-hydroxyalkyl- skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce (c-4) , kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem I-d-10, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I-e s epoxidem obecného vzorce12 XXV, kde R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce R^-O-CE^-.

B-Q 0 (XXV)

R12-CHOH-CH2-N )—B-Q ^(CH^n (I-d-10)

Reakce sloučeniny obecného vzorce I-e se sloučeninou obecné-ho vzorce XXIV nebo XXV je možno provádět tak, že se reakčnísložky míchají a popřípadě zahřívají v rozpouštědle, které jeinertní vůči reakci, jako jsou například ketony, například 2-pro-panon, 4-methyl-2-pentanon, ethery, například tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan, alkoholy, například methanol, ethanol, 1-butanola dipolární aprotická rozpouštědla, například N,N-dimethylformamid,Ν,Ν-dimethylacetamid apod. 3 4 5

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R nebo R znamenázbytek Het je také možno připravovat o sobě známými postupypřípravy heterocyklických kruhových systémů nebo analogickýmipostupy. Mnohé z takových cyklizačních postupů jsou napříkladpopsány v US 4 695 575 a v citacích uvedených v tomto patentu,zejména v US 4 335 127, 4 342 870 a 4 443 451.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemněmezi sebou o sobě známými postupy transformace funkčních skupin.Dále je uvedeno několik takových postupů. Sloučeniny obecnéhovzorce I, obsahující kyanosubstituent, je možno převádět naodpovídající aminy tak, že se výchozí kyanosloučeniny míchajía popřípadě zahřívají v prostředí obsahujícím vodík, za přítom-nosti vhodného katalyzátoru, jako je například platina na aktivnímuhlí, Raneyův nikl a podobné katalyzátory. Jako vhodná rozpouštědla 28 je například možno uvést methanol, ethanol apod. Aminoskupinyje možno alkylovat nebo acylovat o sobě známými postupy, jakonapříklad N-alkylací, N-acylací, redukční N-alkylací a podobnýmimetodami. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinusubstituovanou arylmethylovým zbytkem je možno hydrogenolyzovattak, že se na výchozí sloučeninu působí vodíkem za přítomnostivhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí,platiny na aktivním uhlí, přednostně v alkoholickém prostředí.Sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje methylskupinunebo fenylmethylskupinu je možno převádět na sloučeniny obecnéhovzorce I, kde L představuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku, reakcí methyl- nebo fenylmethylderi-vátu s alkoxykarbonylhalogenidy, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy-lovém zbytku, jako je například ethylchlorformiát, ve vhodnémrozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, a v přítomnostibáze, jako N,N-diethylethanaminu. Sloučeniny obecného vzorceI, kde L představuje vodík, je možno získat ze sloučenin obecnéhovzorce I, kde L představuje fenylmethylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, o sobě známý-mi postupy, jako katalytickou hydrogenací nebo hydrolýzou vkyselém nebo alkalickém prostředí, v závislosti na druhu zbytku L. Při všech shora a dále uvedených preparativních postupechse reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadědále čistit postupy obecně známými v tomto oboru. Některé z meziproduktů a výchozích látek použitých přishora uvedených přípravách, jsou známé sloučeniny, které jemožno připravovat o sobe známými postupy přípravy těchto nebopodobných sloučenin. Některé výchozí látky a meziprodukty jsounové. Dále jsou podrobněji popsány některé z použitelných způso-bů přípravy. Výchozí látky a meziprodukty obecných vzorců II, IV, VI, VIII, X, XII, XIII a XV je možno snadno připravovat postupy, které se podobají postupům uvedeným například v US 4 219 559 29 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161a 4 897 401 a v EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravovat zaromatických výchozích sloučenin s vicinálními halogenovýmia nitrosubstituenty (XXVII) reakcí s vhodným aminem obecnéhovzorce XXVI, po níž se provede o sobě známá redukce nitroslouče-niny na amin.

