CS201040B2 - Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds - Google Patents

Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CS201040B2
CS201040B2 CS77117A CS11777A CS201040B2 CS 201040 B2 CS201040 B2 CS 201040B2 CS 77117 A CS77117 A CS 77117A CS 11777 A CS11777 A CS 11777A CS 201040 B2 CS201040 B2 CS 201040B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
acid
salt
group
Prior art date
Application number
CS77117A
Other languages
English (en)
Inventor
Knut A Jaeggi
Franz Ostermayer
Herbert Schroeter
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS791291A priority Critical patent/CS201043B2/cs
Priority to CS791290A priority patent/CS201042B2/cs
Priority to CS791289A priority patent/CS201041B2/cs
Publication of CS201040B2 publication Critical patent/CS201040B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby etherifioovarých hydro:xybenzooihhteroeykliekýeh sloučenin obecného vzorce I
(I) o němž
R znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, · který je na atomu -uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinÉmi s až 7 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou substituovaný ienylalkylový _ „ zbytek se 3 „ až 5 atomy uhlíku v elkylové části a alkyl
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -0-0^-, -C^-O-, -N- s až 7 atomy uhlíku, -CHg-ΝΗ-, -C0-NH-, -0-nebo -NH-CO, nebo jejich solí, zejména jejich iarmaceuticky použitelných, netoxických edičních solí s kyselinami.
Nižší alkylový zbytek R, obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován především zbytkem isopropylovým nebo terc.buny0ovým, nebo také zbytkem sek.buty0ovým · nebo 2-mee?hy-2-butylovým. *
V souvvssooti s tímto popisem obsaHuj zbytky sloučeniny označené jako nižší, · pokud není deiinováno jinak, výhodně až 7, především až · 4 atomy uhlíku.
Nižší alkylový zbytek, pokud .není jako shora pro R( zvláště definován, je představován například zbytkem nethylovým,·ethylovým, n-propylovým, isopropylovým, n-butylovým, isobutylovým, · sek.·butylovýfa, terč, butylovým, n-pentylovým, 1-methyl-2-butyoovým nebo neopentylovým.
Nižší alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina nebo isobutyloxyskupina.
Solemi sloučenin vzorce I jsou především adiční soli s kyselinami, a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické ediční·soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina · chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodné organické alifatické, cykloolifatické, aromatické,·aralifatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo . sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, tyselina vinná, · kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, · kyselipa pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydrdxybenzddoá, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina vá, kyselina meetiensulfonová, tyselina ·ethansulfonová, kyselina hydroxyethans.ulfonová, kyselina ethylensulfonová, tyselina 4-ihlorbenzensulfoncoά, kyselina toluensulforová, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfunilová nebo kyselina cyklohexylaminsulfonová.
V důsledku úzkého ' vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smslu a účelně popřípadě takto odpovídemící soli popřípadě volné sloučeniny.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemát.ů nebo ve formě antipodů.
Nové sloučeniny maj cenné ltrmαkologické vlastnosti, zejména pak·mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se . blokováním beta-recepto^, které je možno prokázat pomocí přísluŠTých faritlologickýih pokusů (viz například Meéer i další, Arznnemittelforschung, sv. 20, . str. 1890 (1970)). Tak vykazuuí nové sloučeniny potlačení tachykardie vyvolané tsoiroterenolem na isolovaném srdečním svalu morčete (podle Langenndoffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 (um/ml . až asi 1 (ug/ml a potlačení tachykardie a v^j^c^c^dí^at^ace vyvolané isoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003·mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenozní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou'tudíž používat jako blokátory betα-recnitorů, například při léčbě poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angína pectoris, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě . toho maj tyto sloučeniny ještě klrdiostimU.ujíií účinnost, která se dá prokázat na izolované předsíni moočete formou přírůstku srdeční frekvence a mycon^im loctrrlikltltty v rozsahu konccntrαcí od asi 0,003 do asi 3 pg/ml. Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a mmxirnminí rychlostí zvýšení krevního tlaku (dP/dt) a levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,000 3· do asi 0,3 mg/kg intravenózně. Sloučeniny s takovouto kaгdicstimU.ující účinností ovlivňují tudíž funkci srdce méně než látky, které tyto přídavné vlastnosti nemaaí.
Některé z těchto sloučenin vykazuuí kromě toho vlastnosti projevuuící se blokováním llfa-receitcrů, které se projevši například na izolovaném prokrveném ieeznterillníi lůžku krysy v rozmezí koncentrací od asi 0,03 do asi 3 pg/mL potlačením otzokocsSrikie vyvolané ncrtdrenαlinei. Touto složkou účinku semůže příznivě ovlivňovat například účinek irojevující se snižováním krevního tlaku.
Vynález se týká především způsobu výroby sloučeniny vzorce I tím, že se sloučenina vzorce II uvádí v reakci ·se ·sloučeninou vzorce III, v němž R| · znamená nižší tlkylovou skupinu se 3 až 4 . atomy uhlíku, popřípadě 1 až 3 mm tho ^skupinami nebo mitlhnlnndtoxysluptnou substiuuovanou fennlαlknlovcu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R znamená jednu ze skupin alkyl
-NH-, -0-CH2-, -CH2-O-, -N- s až 4 atomy uhlíku, CHg-Ni-, -CO-NH-, -O-, NH-CO-, nebo β její . solí.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny· vzorce I tím, že se sloučenina vzorce II uvádí v reakci se sloučeninou vzorce III,·v němž R· znamená isopropyl, · terc.butyl, 1-fennlprop-2-yl, 2-(3,4-dimethoxynennn)ethyl nebo 2-(3,4-methnendioxynennn)ethyl· a R2 znamená jednu ze skupin -ŇH-, -O-CH2-, -CH2-O-, CH3, СН2-СН2-СН2-СНз, -C^-NH, -CO-NH, · -O- nebo
-N- -N-NH-CO-, nebo s její solí.
