CS212222B2 - Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine - Google Patents
Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine Download PDFInfo
- Publication number
- CS212222B2 CS212222B2 CS794208A CS420879A CS212222B2 CS 212222 B2 CS212222 B2 CS 212222B2 CS 794208 A CS794208 A CS 794208A CS 420879 A CS420879 A CS 420879A CS 212222 B2 CS212222 B2 CS 212222B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- acid
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- -1 benzoylureido Chemical group 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical class NC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GIOUOHDKHHZWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 241000607720 Serratia Species 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N para-hydroxyphenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJBONTVMVGWPV-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)urea Chemical class NC(=O)NC1=CC=CC=C1O BQJBONTVMVGWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTOIFIZXISZKS-UHFFFAOYSA-N 2-(methylcarbamoylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CNC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OGTOIFIZXISZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 101100353042 Mycobacterium bovis (strain BCG / Pasteur 1173P2) lnt gene Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-para-amino-phenol Natural products CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 108010042854 bacteria histone-like protein HU Proteins 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093470 ethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 101150028022 ppm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/16—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
·
Vynález ·se týká derivátů cefalosporinu, které mají Široké antibakteriální spektrum a vykazují antibakterrální účinek vůči různým gramnngativním a grampooitlvním bakteriím.
Přesnil se vynález týká 7-(aiaa-ubbstitoovarých bennooΓureido)frnylacrtaшidoderivátů cefal^ospo^inu obecného vzorce I,
kde je
Rj atom·vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ atom vodíku nebo hydroxl,
Sj hydro^l nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, n číslo 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze subbtituentů R jsou připojeny na sousetdní atomy uhlíku, poloha sub~ stituentu Rj je vybraná z poloh 3 až 5, jestliže je R, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rj hydro^qy., a z poloh 2 až 6, jestli že R, a R · jsou ostatní substitu^nty, R^ je atom vodíku nebo metho^l β · je acetoqyl nebo -S-Rg (kde Rg je pěti členný heterocyklický kruh včetně jednoho nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, který je popřípadě ·substituován alkylskupinou s I až 4 atomy uhlíku a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin.
Cefalosporinové deriváty majcí benzoylureidoskupinu vázanou v alfa-poloze 7-acetylamidového postranního řetězce derivátů jsou známá, nappíklad o USA patentů i. 3 925 366 a 4 061 630, brisslých patentů 1 479 711, 1 496 025, 1 505 865, 1 506 314, 1 518 722 a 1 521 073 a DOS 2 653 621. Avšak žádný z těchto patentů neuvádí - sloučeniny, které by měly hydroxyskujpLnu - nebo nižší alkanyylyχyskupinu jako subsSituent na idppyVdající benzoylskupině.
I když USA patent 6. 3 667 949, britský patent 1 525 626 a japonský patent č. 5767/77 uvádějí jako subssituent alkanyylyχyskupinu, neuvéddjí hydroxylovou skupinu. Avčak výše uvedené tři - odkazy uvádějí pouze obecný popis alkanoyloixyskupiny jako jednoho z - někooika subssituentů a nejsou nárokovány dvě nebo tři alkanyylyχyskupiny, z nichž alespoň dvě jsou vázané na so^8<^(di^ atomy uhlíku. Dále nejsou uvedeny žádné koT&rétní- sloučeniny, která by měly alkanoyloxyskupiny jako subssituenty benzc^lskupiny.
Jak je uvedeno výš·, jeou cefalyspyrinyvé- deriváty podle vynálezu obecného vzorce I sloučeniny nové.
Deriváty podle vynálezu vykazzjí vysoký antibakkeeiální účinek, jak proti grammozitivním, tak proti bakteriím. Zejména jsou účinné proti bakteriím příslušejícím k Pseudomonas nebo šeeratia a sloučeniny podle vynálezu vykazzjí značně - vyšší antibakkeeiální účinek, než jaký má cefazorin, ceppaloyidin nebo jiná běžně používaná cefalosportnová
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající vlastnosti in vivo po appikaci, jako je absorpce, vylučování, distribuce, metabolismus apod., a vykazují schopnost prevence.před infekcí bakteriemi. Vzhledem k těmto vlasnnoseem jsou sloučeniny podle vynálezu poiUžtelné jako ainibakkeriální činidla.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je klkknoyloχyskupLna s 2 až 4 atomy uhlíku, nejen poiUžtelné jako takové, ale - použžvaaí se i jako meziprodukty, protože alkanoylskupina s 2 až 4 atomy Unlíku se odstraní a získá se sloučenina vzorce I, kde R je hydroxxl.
Alkyl skupina reprezentovaná symbolem R, ve vzorci I je skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například meethrl, ethrl, n-propyl, i s oproti, n-bUyl, isoto^l a terc. butyl. Výhodnými příklady jsou meehyl a ethylskupiny. A^a^y^^na s 2 až 4 atomy uhlíku z alkanoyloxyskupihy reprezentované symbolem R je skupina obsadí cí 2 až 4 atomy uhlíku, které popřípadě mohou být - rozvětvené a které za^rnUÍ nappíklad aceeyl_, propiany., n-I^Uy^l a isibutyrylskupiny. Výhodným příkazem je acetylskupina.
Jeesiiže Rj je aLkylslupina s 1 - až 4 atomy uhlíku a R-j je hydro^l a hydroxylová skupina je přítomna na benoyylovém jádře v poloze 2 nebo 6, stává se urei dosk^lna neesaailní a tak se pomezi je poloha s^bst^e^u R. Proto jestliže je R, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R hydronqrl, je poloha subbsituen^ R buň v poloze 3 a 4, nebo v poloze 3, 4 a 5. pro daaší kombinace R a R je poloha subiSituentu Rr bu6 2 a 3 ^loh^ 3 a 4 ^loh^ - 2, 3 a 4 poloha, 3, - 4 a 5 poloha, 2, 4 a 5 poloha, 2, 3 a 5 poloha, nebo 2, 3 a 6 poloha. Výhodné jsou 2 a 3 poloha, 3 a 4 poloha nebo 3, 4 a 5 poloha.
Heterocyklická skupina 6 pěti členy v kruhu reprezentovaná symbolem Rg vzorce - I zahrnuje nappíklad 1,3,4-ihiadLaocl, iii.kzil a ieiraoil, které popřípadě mohou být subitituyvkné jednou nebo více alkyl slupináiri. Alkyl je skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě rozvětvené a které zahnUí například meethrl, ethrl, n-propyl a isipripyl· Výhodným alkylem je meethrl.
Protože deriváty cefklyspirinu podle vynálezu maaí - karboxylovou skupinu, jsou schopné tvoořt soU s různými alkalidými sloučeninami. Veškeré tyto βοϋ spadeai rovněž do rozsahu
212222.
vynálezu. Příklady solí sloučenin podle vynálezu jsou enorgaiM.cké alkalické soli, například soli alkalických kovů, jako sodné a draselné soli, soli s kovy alkalických ženin, jako jsou vápenaté soli, a soli s organickými bázemi, jako například soli s prokainem nebo (dLbenzylethylendiaminem. Tyto soli se nohou připrarit běžným způsobem, to jest reakcí volné karboxylové skupiny derivátů cefalosporinu a výše popsanou anorganickou nebo organickou Mzí.
Vzhledem k asymetrickému uhlíku v 7-acetamidoekupině jsou konečné produkty poiELe . vynálezu optickými isomery, to jest DL-, O- a L-isonery. Veškeré tyto iacmery spadají'rovněž do rozsahu vynálezů,
Předmětem vynálezu je způsob přípravy výše uvedených derivátů cefalosporinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se 7-aminocefalosporin obecného vzorce II,
COOY (II) kde
R^ a Kj maaí význam uvedený výše a
Y je atom vodíku nebo chránící skupina, nebo odpooííaaící reaktivní derivát nechá reagovat se substituovanou ureidofenyloctovou kyselinou obecného vzorce III,
R2 kde
R, Rg, Rj a n maaí význam uvedený výše, nebo s jejím derivátem, a jestliže Y je chránící skupina, odstraní se chrámci skupina z reakčního produktu a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Reaktivním derivátím 7-sminoccfelosoorinu vzorce II je takový derivát, ve kterém je 7-aminoskupina aktivována na reaktivní formu. NapÓíklad zavedením и^еИ^ХвиуХз]^^^ na 7-aminoskupinu může dostatečné vyvolat nutnou reakci tvorby amidu.
Jestliže sloučenina vzorce II má chrámci skupinu jako je Y, zahrnují příklady chrámcích skupin schopné tvorby esteru s karboxylovou skupinou, jako je trieethyl8ilylttaloins nebo benzhyddriskuplna. Tidmethhlssiylskupina . vázaná s karboxylovou skupinou se snadno odstraňuje reakcí s vodou nebo alkoholem, zatímco benzhydylskupna se snadno. odstraňuje pommoí triftuoroctové kaliny.
Jiné příklady chránicí skupiny pro Y zahrnuj organické nebo anorganické báze schopné tvorby solí s karboxylovou skupinou, jako jsou alkalické kovy, kovy alkalických zemin a terciární a^iiny, jako je triethylimin, N-methylpOporidin, N-metthl^^eoff01n, pyridin apod. Báze tvořící soli se snadno odstraňuj působením kyseliny.
Reaktivní deriváty substituované urtidoftnyloctové kyseliny vzorce III znseetaSí deriváty této kyseliny, ve kterých je karboxirlové skupina aktivována pro reakci. Příklady tšchto derivátů zahrnuj anhydridy, reaktivní estery nebo reaktivní amidy. Přesněji jde o smíšené anhydridy s alifatickou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina pivalová, trichloroctová nebo valerové, smíšený anlhydrid s altyltsrbonátθe, smíšený anhydrid s fenylfosforečnou kyselinou, smíšený anlhydrid s sromeSiikou karboxylovou kyselinou, estery, jako je 1212222
-hydroxybenzotrlazolyleater, 2,4-&LinLtrofenirt-e®t<:r, N-lhyrooyssUcinimldyleater, N-hydroxTftaliiitylsster, peniacihoiferybeatar, feiblaoifeiiyleater, kyanomithhbeeter a nthooxbnithhbester, siity, jako jsou aiid! a iiidaoolei,· tri a o olei, tetrazolei apod. Reakkivní deVLvátb substituované ureidifeibloitové kbeelinb vzorce III nohou být halogeiidb kreslin, jestliže ve vzorci III Rj je í^íí alkaioyllxlskupiia a Rg je atn vodíku.
Jestliže se použije sloučenina vzorce II, kde ϊ je ihrázicí skupina pro karboxylovou skupinu, iůže se reakce, při které se vytváří aiid, účinně provést použiti kondenzačního činidla jako je karbocdLiiid, například N,N*-diibkloeexllkaebo<dLilid, NjN^diethblkareodiiiid, N-cykl·lhexyl-N'-lOlfflinoethllkarel(M.ilid, Ν,Ν*-diiloproollkareldiilid apod., an.ž se předti převede s^st^novaná ueeidlfeiyllcilvá kbsslina na reaktivní derivát.