Halogen,

O2N

NH2—R <A2

(XXVI)

redukce -- (III) (ΧΧΥΠ)

Meziprodukty obecného vzorce V, VII, IX a XI je možno připravovat z meziproduktů obecného vzorce III o sobě známými postupykonverze aromatických látek s vicinálními aminoskupinami nabenzimidazoly, imidazopyridiny a/nebo puriny.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodnéadiční soli s kyselinami a stereochemicky isomerní formy vykazu-jí užitečné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména antialergickya antihistaminicky účinné, což například prokazují výsledkyzkoušek "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality(Ochrana krys před lethalitou indukovanou sloučeninou 48/80),zkouškou "PCA" (passiv čutané anaphylaxis) u krys; tyto dvě zkouš-ky jsou popsány v Drug Dev. Res., 5, 137 - 145 (1985). Dále jemožno použít zkoušky"Histamine-induced lethality test in GuineaPigs" (zkouška lethality morčat indukovaná histaminem) a zkouškou"Ascaris Allergy test in Dogs". Poslední dva testy jsou popsányv Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39 - 51 (1981).

Zajímavou vlastností sloučenin podle vynálezu je rychlost,s jakou se dostavuje účinek a délka jeho trvání. Díky antialergickým vlastnostem jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami velmi užitečné při léčení širokého spektra alergických chorob, jako je například - 30 - alergická rhinitida, alergická konjunktivitis, chronická kopřivka,alergické asthma.

Sloučenin podle vynálezu se jako léčiv obvykle používáve formě různých farmaceutických přípravků, přizpůsobených prozvolený způsob podávání. Při přípravě těchto antialergickýchpřípravků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny ve forměbáze nebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísís farmaceuticky vhodným nosičem, kterýžto nosič může nabývat růz-ných podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podává-ní. Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkovýchdávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebopodávání ve formě parenterálních injekcí. Při přípravě přípravkůpro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutickýchmédií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod.,v případě kapalných přípravků pro orální podávání, jako jsoususpenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jakojsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činid-la apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. S ohledemna snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnějšíorální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případě se samozřej-mě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterál-ních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, ales-poň jako hlavní součást, přestože je možno přidávat i dalšípřísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztokyje například možno připravovat za použití solného roztoku, rozto-ku glukózy, nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy, jakonosiče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, v kterýž-to případech se používá vhodných kapalných nosičů suspenzníchčinidel apod. V případě přípravků vhodných pro perkutánní podává-ní, obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšující penetraci a/nebovhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvímijakýchkoliv jiných vhodných přísad, které nemají podstatný škod-livý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávánína pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto přípravků.Přípravky tohoto typu je možno podávat různými způsoby, napříkladjako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako mazání. U J..Í-l - 31 -

Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodnýchpřípravků hodí spíše adiční soli sloučenin obecného vzorce I,než volné báze.

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpraco-vávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávánía umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednot-ková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí odděle-ná jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždypředem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak,aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku.Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávkovači forma takéfarmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích fo-rem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečenýchtablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky asuspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky. Při léčení alergických chorob se teplokrevným živočichůmpodává antialergicky účinné množství sloučeniny obecného vzorceI nebo její farmaceuticky vhodné soli. Odborníci v tomto oborumohou snadno určit toto účinné množství na základě výsledkůzkoušek uvedených dále. Obvykle se za antialergicky účinné množ-ství považuje množství v rozmezí od asi 0,001 do asi 20 mg/kgtělesné hmotnosti, s výhodou od asi 0,01 do asi 5 mg/kg tělesnéhmotnosti.

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech praktic-kého provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charaktera v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedenojinak, pod díly se vždy rozumějí díly hmotnostní. Příklady provedení vynálezu 32 A. Příprava meziproduktů Příklad 1

Ke směsi 15,5 dílu 2-chlor-lH-benzimidazolu a 235 dílůΝ,Ν-dimethylacetamidu se přidá 22 dílů 4-(chlormethyl)-2-methyl-thiazolmonohydrochloridu a 25,4 dílu uhličitanu sodného. Výsledná směs se 18 míchá při 75°C a potom se nalije do vody.Produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem, extrakt se promyjevodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrysta-lovat z 2,2'-oxybispropanu. Získá se 11,3 dílu (42,8 %) 2-chlor-— 1 —/(2-methyl-4-thiazolyl) methyl/-lH-benzimidazolu (meziprodukt 1) .Podobným způsobem se také připraví 2-chlor-l-/(6-methyl-2-pyridi-nyl)methyl/-lH-benzimidazol (meziprodukt 2). Příklad 2 (a) K míchané a refluxující směsi 60 dílů 4-fluorbenzen- thiolu, 93 dílů l-brom-3-chlorpropadu, 100 dílů ethanolu a 45 dílů vody se přikape roztok 19 dílů hydroxidu sodného v 80 dílech vody. V míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu 8 hodin. Po ochlazení se organická vrstva oddělí a předestiluje3 za sníženého tlaku (1,7 x 10 Pa). Získají se 2 frakce, jednak53 dílů (teplota varu 136 až 140°C) a jednak 32 dílů (teplotavaru 140 až 152°C) produktu. Celkový výtěžek činí 85 dílů 1-/(3—-chlorpropyl)thio/-4-fluorbenzenu (meziprodukt 3). (b) Směs 67,5 dílu meziproduktu 3; 42,9 dílu l,4-dioxa-7-azaspiro/4,5/dekanu, 47,7 dílu uhličitanu sodného, několik kry-stalů jodidu draselného a 2 400 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 70hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se za horkapřefiltruje, filtrát se promyje 1,1'-oxybisethanem a odpaří.