Vvnniez se zvláště týká postupů popsaných v příkladech k výrobě sloučenin vzorce I.
Nové sloučeniny vzorce I se vyrábí o sobě známým způsobem, tím,že se sloučenina obecného vzorce II
(II) nebo sůl takové sloučeniny nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) nebo s její solí, přičemž jedna ze skupin X, a X3 znamená reaktivní este^í^ovanou ·hydroyyskupinu a druhá znamená primární aminoskupinu a
X2 znamená Рп^гохузЫрппи neoo
Xj a X2 společně zname^jí epoyyskupinu a
X3 ^ljm^t^ná primární aminoskupinu, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou · sloučeninu, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na antipody.
Reaktivní tsttrefiOovanou hydjroyyskup.inou X^ popřípadě Xj je hydroyyskupina, která je tsttrefiOooádα silnou kyselinou, zejména silnou anorganickou kyselinou, jako kyselinou halogenovodíkovou, ·zejména kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, nebo kyselinou sírovou, nebo silnou organickou·kyselinou, zejména silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako alifatickou nebo arom^atick^ou sulfonovou kyselinou, například mmehansulfonovou kyselinou, 4-аeehynfedylsulfonovou kyselinou·nebo 4-broafetnnsulfonovou kyselinou, a je představována především halogenem, například chlorem, bromem nebo jodem nebo alifatickým či aromatickým zbytkem substituovanou sulfonyloyyskupinou, například аethyl·sulfonyloyyskupinou nebo 4-aethnfenylsulfonyloyyskupinou.
Shora uvedená reakce se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se, zejména při pouužtí výchozí látky s reaktivní tsttreftOovanot hndroyystupinou, pracuje výhodně v přítomnooti bazického činidla, jako anorganické báze, například uhličitanu nebo hydroyidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo v přítomno^ organického bázického činidla, jako nižšího alkoyidů alkalického kovu, nebo/a v přítomnosti nadbytku bázické reakční složky a obvykle v příoomnooti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a pokud je to nutné za chlazení nebo zahřívání, například v rozmezí teplot do -20 do asi +150 °C, v otevřené nebo uzavřené nádobě nebo/a v atmooféře inertního plynu, například v atmooféře dusíku.
Výchozí látky vzorce II · se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například tím, že se ve sloučenině odpooOdiaící výchozí sloučenině vzorce II s volnou místo tthtreftkovanou fenol^í^c^k^ou hy^:royyskupinou nebo v případně monoykliikéa aetZproduktu této sloučeniny přemění tenoUcká hndroyysttpina na · αlly0oynsktpidt a tato skupina se přemění na požadovanou skupinu vzorce Ila
Х1-СН2-СН(Х2)-СН2-0- (Па)
Так se může například v dl(nižší)alkylesteru 2-hydroxyftalové kyseliny přeměnit fenolická hydroxyskupina působením allylhalogenidu, například allylbromidu v přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného, na allyloxyskupinu, 3-allyloxyťtalová kyselina se uvolní z esteru hydrolýzou, například působením hydroxidu alkalického kovu, a například působením acetanhydridu se převede na příslušný anhydrid. Modifikovaným Curtiovým odbouráním takto získaného anhydridu 3-allylOxyftalOvé kyseliny, například působením vhodného derivátu azidu, jako tri(nižší)alkylsilylazidu, zejména trimethylsilylazidu, se po následující hydrolýze získá 4-allyloxybenzimidazol-2-on.
Allylová skupina se například oxidací peroxidem vodíku nebo působením vhodné anorganické nebo organické perkyseliny, například kyseliny 3-chlor-perbenzoové, převede na žádanou 2,3-epoxypropylovou skupinu; ta se může přeměnit reakcí příslušné sloučeniny s vhodnou silnou kyselinou, jako kyselinou halogenovodíkovou, na 2-hydroxy-3-(reaktivní)hydroxypropylovou skupinu a v této se popřípadě, hydroxyskupina, dá převést například působením vhodného reaktivního derivátu, jako případně smíšeného anhydridu nižší alkankarboxylové kyseliny, na nižší alkanoyloxyskupinu.
Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které jsou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také jako mezihýdráty, monohydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny. Tak se mohou adiční soli s kyselinami převést na volné sloučeniny například působením bázických činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získané soli s kovy jako soli s alkalickými kovy se převedou například působením kyselých činidel jako minerální kyseliny na volné sloučeniny. Na druhé straně se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli s kyselinami, přičemž pro jejich přípravu se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také к čištění získaných volných bází tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a čistí a ze solí se opět tvoří volné sloučeniny.
Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například .překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů, nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s příslušnou kyselinou, a rozdělením takto získané směsi soli, například na základě rozdílných rozpustností, na diastereomerní soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelné Jako opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou-antipodů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získaná jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně postupu, nebo se postup na libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.
Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněným zvláště -v úvodní části popisu a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněrým konečným látkám.
Nové sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků,- které obsahují farmakologicky účinné mooství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapelnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak - se používá tablet nebo - Selatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, Korbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/á polyethylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemiiitan hořeCne^o-linitý, škroby, jako kukuřičný- škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, - meeihlcelulózu, natru^mkarboxymeethlcelulózu nebo/a polyvinllpyrгolidoo a popřípadě spolu s látkami umožSuuícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a nmsi šumidel, nebo adsorpční činidla, barviva, - chutové přísady a sladidla. *
Dále lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenteřálně- aplikovatelných přípravků nebo infuzních roztoků. Takovýito roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě llofiližovanýcl přípravků, které obsáhlí samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou například s marmitem, připravovat před upotřebením. Fareeaeutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahuj pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smiáedls nebo/a eeujggtžry, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci oseožickéhž- tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí mohou obsahovat další fakmakologicky účinné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných íííícícU, granuIsčoícI, dražovacíeh, rozpouštěcích nebo lyo^l-začních postupů a obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, llžfiliiátl až do 100 % účinné látky.