Reakce tvoreb aiidu se obecně provádí v rozpo^těd^.. RozpooUtědlo, - které se používá pro tuto reakci, je inertní organické rooooužtёdll, jako je aceton, tetrahbdroťuran, d.iethlforaainid, prridLn, acetooniril, dloxan, chlor ofori, dichloxiethan nebo ethblacetát. Rooppoutědla, která jsou iíaitelná s vodou, se iohou pouuít ve vodné siai.
I když se reakce obecné provádí za chlazení nebo při teplotě iístnnosi, iohou se provádět za zahřívání, a to v zári-Blosti na příslušných reakčních složkách. I kdyi se reakce béiné provádí přt teplotě od -30 do +35 °C, s výhodou se používá teplota od -20 do +20 °C. Reakční doba je prominnivá a je zártslá na reakční teplotě a příslušných reakčních složkách a pouitých rozpouštědlech a může se pohybovat od několika desítek iinut do několika desítek hodin. Obvykle reakce probíhá 0,5 až 48 hodin, s výhodou 1 až 24 hodin.
Izolace sloučenin podle vbnálezu z reakční siisi se iůže provádět jakýiikUv běžný! způsobei. Nappíklad extrakcí organicki rozpouštědlei, jako je dichloriethan, chlorofori nebo ettylacetát, a chrlmlaioraffí na silikagelu, i ontoi žráčové prys^Hci, síťovanéi dextranu, vlSlklooréoiLÍl pol^o^u styrenu nebo esteru akrylové kbselinb apod.
Substituované ureidlfenbllctlvé ^осИпь vzorce III jsou nové a nohou se snadno p^iprarit, například reakcí ldpolVddaící alf a-aiinofeny letové kbselinb s odpovídajíc! benzoyli aokyantátei nebo N-beniZll-N-rižší alkllkarbaloylhalogenidel, ve kterši h^ro^Hová skupina je chráněná^ a popřípadě se chráncí skuoinl odstraní. Pouužtelné chřtáne í skup^ nebo technika odstraňování skupLnb jsou znáié.
Ooptcké isoiery, jako jsou O- nebo L-isoierb sloučenin podle vbnálezu, se iohou připraví použiti aktivní výchozí sloučeniny jako je alfa-aliiofeiyllitlvé kbselina nebo substituovaná ureidlfenbllitlvá kbeelina,. která se připravuje běž;nýi způsebei resolucí, například způsobei popsaný! v J. P. □res^teln a M. Wirntz v CCemiitrb of the Amino Acide, sv. 1, str. 715 až 760, John Wileb and Sone, N. Y, (1961).
Sloučeninb podle vbnálezu se iohou formulovat na různé fariaaeutické příoravkl připravené pro různé aplikační způsoby, způsobei popsaný! pro jiné ' cefall80leiillvé sloučeniny Vb^n^á-ez se . také týká farmaceutických siiěí pro léčení lidí t zvířat. Příprava se provádí použiti běžných farmaceutických nosičů, ředidel a přísad.
Pro - injekční aplikaci se iohou používat ei^us^e, roztok nebo suspenze ve vodnéi nebo olejovéi íooíčí. Čípkb se připravuji použiti běžných přísad pro čípky jako jsou kokosový Hej nebo glbieeidy
Obsah aktivní sloučeniny je různý a pohybuje se v zá^^slosti na ' způsobu . aplikace. Běžně se používá nad 0,1 %, jako je například 5 až 99 %, s výhodou 10 až 60 %.
Aplikované ипШу! se pro dospělého člověka pohybuje v roziizí 100 až 3 000 ig za den.
S výhodou se používá neoživí v roziezí 500 až 2 000 ig za den a - závisí na tělesné věku, druhu oneioonění a způsobu aplikace a četnosti aplikace.
Způsob pro přípravu sloučeno podle vynálezu je dále blíže objasněn v příkladech.
Chrometografle na tenké vrstvě se v příkladech provádí na silUgelu 60 ^254 (hotové desky vyráběné flenou E. Merck, Drnnesadt) v náeleddjících směěsch:
I. ethylicetét-ethinol-kyselini octová (25:5:1, objemově),
II. ethylicetét-ethinol-kyselini octová-voda (10:4:2:1, objemově).
P říLl all
1. Roztok treetlyfiaminu (6,04 g) v bezvodém dichlomethanu (20 ml) se p^dL teplotě místnosti přilape k roztoku N-mmethl^^-diaeeooybeínzimidu (15,0 g) i trieetltУ8Slylctlorldj (6,49 g) v bezvodém dichlomethinu (70 ml). Po třceetmLn.uutovta zahřívání směsi k varu se při teplotě -5 až +5 °C přidá roztok (82 m) fosgenu (42 mO v bezvodém ttchtamettanu i teplota se nechá postupné vystou^t ni teplotu mísenosti. Přebytek fosgenu i rozpouštědla se odpaií zi sníženého tlaku i získá se surový N-(3,4-dlaceSooyb)enzsyl)-N-meihylkarblmoylchlorid. Prodat se rožnutí ve studeném bezvodém dichlomethanu (50 ml) i po sd8trfOLoí nerozpustných podílů Í^L.Í1i^cí je potutelný pro následnici reikcc.
2. N,O--isStri.methУslly))ctβfmLí (44,3 ml) se přidá k suspenzi D (-^07^^10^ (14,0 g) v bezvodém dichloniethanu (150 ml) při teplotě mistrnou i reakční směs se míchá iž do úplného rozpuštění. Ke směsi se při kape zi míchání roztok N-(3,4-diacetooybenzoyl)-N-eetiψlkarbfnoylcatoyií v bezvodém dLchloraethanu, získaném ve stupOL 1. Po míchání ' 1,5 hodLo při 5 iž I0 °C se směs odj^í k suchu pH teplotě eístnostl i po přLdání mmthanolu ke zbytku se směs odpaří znovu k suchu zi sníženého tlaku při teplotě eíatnosti.
Ke zbytku se přLdá ethylicetát (500 ml) i studená 1N kyselLoi chlorovodíková i yrg1f0.aké fáze se odádlí. Organické fáze se promj studeným nasyceným vodným roztykim chloridu sodného (500 ml) i třikrát se extrahuje studeným nasyceným vodným rozookem hydrygenohličitánu sodného v celkovém mmoossví 700 ml.
Vodná fáze - se odd^í i promne ethyl icetátem (100 ml). Hodnota pH vodné fáze se 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví ni 2,5 i extrahuje se tityllcttétem (500 ml). fr*giiO.cká fáze se oddHí i promuje studeným nasyceným vodným - roztokm chloridu sodného, vysuší bezvodým sínoeem sodným i odpaií k suchu. Získá se 15,0 g D(-)-afla-[3-(3,4íLicteУoзqrteozoyl)-3-eethtl-1-jrtiísj -ilfafeeIyУocУooé kyseliny ve fomě bílého prášku. Chrόmmloygafle ni ' tenké vrstvě v soustivě i: r 0,52, IC spektrum: vKB1 (cm“') 3 7°0 iž 2 400 1 1 740 1 700,
510. . ’ mao NMR spektrum: (DMSCOd6, 60 MHz) delta (ppm) 2,29 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,35 (1H, d, - J=7Hz), 7,2 iž 7,6 (8H, m), 9,65 (1H, d, J=7Hz).
Výše uvedená sloučen-oi se také připraví následujícím způsobem. Ke směsi tttrltydlsfuranu (50 ml), irimethtlβilylatlsliíj (7 g) i D(-)-llaa-(3-etityl“1-jltidy)fenylcatyoé kyseliny (6,4 g), připravené reakcí D(-)-feoylgLyaLnj s mmehylisokyinátem, se přikip.e - zi míchání ^©^чИаш^ (6,4 g) při teplotě pod 10 °C. Po skončení podávání se směs míchá pH 40 iž 50 °C jednu ^dio^ načež se . ochladí ni teplota pod 10 °C. Ke směsi se přikape roztak 3,4-íilatiyoybθnozylLatoriíu (7,9 g) v tttratyíryijlrfou (20 ml), načež - se směs - míchá 2 hodLoy při 50 °C. Po ochlazení oi teplotu pod 10 °C se malé miio^ta! mmehnoolu přMá ke směsi i nerozpustný poddy se o^ytuje. Filtrát se odpaií k suchu přL teplotě místnost zi sníženého tlaku i odparek se čistí ahгyαleloyralfí oi koloně silUgelu (Wakogge C-200, výrobce Wako Juoyiku K. K. Japonsko), zi poHLÍ 3 iž 4 % meehioolu v chloroformu. Získá se tik 5 g produktu ve formě bílého prážku.
3. K roztoku D(-)-llaa-[3-(3,4-fLacetoxbtonzsyl)-3-etityl-1-jlreídq]feoyloatУoé kysseiny (2,0 g) v methtfooУu (20 ml) se při kape zi chlazení ledovou vodou 29% vodný - rtzisk iIπey0a212222 ku (4 ml). Směs se míchá 30 тш a teplota se pomalu nechá vystoupit na teplotu místnosti, načež se reakční směs zahustí při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 al) a studený nasycený vodný roztok hydrogeeuhličitanu sodného (70 al) a a pH vodného roztoku se upraví na 6,5. Vodná fáze se oddělí a po upravení pH na 2,5 studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou se provede extrakce ethylacetáeea (200 a). tarran.cká fáze se oddděí, promyje studeným nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síran<m sodným a odpařením k suchu za sníJteného tlaku se z^tt 1,3 g Β((·)-:11ι-[3-(3,4-..hy(dro:qrbeeuzyl)-3-aeetyl-1-hreidq| octové kyseliny ve fóra1 bílého práSku.
4 D -)-alfa-Q3- (3,4-dihydroxybenzool )-3-meehyl-1 -urei do]-alfafferyrlootové kyselina (4,0 g), vysušená nad klsliUntfeo fosfoeečiýta, se rozpučí v bezvodém tftraУydroiUιrauu (60 ml), ob Bahnícím nzlriazol (1,56 g). K roztoku se přikape 20 ml roztoku .
N,N'-diClkloУexylkarbo(dLlaidh (2,в7 g) v tozvodéo tetratydroduranu při 0 °C za chlazení lázní s ledem a v atmosféře dusíku. V míchání se pokračuje a teplota se pomalu nechá vystoupl b^ea 2 toten na teplotu místne^si a vzteklá sn^tena, N,N'-dicykloh<xlrloočovlut, ee oč^iHiuje. Filt,!^ ohsatouící 1-ЪofUotriazo0ylf8ter D(-)-afaa-3-((3,4-dilydгo:yybeuzoyl)-3-aβelhl-1-hτeldo]feulloctové kyseliny je pouMtelný pro následnici reakci.