Zbytek se trituruje ve 2,2'-oxybispropanu za chlazení na -20°C.První frakce, 4,4 dílu produktu se odfiltruje. Odpařením matečnéholouhu se získá druhá frakce, 97 dílů produktu. Celkový výtěžek je 101,4 dílu 1,4-dioxa-8-(3-((4-fluorfenyl)thio)propyl)-8-aza-spiro/4,5/dekanu o teplotě tání 135,5 až 140°C (meziprodukt 4). 33 - Příklad 3 (a) Směs 2,44 dílu 6-methyl-2-pyridinmethanaminu, 3,2 dí-lu 2-chlor-3-nitropyridinu, 1,7 dílu hydrogenuhličitanu sodné-ho a 120 dílů ethanolu se 3 hodiny míchá při teplotě zpětnéhotoku. Reakční směs se za horka přefiltruje přes křemelinu. Poochlazení se odfiltruje sraženina, která se ve filtrátu vytvo-řila a tato sraženina se vysuší. Získá se 2,5 dílu (51 %)6-methyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmethanaminu o teplo-tě tání 131,7°C (meziprodukt 5) . (b) Směs 55 dílů meziproduktu 5; 2 dílů roztoku thiofenuv methanolu o koncentraci 4 % a 480 dílu methanolu se za nor-málního tlaku hydrogenuje při teplotě 50°C za použití 3 dílů5% platiny na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množ-ství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrátse odpaří. Získá se 47 dílů (99,7 %) N2-((6-methyl-2-pyridinyl) methyl)-2,3-pyridindiaminu (meziprodukt 6). (c) Směs 47 dílů ethyl 4-isothiokyanato-l-piperidinkarbo-xylátu, 47 dílů meziproduktu 6 a 900 dílů tetrahydrofuranu sepřes noc míchá při teplotě místnosti. Krystalizace se povzbudípřídavkem 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší.Získá se 78,5 dílu (83,5 %) ethyl 4-((((2-(((6-methyl-2-pyridi-nyl) methyl)amino)-3-pyridinyl)amino)thioxomethyl)amino)-1-pipe-ridinkarboxylátu o teplotě tání 17 6°C (meziprodukt 7). B. Příprava konečných sloučenin Příklad 4 K míchané směsi 45 dílů 2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl) -ΙΗ-benzimidazolu a 376 dílů N,N-dimethylformamidu sepo částech přidá 12,2 dílu disperze natriumhydridu v minerálnímoleji (60 %) a po půlhodinovém míchání roztok 28 dílů 2-(chlor-methyl)-6-methylpyridinmonohydrochloridu v určitém množství 34 N,N-dimethylformamidu. V míchání při teplotě místnosti se pokra-čuje přes noc. Přidá se ethanol a reakční směs se nalije dovody. Produkt se extrahuje methylbenzenem, extrakt se vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromato-grafií (silikagel; methylenchlorid/methanol, 95 : 5). Z poža-dované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede vacetonitrilu na ethandioátovou sůl (1 : 5/2). Produkt se odfil-truje a vysuší. Získá se 27,8 dílu (29,2 %) 1-((6-methyl-2-py-ridinyl)methyl)-2-((1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)methyl)-1H--benzimidazolethandioát (1 : 5/2) o teplotě tání 155,3°C (slou-čenina 48) . Příklad 5 K míchané směsi 36,7 dílu sloučeniny 48 a 267 dílů tetra-hydrofuranu se přidá 15,68.dílu ethyl chlorformiátu. V mícháníse pokračuje 6 hodin a potom se přidá 11,7 dílu N,N-diethyl-ethanaminu. Směs se míchá přes víkend a potom se odpaří. Zby-tek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem,extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 95 : 5). Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší.Získá se 15,65 dílu (44,3 %) ethyl 4-((1-((6-methyl-2-pyridi-nyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)methyl)-1-piperidinkarboxylá-tu o teplotě tání 159,7°C (sloučenina 53). Příklad 6