Dávka mftže být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří, nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybiuí při orální aplikaci mezi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hnottoslí kolem 70 kg.
Nássedduící příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia. .
Příklad 1
Směs 3,3 g 4-(2>3-epoxypropyloэχsSbenzieidazol-2-onu v 80 ml isopropanolu a 8,8 g terč, butylaminu se zahřívá po dobu - 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku rozpouštědlo a nadbytečný amin o^d^destl^l^í^dC. Zbylý olej obsahuuící 4-(3-terc.butylamioo-2-hydroχlpropl1o2ý)bbeloimiddszO-2-oo, který se suší po dobu 2 hodin při 50 °C/1,33 Pa a rozpuutí se v 30 mí acetonu. - K roztoku se přidá 2,5 ml 5 N roztoku chlorovodíku v ^ιΙΙιΙetheru. Kyssalická sraženina se překrystaluje ze udísí methanolu a acetonu. Takto se získá hydrocHorid 4-(3-te:cc.jllyliIiOo-2-lУydooxypropyloxy)beoziiidazol-2-onj ve formě bezbarvých krystalů, které tají při 250 až 260 °C za pozvolného rozkladu.
Výchozí látka se může vyrábět následujícím způsobem:
K roztoku 170,0 g diieltulesteru 3-hydro3Qrftalové kyseliny ve 400 ml eellurlet]Uylketonu se přidá 225 g uhličitanu- ' ' draselného a 98 g a1lylbroiidu. Směs se zahřívá za míchání po dobu 18 hodin-k varu pod zpětiým chladičem, potom se zfiltruje, - zbytek na filtru se promyje eelhylethylketonei a filtrát spojený s promývací kapalinou se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olejovUý surový produkt se destiluje za sníženého tlaku. Jako hlavní frakce se získá dimethylester 3-allyloxyftalové kyselin , teplota varu 126 až 130 °C/2 Pa.
Směs 68,5 g dimeethyesteru · 3-alliloxyftalové kyseliny a 154 ml 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá po dobu 3 hodin za mídhtání k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí.na teplotu +10 °C. K čirému reakčnímu roztoku se po částech přidá 129 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota nenechá přesáhnout 20 °C. Kyssalická sraženina se po několikahodinovém stání při 0 °C odfiltruje a promyje se malým mužstvím ledové vody. Po vysušení při 50 °C/13,3 Pa až do konstantní hmoonnsti se získá 3-allyloxyftalová kyselina, teplota tání 166 až 167 °C.
Směs 45,8 g 3-allyloxyftalové kyseliny ve ·200 ml toluenu a 25,5 ml acetanhydridu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem a·potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykryytalovat z fietУyletУeru · a získá se anhydrid 3-allyloxyftalové kyseliny, teplota tání 115 až 117 °C. z
K suspenzi 14,4 g aohs<frifu 3-aliyloxyftalové kyseliny ve/fOO ml absolutního benzenu se přidá 26 ml ^methy^i^l-azi^ a za míchání se suspenze pozvolna zahřívá k varu, přičemž dochází k živému vývinu dusíku. Po odeznění 'reakce se^-směs· zayřívá po dobu dalších dvou hodin k varu, rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku s zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a 5 · ml vody. Roztok se zahřívá 18 hodin k varu · pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se · roztírá s diethyletherem, přičemž dochází·ke krystalizaci. Kryytalický produkt sezoddiltruje, promyje se fietУyletheeem a vysuší se na vzduchu a za účelem dalšího čištění se vyjme 100 ml horké vody. Ve vodě nerozpustné krystaly představují 4-allyOoxybeozimidazol-2-oi, teplota tání 192 až 193 °C.
K roztoku 2,8 g 4-allyloxybeizimidazol-2-oou v 50 ml methanolu se přidá 2,0 ben^o^ti^, 5 ml 30% vodného peroxidu vodíku, a 0,3 g kyselého uhličitanu draselného. Po 44-hodinovém míchání při 20 °C se tvoří krystalická sraženina, reakční směs se ·ponechá 1 hodinu v klidu při 0 °C a potom se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje malým mnnostvím studeného mathanolu a potom diethyletherem. Takto získaný 4-(2,3-epoxypropyloxy)beozimidazol-2-oo taje při 143 až 144 °C.
Příklad 2
Směs 4,6 g 8-(2,3-epoxypropyloxyS-2^-dihydro·^4H)benz [5,6] oxazin-3-onu ve 150 ml isopropanolu se po · přidání 15 2 g terč.butylaminu zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku rozpouštědlo spolu s nadbytečným těkavém aminem oddestilují. Zbytek, který obsahuje 8-(3-terc.UtSylmiino2-yyydroxypropyloxy)-2,3-fihydro-(4H)benz[5,6]oxazin-3-on, se suší při 50 °C/1,33 Pa po dobu 2 hodin, potom se rozpuutí v methanolu a k roztoku se přidá 5 · ml 5 N roztoku chlorovodíku v ^ethy^t-heru. Potom se roztok odpaří k suchu, přidá se aceton a ve formě bezbarvého krystalického produktu se získá hyd.rochlorid· 8-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-fi^ydro-(4H)benz [5,6] oxazin^-onu, teplota tání 182 až 183 °C po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
Ke směsi 29,8 g 2,3-dihyfroxynitrobenzenu ve 400 ml absolutního benzenu se přidá 0,030 g kyseliny p-toluensulfonové a 17,8 g 3,4-dihydro-2H-pyranu a roztok se ponechá v klidu 7 dnů při teplotě 20 °C. Roztok se zfiltiuje přes 15 g silikageoového přípravku (silikagel 60 velikost zrnění 0,063 až 0,200 mm) a · ten se pak promývá benzenem. Po odddetilování benzenu za sníženého tlaku se získá načervenalý olej, který z hexanu krystaluje a skýtá 2“Уsdfoxχs---tetrahyfropyran-2-yloxy)nitrobeozen ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 72 až 73 °C.