5. N,O-bi(trimethysilyiaacetamid (11,5 ml) se přidá v atmosféře dusíku při teplotě oíatnosli k suspenzi 7-aaino-3-tcftoxymefhyl-3-efffa-4-ktrboχylové kyseliny (6,32 g) v bezvodéa techlomftУtUh (100 ml), načež se reakční směs míchá ež do úplného rozpuštění. K roztoku se při kape roztok připravený v odstavci 4 v tftraУydrofUιrtuh, přieemž teplota během při.dávání se udržuje mete 5 a 10 °C, načež se reaktaí směs mícto в toten. Soěs se pak odpirfí k suchu při teplotě míattnoosi a po přidání bezvodého aethaiolu ko zbytku se provede nové odptfení za Sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (100 al) a studený nasycený vodný roztok hlteogefuhliδittuh sodného (150 al) se přidá ke zbytku a smšs se dokonale promíchá. Fo odstranění nerozpuštěných látek fitraací se pH fHrrátu upraví na 1,0 2N kyseHnou chlorovodíkovou. Sražetena se otefltruje, promj vodou (100 ol) a rozputí v acetonu (70 ml). Roztok se zpracuje s aktivním uhlím a odpeaí k suchu ve vakuu za teploty oístnoosi. Ke zbytku ee přidá aceton (5 al) a směs se zpracuje diftУyrleУhefea (50 ml). Získá se 3,5 g 7-^(-^81.:^-3^ (3 |4-h.ldrrolybfnzoyl)-3-aethyy-1-hrfido0-alaaffulylaccetaaldo]-3-tcftoxyaefhyУ-3-Cfffa-4-kfrbo:χylové kyseliny (uváděné jako sloučenina A níže) ve formě světle žluté amoofní pevné látky. Chr(onatoorraif na tenké vrstvě: Rf 0,45» soustava II. IC врлгпш: vKBr (cm1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 520.
max
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 Miz) delta (ppm) 2,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,47 (2H, brs),
4,7 až 5,2 (3H, a), 5,5 až 5,9 (2H, о), 6,в až 7,6 (8H, o).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 265, 290 (inflex).
Barevné reakce s . chlordeea železího pooitivní (temně zelená).
(a) Postup popsaný výše se opata je s tou výjimkou, že omez prodat ^(^-^-:.1^:-33-(3,4-ditcftoxybeeuiyl)lЗ-mofhhl-1-thrfdoO-alft-(4-hldroxyffnyl)octové kyselina má následnici c^f^a^f^a^t^t^xrL etiky:
Chroaatograaif na tenké vrstvě: Rf 0,51, soustava I
IČ sp^l^trum: v KBr (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 740, 1 700 až 1 6в0, 1 510. max
NMR spektrum: (DMS(Od6, 60 Míz) delta (ppm) 2,2 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=7Hzz, 6,6 až 7,6 (7H, a), 9,50 (1H, d, J=7Hz).
Získá se 7-[D(-)-alfι-{3-(3,4-teyydrox:ybfnzzyl)-3-m^ethy-1 -ureidoj -alfa-(4-yydro2χУffUll)tcftaaido] -3-tcftoxlaifthl-3-cfffa-4~ktrboxylová tyselina ^v^1^ jato sl ometena B níže), ve forně světle žluté anooífií pevné látky.
Chromatgrraie na tenké vrstvě: Rf 0,42, soustava II
IČ spektra^ v KBr (cm-1 ) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 675, 1 510.
max
NMR spektrum: (DMSO-d6, 60 Miz) delta (ppm) 2,01 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,5 (2H, brs),
4,80 až 5,15 (3H, a), 5,5 až 6,1 (2H, a), 6,7 až 7,6 (7H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda (nm) 267, 292 (ioflex),
Barevná reakce s chloridem železitým pozitivní (temně zelená).
(b) D(-)-alfa-[3-(3,4-dihydroxybbeziol)-3-meehyl-1-ureidq]fenyloctová kyselina, získaná v příkladu ’-(3), se nechá reagovat s 7-amiioz33(5-methyli1,3,44thiadiazol-2-ilthiorneehh1)^-cefe^-karbcrxjrlov^ tyeelinou způsobem popsaným výše a iíská se 7-^(4-8^-^43,4-d^^ro^lenzo^l^mitejhil-ureidodoeifH-fenn^c^taídoJ^-^-r^^ylil jlj^thiacHa^l-2-1lhhZoieth1l)з-ceeeim-4-kabbzx1lzvá kyselina (uváděná jako sloučenina C níže) ve formě světle žluté amorfní pevné látki·
Chroma-tgrr-ie na tenké vrstvě: Rf 0,40 (soustava II.
IČ spektrum: v KBr (сш-’) 3 700 -ž 2 300„ 1. 775, 1 680, 1 515, max .
NMR spketrum: (DMS0-d6, 60 MHz) delta (ppi) 2,69 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,68 (2H, brs),
4,4 (2H, b·), 5,04 (1H, d, J = 5Hz), 5,6 až 6,1 (2H, i, 6,9 až 7,7 (8H, i·
UV spektrum: (EtOH) lambda шах (om) 272,
Barevná reakce s chloridem železitým: p^oi1^:Lvní (temné zelená).
(c) Postupem popsaným výše se D(4-alα---Зз(3(0-dlhydУOlyenliZll)-3-^^1-1^^^^- -alfa5(-h1odr<χ1f’en1l)octová kyselina nechá reagovat se 7--minozЗз(5-mithyl-(’4,4-t1Mi-diaizl-2-ytthZomethyl)з-ceeeem-4-aab0ol1rlovzu kiselinou a získá se 7-]Р-(-)--14—-(3-(3,4-О1hydro^benooyD-J-iitth^-ureido} -alfa44-hlorzзqďe1fnl) acetom^o] -345-aaetoi-’ ,3,4-thia0i-izZ-2-1lthiOiee^h1)(3-cefeD-4-karbzχ1lová kyselina (uváděná jako sloučerina D níže) ve formě světle žluté amoorní pevné látki·
ChrzaD-zyrαfle na tenké vrstvě: Rf 0,39, soustava II. .
iC spektrum: v KBr (m-1) 3 700 -ž 2 3(^ 1 775, 1 680, 1 510, 1 max
NMR spektrum: (DMS0-dó, 60 MHz) delta (ppm) . 2,70 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs),
4,4 (2H, br), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, i, 6,7 až 7,5 (7H, a).
UV spektrum: (EtOH) lambda шах (om) 270, 280 (ioflex)·
Barevná reakce s chloridem železitým: pozitivoí (temně zelená).
(d) D(5)--lf--£3-(3,4-0ih10rox1benozy1)-3(methylureidqJfen1loctová kyselina se nechá reagovat se 7--iinoz--(’-miethll1H--etг-zzl-5-y--thZimethyl(-Зceeeш](---arbZoэlrlzvzu tyaseinou postupem podle příklad ’ a získá se 7-(p(-(-alfa-{5з(4(0L-dliyZbOlbeenzzll)-3-iethl.-1-ureidz) --lαa-eo1y-cee-ami0z] -3-( 1-Deehyll1H-tetr-izl-5-y--thiшeetllrl)-3-eefim--kαabOoэlrlová kyselina (uváděná jako sloučenina E níže) ve fzimě světle žluté pevné amzolfií . látki· Chrzιlm-toga-ie na tenké vrstvě: Rf 0,40, soustava II.
IC spektrum: v KBr (^-1) 3 700 -ž 2 300, 1 775, 1 680, 1 515, max
NMR spektrum: (DM3O-d6, 60 MHz) delta (ppi) 3,’0 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,93 (3H, s),
4,31 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J=5Hz) , 5,4 až 5,8 (2H, i, 6,8 až 7,6 (8H, i ·
UV spektrum: (EtOH) lambda шах (om) 265, 285 (ioflex).
Barevná reakce s chloridem železitým: peoitivní (temně zelené).
(e) Postupem podle příkladu 1 výše se D(4-al---[343,0-di^odУOlybenzzyl)(3-aethyl-’-ure~ iOz]--lαa4(hiodyzxlfeollZ octové kyselina nechá reagovat se 7-aaino-34’-miehyi-(H-tetrazzl-5-ytthZoiethil(-3-eefim4--αab0zxyZovzu kisolinou a získá se 7-[D(4-alf--(343,4-^hydyoxyibeooyo)-3-maehyi-1-uyei ^-alf -44-hl0rzxyfenyl) acet-aido]-3·-d-me tk/l-’ H-toty^ďl· -5-1lthZoieth1l(---eeeii-4-kabbzx1lzvé kyselina (uváděná jako sloučenina F níže) ve formě žluté -Doom pevné látki·
Chroma-toga-ie na tenké vrstvě: Rf 0,39, soustav- II.
1б spektrum: v KBr (cm1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 675, 1 510, max
NMR spektrum: (DMSO-d6 j 60 MHz), delta (ppm) 3,11 (3H, a), 3,6 (2H, br), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,3 až 5,9 (2H, m), 6,5 až 7,5 (7H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 265, 280 (inflex), 290 (inflex).
Barevná reakce s chloridem Želez!tým: positivní (temně zelená).
(f) D(-)-[3-(3,4-dlhydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidó]fenyloctová kyselina se nechá reagovat se 7-emino-3-(1,3,4-thiadlazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-kerboxylovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu 1 a získá se 7-[D(-)-alfa-{3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoj-alfa-fenylacetemido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděné jako sloučenina G níže) ve formě světle Žluté amorfní pevné látky. Chromatografle na tenké vrstvě: Rf 0,40, soustava II.
IC spektrum! vKBr (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 520, max
NMR spektrum: (DMSO-d6, 60 MHz), delta (ppm) 3,17 (3H, s), 3,7 (2H, br), 4,5 (2H, br), 5,04 (1H, d, J»5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 6,9 až 7,7 (8H, m), 9,36 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 268.
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
(g) D( -)-alfa-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)-3-methyl-1-ureido]-alfa-(4-hydroxyfenyl)octová kyselina se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a 7-amino-3-(1,3,4-thiadíazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou a získá se 7-[D(-)-alfa-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl )-3 -methyl- 1 -urei do} -alfa-(4-hydroxyf eny Dacetami do]-3-( 1,3,4-thladiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina H níže) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Chromatografle na tenké vrstvě: Rf 0,38, soustava II.
iC spektrum: v KBr (cm1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
max
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz), delta (ppm) 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs), 4,5 (2H, br), 5,05 (1H, d, J«5Hz), 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,5 (7H, m), 9,37 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 270Ί 280 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
(h) D(-)-alfa-[3-(3,4-dihydráxybenzěyl)-3-methyl-1-ureido]-alfa-(4-hydroxyfenyl)octové kyselina se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 výše se 7-amlno-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou a získá se 7-[D(-)-elfa-{3-(3,4-dihydroxy benzoyl )-3-methyl-1-ureidoj-alfa-(4-hydroxyfenyl)асеtami dó]-3-(1,2,3-tri azol-5-ylthi omethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyselina (uváděná jako sloučenina I níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatografle ne tenké vrstvě: Rf 0,39, soustava II.
IC spektrum: v KBr (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 680, 1 515.
max
NMR spektrum: (DMS0-d6, 60 MHz) delta (ppm) 3,11 (3H, s), 3,6 (2H, brs), 3,95 (2H, brs), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,4 až 5,9 (2H, m), 6,6 až 7,5 (7H, m), 7,95 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 272, 280 (inflex).