Směs 2,9 dílu ethyl 4-((lH-benzimidazol-2-y1)amino)-1-pi-peridinkarboxylátu, 1,8 dílu 4-(chlormethyl)-2-methylthiazol-monohydrochloridu, 2,12 dílu uhličitanu sodného a 45 dílůΝ,Ν-dimethylacetamidu se přes noc míchá při 70°C. Reakční směsse vlije do vody a produkt se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem.Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystalujez acetonitrilu. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,5 dílu 35 (37,5 %) ethyl 4-((1-(2-methyl-4-thiazolyl)methyl)-lH-benzimi-dazol-2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu o teplotě tání 160°C(sloučenina 12) . Příklad 7

Směs 25 dílů sloučeniny 12; 34 dílů hydroxidu draselnéhoa 160 dílů 2-propanolu se míchá přes noc při teplotě zpětnéhotoku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Produktse extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se ve 2-propanolu převede na trihydrochlorid.Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 20 dílů(71,2 %) 1-((2-methyl-4-thiazolyl)methyl)-N-(4-piperidinyl)- -lH-benzimidazol-2-amintrihydrochloridhemihydrátu o teplotětání 206,4°C (sloučenina 13). Příklad 8

Směs 15 dílů sloučeniny 58 a 224 dílů kyseliny bromovodí-kové (48%) se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směsse odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklý roztok se zalkali-zuje roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlor-methanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek sevykrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá 5 dílů (41,3 %) 1-((4-methyl-2-thiazolyl)methyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimida-zol-2-aminu (sloučenina 59). Příklad 9

Směs 2,3 dílu 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5H-thiazolo/3,2-a/-pyrimidin-5-onu; 3,3 dílu sloučeniny 13; 1,6 dílu uhličitanu sod-ného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodin míchá při tep-lotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjmedo vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysu-ší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chroma-tografií (silikagel, dichlormethan/(methanol + amoniak), 95 : 5).Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se vykry- 36 staluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemžse získá 1,64 dílu (31,6 %) 7-methy1-6-(2-(4-((1-((2-methyl-4--thiazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)-ethyl)-5H-thiazolo/3,2-a/pyridimin-5-onu o teplotě tání 129,8°C(sloučenina 18). Příklad 10

Směs 2,26 dílu 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidin-4-onu, 3,2 dílu sloučeniny 2; 1,06 dílu uhličitanusodného a 45 dílů N,N-dimethylacetamidu se míchá přes noc přiteplotě 70°C. Reakční směs se nalije do vody. Sraženina se od-filtruje a. povaří v methanolu. Produkt se za horka odfiltruje,přičemž se získá 2,1 dílu (41,5 %) 2-methyl-3-(2-(4-((3-((6-me-thyl-2-pyridinyl) methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-y1)amino)--1-piperidinyl)ethyl)-4H-pyrido/l,2-a/pyridimidin-4-onu o tep-lotě tání 233,1°C (sloučenina 7). Příklad 11 Následující reakce se provádí pod atmosférou dusíku. Kesměsi 7,5 dílu ethyl 4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu a 94 dílůΝ,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 2,1 dílu disperzenatriumhydridu v minerálním oleji (50%). Směs se jednu hodinumíchá při teplotě místnosti a 20 minut při teplotě 40°C a po-tom se k ní přikape roztok 11,3 dílu meziproduktu 1 v 94 dílechΝ,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje přes noc při tep-lotě místnosti. Přidá se trochu ethanolu a reakční směs se od-paří. Zbytek se vlije do směsi ledu a vody a výsledná směs seextrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje aodpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (silika-gel; dichlormethan/methanol, 90 : 10). Z požadované frakce seodpaří eluční činidlo, přičemž se získá 13 dílů (75,5 %) ethyl4-((1-((2-methyl-4-thiazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-yl)oxy)--1-piperidinkarboxylát (sloučenina 20) . 37 Příklad 12