Směs 38,4 g 2-УsdroxχsЗ-(tetryУyfropyrao-2-yloxy) oitrobeizeiu, 22,2 g uhličitanu draselného a 27,0 g ethylesteru kyseliny bromoctové ve 400 ml meehySetУylketonu se zahřívá za míchání 16 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje 100 ml meethlethylketonu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý nažloutlý olej se vyjme 400 ml diethyletheru, zfiltruje se za přídavku 2 g přípravku na bázi aktivního uhlí na čirý roztok a filtrát se za sníženého tlaku odpaaí. Zbylý olej po nějakém čase ztuhne na krystalickou hmotu a skýtá 2-ethoxykarboonymethooy-3-(tetrahydropyyan-2-ylo·“ xy)nitrobenzen o teplotě tání 65 až 66 °C.
K roztoku 48,5 g 2-et.hoxykarbonnУmeehooyyЗ-(tetraOydropyran-2-yloxy)nitoobenzenu v 972 ml methanolu se při 20 °C přidá 108 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Po jedné hodině se přikape 216 ml 1 N vodného roztoku.kyselého uhličitanu sodného za míchání. Meehanol se odddesiluje za sníženého tlaku, přičemž vykryytaluje 3-nitro22-tOOoyykabbonyleethoχyfenol, který se oddiltruje, promyje se vodou a za sníženého tlaku se vysuší síranem.vápenatým. Teplota tání 49 až 50 °C.
Směs 31,7 g 3-nitro22-iOOoyykabbonyleeiOoxyfenolu, 13,1 g uhličitanu draselného a 17,2 g. allybbromidu ve 400 ml meetihyethylketonu se zahřívá za míchání 16. hodin pod zpětným chladičem. Potom se směs zfiltruje, zbytek.na filtru se promyje 100 ml meehyУethylreionu a filtrát se spolu s promývací kapalinou odpaří za sníženého tlaku. Nažloutlý olej sestává z 2-etOoxyraIrbonylmethoryyЗзallyloxynitrobenzenu a dále se zpracovává bez čištění.
Roztok 28,7 g 2-et0oxykarbornlmeetoryyЗзaalyloχynitrobenzenu ve 185 ml ledové kyseliny octové se zahřívá za míchání na teplotu 90 °C a potom se po částech přidá celkem 31 g železných třísek (před upotřebením se naleptají kyselinou chlorovodíkovou a potom se vysuší; srov. Houben-Weyl, sv. 11/1, str. 397) a 90 ml vody (střídavě). Směs se míchá ještě 1 hodinu při 90 °C, potom se zfiltruje, zbytek na filtiu se promyje meethylenchlorddem a filtrát se odpaří společně s promývací kapalinou za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu; organická fáze se promyje vodou a 4 N vodným roztokem uhličitanu sodného, oddělí se, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se překrystžluje z ethanolu ž skýtá 3-žllyloχy-2,3-dihydrr-(4H)-benz[5,6]-oxazin-3-on ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 174 až 175 0C.
K suspenzi 10,1 g 8-žllyloxy-2,3-diydiro( ^Ш)-benz[5,6]oxžzin-3-rnu ve 400 ml eetOanrlu se přidá 5,2 g benrorrtiilu, 18 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku ž 1,0 g kyselého uhličitanu draselného ž pžk se směs míchá 3 dny při teplotě 20 °C. Potom se reakční směs za sníženého tlaku zžhuutí 'na objem 40 ml. Po stání při 0 °C se získá 8-(2, 3-epoxypropyyoxx)-2,3-di0ldro-(4H)-benz[5,6] oxazin^-on ve formě bezbarvých krystalů, které se oddíltrují ž prose malým mmoostvím mmehaiolu. Teplota tání 158 až 160 °C.
Příklad 3
Směs 2,6 g 7-(2,3-etrxyprrpylrxy)-4H-1,3-benzooxžin-22(1H)-rnu, 75 ml isopropanolu ž 7,6 g terc.butyžaminu se nechá reagovat analogicky jako v příkladu 2. Po zpracování se zbytek překrystžluje ze smmsi methanolu ž acetonu, načež se získá 7-(3-terc.bulyžaeinr-2-hldrrxytropylrxl)-4H-1)3-bern;oxxžin-2(1H)-on-}oyldorhOorid o teplotě tání 243 žž 244 °C.
^Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) K roztoku 24,6 g 2-nitro6--ele0hoxy'benzllbroeidu s 50 mil eetholenchOoridu se při teplotě 0 °C přidá 3,14 ml bromidu boritého, reakční směs se potom nechá stát 1 hodinu při 20 °C ž potom se míchá 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří za· sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové, přidá se 40 g bezvodého octanu sodného ž zahřívá se 10 minut za míchání k varu. Potom se směs vyUje . na 500 ml ledové vody ž třikrát se.extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným ž odpaří se. Olejovitý zbytek skýtá při roztírání s hexanem 2-nitro-6-lydrrxlbenrylažitát, teplota tání . 113 až 114 °C.
b) Směs 24,9 g 2-nitro-6-lydroxybenzylacetátU) 150 ml me ethyle thylket onu, 11,4 ml allylbromidu a 18,1 g uhličitanu draselného se míchá 5 hodin · pod zpětným chladičem. Po ochlazení ss anorganické soli oddlitrují, zbytek se promyje meehylethylkeoonem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v benzenu a roztok se chromaaografuje přes 300 g silikagelu 60 (Merck, velikost · zrnění 0,063 až 0,20 ma). Frakce obsahující produkt se spojí a odpoiří se, přičemž se ve formě oleje získá 2-nitro-6-allyloxybenzyyacceát.