Barevné reakce s chloridem železítým: pozitivní (temně zelená).
(i) D( -)-alf a-Q3- (3)4-diacetoxybenaoyl)-3-methyl-1 -urddo] -alf a-4-yrdr oxyf enyl) octová kyselina se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 se 7-fino-3-(1»2t3-4rifzoo-5-ylthiometlhrl)-3ccieem-4-karboxylovou kyselinou a oíská se 7-[i' (-)-alfa-£3-(3,4-dicceooxytenooyl)-3-iethyy-1 -и'е^.ао^а lfa-( 4-hydroxyfeioy. )4fcctfmidi3--з(1,2,3-trfazзl-5“ytУh3oiethyl)4 3-cefem-4-·karboxylové kyselina (uváděná jako slouČeOLna J níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromafoorafic na tenké vrstvě: Rf 0,40, (soustava II)
IČ opektn^ v KBr (сш-1) 3 700 až 2 300, 1 770, 1 760, 1 680, 1 510. max .
NMR spektrum: (aceton-dg,. 60 Ш) delta (ppm) 2,26 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,6 (2H, br), 4,1 (2H, br), 5,01 (1H, d J=5Hz), 5,5 až ' 6,0 (2H, i, 6,7 až 7,7 (7H, i, 7,86 (1H, s).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 268.
Příklad 2
1. Za míchání a chlazení se oxaa-ylchlorid (5,3 g) přidá k roztoku 2,3-^dL^i^(^eo<^jyben^amidu (4,0 g) v 1,2-di chlor ethanu (40 ml). Směs se postupně zahřívá k teplotě varu a nechá se při této teplotě reagovat 10 hodin. Rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu se oddedlluje oa sníženého tlaku a získá se 2,3-ϋace3oxybenzoyli^toklfШát, který se roopistí v bezvodém dichlorethanu (40 ml) pro následující reakci.
2. N,O-bit(trimethyl8illlaccefaiiU (19 ml) se přikape při teplotě !^:L k suspen- zi D(-)-feollgllclou (5,3 g) v bezvodém dichlormethanu, (100 ml), načež se reakční směs míchá při teplotě místnost, až do vzniku roztoku. Roztok připravený výše ve stupni 1 se přikape к čirámu roztoku při teplot 5 až 15 °C. Po !,5 hotonovém míchání při téže teplotě se směs odpaaí k suchu ve vakuu při teplotě místnost .'Ke zbytku se přidá bezvodý methanol a odpaM se k suchu za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá studená zředěná vodná . kyselina chlorovodíková (200 ml) a směs se míchá 5 až 10 minult. Vzítiklá bílá sraženina se odliD-uje a rozpust ' ve studeném nasyceném vodném roztoku УydrogeeuhУiČitfmu sodného (250 ml) a nerozpustné sloučeniny se ocdiitruuí. Filtrát se protayje ethylacetáeern (250 ml) a po upravení pH na hodnotu 1 studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou se vzniklá bílá sraženina odfUSuje, promyje vodou a pak Methyle therem, vysuší na vzduchu a získá se 4,5 g D-O-alia-[3-(2(4-dicct3olybcnoзyl)-1-ueei(3o]fenllзctзvé kyseliny ve formě bílého prášku, t. t. 200 až 201 °C (rozklad). ‘ ·
Analýza pro ^20^18^2¾ vypočteno: 57,97 % C, 4,38 % H, . 6,76 « . N; nalezeno: 57,64 % C. 4J9 % H,. 6,55 % N.
3. D(-)-fllf-[(-(2,3-Uifcctзxyteilozзl)-1-urciUoJfeolloctзvé kyselina (2,0 g) se suspenduje v (20 ml) a k roztoku se přikape 29 % vodného am^o^naku (2,5 ml), přičemž se reakcí směs chladí ledovou vodou. Směs se mícM 30 minut při 5 až I0 °C, načež se ve vakuu při teplotě ístnosti provede OfhuššSní. Ke zbytku se přidá ctУylfcetát (50 ml) a studený nasycený vodný roztok УydrogecnhУičitfnu sodného (100 ml). Vodná fáte se ocUULUší a po oéstranění nerozpustných podilů filtrrací se pH upraví studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou na 2,5. Vznnklá sraženina se odUUtruje, promyje vodou a pak UictУlleУherem. Vysušením na vzduchu se získá 1,4 g D(-)-alaa-[3-(3,i-УlUyOoo:b'Conzзll)-1uuceiOJ]eollrOoctové kyseliny ve formě bílého prášku, t. t. 211 až 212 °C (romekadi.
Analýza pro CjgH^NgOg.HgO vypočteno: 55,17 Í C, 4,63 % H, 8,04 % N; nalezeno: 55,44 % C, 4,38 % H, 8,08 % N.
4. D(-)-alfa-[3-(2,3-dihydroxybenzoyl)-1-ureido]fenyloctová kyselina (4,00 g) a 1-hydroxybenzotriazol (1,63 g) se rozputí v bezvodém tetrahydroluranu (100 ml) а к roztoku se při 0 až 5 °C přikape roztok N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu (2,99 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 mil. Směs se míchá a teplota se postupné nechá vystoupit na teplotu místnosti a asi po 2,5 hod. se vysrážená dicyklohexhlmočovina odiltruje. Filtrát obsahhjící
1-bmzotriaaoOylestei D(-)-alfa-33-22,3-dihdiooxheenooyl)-1-ureido]f enyloctové kyseliny se použije pro dalSí reakci.
5. N,0-el9(trimetiylsilyl)cceaamid (7,8 ml). se přidá při teplotě místnosti k suspenzi 7-aminoo--(1-metril-1H-trtrazol-5-ylihiometiyl)-Зctffem-4-kareoxhlové kyseliny (5,2 g) v bezvodém di^lo^e^anu (200 ml) a reakční směs se míché ai do úplného rozpiutění. K takto získané směsi se přikape tetrahydrofuranový roztok, získaný v odstavci 4 výše, přičemž se reakční směs míchá při teplotě 5 až 10 °C a vyloučí se sraženina. Ы,О--е^-)-1г1ше^у1silyDaceamld se přidá znovu, až se získá roztok, a pak se v míchání pokračuje při stejné teplotě po dobu 8 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu při teplotě místnosti za sníženého tlaku a po přidání bezvodého methanolu k odparku se směs znovu odpaří k suchu za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetét (200 ml) a studený nasycený vodný roztok hydrogenuh-iči ternu sodného . (200 ml), načež se reakční směs dobře promíchá. Po odstranění nerozpustných podílů filtrací se pH vodné fáze upraví asi na 1,0 přidáním studené 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promrje vodou (100 ml) a rozpětí v .acetonu (190 ml). Roztok se zpracuje s aktivrním uhlím a odpaří k suchu při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Odparek se nechá reagovat s ^ethyle^enem (70 ml) a získá se 4,0 g 7-[D(-)-alfa-{3-(2, ^^^tooxytenzoyl )-1 -ureMoj -alf acetimi do] -3- (1 -me tt^l-1 H-te trjazol_—5-hlthiometiyl)-Зceffθm-4-kareoxylové kyseliny (uváděné jako sloučenina K níže) ve formě světle žlutého prášku.
ChrQmmarograit na tenké vrstvě: Rl 0,38,. soustava II.
IČ sp^tnro: v KBr (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 530, 1 490. max
NMR spektrum: (ec^en-dg, 60 MHz) delta (ppm) 3,7 (2H, br), 3,96 (3H, s), 4,37 (2H, brs),
5,05 (1H, d, J=5Hzz, 5,6 až 6,0 (2H, m), 6,8 až 7,7 (8H, m).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 256, 280 (inflex), 310 (inflex).
Barevná reakce s chloridem želez!tým: poz0tivoí (temně zelená).
(a) Postup popsaný v příkladu 2, v odstavcích 1 až 4, se opakuje s tou výjimkou, že 3,4-diacetoyyltonzamid se pouuž je místo 2,3-daetr0oУbtonamidu ponurého v odstavci 1 a získá se 1 -benzotriazdylester D( -) -alfa-[3-(3,4-diiyfroxheenzoyl)-1 -urei do]-aHa-f enyloc tové kyseliny. Ester se nechá reagovat s 7-amino-Зз((-mathil-1,3,4-thiadiazol-2-lltiiomθthyl)-3-cifem-4-karboxylovou kyselinou a zpracováním podle příkladu 2, odstavec 5, se získá
7- D(-)-alfa-[3((3,4-dihdiooxletozoyl)-1-uitifo]-alfaftoϊhraaceaamLfo)-3-(5metiyl-1,3 4-tiiafiazol22lyrihiometiyl)зЗctefem-4-kaгeoxylová kyselina (uváděná jako sloučenina L níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromatoograit na tenké vrstvě: Rf 0,36, soustava II.
Ιδ Допа: v KBr ((srn-1) 3 700 až 2 200, 1 770, 1 675 1 525, max
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 Míz) delta (ppm) 2,69 (3H, s), 3,72 (2H, brs), 4,4 (2H, br), 5,13 (1H, D, J=6Hzz, 5,5 až 5,9 (2H, m), 6,8 až 7,7 (8H, m),
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 268, 290 (inflex).
Barevná reakce s chloridem železí tým: pozztivní (temně zelená).
(b) D(-)-alla-[3-(2,Зddactrtxxyetoooyl)-1-urtido]-alla-fenyloctová kyselina, získaná v příkladu 2, odstavec 2, se nechá reagovat s 7-amino---(1-metril-1H-trtraaoO-5-lltiiomethyl)-l-cffea-^-karboxylovou kyselinou podle příkladu 2, odstavec 4 a 5, a získá se 7-[D-)-alfa-(3-(2,3-diacttoxleenzoyl)-1-urtido}-alfBffeIh^Lacθtιадido]-3-(1-methil-1H-tttrazol-5-llriiO“ methyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina (uváděné jako sloučenina M níže) ve formě světle žlutého préěku.
iC ^lrtrw v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 530, 1 490,
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 Miz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, . brs), 3,95 (3H, s),
4.4 (2H, brs), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 8,0 (8H, m).
P ř í k 1 a d 3
1. Triethylemin (10,2 g) se přikape k suspenzi 7-amino-3-acetoxymeethl“3-cefem-4£arboxylové kyseliny (8,2 g) v bezvodém dichlormethanu (80 ml) při teplotě ms^s^nssi., načež se reakční směs míché 30 minut při téže teplotě. Získané směs se použžje pro následující reakce.