Směs 4,5 dílu sloučeniny 13; 2 dílů polyoxymethylenu, 5dílů octanu draselného a 120 dílů methanolu se za normálníhotlaku hydrogenuje při 50°C za přítomnosti jednoho dílu 10% pa-lladia na aktivním uhlí. Po spotřebování vypočteného množstvívodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu. Filtrát seodpaří a zbytek se vyjme do vody. Směs se zalkalizuje uhličita-nem sodným a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extraktse vysuší, přefiltruje a odpaří a zbytek se převede na ethan-dioátovou sůl (1 : 2) v methanolu. Produkt se odfiltruje a vy-suší, přičemž se získá 3,7 dílu (70,9 %) N-(l-methyl-4-piperi-dinyl)-1-((2-methyl-4-thiazolyl)methyl)-lH-benzimidazol-2-amin-ethandioátu (1 : 2) o teplotě tání 221,3°C (sloučenina 16). Příklad 13

Směs 78 dílů meziproduktu 7; 58,5 dílu oxidu rtutnatého,jednoho dílu síry a 800 dílu ethanolu se 2 hodiny míchá přiteplotě zpětného toku. Reakční směs se přefiltruje přes křeme-linu a filtrát se odpaří. Získá se 63,5 dílu (88,5 %) ethyl4-((3-((6-methyl-2-pyridiny1)methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin--2-yl)amino)-1-piperidinkarboxylátu (sloučenina 1). Příklad 14

Směsí 3,23 dílu sloučeniny 2 a 80 dílů methanolu se pro-bublává 0,9 dílu oxiranu. V míchání se pokračuje přes noc přiteplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistísloupcovou chromatografií (silikagel; trichlormethan/methanol, 96 : 4) . Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytekse vykrystaluje z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší,přičemž se získá 0,7 dílu (19 %) 4-((3-((6-methyl-2-pyridinyl)-methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-1-piperidinethanoluo teplotě tání 152,0°C (sloučenina 4). 38 Příklad 15

Směs 9 dílů sloučeniny 5; 11 dílů hydroxidu draselnéhoa 120 dílů 2-propanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětnéhotoku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Pro-dukt se extrahuje dichlormethanem (2 x) a spojené extrakty sevysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 7,5 dílu (100 %) N-(1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl)-3-((6-methyl-2-pyridinyl)-methyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-aminu (sloučenina 8). Příklad 16

Směs 1,2 dílů 2-chlorpyrimidinu, 3,7 dílu sloučeniny 8, 0,9 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 80 dílů ethanolu se mí-chá přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pře-filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Zbytek se překry-staluje ze směsi acetonitrilu a methanolu. Produkt se odfiltru-je a vysuší vakuovým sušením při teplotě 130°C přes noc. Získáse 1 díl (22,5 %) 3-((6-methyl-2-pyridinyl)methyl)-N-(1-(2--((pyrimidinyl)amino)ethyl)-4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/-pyridin-2-aminu o teplotě tání 187,4°C (sloučenina 9). Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 1, 2, 3, 4, a 5se připraví způsoby popsanými v příkladech 4 až 16, jak je touvedeno ve sloupci 2 (Př. č.) . 39

Slouče-nina č. Př. ě. L Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl) 1 13 CH3-CH2-OOC- - 2 7 H- 147,6°C/H2O(l:l/2) 3 12 ch3- 130,5°C 4 14 HO-(CH2)2- 152,0°C 5 10 CH3-CH2-OOC-NH-(CH2)2- 139,6°C 6 10 CH3O-C6H4-(CH2)2- 142,3°C 7 10 Π <chm — 0 233,1°C 8 15 NH2-CH2-CH2- - 9 16 CHj 187,4OC 10 9 0 ,CH, 185,4°C 11 9 NV^(CH2h— 0 215,5°C

Tabulka 2

L-N

Ν' 40

Slouče- Př.nina č. č. 12 13 14 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 25 26 27 28 6 7 10 10 12 9 9 9 11 7 9 9 4 57 CH3-CH2-OOC-

H CH3-CH2-O-(CH2)2- CH3O-C6H4-(CH2)2- ch3-

o CH3-CH2-OOC-

C6H5-CH2- ch3-ch2-ooc-

H

NH

O

O CH2 ch2 ch2 CH2 CH2

Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl)

160°C 2O6,4°C/HC1 (1:3)/H2O (1:1/2)201,6°C/(COOH)2(1:2)228,5°C/HC1 (1:2)/H2O221,3°C/(COOH)2 (1:2)

185,4°C

129,8°C

186,1°C

127,7°C

137,0°C

160,4°C

115,1°C

125,0°C

155,9°C

150,7°C (E)-2-bntendioát (1 : 3/2)2-propanolát (1:1)