c) K roztoku 5,2 g 2-nitro-6-aiyyooxybenzylacetátu v·90 ml methanolu se přidá 1t ml
N roztoku hydroxidu sodného a během půl hodiny se směs zahřívá na teplotu 60 °C. Potom·se methanol a část vody·oddeestlují ·za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether, etUeriCiá·fáze se promyje vodou,vysuěí se·síranem sodným a odpea^ se ze sníženého tlaku,·přičemž se získá 2-nitro-6-allylolybenzllalklUll ve formě nažloutlého oleje.
d) Směs 1 g Raneyova niklu a 100 ml methanolu se předloží do reakční nádoby a zahřeje se na vnntřní teplotu 50 až 60 °C. K této směsi se nechá přikapat roztok · 4,4 g 2-nitro-6-allyloxybenzylalilUolj a 5 ml hydrazinhydrátu ve 40 ml methanolu během 15 minut za míchání. Po odeznění zprvu živého úňiku plynu se · směs zahřívá ještě 15 minut pod zpětným chladičem, katalyzátor se oddfltruje a filtrát se odpaaí, přičemž se ve formě oleje získá 2-amino-6-allyloxybenzylalilUol.
e) Roztok · 3,1 g 2-amin0l-6allylooybenzylalkoUolu v 80 ml mee^l^chloridu se předloží společně s roztokem 2,2 g kyselého uhličitanu·sodného ve 100 ml vody do reakční nádoby. Směs se ochladí na vnitřní teplotu 0 °C a nechá se za míchání přikapat· roztok 2,8 ml benzyloxykarboovlchllrieu ve 20 ml mee^ulθnchlorieu během 20 minut tak, aby teplota nepřesáhla 0 °C. Potom se reakčn.í směs míchá po dobu 1,5 hodiny při ·0 °C, organická fáze se o^č^d^ělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se· za sníženého tlaku, přičemž se ve formě nehnědlého oleje · získá surový 2-benzylooykarbooirlaminoo-6-allloolbenzylalkoUol.
f) K roztoku 5,9 g 2-benzylo:oykarbonnlamin0l-6-alllooybenzylalkoUolu v 10 ml absolutního ethanolu se přidá 1,7 ml 1 N roztoku epoxidu sodného v ethanolu a potom se směs zahřívá 30 minut k varu pod zpětrýfa chladičem. Potom se rozpouštědlo odddesiluje za sníženého tlaku, ke·zbytku se přidá 1,7 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozdělí se mezi mmttylenchlorid a vodu. O^r^í^i^Jická fáze se oddděí, pro^je se vodou, vysuší se síranem sodným, zffiltruje · se a odppaí. Kryytalický zbytek · se překrystaluje, přičemž se získá 7’-allylO3y-4H-1,3-benzooazin-2(1H)-on o teplotě tání 157 až 158 °C.
g) K roztoku 1,5 g 7-allyloxy-4H-1,3-benzoxazin-2(1H)-onu ·v 60 ml methanolu se přidá 2,0 g bon^on^Hu, 5 ml 30% vodného peroxidu vodíku a 0,3 g kyselého uhličitanu draselného. Po mícháni při 20 °C po dobu 60 hodin se rozpouštědlo ldeeettluje za sníženého tlaku v nejvyšší možné míře. PřUom vyloučené krystaly se oddfltrují a překry^al^í se z methanolu načež se získá 7-(2,3-epooypгlaylloy)-4H-1,3-benzoxazin-2(1H)-on o teplotě tání 141 až
143 °C. : .
Příklad 4
Aialogiclým postupem jako v příkladu 1 se získá z 4,0 g 4-(2,3-eaoxypгopalO2qr)-3-butllbenzimieazll-2-lnu .a 16 ml terc.butylaminu ve 160 ml isopropanu 4-(2-terc.butyaamino-2-hyerooyρropyloxo)-3-butylbenzimidazol-2-ln, jehož hydrochlorid taje po překrystalování ze smmsi methanolu a acetonu při 226 až 227 °C.
4-(2,3-ealoyaropyllxy)-3-butylbenzimidazol-2-ln, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
a) Směs $0 g 1-allylool-2,3-einitobbinzenu a · 40 ml n-butylaminu ve 400 ml is^r^an^u se zahřívá a míchá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědle a nadbytečného n-butylaminu za sníženého tlaku se získaný olej suší při 50 °C/1,33 Pa po dobu hodin. Takto získaný 1-allyloxy-2-butylamino-3-nitrobenzen se může dále používat bez čištění.
b) Suspenze 0,5 g Raneyova niklu v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání zahřívá na °C a během 40 minut se к ní přidá roztok 10,0 g 1-allyloxy_2-butylamino-3-nitrobenzenu a 10 ml hydrazinhydrátu ve 100 ml tetrahydrofuranu (po kapkách). Potom se reakční směs zahřívá po dobu 1 hodiny za míchání a pod zpětným chladičem к varu. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se podrobí destilaci v límcové baňce, přičemž se při 100 °C/12,3 Pa (vnější teplota) získá jako nažloutlý de.stilát 1-allyloxy-2-butylamino-3-aminobenzen.
c) Směs 7,7 g 1-allyloxy-2-butylamino-3-aminobenzenu a 7,1 g N,N'-karbonyldiimidazolu ve 100 ml toluenu se míchá po dobu 15 hodin při 60 °C. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se několikrát vyjme vodou a potom se rozdělí mezi vodu a diethylether. Organická fáze se vysuší síranem sodným a částečně se odpaří, načež se získá krystalický 4-allyloxy-3-butylbenzimidazol-2-on o teplotě tání 110 až 112 °C.
d) К suspenzi 3,3 g 4-allyloxy-3-butylbenzimidazol-2-onu v 90 ml methanolu se přidá
2,2 g benzonitrilu, 5,4 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a 0,3 g kyselého uhličitanu draselného a potom se směs míchá 3 dny při teplotě 20 °C. Potom se methanol oddestiluje téměř úplně za sníženého tlaku, zbylý olej se rozdělí mezi vodu a diethylether, organická fáze se pronjyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se na objem asi 15 ml a potom se к ní přidá petrolether. Získané krystaly se překrystalují ze směsi diethyletheru a hexanu, načež se získá 4-(2,3-epoxypropyloxy)-3-butylbenzimidazol-2-on o teplotě tání 90 až 92 °C.