2. D-(-)-aff--33-(3,4-diacetoybeezooyl)33-eethyl-1-ureido]fenyloctové kyselina (8,6 g), připravené podle příkladu 1, odstavec 2, a pivaloylchlorid (3,0 g) se rozprstí v bezvodém dichlormethanu (40 ml) a k roztoku se přikape triethydaein (2,4 g) při teplotě pod -15 °C. Po jednohodi novém míchání při stejné teplotě se k tomuto roztoku přikape dichlormethanový roztok, připravený v odstavci ·· 1 výše, při teplotě pod -10 ^^načež se reakční směs míché až 1,5 hod. při stejné teplotě. Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku a ke zbytku se přidé eth^lLac^i^^i^t (200 ml) a studený nasycený vodný roztok tydrogenuUtičitanu sodného (200 el). Po odstranění nerozpustných podílů filtrací se pH vodné féze upraví studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a provede se extrakce eth^^lacietét^én (200 el). Izolované organické féze se promyje stude rým nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a destilací za sníženého tlaku se odstraní použité rozpouštědlo. Odparek se chrom mdotg'afuje na koloně naplněné Daion HP-20 (obchodní nézev pryskyřice používané pro ctroeado£gadii na obrécených fézích, vyréběné fi.mou Misibishi Kasei Kogyo Kabushiki Kaasha, Japonsko). Frakce eluované směsí eeehiariol-voda (3:1 objemově) se jímají a deetilací za sníženého tlaku se odstraní požadované rozpouštědlo. Získé se 7,0 g 7-[D(- )-alfa-{3-(3,4-dace ettxytenzoyl)-3-eethyl-1-ureido) -alfaffenylaceaamidoj^-acetotymeehyl-3-cefem-4-karbotylové kyseliny (uvéděné dále jako sloučenina N) ve formě bílého préšku.
Chrommeoogrfie na tenké vrstvě: Rf 0,62, soustava II
Ιδ spek^nm: v KBr («srn-1) 3 700 až 2 300, 1 780, 1 745, 1 695, 1 510.
max
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 Miz), delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,15 (3H, s),
3.5 (2H, široký s), 4,6 až 5,3 (3H, m), 5,5 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m).
(a) Postupem podle příkladu 3 se 7-amino-3-вcetttymmehyl-3-cef·e-4-kаrbttylové kyselina neché, po silylaci reakcí s N,0--is(trimettylsilyl)cetdаmidem, reagovat s DC^-alfa-[3-(3,4-ddccettxybtnztyl)-3-methyl-1-uгeido]-afaa((4thydrotyftnyl)-octovtu kyselinou, popravenou podle případu Ha), a získé se 7-[D(-)-αlfα-{3((3,--ddctottyy1tm)tyl)-3-methyl -1-ureido} -alfa((yydrotyfenyl)acetamido]-3— dcetotymeehyl-3-cefem-4-kdrioxylové kyselina (uvedené déle jako sloučenina 0) ve formě bílého préšku. Čištění se provádí chrom mat» orrffi na koloně siliRagelu místo na D.aion HP-20 elucí smmsi meehanol-chloroform (1:20 objemo- . vě) .
Chrommαotgrďie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II iC v (cm-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740, 1 670, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 Miz) delta (ppm) 2,00 (3H, s), 2,28 (6H, sů, 3,16 (3H, s),
3.5 (2H, brs), 4,6 až 5,3 (3H, e), 5,5^ 6,1 (2H, m), 6,7 až · 7,7 (7H, m).
(b) Postupem popsaným v příkladu 3, v odstavcích 1 a 2, se nechaj reagovat DG^-alfa-[3-(3,4-ddctettxybtn)tyl)(·3-mettyl-1-urtIdo]fenyltcttvé kyselina a 7-amino-3-(5-mm ethyl212222 kyselina a zíaká aa 7-£D(-)-alfa-{3-(3,4idiacetojybenzoyl)-3-mattyli1 luraido] lalfa-fniyraaceaamido] i3- (5^0^1-1,3,4-tMai diazoliZ-ylthimnattyll-l-cafam^-tarboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina P nížel ve - formě žlutého prášku.
Chromatografie na tenká vrstvě: Rf 0,50, soustava II
IC spektrum: v — (ев'Ь 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510, max
NMR spektrum: (acetonidg, 60 Mizl delta (ppml 2,28 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,15 (3H, sl, 3,74 (2H, brs), 4,44 (2H, AB), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,6 až 6,0 (2H, m), 7,2 až 7,7 (8H, m).
(c) Postupem podle příkladu 3a výše se reakcí D(-)-alfai 3-(3,4-diacetoxybenzool)-3i iM^t^tt^l-1“u^eido ialfa-(itllfdroxyfeml)octové kyseliny ' a 7lfmii0o-з)(>--mthyl-)13,4-ttiad.ai zol-2iylthi<mettyl)i3-cefam4i-karboxylové kyseliny získá 7- D(-)ialfa-3-(3(I-dicctoo:yb>enzoyl) i3im^t^t^l-1 -ureldo-aifa- ((itydroooleinl) acetamido i3i (5-methtl-1,3,4-tM.adiizol-2-ylttioшetttlll3-cefiш-4-karbooylová kyselina (uváděná jako sloučenina Q níže) ve formě bíláto prášku.
Cbromatogrrfie na tenké vrstvě: Rf 0,48, soustava II.
IC ep.kt^jum: KBr (cm’) 3 700 až 2 - 300, 1 775, 1 685, 1 510/ max
NMR spektrum: (acetonidg, 60 Miz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,14- (3H, s),
3,65 (2H, široký s), 4,4’ (2H, aBq), 5,03 <1H, d J=5Hzz, 5,5 až 6,0 (2H, m), 6,6 až 7,6 (7H. m).
(d) Postupem popsaným v příkladu 3, odstavce 1 a 2, se nectá reagovat D-)-)-ilff-[3l(3,4-diace0oэqrbenzoylll3-mettrl-1lureid))fenyloctová kyselina a 7lfmτ^oo-^-(1lm^ttt;^:L-^1Hltttrazol55lylth0mnethyl)-l-tefeϊ-44-karbooylová kyselina a získá se 7-[D(-)-flff-{з-(3,4ldiacetooybenzoyl)l3laethyl-1iuredoo* ilfi-ftnylacetamiidO-l-)1-metOyl-)1-tetoIizO--5ylthioi metttl)l3-cβfeml4-karbooylová kreslina (uváděná jako sloučenina R níže) ve formě bílého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,55, soustava II.
IČ spektrum; v mp (<smi1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 6^ 1 5^ max
NMR spektrum: (aceton^, 60 MHz, delta (ppm) 2,27 (6H, s), 3,13 (3H, s), 3,75 (2H, brs), 3,93 (3H, s), 4,37 (2H, široký s), 5,11 (1H, d, J=5Hzh 5,6 až 5,9 (2H, m), 7,2 7,7 - (8H, m).
(e) Postupem podle příkladu 3a se nechá reagovat D(-)-ilfi-p--33,4-dicteOoxybto)oyl)l3-methhl)1-ureldo]-alfi-(4-hydrooyft)nylloctové kyselina a 7iamr^c^^3-( 1-)methhl-)1^-totrazoll l5lylth0omethyl)-3-tefem-4-karbooylová kyselina a získá se 7CP(-l-ilfa-{з-(3(-ddiacetooybenzool))3-met0tl-l -ureidoo-alfa-^ 4-hydrooyftnyl)icttamidoC-3-( 1 lmetttl-1H--etгaizO-5-yll ttioamt0tll-3-Cffem-4-kirbooylové kyselina (uváděná jako sloučenina S níže) ve formě bílého prášku.
Chг<gιaftggafie na tenké vrstvě: Rf 0,52, soustava II.
| iC spektrum: | v — (cm') 3 700 až 2 300, 1 775, 1 690, 1 510. |
| NMR spektrum: | (fce0oOldg, 60 MHz, delta (ppm) 2,29 (6H, a), 3,17 (3H, s), 3,8 (2H, br), 3,98 (3H, s), 4,40 (2H, široký s), 5,09 (IH, d, J=5Hhz, 5,4 až 6,0 (2H, m), 6,7 až 7,7 (7H, m). |
| Příklad | 4 |
Pivaloylchlorid (1,14 g) se přikape k roztoku D-·)-)-ilaa-[l-(3,4-dthdIooзybtozoyl)l i3i^m^1^lh^y.-1iurel^d^o] fenyloctové kyseliny (3,25 g), připravené podle příkladu 1 odstavce 3, a pyridinu (0,90 g) v bezvodém ethylacetátu (100 ml) při teplotě od i’0 do i15 °C, načež se reakční směs míchá při stejné teplotě 15 minut. Při teplotě i’0 až i’5 °C se ke - směsi přikape roztok benzzhrdďrle steru 7bt0a-·amino-)7alfa-mβthoэoг-3-( 1 lmethyl)1 H-ietrazzo-5-yli Ohiomethyl)l3-Cffem-4-kfrbooylové kyseliny (3,3 g) v bezvodém dichlomeOhanu (35 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny při této teplotě, 2 hodiny při 0 až 10 °C a pak jednu hodinu při teplotě místnooti, načež se reakční směs odpaří za sníženého tlaku k suchu.
Oděrek se rozpietí ve eměei 50 ml vody a 50 my ethylacetátu a -pH roztoku se upraví na h^otu 1,5 přidáním 2N kyseliny chlorovodíková. Mdálená ethylacetát°vá fto se prornyj studeiým nasycerým vodným roztokem hydrogeeuhličianu sod^ho a - sU^ný!- nasyc^ený!
vodným roztokem chloridu sodného, vysuěí se bezvodým sináním hořečnatým a deettlací za sníženáh° taku se odstraní pnUtá rozpouátédlo. Odparek se ctooma^figeíbje na koloné silike^lu a jímají se fratae eluovaná směsí ethylacetátbenizen (1í1 objemově). DertilMÍ za sníi^enáho taku se odstraní rozpouštědlo a zW ee 3,30 e benzhhydry®steru 7beta[D(-)-'· -alfa-(3~(3, ^ihyároxybeezzyD-J-mmthyl-^-uuOedoJjaafa-fenyLaceta^doo^alfa-Mtho^-3·) 1 -mmehhl-1H-tetгahol-5-ylthioшet^yrl)-Зceeemm-4-karboxylovά kyseliny ve foraě svéěle ilutáho prášku. Prodlet (0,50 e) se rozputí v bezvodám dichlomethanu (3 ml). K roztoku se přidá za chlazení ledovou vodou ah-sol (1,5 ml) a triftuoroctová kyselina (3,0 ml) a po 30 minutová míchání při 0 ai 5 °C se směs zahusH za sn^en^o tlaku k suchu. Odparek se zpracuje ^ethyletheeem a zHs^ se 7 beea-[D-)-tlfa-33((3,-d(hlrouxэy benzol )-3-aaehyl-1-)u·etr ^-71ia-eenyaecetamido) -7alfa-meth03Qy3-(1 -aee^hl“11H)-'ttoahol-5-ylthraatthyl)з-oeieea---ktoerxylová kyselina (uváděná jako sloučenina T níie) ve farně světle ilutáho prášku. Chrunaaoueoaie na tenká vrstvě: Ri 0,51, soustava II.