153,4°C 41

Slouče-nina č. Př. ě. L B Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl) 29 9 o ch2 179Z9°C

Tabulka 3

. ,γ·. &

42

Slouče-nina č. Př.č. , L B Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl) 40 9 .ch3 ch2 171,0°C 0 41 9 fY'N' .CH3 Γ NH 219,8°C ^(CH^— 0 42 12 H3C- NH 114,6°C/H2O (1:3/2) 43 9 CH3O-C6H4-(CH2)2- NH 103,1C

Tabulka 4

Slouče-nina č. Př. č. L B Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl) 44 6 CH3-CH2-OOC- NH 182,6°C 45 7 H NH 161z0°CZH2O (1:1/2) 46 9 O0C o ^CH, NH 206/6°C 47 9 Νγ^(ΟΗ2)2— 0 NH 225,3°C 48 4 C6H5-CH2- ch2 155/3°C/(COOH)2 (1:5/2) 49 9 0 NH 131,9°C/H2O 50 11 CH3-CH2-OOC- 0 - 51 7 H 0 106,9°C 43

Slouče- Př.nina č. č.

Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl)

o 53 54

5 CH3-CH2-OOC-7 H

o

Tabulka 5

144,0°C CH2 ch2 CH2 CH2 CH2

159,7°C

176,1°C

222,5°C (E)-2-butendioát (1 : 1)

160.6°C (E)-2- butendioát2-propanolát(l:l) (1 2)

Slouče-nina· č. Př. č. L B Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl) 58 6 CH3-CH2-OOC- NH 183,6°C 59 8 H- NH - 60 9 rV .CH3 NH 147,7°C/H2O 0 CH3 61 9 LÍ NH 215,5°C 1-N. ^(CHzh— 0 62 12 CH3- NH 128,5°C/H2O (1:1/2) - 44 -

Slouče-nina č. Př. č. · L B Fyzikální vlastnosti(teplota tání - sůl) 63 9 ÚTYHí NH 196,7°C o 64 9 CH3O-C6H4-(CH2)2- NH 109,9°C 65 4 C6H5-CH2- ch2 129,5°C 66 5 CH3-CH2-OOC- ch2 - 67 7 H- ch2 - 68 9 .ch3 ch2 126,6°C YcH^— 0 CH3 69 9 lX, YcHoh— ch2 170,4°C O CH3 70 9 C_T 0 YcHia— ch2 176,9°C (Z)-2- butendioát (1:2) / V Γ 71 9 L N ch2 158,8°C 0 C. Farmakologický příklad Příklad 17 Užitečné antialergické a antihistaminické vlastnosti slou-čenin obecného vzorce I je například možno demonstrovat zkouš-kou "Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality"(Ochrana krys před lethalitou indukovanou sloučeninou 48/80) ,která je popsána v US 4 556 660. Sloučeniny obecného vzorce Ibyly při této zkoušce podávány krysám subkutánně a/nebo orálně.Hodnota ΕΟ^θ (mg/kg) u sloučenin 9, 16, 19, 23, 27, 28, 29, 55,62, 69 a 70 činí 0,04 mg/kg.

Claims

-I - PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nové substituované thiazolylderiváty a substituovanépyridinylderiváty obecného vzorce I R