Příklad 5
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se získá z 6,6 g 4-(2,3-epoxypropoxy)benzimidazol-2-onu a 20,2 ml isopropylaminu ve 160 ml isopropanolu 4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)benzimidazol-2-on, jehož hydrochlorid se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonu, teplota tání 231 až 232 °C.
Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se získá z 2,85 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)-3-methylbenzimidazol-2-onu a 15 ml terc.butylaminu ve 150 ml isopropanolu 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3-methylbenzimidazol-2-on, jehož hydrochlorid taje po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu při 246 až 248 °C (za rozkladu).
4-(2,3-epoxypropyloxy)-3-methylbenzimidazol-2-on, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem;
a) Směs 9,0 g 1-allyloxy-2,3-dinitrobenzenu, 400 ml isopropanolu a 12,4 g plynného methylaminu se zahřívá v tlakové nádobě 3 hodiny za míchání na 90 °C. Po ochlazení a uvolnění tlaku se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se vysuší při 50 °C/1,33 Pa po dobu 2 hodin, načež se získá 1-allyloxy-2-methylamino-3-nitrobenzen, který se může používat dále bez čištění.
b) Analogickým postupem jako v příkladu 4b) se získá 2 7,1 g 1-allyloxy-2-methylamino-3-nitrobenzenu redukcí pomocí 10 ml hydrazinhydrátu a 0,5 g Raneyova niklu za použití stejného množství tetrahydrofuranu, jako rozpouštědla 1-allyloxy-2-methylamino-3-aminobenzen, který po destilaci v límcové baňce při 110 až 120 °C/13,3 Pa (vnější teplota) představuje nažloutlý olej.
c) Analogickým postupem jako v příkladu 4c) se získá z 5,4 g 1-allyloxy-2-methylamino-3-aminobenzenu a 6,1 g N,N'-karbonyldiimidazolu ve 100 ml toluenu po zpracování a následu jícím překrystalování z toluenu 4-allyloxy-3-methylbenzimidazol-2-on, teplota tání 167 až 168 °C.
d) Analogickým postupem jako v příkladu 4d) se 2,55 g 4-allyloxy-3-methylbenzimidazol-2-onu -ve směsi 90 ml methanolu, 2,0 g benzonitrilu, 5,0 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a 0,3 g kyselého uhličitanu draselného nechá reagovat. Po odstranění methanolu se získá po přidání vody krystalická sraženina, která po překrystalování z vodného methanolu skýtá 4-(2,3-epoxypropyloxy)-3-methylbenzimidazol-2-on o teplotě tání 165 až 166 °C.
Příklad 7
Směs 4,12 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimidazol-2-onu ve 100 ml isopropanolu a 13,52 g d,1-1-fenyl-2-aminopropanu se zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem к varu. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku a potom při 50 °C/1,33 Pa nadbytečný 1-fenyl-2-aminopropan oddeatilují. Zbytek se rozpustí v isopropanolu а к roztoku se přidá roztok ekvimolárního množství kyseliny fumarové v isopropaiy>lu, načež vykrystaluje 4-[3-(1-fenylpropyl-2-amino)-2-thydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on-fumarát (1:1), teplota tání 186 až 188 °C.
/
Příklade
Analogickým postupem jako v příkladu 7 se z 2,8 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimidazol-2-onu a 12,3 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu získá 4-[3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino)-2-hydroxypropyloxy]-benzimidazol-2-on, který se rozpustí v acetonu a přidá se к němu roztok etherického chlorovodíku, načež se získá hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 230 až 232 °C.
Příklad 9
Analogickým postupem jako v příkladu 8 se z 2,8 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimidazol-2onu a 12,3 g 2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminu získá 4-[3-(2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino)-2-hydroxypropyloxy] benzimidazol-2-on, který se rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá etherický roztok chlorovodíku, načež se získá hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Sůl jihne při 243 °C a taje při 249 až 251 °C.
Příklad 10
К roztoku 4,6 g 8-(2,3-epoxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6]oxazin-3-onu ve 30 ml dioxanu se přidají 2 ml 36% roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti v uzavřené baňce po dobu 12 hodin. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku při 40 °C к suchu, a ve formě zbytku se získá 8-(3-chlor-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6]oxazin-3-on, který se potom rozpustí ve 150 ml isopropanolu a tento roztok se uvede v reakci s 15,2 g terc.butylaminu. Po zpracování jako v příkladu 2 se získá 8-(3-terc·butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6] oxazin-3-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 182 až 183 °C.
Příklad 11
К roztoku 4,6 g 8-(2,3-epoxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz15,6] oxazin-3-onu ve 100 ml isopropanolu se přidá roztok 1,2 g vysušeného plynného amoniaku v 50 ml isopropanolu a směs se v uzavřené baňce ponechá v klidu 10 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku к suchu, zbytek, který představuje 8-(3-amino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6] oxazin-3-on, se rozpustí v 80 ml isopropanolu a přidá se roztok 1,2 g hydroxidu sodného ve 40 ml isopropanolu a potom roztok 20 g terč, butylbromidu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na vroucí vodné lázni, potom se ponechá ještě 10 hodin při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se pak odpaří к suchu. Po zpracování podle příkladu 2 se získá 8-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)11
-2,3-ditydro-(4H)-benz-C5>6]oxazin-3-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 182 ež 183 °C.
Příklad 12
Směs 3,3 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimidazol-2-onu v 90 ml isoamflalkoholu a 9 g terč, butylaminhydrochloridu se. zalhřívá 3 hodiny k varu. Potom se směs odpaří k suchu, zbytek se vyjme 50 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje . vždy 70 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promj vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnat^m, odpaaří se k suchu, zbytek se rozpustí v 30 ml acetonu a dále se zpracovává podle příkladu 1, načež se získá 4-(3-terc. butylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 250 až 260 °C.
Příklad 13
Analogickými pracovními postupy jako jsou popsány v příkladech 1 až 12 se reakcí odpovídajících výchozích látek získají'následující sloučeniny a jejich soli:
a) 5-(3-terc.butlaamino22-hydroxypropyloxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, teplota tání 204 až 205 °C, teplota tání hydrochloridu 274 až 275 °C;
b) 5-(3-terc.Uutylamiso-2-hydroxyprspylsxy)-(1H)(3H)--CinizoSin-2,4-disi, teplota tání 27' až 275 °C; teplota tání hydrochloridu 298 až 305 °C ' (za rozkladu);
c) 7-(3-eerc.butylamiso22-hyelsoxppsopy0oxy)-2-(ЗH)-beizoxazoloi, jehož hydrochlorid po překrystalování ze sm^í^i methanolu a acetonu taje při 221 až 224 °C';
d) 5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-1,2,3,4-tetralyrdro-2,3-d0oxochiioxazolin, jehož hydrochlorid taje za rozkladu při 290 až 294 °C.

Claims (8)

1. Způsob výroby ·eUherifiSovaiých hydroxybenizSiheeerocyklickýrh sloučenin obecného vzorce I (I) v němž
R1 znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo methylendisxyskupinsb substiuuovariý fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -OCH2“, -C^-O-, -N- s až 7 atomý uhlíkUj-C^-NH-,
-CO-NH-, -O- nebo · -NH-CO-, nebo jejich solí, vyznaa^í^ se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II (II) v němž
R2 má shora uvedený význam, nebo na sůl této sloučeniny, působí sloučeninou obecného vzorce III
R-Xj (III) .
v němž
R, má shora uvedený význam, nebo solí této sloučeniny, přičemž jedna ze skupin X, a X- znamená reaktivní esterifioovanou hydroxyskupinu a druhá z těchto skupin znamená primární aminoskupinu, a
Xg znamená hydroxyskupinu, nebo
X, a Xg znamennjí společně epoxy skupinu, a
Xj znamená primární aminoskupinu, načežχ se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznnČující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce.II působí sloučeninou obecného vzorce III, přičemž -R, znamená nižší alkylovou skupinu se 3 ež 4 atomy uhlíku, popřípadě 1 až 3 mmthoxyskupinami nebo mmthylendi.oxyskupinou substituovanou ienylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové Sáslti a Rg znamená jednu ze skupin alkyl
-NH-, -O-CHg--, -CHg-Ο-, skupinu -N- s až 4 atomy uhlíku, -CHg-ΝΗ-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-C0-, a χ, Xg a Xj mají shora uvedený význam, nebo její solí.
3. Způsob podle bodu 1, v^s^^^n^a^č^ující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí sloučeninou obecného vzorce III, přičemž X- znamená isopropylovou skupinu, terč, butylovou skupinu, 1-Íenyl-2-propylovou skupinu, 2-(3,^dimethoxffernDetkylovou skupinu nebo 2-(3,4-meethrlendioxyfenyl)ethylovou skupinu a Rg znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-,
CHj - (^-C^-C^-CH} -CHg-Ο-, -Nv, -N- , -CHg-ΝΗ-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, a χ, Xg a Χβ mmaí shora uvedený význam, nebo její solí.
4. Způsob podle bodu 1, se tím, - že se na 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimidazol-
-2-on působí terč, butylaminem za vzniku 4-(3-teгc.tutylmmino2--hydooxy-poopyloзy)benzimidazol-2-onu.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznnČ^č^ující se tím, že se pracuje v nadbytku zásadité reakční složky.
6. Způsob podle jednoho z - bodů 1 až 5, vyzne^čjc! se tím, - že - se . pracuje . v přítomnooti rozpoautědla.
7. Způsob podle bodu 6, vyznnjutící se tím, že se jako rozpouštědla používá isopropanolu nebo isoamrlalkoholu.
8. Způsob podle jednoho - z bodů 1 až 7, vyzne^čje! se tím, že se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou.