IC spektra^ v — (сш-1) 3 700 ai 2 300, 1 775, 1 1 5^
NMR spektrum: (aceton-^, 60 delta (p^pm) 3,18 OH, s), 3,49 (ЗН, Ю, 3,5 (2H, brs),
3,94 (3H, s), 4,37 (2H, ABi), 5,03 (1H, s), 5,70 (1H, d, J=7Hz), 6,9 ai 7,7 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=7Hz).
UV spektrum: (EtOH) lambda max (nm) 272, 290. (inilex).
Barevná reakce s chlordeem lele^ým: po^tivní (temně zelená).
(a) Postupem popsaným v příkladu 4 výše se nechá reagovat D(-)-alfa-33-(3,4-(111ιΤόxybmnhol)-3-mmehhl-)-ureidrtienylrctovά kyselina a b^i^a^zhyrryl^í^lter 7btt-aвinno77tft-meehooχ-Зз)(5-mthyl-)13,44thia(dLehrl-2-ylthrшethyl)зЗ-eifem-4-kaгerxylrvά kyseliny a získá se 7eea-[D(-)-alfa(3-(33,-ddiydOrÉxyeeezhol)-3-mmteyl-)1-reidd}-aafa-fenyacee·) tmiddt-7atia-mθth(uχy3-^-met^l-l ,3,4-thiadiahrl-2-yltuLmaet^yгl)зЗ-eeemm-4-kíorbrxylrvά kyselina (uváděná jako sloučenina U níie) ve farně světle ilutáho prášku. 0ϊιγοπο^^ο[^ na tenká vrstvě: Ri 0,52, soustava II,
IČ spektrn^ v — (ад-1) 3 700 ai 2 300, 1 775, 1 680, 1 515.
Barevná reakce s chariesm ^lezitým: po^tivní (temně zelená).
Ib) postupem popsaný! výše se nechá re^ovat D(-)-alta-33-(3,-dLhУyduмyeenzoul)-3-Mtthl^-ureidcj fenyloctová kyselina a hm^yryaster 7eeta-tmmnnu77tft-·me^0^3-(1,3, 4)thiadithrl~2-llthtomtt^yΊ)з--tieет^-4-karЪrxylovά kyseliny a získá se 7ba [ÍX-)-alia-(3)(3,4-<11 hyfroxy ^ηζχ^ 3-фе eJhrl-1 -ureirr}-titaitθnyacettairot -7 alf a-uthoqr-X 1,3,4-thaaáiazrl-2lyltUimtethyl)-3^6^0--4-karboxylová kyselina (uváděná jako sloučenina V) ve foraě světle ilutáho prášku.
Chromaaobrate na tenká vrstvě: Ri 0,52, soustava II.
IČ spektrum: v — (cm’) 3 700 ai 2 300, 1 775, 1 680, 1 520.
Barevná reakce s ohlordeθa iele^tým: pooztivní (temně zelená).
(c) Postupem popsaným výše se nechá reagovat D(-)-alfa-3-(33,4ddiУrOuxyebtnhoul)-3-aetthl-1-ureirr]-tlfa-(4-hydroxyienyl) octová kyselina a btnnhyУdyle8ttг 7bott-tίain()o7atft·-aathouχlЗз)1-tnathhl-)Hнtetrtzor-5-ylthratthyl)зЗceieam-4-karbrxylové kyseliny a .získá . se 7beta-[D(-) ^1^-( --rihyrrrxybtnzory )-3-aeeУyl-)-uгotddt j-afa-(4--h;^(^ro:xy^i^rn^3.)a^i^t“ amido] -7tlit-aetУr:χy- 3- ( 1 -aae^hl“1íHtetoazol-5-yythraιιetlyrl)з)^-eiemm-4-kadboxylovά kysselna (uváděná jako sloučenina W níie) ve foímě světle ilutáho prášku.
na tenká vrstvě: Ri 0,49, soustava II·
IČ spektrum v (^-1) 3 700 ai 2 300, 1 775, 1 675, 1 510.
Barevná reakce s ohlordeea iele^tým: po^tivní (temně zelená).
(d) Postupem popsaným výše se nechá reagovat D(-)-alfa-[3-(3,4-dihydro3ybenzoyl)-3-metlnl-1-ureidoJ-alfa-(4-lydroxyfenyl)octová kyselina a benzhhhrrhester 7beta-aminoo7aafa-methooyh3-(5-methhl-1»3,4-thiadiazol-2-yltlioniethhl)-3ccefem-4-karboxhlové kyseliny a získá se 7beta-[D(-)зalfa“{3-(3,4-dOhdrroJhbeozoyl)з3зeetthll1-*uretdoi-alfaз (4-hУdroiqrfecn-.)з acttahidi]-7alfa-eβthoзχ-3-(5зeeCtol’(1,3,4-tOifdiazil-2-gtthioeetOhl(з3<ceCoш-4kaaybixylivá kheelina (uváděná jako sloučenina X níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chromoatgrrfie na tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava II.
IC s^kt™: v .. (c°-1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
Barevná reakce s chloridem železitýe: poo^^vrí (temně zelená).
(e) Postupem popsaným výše se nechá reagovat D((()зalťa-33-(3,4-dt-dУioэ—btozogl)-3зeethol-(-(U‘etdoi-зffa-(4-hhdroiqh,eϊnh-)octové kgeelioa a ЬспйоУЬгУё^сг 7betf-aeino-7flff-eethoJχ-3-(1,3,4-thfadiazo3-3-ylthiemet^n)(з3-cefeo(44kkarbixhlivé khaelinh a získá se 7heta-[D( -) -alf a-^ 3-(3,4-dihydroχyb·nzoyl )-3-οο^ο-- 1 -ureido^aa.f a- (4-hhúroJxrhf enDacataoido0--7ffa-ooehogg-3-( 1,з,4-thiadiazol---glthimcethyl(зЗ-cefem43ifarbox-lová kyselina (uváděná jako sloučenina X níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chr(gιotogrrfic oa tenké vrstvě: Rf 0,50, soustava II.
IČ epekt^ru°: v . . (c0“1) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 680, 1 510.
Barevná reakce s chloridem železiýO: pozZtivní (temně zelená).
Příklad 5
1. Vysušený dichloroethan (10 ml) obsah^ící cth-lc01orkarbooát (0,35 g) a bezvodý dichlormethan (10 ml) obsalmjící N-meetohmogffgio (0,32 g) ee postupně přikopou při teplotě -20 až -15 °c k roztoku D-(-)зalfa-33(33,4-dlacet0hgeonzohl-3-ett0glз1-UУtidiJfcogli<tiз vé ^βοΗο- (1,38 g), připravenou v příkladu 1, odstavec 2, v bezvodéo dlchlOImcthfnu (30 ol), načež se reakční směs míchá jedou hodinu při -10 až -15 °C. Po přikapání roztoku benzzhrhdyhe steru 7betf-foino-3-f<ctox-eeeloh-7flfa-oet0oχ--3-<tfeo-4зkfrbixglivé kyselioh (1,50 g) v bezvodéo dichlormethanu (10 ol) k tomuto roztoku při teplotě -10 až -15 °C se směs míchá dvě hodLog - při této teplotě, jednu hodinu při 0 až 10 °C a pak jedou hodinu při teplotě oístnoosi, načež se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se rozpuití ve soOsi vodh (50 ml) a ethylacetátu (50 ol) a pH se upraví 2N k^^^eli^o^ou chlorovodíkovou oa 1,5, přič<mž se během okrašlování provádí chlazení ledovou vodou. Izolovaná ethylacetátová fáze se nejprve promyje studerýo oashcerým vodným roztokem hydrog·nuž0iČitanu sodného, pak studerýo ofsyceIým vodným roztokem chloridu sodného, v-suší se bezvo<ýo síranem hořečnatým a destilací za sníženého tlaku se odstraní použité rozpouštědlo. Odjparek ' se chromatografuje oa koloně silika^e^ a jímají se frakce eluované soOsí ethylacetátu a benzenu (1:2 objcoogě). Získá se 1,52 g steru 7beta-[D(-)-alfa-{з-(3(3d<Ljactio:-b>cozool)з
-3-οοϊΟ-1-1 -urei -flfa-fo!hlfac·jaeidií -7flfa-eethoxy-3-aceio—met0yl-3ctef em43-Cfrboxylové kyselioh ve formě světle žlutého prášku.
IČ spektrum: v — (m-1) 3 300, 1 775, 1 740 1 66^ 1 510 až 1 490.
NMR spektrum: (CDCC-j, 60 MHz, alfa (ppm) 2,01 (3H, - s), 2,28 (6H, s), 3,19 (3H, s),
3,2 (2H, bre), 3,51 (3H, s), 4,89 (2H, ABj), 5,02 (1H, s), 5,62 (1H, d, J=7Hz), 6,90 (1H, s), 7,0 až 7,7 (19H, široký s), 9,97 (1H, d, J=7Hz).
2. Ani sol (1,5 ol) a· tyifžuoro<tová k^í^<^^^-ioa (3,0 ol) se přidají k roztoku benzyhydrylesteru 7beet a-lD-^aafa-p-U,4-dia<ttix-benozg-)-3-eoClh-“1 -ureido}-alfa-Col-laactfaeidií-7flfa-oetOix--3-fcetoэQmethyl-3-cefom-4-kfrboxylové khaelinh (0,40 g), získané v odstavci (1) výše, v bezvodám dichloraethanu (3 ol), přičemž se reakční směs chladí ledovou lázní a pak se oíchá při 0 až 5 °C 30 minut a zahuutí se za sníženého tlaku a odparek se zpracu?
je Λ1^0-1οΟΗογοο a získá se 0,22 g 7beta-[D(-)зflfa-{з-(3(3ddjaetio-ybenzihl)-3-eetOyl15 212222
-1 -ureido}- alfa-feyylacetamido] -7alfa-methoxy-3-acatoxymathyl-3-cefam-4-karbo:qrlové kyseliny (uváděné jako sloučenina Z níže) ve formě světle žlutého prášku.
Chh(Matograflc na tenké vrstvě: Rf 0,60, soustava II.
IC ^rttrw: v (cm“') 3 700 až 2 300, 1 775, 1 740 až 1 680, 1 505.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 Miz) delt- (ppm) 2,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, s),
3,2 (2H, bre), 3,50 (3H, e), 4,91 (2H, A&i), 5,09 <1H, s), 5,72 (1H, d, J=7Hh), 7,2 až 7,7 (8H, a, 8,60 (1H, s), 9,85 (1H, d, J=7Ha).
(a) Postupem popsaným v příkladu 5, odstavci 1 výše, se nechá reagovat D(-)-ilfi-[Ůз(з>4-dilcfhoxlbeneoyl.)-3-aefhhll1-ursidojlemloctové kyselina, připravená ' v příkladu 1, odstavci 2, a benzhhldalistea 7teta-amineo-7afa-mafheoy-3-(1-aitlhre-1H-tetralzl---a-tlMLlaaeihl)a3acefeaa4-kaaboxylové kyseliny a získá se banzZhrldalistea 7^^8-^(--)-1111-(3-(3,^ 4-diacetoxibenzoyl) ^-aatthl·-1 -ureido}-llfalfe]yylcchlmido] -7alfa-aatho3Qr-3- (1 -aatihl-1H-hetrlzol-5-ytthiaaethyl)з-cfffam-4-lla!^boxylové k^í^^^^linl ve formě světle žluté pěm«
IC s^ktnm: v Ц (cm-1) 3 400, 1 775, 1 730 až 1 690, 1 510 až 1 490.