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky isomerní formy, kde ,1 ,2 ,3 a4-A =A -A =A - představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce (a-1) až (a-7) -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -CH=N-CH=N- (a-7); přičemž jeden nebo dva atomy vodíku ve zbytcích (a-1) až(a-7) mohou být nezávisle nahrazeny vždy halogenem, alkyl-skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo trifluormethyIskupinou; B představuje skupinu vzorce NR^, Cí^, 0, S, SO nebo SO2,kde R·*· představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až4 atomy uhlíku; R představuje zbytek obecného vzorce (b-1) nebo (b-2) II (b-2) s 1 až 4 atomy uhlíku,6 atomy uhlíku; -D-í 4^r2 oř 1tr2 i;—n (b-l) kde D představuje alkandiyIskupinu2 R představuje alkylskupinu s 1 až n představuje číslo 0, 1 nebo 2; L představuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku;cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaarylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv alkylově části; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylové části; arylkarbonylskupinu; aralkoxykar-bonylskupihu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebozbytek obecného vzorce (c-1) až (c-4) -Alk-R3 (c-1); -Alk-Y-R4 (c-2); -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3); -CH2-CHOH-CH2-O-R6 7 (c-4); kde 3 R představuje kyanoskupinu, arylskupinu nebo zbytek Het; 4 R představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; r5 představuje vodík, arylskupinu, zbytek Het nebo alkyl-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě sub-stituována arylskupinou nebo zbytkem Het; R^ představuje arylskupinu nebo naftylskupinu; 7 7 Y představuje kyslík, síru, skupinu NR , kde R představu-je vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, neboalkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovéčásti; III 1 2 Z a Z představuje nezávisle vždy kyslík, síru, skupinu 8 8NR nebo přímou vazbu, přičemž R znamená vodík neboalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; 9 9 X představuje kyslík, síru nebo skupinu NR , kde R zname-ná vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyano-skupinu; a Alk nezávisle představuje vždy alkandiylskupinu s 1 až6 atomy uhlíku; přičemž Het představuje vždy (i) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic-ký zbytek obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, přičemž nejsoupřítomny více než 2 atomy kyslíku a/nebo síry; (ii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklic- ký kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, který je kondenzováns popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným kruhemprostřednictvím dvou atomů uhlíku nebo jednoho atomu uhlíkua jednoho atomu dusíku, přičemž ve zbytku přikondenzovanéhokruhu jsou obsaženy pouze atomy uhlíku; nebo (iii) popřípadě substituovaný pěti nebo šestičlenný heterocyklickýkruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené ze souboruzahrnujícího kyslík, síru nebo dusík, který je kondenzován s popřípadě substituovaným pěti nebo šestičlenným hetero-cyklickým kruhem prostřednictvím dvou atomů uhlíku nebojednoho atomy uhlíku a jednoho atomu dusíku, přičemž vezbytku přikondenzovaného kruhu jsou obsaženy jeden nebodva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, sí-ru a dusík; přičemž, pokud Het představuje monocyklický kruhový systém,může být tento systém popřípadě substituován až 4 substituenty; IV a pokud Het představuje bicyklický kruhový systém, může být tentosystém popřípadě substituován až 6 substituenty, přičemž tytosubstituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, amino-..skupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkuv každém z alkylových zbytků, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbo-nylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytkua 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkoxykarbonylalkylsku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a 1 až 6 atomyahlíku v alkylovém zbytku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu,hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylaminokarbonylaminoskupinu,oxoskupinu nebo thioskupinu; přičemž aryl představuje vždy fenylskupinu, popřípaděsubstituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, nezávisle zvolenýmize souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu,kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono-a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylo-vých zbytků, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku v alkoxylovém zbytku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy’uhlíku v alkylovém zbytku.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 12 3 4 kde -A =A -A =A - znamena dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH- (a-1) nebo -N=CH-CH=CH- (a-2); B představuje zbytek vzorce NH, CH2 nebo 0; R představuje zbytek obecného vzorce (b-l-c), (b-l-d), (b-l-e) nebo (b-2-b)

(b-l-c)

(b-l-d)

(b-l-e)

2 R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; n představu-je číslo 1; L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo-3 4 vém zbytku nebo zbytek vzorce -Alk-R (c-1), -Alk-Y-R (c-2) 1 2 5 nebo -Alk-Z -C(=X)-Z -R (c-3); Alk představuje alkandiylskupinu3 s 1 až 4 atomy uhlíku; R představuje fenylskupinu, alkoxyfenyl-skupinu s 1. až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo zbytekobecného vzorce

2 kde G představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH^)y< -S-(CH„)~- nebo -S-CH=CH-; Y představuje kyslík nebo iminosku- pinu; R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku5 nebo pyrimidinylskupinu; R představuje alkylskupinu s 1 až 1 24 atomy uhlíku; Z představuje iminoskupinu; Z představujekyslík a X představuje kyslík.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 2 kde B představuje iminoskupinu nebo methylenskupinu; R před-stavuje methylskupinu; L představuje alkylskupinu s 1 až 4 ato- 3 4 my uhlíku nebo zbytek obecného vzorce -Alk-R (c-1), -Alk-Y-R (c-2) nebo -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3); Alk představuje alkandiyl-3 skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; R představuje 4-methoxyfenyl-skupinu nebo zbytek obecného vzorce