CS77117A 1976-01-08 1977-01-07 Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds CS201040B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS791291A CS201043B2 (cs) 1976-01-08 1979-02-26 Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin
CS791290A CS201042B2 (cs) 1976-01-08 1979-02-26 Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin
CS791289A CS201041B2 (cs) 1976-01-08 1979-02-26 Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH16176A CH624395A5 (cs) 1976-01-08 1976-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS201040B2 true CS201040B2 (en) 1980-10-31

Family

ID=4180641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77117A CS201040B2 (en) 1976-01-08 1977-01-07 Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4140789A (cs)
JP (1) JPS5285166A (cs)
AR (4) AR214869A1 (cs)
AT (1) AT355564B (cs)
AU (1) AU507884B2 (cs)
BE (1) BE850166A (cs)
CA (1) CA1083150A (cs)
CH (1) CH624395A5 (cs)
CS (1) CS201040B2 (cs)
DD (1) DD129444A5 (cs)
DE (1) DE2700193A1 (cs)
DK (1) DK6177A (cs)
ES (1) ES454779A1 (cs)
FI (1) FI770036A7 (cs)
FR (1) FR2337718A1 (cs)
GB (1) GB1549945A (cs)
GR (1) GR73132B (cs)
IE (1) IE44246B1 (cs)
IL (1) IL51222A (cs)
NL (1) NL7700141A (cs)
NO (1) NO770061L (cs)
NZ (1) NZ182963A (cs)
PL (4) PL112442B1 (cs)
SE (1) SE7700056L (cs)
SU (4) SU648091A3 (cs)
ZA (1) ZA7787B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH624395A5 (cs) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
NZ187066A (en) * 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
CA1108619A (en) * 1977-08-12 1981-09-08 Carl H. Ross 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives and the preparation thereof
DE2801980A1 (de) * 1978-01-18 1979-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0003758A1 (de) * 1978-02-09 1979-09-05 Ciba-Geigy Ag Verätherte Hydroxy-benzodiheterocyclen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
FR2455587A1 (fr) 1979-05-04 1980-11-28 Continental Pharma Derives de benzimidazole, leur preparation et utilisation dans le traitement des affections cardiovasculaires et compositions les contenant
DE2922084A1 (de) 1979-05-31 1980-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
US4331679A (en) * 1980-12-23 1982-05-25 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy) heterocyclic compounds
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4442094A (en) * 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1212552B (it) * 1982-10-20 1989-11-30 Italo Britannica L Manet Ti H Alcanolaminossi derivati di 3,4-diidro-2h-1.4-benzotiazin-3-one, loro procedimento di produzione e loro utilizzazione farmaceutica
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
DE3800096A1 (de) * 1988-01-05 1989-07-13 Bayer Ag Verwendung von benzimidazolderivaten als leistungsfoerderer
FR2653430B1 (fr) * 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
EP0827746B1 (en) * 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
EP0905121B1 (de) * 1997-09-24 2002-07-03 Infineon Technologies AG o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
WO2001036412A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Process for the preparation of aryloxy propanolamines
FR2805159B1 (fr) 2000-02-23 2005-06-10 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un n-(2-hydroxybenzene)-carbamate ou un n-(2-hydroxybenzene)-uree a titre de coupleur, et procedes de teinture
CA2421594A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 John Arnold Werner 3-substituted oxindole beta 3 agonists
DE60215028T2 (de) 2001-08-14 2007-03-15 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indol derivate als beta-3-adrenerge agonisten zur behandlung von typ 2 diabetes
WO2003016276A2 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta-3 agonists
AU2002347982A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE Beta3 AGONISTS
ATE386740T1 (de) 2001-11-20 2008-03-15 Lilly Co Eli Beta-3 adrenergische agonisten
JP2005520805A (ja) 2002-01-11 2005-07-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２−オキソ−ベンズイミダゾリル置換型エタノールアミン誘導体およびβ３アゴニストとしてのその使用
ZA200501510B (en) * 2002-08-29 2006-10-25 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing aminobenzopyran compound
JP2007523873A (ja) * 2003-07-15 2007-08-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA726737A (en) * 1966-01-25 C. Scarborough Homer 4-substituted quinolines and quinazolines
US3686176A (en) * 1970-03-09 1972-08-22 Frosst & Co Charles E 1-morpholino phenoxy-3-alkylamino-2-propanols
US3763153A (en) * 1972-02-22 1973-10-02 Squibb & Sons Inc Benzothiazines
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
CH624395A5 (cs) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
CA1083150A (en) 1980-08-05
SE7700056L (sv) 1977-07-09
CH624395A5 (cs) 1981-07-31
IE44246B1 (en) 1981-09-23
NZ182963A (en) 1978-07-28
PL112442B1 (en) 1980-10-31
AR217258A1 (es) 1980-03-14
ATA4677A (de) 1979-08-15
PL110654B1 (en) 1980-07-31
DE2700193A1 (de) 1977-07-14
ES454779A1 (es) 1978-01-01
SU648091A3 (ru) 1979-02-15
FR2337718B1 (cs) 1980-11-07
US4310527A (en) 1982-01-12
ZA7787B (en) 1977-11-30
NL7700141A (nl) 1977-07-12
SU651695A3 (ru) 1979-03-05
US4140789A (en) 1979-02-20
AR215643A1 (es) 1979-10-31
AR214869A1 (es) 1979-08-15
GB1549945A (en) 1979-08-08
IL51222A0 (en) 1977-03-31
JPS5285166A (en) 1977-07-15
IE44246L (en) 1977-07-08
AT355564B (de) 1980-03-10
BE850166A (fr) 1977-07-07
FI770036A7 (cs) 1977-07-09
IL51222A (en) 1980-12-31
SU648092A3 (ru) 1979-02-15
AR214746A1 (es) 1979-07-31
AU507884B2 (en) 1980-02-28
SU645568A3 (ru) 1979-01-30
PL112441B1 (en) 1980-10-31
PL112491B1 (en) 1980-10-31
DK6177A (da) 1977-07-09
AU2110577A (en) 1978-07-13
PL195154A1 (pl) 1979-05-07
DD129444A5 (de) 1978-01-18
NO770061L (no) 1977-07-11
FR2337718A1 (fr) 1977-08-05
GR73132B (cs) 1984-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US4554284A (en) 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4548932A (en) 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
IE54667B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
IE68346B1 (en) Condensed heterocyclic compounds their production and use
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
CZ54095A3 (en) Acetamides as such and for suppressing diseases, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments, pharmaceutical preparations based thereon and process of their preparation
EP0125056B1 (en) Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
JPS6123790B2 (cs)
EP0150505B1 (en) 3-indolecarboxamide compounds
NO851950L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
EP0451772A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same
WO1997005134A1 (fr) Composes heterocycliques pour le traitement de l&#39;ischemie myocardique