NMR spektrum: (CDCl-p 60 Miz) delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,50 (3H, e),
3,74 (3H, s), 3,8 (2H, bre), 4,3 (2H, br), 5,01 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7Hz), 6,89 (1H, s), 7,1 až 7,7 (19H, bre), 9,99 (1H, d, J77Hz).
Získaný benzhhldaleetea 7be·ta-[D(-)-alla-{3-(3,--dlcetOoly1f»ezoll)---aethll-1 -ureido} -llfa-fellflacβlamido]-7llfa-aethoЗQl3-( 1 -aefhel-1H-thfrazzO-5-llteicaetltyl)a3-eefea-4a -keaboχ-llvé k^^^^^^linl se nechá reagovat postupem podle příkladu 5, odstavce 2, a získá se 7beea-[D(-))alfa-{ 3-(3,4-ďLaeftlxytbelezyli-3-^mfhel-)-Ш'rflol-alfa-lfeylaeftlaidol--7ala-aaChoxyl-з(1-mafhhl-1H--tCгazo0-5-llthioafhhll)-Зcfefaa-4-kaaboxylové ^заП.т (uváděná jako sloučenina AA níže) ve formě světle žlutého práěku.
Chr<Mmlogrrfie na tenké vrstvě: Rf 0,54, soustava II.
IČ spek^rum: v (cm’) 3 700 až 2 300, 1 775, 1 720 až 1 680, 1 510.
NMR spektrum: (aceton-dg, 60 MH), delta (ppm) 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,48, (3H, s), 3,8 (2H, široký s), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, AlB), 5,03 (1H, s), 5,70 (1H, d, J=7H2^), 7,2 až 7,6 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,82 (1H, d, J77Hh).
Minimmání inh^bLéní koncentrace (MIC zur/ml) pro některé druhl bfkerrí je stanovena pro sloučeniny podle vynálezu připravené podle příkladů 1 -ž 11 - výsledkl jsou shrnuty v následující t-bilce. V tabulce jsou bakkerie očíslovétal podle následujících údajů:
1. Bt-dlus subU-lis PCI-219
2. Staphlloeoeus aureus 209 P
3. Staphyloeoeus aureus JU-5
4. Sarcina lute- B
5. Essceerchia coli NIHJ
6. SM^geUi Исхпсг! 2b
7. Salaaneela paratyphi A
8. Kleebiieii pnemmonae 115C
9. Prokeus airrablis 1287
10. Prokeus am^ann JU-244
11. Pseudomonas afrugLnosa J-272
12. Pseudomonas aeaugieosa J-169
13. Pseudomonas aeruginosa J-169cCM222
14. Pseudomonas aeruig.no8a GNEB75
15. Pseudomonas aeruginosa G1EB75-M57740
16. Pseudomonas aeruginlsa KAN-2
17. Pseudomonas aeruginlsa Ps-6
18. Serratla marcescens Ser-25b 19· Serratla marcescéna FU-104 20. Ihterobacter cloacae FU-250
Tabulka
Testované
| sloučenina bakterie | A | В | c | D | E | P | G |
| 1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 2 | 0,78 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,2 |
| 3 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 3,13 | 3,13 | 1,56 |
| 4 | 0,78 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| 5 | ”0,1 | *0,1 | *0,1 | £0,1 | 0,1 | ^0,1 | *0,1 |
| 6 | á0,1 | *0,1 | *0,1 | *o,i | *0,1 | £0,1 | *0,1 |
| 7 | so, 1 | *0,1 | *0,1 | £0,1 | *0,1 | £0,1 | £0,1 |
| 8 | 0,2 | 0,2 | *0,1 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | *0,1 |
| 9 | 0,78 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 10 | 1,56 | 1,56 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| 11 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 6,25 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 12 | 3,12 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 13 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 6,25 |
| 14 | *0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,4 |
| 15 | *0,1 | *0,1 | *0,1 | 0,4 | *0,1 | £0,1 | £0,1 |
| 16 | 0,4 | 0,12 | 0,4 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 17 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| 18 | 0,78 | 1,56 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 0,78 | 0,4 |
| 19 | 1,56 | 6,25 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| 20 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| Testované sloučenina bakterie | H | I | J | К | L | M | N | 0 | P |
| 1 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 3,12 | 1,56 | 3,12 | 0,4 | 0,2 | 0,78 |
| 2 | 0,4 | 0,78 | 0,4 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| 3 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 6,25 | 1,56 |
| 4 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,78 |
| 5 | 0,39 | *0,1 | *0,1 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | o;t | £0,05 | 0,2 |
| 6 | *0,1 | *0,1 | *0,1 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,1 | *0,05 | 0,2 |
| 7 | £0,1 | *0,1 | *0,1 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | o,2 | *0,05 | 0,2 |
| 8 | 0,2 | *0,1 | *0,1 | 6,25 | 6,25 | 6,25 | 0,2 | 0,1 | 0,4 |
| 9 | 0,78 | *0,1 | *0,1 | 6,25 | 25 | 6,25 | 1,56 | 1,56 | 3,12 |
| 10 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 12,5 | 25 | 12,5 | 0,78 | 1,56 | 1,56 |
| 11 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 0,2 | 1,56 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 1,56 |
| 12 | 0,78 | 24 | 25 | 0,2 | 6,25 | 0,2 | 3,12 | 0,4 | 3,12 |
| 13 | 6,25 | 50 | 50 | 0,1 | 6,25 | 0,1 | 6,25 | 3,12 | 6,25 |
| 14 | 0,4 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1,56 | 12,5 | 0,2 | £0,05 | 0,4 |
| 15 | 0,2 | £0,1 | 0,1 | 12,5 | 0,1 | 12,5 | 0,1 | £0,05 | 0,2 |
| 16 | 0,78 | 1,56 | . 1.56 | 0,2 | 1,56 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 1,56 |
| 17 | 0,78 | 6.25 | 6,25 | 0,78 | **6,25 | 0,78 | 1 ,56 | 0,78 | 3,13 |
| 18 | 0,78 | 0,4 | 0,4 | 6,25 | 50 | 6,25 | 0,78 | 1,56 | 1,56 |
pokračování tabulky
Testovaná
| sloučenina bakterie | H | I | J | К | L | M | N | 0 | P |
| 19 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 100 | 200 | 100 | 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 20 | 3,13 | 0,4 | 0,4 | 6,25 | 50 | 6,25 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
| Testovaná | ||||||||
| sloučenina bakterie | Q | R | S | T | w | z | AA | ceřaloridin cefaeorin |
| 1 | 0,2 | 0,78 | 0,4 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | £0,025 | 0,20 |
| 2 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 3,12 | 6,25 | 1,56 | £0,013 | 0,10 |
| 3 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 1,56 | 1,56 | 6,25 | 3,12 | 0,2 | 0,78 |
| 4 | 0,2 | 0,78 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 1,56 | 0,4 | 0,025 | 0,40 |
| 5 | £0,05 | 0,2 | 40,05 | £0,05 | 40,05 | 0,1 | 0,1 | 6,25 | 1,56 |
| 6 | £0,05 | 0,2 | 40,05 | £0,05 | 40,05 | 0,2 | 40,05 | 1,56 | 1,56 |
| 7 | £0,05 | 0,4 | 0,1 | £0,05 | 40,05 | 0,2 | 0,1 | 3,13 | 1,56 |
| 6 | 0,1 | 0,4 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,4 | 0,2 | 3,13 | 1,56 |
| 9 | 0,78 | 3,12 | 1,56 | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 6,25 | 3,12 |
| 10 | 0,39 | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 0,78 | >400 | 100 |
| 11 | 0,2 | 1,56 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | »,56 | 0,4 | >400 | >400 |
| 12 | 0,4 | 3,12 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 3,12 | 0,78 | >400 | >400 |
| 13 | 1,56 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 6,25 | 1,56 | >400 | >400 |
| 14 | OJ | 0,78 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,1 | 800 | >800 |
| 15 | 30,05 | 0,4 | 0,1 | £0,05 | 40,05 | 0,78 | 0,1 | 1,56 | 3,12 |
| 16 | 0,2 | 1,56 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 1,56 | 0,4 | >400 | >400 |
| 17 | 0,78 | 3,13 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 6,25 | 1,56 | >400 | >400 |
| 16 | 0,39 | 1,56 | 0,78 | 0,20 | 0,4 | 1,56 | 0,39 | 50 | 400 |
| 19 | 0,78 | 3,13 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 3,13 | 0,78 | >400 | >400 |
| 20 | 0,39 | 0,39 | 0,20 | 0,20 | 0,4 | 0,78 | 0,20 | >400 | 400 |
P S В D Μ 1 T VTHÁLBZU
Claims (7)
1. Způsob přípravy 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fsnylaeetaiBidoderivétů cefalospořínu obecného vzorce I, kde je (I) h2 «3 atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo hydroxyskupina a hydroxyskupina nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku, číšlo 2 nebo 3, přičemž alespoň dva ze substituentů Rj jsou připojeny na sousední atomy uhlíků, poloha substituentů Rj je vybrána z poloh 3 až 5, jestliže je R^ alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rj hydroxyskupina, a z poloh 2 al 6, jestliže jsou R^ a R^ jiné substituenty, Ид je atom vodíku nebo methoxyskupina a R^ jo acetoxyskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je pětičlenný heterocyklický kruh zahrnující jeden nebo více atomů dusíku a popřípadě atom síry, který je popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 7-aminocefalosporin obecného vzorce II,
COOY kde
Ид a R^ mají význam uvedený výěe a
Y je atom vodíku nebo chránící skupina, nebo jeho odpovídající reaktivní derivát nechá reagovat se substituovanou ureidofenyloctovou kyselinou obecného vzorce III, kde Rp R2) R3 a n mají význam uvedený výže, nebo jejím derivátem, a jestliže Y je chránící skupina, odstraní ее chránící skupina z reakčního produktu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl·
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako reaktivní derivát substituované ureidofenyloctové kyseliny použije sloučenina, jejíž karboxylové skupina je přejedena na anhydrid kyseliny, reaktivní ester nebo reaktivní amid.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -30 do 35 °C po dobu 0,5 až 48 hodin.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 pro přípravu 7-(alfa-sub8tituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivétů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde Rp Rg a n mají význam uvedený v bodě 1, Rj je hydroxyskupina, přičemž tyto hydroxyskupiny jsou v sousedních polohách, R^ je methoxyskupina, R^ je skupina -S-Rg, kde Rg je thiadiazol, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrazol substituovaný alkylem 8 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 7-aminocefalosporin obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1, kde Нд a R^ mají význam uvedený výše a Y má význam uvedený v bodě 1, nebo jeho odpovídající reaktivní derivát nechá reagovat se substituovanou kyselinou obecného vzorce III, uvedeného v bodě 1, kde Rp Rg a n mají význam uvedený v bodě 1 a Rj mé výěe uvedený význam, nebo a jejím derivátem, a jestliže Y je chránící skupina, odstraní se chránící skupina z reakčního produktu a popřípadě se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
5. Způsob podle bodů 1 až 3 pro přípravu 7-(alfa-substituovaných benzoylureido)fenylacetamidoderivátů cefalosporinu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde Rp Rg a n mají význam uvedený v bodě 1, R3 je alkanoyloxyskupina a 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž tyto alkanoyloxyekupiny jsou v sousedních polohách, Ид je methoxyskupina, R^ je acetoxyskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je thiadiazol, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tetrazol substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 7-aminocefalosporin obecného vzorce II, uvedeného v bodě 1, kde Вд a R^ mají význam uvedený výěe a Y mé význam uvedený v bodě 1, nebo odpovídající re19 aktivní derivát nechá reagovat se substituovanou ureidofenyloctovou kyselinou obecného vzorce III, uvedeného v bodě 1, kde R, Rg a n mají význam uvedený v bbdě 1 a R má výše uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem, a jestliže Y je chránící skupina, odstraní se ^^пЮ skupina z reakčního produktu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
6. Způsob podle bodů 1 až 3 pro přípravu 7-(clfastubstttyvvιnlých benzoylureedo)fanyiacetamidoderivétů cefclyspyriit obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde R, Rg c. n mmjl význam uvedený v bodě 1, R je hydrou skupina, přičemž tyto hyd:roxiekupini jsou v ~ sousedních polohách, R^ je atom vodíku, R je acetoxiskupina nebo skupina -S-Rg, kde Rg je triczol nebo thicdiczyl, popřípadě' subeti^oraný alkylm β 1 až 4 atomy uhlíku, c jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 7-cminoyefalyspyrii obecného vzorce II, uvedeného v bo« dající reaktivní derivát nechá reagovat se substiuao vanou treieofenyloctovyt kyselinou obecného vzorce III, uvedeného v bodě 1, kde R , Rg c n mají význcm uvedený v bodě 1 c R má výše uvedený význcm, nebo s jejím reaktivním derivátem, c jestliže X je chrámci skupina, odstraní se skupina z reakčního produktu c popřípadě se sloučenina - vzorce I převede nc farmaceuticky vhodnou sůl.