0 I - VI - kde G2 představuje -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2~, -S-(CH2)2- nebo-S-CH=CH-; Y představuje kyslík nebo iminoskupinu a R4 předsta-vuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-pyrimidinylskupinu.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 kde L představuje methylskupinu nebo zbytek obecného vzorce3 3 -Alk-R (c-1), Alk představuje 1,2-ethandiylskupinu a R předsta-vuje 4-methoxyfenylskupinu nebo skupinu obecného vzorce

2 kde G představuje zbytek vzorce -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH^)λ-S-(CH2)2- nebo -S-CH=CH-.
5. Antialergický přípravek vyznačující setím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnousloužku antialergický účinné množství sloučeniny obecného vzor-ce I podle nároku 1.
6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se (a) piperidin obecného vzorce IV, kde M představuje vodík,jestliže B má jiný význam než vodík nebo kde M představuje alka-lický kov nebo kov alkalických zemin, jestliže B znamená methy-lenskupinu, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce Vkde W představuje reaktivní odstupující skupinu, podle rovnice R

(IV) (V) R

(D VII v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, popřípadě v pří-tomnosti báze; nebo se (b) derivát 4-piperidinonu obecného vzorce XII podrobí re-dukční N-alkylaci za použití aminu obecného vzorce VlI-a podlerovnice

O NH R I N. -Λ V A(VH-a) ;AJ

A za přítomnosti vhodného redukčního činidla a v rozpouštědle, kte-ré je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučenin obecného vzor-ce I-b; nebo se (c) cyklodesulfurizujepodle rovnice thiomočovina obecného vzorce II-a-1 R I

reakcí s oxidem nebo solí kovu v rozpouštědle, které je inertnívůči této reakci, popřípadě za přítomnosti malého množství síry;nebo se (d) N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce XV alkylačnímčinidlem obecného vzorce XIV, kde W představuje reaktivní odstu-poující skupinu, podle rovnice

(XV) (I) VIII v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnostibáze a při zvýšené teplotě; nebo se (e) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje benzyl-skupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde L předsta-vuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovémzbytku, podle rovnice R

reakcí s alkylchlorformiátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémzbytku, za přítomnosti báze a v rozpouštědle, které je inertnívůči této reakci; nebo se (f) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L předsta-vuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovémzbytku, ve vodném kyselém nebo bázickém prostředí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-e, podle rovnice

nebo se (g) N-alkyluje sloučenina obecného vzorce I-e alkylačním činidlem obecného vzorce L^-W^ (XVI) v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti báze, za vzniku slouče- niny obecného vzorce I-d ft IX

(I-d) nebo se (h) sloučenina obecného vzorce I podrobí redukční N-alky-2 láci za použití aldehydu nebo ketonu obecného vzorce L =02 (XVII), kde L představuje geminální dvojmocný zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího cykloalkylidenskupinu se 3 až 6 atomy3 uhlíku, alkylidenskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, R -substituova- 4 nou alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R -Y-substituovanou 5 2 1 alkylidenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R -Z -C(=X)-Z -sub- stituovanou alkylidenskupinu s 1 (I-e) + L2=O -- (XVII) v rozpouštědle, které je inertnídukčního činidla; nebo se až 6 atomy uhlíku, podle rovnice

vůči reakci, za přítomnosti re- (i) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde L předsta-vuje alkoxykarbonylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alko-xylovém zbytku a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, v zásadi-tém vodném prostředí, za vzniku sloučeniny, kde L představujeaminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, podlerovnice Λ *1 R I N. o II Ci^alkoxy—C-NH—C^alkyl—N )—B—(λ (Γ ^(CH2)n N-^a4'A H2N—Cj^alkyl R

nebo se (j) alkyluje takto získaná sloučenina, kde L představujeaminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku pů-sobením reakčního činidla obecného vzorce R4 a-W1, kde R4-apředstavuje arylskupinu nebo zbytek Het a W1 představuje reak-tivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce R4-. —NH-C2-4alkyl— R

nebo se (k) sloučenina obecného vzorce I-e nechá reagovat s epoxi-12 dem obecného vzorce XXV, kde R představuje vodík, alkylskupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce R -O-Cí^-, podle rovnice

12 0 ZA r12-choh-ch2-n (XXV) \cH2)n(I-d-10) R ΛΑ3ak 'Á3 N-^A4'A v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci; a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce Ipřevádějí na své soli působením farmaceuticky vhodných kyselinnebo se naopak ze získaných solí uvolňují působením alkálie vol- ffné báze; a/nebo se připravují stereochemicky isomerní formy ’ těchto sloučenin. * MP-639-91-Če