7. Způsob podle bodů 1 až 3 pro přípravu 7-(clfastubstttyoraiých benzoyluteido)fellιrlacetcmidyderivátů OB^l^po^nu obecného vzorce I, uvedeného v bodě 1, kde R je hydroxysku pina -S-Rg, kde Rg je tetrczol substituovaný alkylem s 1 cž 4 domy uhlíku, c jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se 7-aminoycfаlysporin- obecného vzorce II, uve jeho odpovídací reaktivní derivát nechá reagovat se subeti-umovcnou ureieyfenyloctovou kyselinou obecného vzorce III, uvedeného v bodě 1, kde R, Rg c n mají význam uvedený v bodě 1, c Rj má výše uvedený význcm, nebo s jejím reaktivním derivátem, c jestliže X je chránící skupina, odstraní se chrtánn-cí skupina z reakčního produktu a popřípadě se sloučenina vzorce I převede nc farmaceuticky vhodnou sůl.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS802742A CS212226B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureido)- fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
| CS802739A CS212223B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-(«-substituovaných benzoylureidoHenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
| CS802740A CS212224B2 (cs) | 1978-09-11 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( a -substituovaných benzoylureido)- -fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
| CS802741A CS212225B2 (cs) | 1978-06-22 | 1980-04-18 | Způsob přípravy 7-( α-substituovaných benzoylureidol-fenylacetamidoderivátů cefalosporinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7486878A JPS552637A (en) | 1978-06-22 | 1978-06-22 | Cephalosporin derivative and its salt |
| JP11062778A JPS5538304A (en) | 1978-09-11 | 1978-09-11 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JP5084179A JPS55143995A (en) | 1979-04-26 | 1979-04-26 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212222B2 true CS212222B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=27294097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794208A CS212222B2 (en) | 1978-06-22 | 1979-06-19 | Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4298605A (cs) |
| AR (2) | AR231449A1 (cs) |
| AT (2) | AT365196B (cs) |
| AU (1) | AU524816B2 (cs) |
| BE (1) | BE877139A (cs) |
| CA (1) | CA1131617A (cs) |
| CH (1) | CH640859A5 (cs) |
| CS (1) | CS212222B2 (cs) |
| DD (1) | DD144412A5 (cs) |
| DE (1) | DE2925302C2 (cs) |
| DK (1) | DK225179A (cs) |
| ES (5) | ES481837A1 (cs) |
| FI (1) | FI791991A7 (cs) |
| FR (1) | FR2429220A1 (cs) |
| GB (1) | GB2025944B (cs) |
| HU (1) | HU178461B (cs) |
| IE (1) | IE48581B1 (cs) |
| IL (1) | IL57480A (cs) |
| IT (1) | IT1192777B (cs) |
| NL (1) | NL7904846A (cs) |
| NO (1) | NO792036L (cs) |
| PT (1) | PT69794A (cs) |
| SE (1) | SE7905520L (cs) |
| YU (4) | YU147779A (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5874680A (ja) * | 1981-10-01 | 1983-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
| US4783443A (en) * | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| US7956216B2 (en) * | 2006-12-21 | 2011-06-07 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Alpha-helical mimetics |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687949A (en) * | 1969-01-21 | 1972-08-29 | Bristol Myers Co | Synthetic cephalosporins |
| GB1479711A (en) | 1973-06-12 | 1977-07-13 | Beecham Group Ltd | Acylureido cephalosporins |
| US3925368A (en) * | 1974-04-01 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Acylureido substituted cephalosporins |
| CA1100129A (en) | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| BE832725A (fr) | 1974-09-03 | 1976-02-25 | Nouveaux composes meterocycliques et composition pharmaceutique les contenant | |
| GB1498025A (en) | 1975-10-01 | 1978-01-18 | Beecham Group Ltd | 3-carbamoyloxymethyl-7-8-(substituted acetamido)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and methods for their preparation |
| GB1508314A (en) | 1974-12-10 | 1978-04-19 | Beecham Group Ltd | 7-alpha-methoxy-7-beta-(substituted-acetamido)-cephalosporins and methods for their preparation |
| DK43476A (da) * | 1975-02-04 | 1976-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fremgangsmade til fremstilling af cephemcarboxylsyrer |
| US4080451A (en) * | 1975-03-27 | 1978-03-21 | Pfizer Inc. | Cephalosporin derivatives |
| JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
| NZ182649A (en) | 1975-11-27 | 1979-11-01 | Beecham Group Ltd | Cephalosporins,intermediates, and phrmaceutical compositions |
| US4061630A (en) * | 1976-02-20 | 1977-12-06 | Eli Lilly And Company | 7-Substituted-ureido-3-carbamoyloxymethyl cephalosporin antibiotics |
| GB1518722A (en) | 1976-05-05 | 1978-07-26 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical composition containing cephalosporin compounds |
| FR2358410A1 (fr) | 1976-07-14 | 1978-02-10 | Beecham Group Ltd | Cephanosporines utilisables comme medicaments |
| US4144391A (en) * | 1977-03-07 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin displacement reaction |
-
1979
- 1979-05-30 DK DK225179A patent/DK225179A/da unknown
- 1979-06-01 AU AU47695/79A patent/AU524816B2/en not_active Ceased
- 1979-06-04 GB GB7919441A patent/GB2025944B/en not_active Expired
- 1979-06-05 IL IL57480A patent/IL57480A/xx unknown
- 1979-06-11 US US06/047,781 patent/US4298605A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-12 CA CA329,615A patent/CA1131617A/en not_active Expired
- 1979-06-14 IT IT68273/79A patent/IT1192777B/it active
- 1979-06-19 NO NO792036A patent/NO792036L/no unknown
- 1979-06-19 CS CS794208A patent/CS212222B2/cs unknown
- 1979-06-21 HU HU79CU164A patent/HU178461B/hu unknown
- 1979-06-21 SE SE7905520A patent/SE7905520L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-21 PT PT69794A patent/PT69794A/pt unknown
- 1979-06-21 NL NL7904846A patent/NL7904846A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-06-21 DD DD79213817A patent/DD144412A5/de unknown
- 1979-06-21 BE BE2/57893A patent/BE877139A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 FI FI791991A patent/FI791991A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-22 AT AT0440879A patent/AT365196B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 YU YU01477/79A patent/YU147779A/xx unknown
- 1979-06-22 CH CH588179A patent/CH640859A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 DE DE2925302A patent/DE2925302C2/de not_active Expired
- 1979-06-22 FR FR7916089A patent/FR2429220A1/fr active Granted
- 1979-06-22 ES ES481837A patent/ES481837A1/es not_active Expired
- 1979-07-22 AR AR277005A patent/AR231449A1/es active
- 1979-08-08 IE IE1182/79A patent/IE48581B1/en unknown
-
1980
- 1980-03-17 ES ES489648A patent/ES8103100A1/es not_active Expired
- 1980-03-17 ES ES489647A patent/ES8104305A1/es not_active Expired
- 1980-03-17 ES ES489646A patent/ES489646A0/es active Granted
- 1980-03-17 ES ES489645A patent/ES8103099A1/es not_active Expired
- 1980-03-28 US US06/136,061 patent/US4341776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-28 US US06/136,063 patent/US4328224A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-28 US US06/136,062 patent/US4301161A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-12 AT AT0115181A patent/AT371821B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-17 AR AR284639A patent/AR231294A1/es active
-
1983
- 1983-03-07 YU YU00545/83A patent/YU54583A/xx unknown
- 1983-03-07 YU YU00546/83A patent/YU54683A/xx unknown
- 1983-03-07 YU YU00543/83A patent/YU54383A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4839350A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US4404201A (en) | Cephalosporins | |
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
| FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| NZ193317A (en) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem sulphoxide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE850866L (en) | Cephalosporins | |
| DE2937868A1 (de) | 7- eckige klammer auf 2-(2-amino- 5-halogen-4-thiazolyl)-2-alkoxyiminoacetamido eckige klammer zu -3-cephem- 4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen | |
| US4158657A (en) | Thiooxime penicillin derivatives | |
| DE69430618T2 (de) | Cephemverbindungen | |
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| CH669384A5 (cs) | ||
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| JPH069647A (ja) | 新規なセファロスポリン中間体 | |
| CS212222B2 (en) | Method of preparation of the 7-(substituted benzoylureido)-phenyl acetamido derivatives of the cephalosporine | |
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| GB2159817A (en) | Preparation of amidohydroxycephams, novel aminoacyloxycephams and derivatives thereof | |
| US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
| SE450123B (sv) | Penicillinderivat och sett for framstellning derav | |
| US4987129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1063108A (en) | Azetidinone derivatives and process for preparation thereof | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4699981A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
| US5143911A (en) | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |