Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów zwiazków hydroksy-benzodwuhete- rocyklicznychj o wzorze 1, w którym RA oznacza nizszy, przy wiazacym atomie wegla ewentualnie rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach we¬ gla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla ewentu¬ alnie rozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub feny- loksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czy¬ sci alkilowej,. ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, gru¬ pa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, gru¬ pa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamo- ilowa, lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jed¬ nakowe lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkanoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R3a oznacza grupe -N(R4)- lub -O-, przy czym R4 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik,alkilowy, R3^ oznacza grupe -CHa* albo w przypadku, gdy R3a oznacza grupe -N(R4)-, R3t oznacza grupe -C(=Ctt-, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe R3a albo poprzez grupe Rr,b zwiazana z grupa karbonylowa ugrupowania kar- bamoilowego, oraz soli tych zwiazków zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. 10 15 20 30 Nizszy rodnik alkilowy 1^ zawiera korzystnie 3—5 atomów wegla i oznacza zwlaszcza rodnik izo¬ propylowy lub III-rzed. butylowy, jak równiez rodnik III-rzed. butylowy lub 2-metylo-2-butylowy.Podstawnikami nizszego rodnika alkilowego Rt moga byc na przyklad rodniki arylowe lub grupy aryloksylowe, w których aryl oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna, zwlaszcza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy. Podstawiony rodnik fenylowy zawiera na przyklad jako pod¬ stawniki nizsze rodniki alkilowe, grupy hydroksy¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy metylena- dwuoksy, atomy chlorowca i/lub ewentualnie N- podstawione grupy karbamoilowe, przy czym pod¬ stawniki moga wystepowac w liczbie 1—3 i moga byc jednakowe lub rózne.Podstawiony nizszy rodnik alkilowy ~Rt stanowi wiec ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym ato¬ mie wegla nizszy rodnik aryloalkilowy lub nizszy rodnik aryloksyalkilowy, zwlaszcza ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym na przyklad w sposób wyzej podany, ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik feny- loalkilowy lub nizszy rodnik fenyloksyalkilowy, taki jak odpowiedni, ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym na przyklad w sposób wyzej podany rodnik 1-fenylo- lub l-fenyloksy-2-propy- lowy lub rodnik 4-fenylo- albo 4-fenyloksy-2-buty- lowy, ponadto takze rodnik 2- fenyloetylowy, przy czym podstawiony rodnik fenylowy moze byc pod- 112 442112 442 stawiony na przyklad nizszymi rodnikami alkilo¬ wymi, grupami hydroksylowymi, nizszymi grupami alkoksy^owymi, grupami metylenodwuoksy- atoma¬ mi chlorowca i/lub ewentualnie N-podstawionymi grupami karbamoilowymi.W opisie niniejszym grupy lub zwiazki oznaczo¬ ne jako nizsze zawieraja, jesli nie zaznaczono ina¬ czej, korzystnie do 7, a zwlaszcza do 4 atomów wegla.Nizsze rodniki alkilowe w przypadku, gdy nie stanowia podanych wyzej dla R4 szczególnych zna¬ czen, oznaczaja na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izp- butylowy, II-rzed. butylowy, Ill-rzed. butylowy, n-bentylowy, l-metylo-2-butylowy lub neopen- tylowy.Jako nizsze grupy alkoksylowe wymienia sie na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, n-pro- Ipoksylowa, n-butyloksylowa lub izobutyloksylowa.Chlorowiec oznacza zwlaszcza atom chlorowca o liczbie atomowej od 35, to znaczy fluor lub brom, a zwlaszcza chlor.Grupa karbamoilowa jest korzystnie N-niepod- stawiona, moze jednak tez stanowic na przyklad nizsza grupe N-alkilokarbamoilowa lub nizsza gru¬ pe N,N-dwualkilokarbamoilowa, na przyklad grupe N-metylokarbamoilowa, N-etylokarbamoilowa lub "NjN-dwumetylokarbamoilowa.Nizsza grupa alkanoilowa oznacza na przyklad grupe acetylowa lub propionylowa, a zwlaszcza grupe piwaloilowa.Jako sole zwiazków o wzorze 1 wymienia sie zwlaszcza sole addycyjne z kwasami, w szczególno¬ sci farmaceutycznie dopuszczalne, nie toksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami nieorga¬ nicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforo¬ wy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycz¬ nymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi aralofa- tycznymi lub heterocyklicznymi kwasami karboksy- lcwymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrów¬ kowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bur¬ sztynowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas pirogronowy, kwas benzoesowy, kwas antra- nilowy, kwas 4-hydroksybenzoesowy, kwas salicylo¬ wy, kwas fenylooctowy; kwas ambonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas hy- droksyetanosulfonowy, kwas etylenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas sulfanilowy, lub kwas cykloheksyloaminosulfonowy.Ze wzgledu na scisle zwiazki pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków oraz pod pojeciem soli nalezy rozumiec równiez ewentualnie odpo¬ wiednie sole wzglednie wolne zwiazki.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci ra- Icematów albo w postaci antypodów optycznych.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, zwlaszcza silne i dlugotrwale dzia¬ lanie blokujace beta-receptory, co mozna stwier¬ dzic na podstawie odpowiednich badan farmako¬ logicznych [np. Meier i inni, Arzneimittelforschung, tom 20, str. 1890 (1970)]. Tak na przyklad nowe zwiazki hamuja izoproterenolowy czestoskurcz na izolowanym sercu swinki morskiej (wedlug Lan- gendorffa) w zakresie stezen okolo. 0,001 ug/ml 5 oraz hamuja izoproterenolowy czestoskurcz i roz¬ szerzenie naczyn na uspionym kocie w zakresie dawkowania okolo 0,0003—0,3 mg/kg przy podawa¬ niu dozylnym. Nowe zwiazki mozna wiec stosowac jako srodki blokujace beta-receptory, na przyklad io przy leczeniu zaklócen rytmu serca (arytmia) oraz , wiencowych schorzen serca, takich jak Angina pectoris, a takze jako srodki obnizajace cisnienie krwf do leczenia nadcisnienia. Ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie kardiostymulujace, które mo- 15 zna wykazac na" izolowanym przedsionku serca swinki morskiej jako wzmozenie czestotliwosci uderzen serca i kurczliwosci miesnia sercowego w zakresie stezen okolo 0,003—3 ug/ml.Dzialanie to mozna ponadto stwierdzic na uspio- 20 nym kocie w postaci podwyzszenia czestotliwosci uderzen serca i maksymalnej predkosci wzrostu cisnienia (dP/dt) w lewej komorze w zakresie daw¬ kowania okolo 0,0003—0,3 mg/kg dozylnie. Zwiazki o takiej czynnosci kardiostymulujacej wywieraja 25 mniejszy wplyw na funkcje serca, niz substancje, które nie posiadaja tych dodatkowych wlasciwosci.Niektóre sposród nowych zwiazków wykazuja ponadto wlasciwosci blokujace alfa-receptory, co mozna wykazac na przyklad na izolowanej krezce 30 szczura z obiegiem krwi w zakresie stezen okolo 0,03—3 ug/ml w postaci hamowania zwezenia na¬ czyn indukowanego noradrenalina. Dzieki temu dzialaniu mozna uzyskac na przyklad korzystniej¬ sza czynnosc obnizajaca cisnienie krwi. 35 Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, który przy atomie wegla róznym od atomu wiazacego moze 40 byc podstawiony rodnikiem fenylowym, ewentual¬ nie podstawionym grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, na przyklad rodnikiem me¬ tylowym, nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad grupa metoksylowa, grupa metylenodwuoksy lub 45 atomem chlorowca, na przyklad chloru, albo moze byc podstawiony grupa fenyloksylowa ewentualnie zawierajaca jako podstawniki grupe karbamoilowa, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R3a oznacza grupe -NH- lub 50 -O- oraz -NR^-, przy czym R4 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, a R3* i n maja znaczenie wyzej po¬ dane, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbonylo- wa poprzez grupe R3a albo poprzez grupe R3*, albo 55 sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 60 atomach wegla albo ewentualnie podstawiony w czesci fenylowej nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad grupa metoksylowa, albo grupa metyle¬ nodwuoksy nizszy rodnik 2-fenylo-alkiJowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 ato- 65 mów wegla, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza112 442 5 6 grupe o wzorze la, w której R3a oznacza -O-, a zwlaszcza -NH-, a takze -NCH3-lub-N'-(CH2)3-CH3, a R3b i n maja znaczeni^ wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w którym n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez grupe R3a albo poprzez grupe R3b, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza rozgaleziony przy wiazacym ato¬ mie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3^5 atomach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R3a oznacza grupe o wzorze -NH- lub o wzorze -NCH3- lub -N-(CH2)3- -CH3, a n oznacza zero, albo ich sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym B^ oznacza ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylowa albo grupa 3,4-metylenodwuoksy nizszy rodnik 2-fenyloalkilowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 atomów wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R3a oznacza grupe o wzorze -NH- lub o wzorze -NCH3- lub —N-(eH2)3-CH3, a n oznacza zero, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Cenne wlasciwosci' maja takze zwiazki o wzorze 1, w którym B^ oznacza rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R3a oznacza -O-, a R3k oznacza grupe 0 wzorze -CH2-, przy czym n oznacza zero, lub 1, z tym, ze grupa o wzorze la, w której n oznacza 1 moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez grupe R3a, albo poprzez grupe R3t, albo sole, zwla¬ szcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1 opisane w przykladach, albo sole, zwlaszcza farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem analogicznym do znanych metod.I tak nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem, polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze od no¬ wego zwiazku o wzorze 2, w którym R^ R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a X4 i X2 oznaczaja grupy dajace sie odszczepiac z utworzeniem gru¬ py karbonylowej, zwiazanej w zwiazku o wzorze 1 z grupa R3 i atomem azotu, albo od soli tego zwiazku, odszczepia sie grupy ^ i X2 z utworze¬ niem grupy karboksylowej i ewentualnie prowa¬ dzi sie dalsze etapy postepowania.Nowy zwiazek o wzorze 2 w postaci soli addy¬ cyjnych z kwasami stanowi na przyklad sól kwa¬ su mineralnego.Na pgól jeden z podstawników &i i X2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe acylowa po¬ chodnej kwasu weglowego, takiej jak odpowiedni ester, halogenek lub amid i stanowi na przyklad nizsza grupe alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa, albo grupe chlorowcokarbonylowa, taka jak grupa chlo- rokarbonylowa, lub aminokarbonylowa.Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub bez obec¬ nosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika, takiego jak ewentualnie podstawiony, na przyklad chlorowany, alifatyczny, cykloalifatyczny lub aromatyczny weglowodór, na przyklad benzen i ewentualnie stosujac ^chlodzenie lub ogrzewanie, na przyklad w temperaturze okolo 0—100°C, w na¬ czyniu zamknietym i/lub w atmosferze gazu obo¬ jetnego, na przyklad w atmosferze azotu.Ewentualnie, a korzystnie wtedy, gdy jeden z podstawników XA lub X2 oznacza grupe aminokar¬ bonylowa, prowadzi sie reakcje w obecnosci zasa¬ dowego srodka kondensujacego, na przyklad alko¬ holanu metalu, takiego jak alkoholan metalu al¬ kalicznego, na przyklad etanolanu sodu, w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, na przyklad nizszego alka- nolu, takiego jak etanol. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze okolo 0—150°C, zwlaszcza 10—12Q°C.Nowe zwiazkowyjsciowe o wzorze 2 mozna wy¬ twarzac w znany sposób, ewentualnie in sttu, ko¬ rzystnie postepuje sie na przyklad tak, ze w 2,3- -dwunitrofenolu przeprowadza sie fenolowa grupe hydroksylowa droga traktowania halogenkiem al- lilu, na przyklad bromkiem allilu w obecnosci za¬ sady, na przyklad weglanu potasu, w grupe allilo- ksylowa, która przez traktowanie produktu posred¬ niego nadtlenkiem wodoru, na przyklad w obec¬ nosci wodoroweglanu potasu albo odpowiednim nieorganicznym lub organicznym kwasem nadtle¬ nowym, na przyklad kwasem 3-chloronadbenzoe- sowym, przeprowadza sie w grupe 2,3repoksy-pro- pyloksylowa, a te na przyklad przez traktowanie produktu posredniego amina o wzorze Ri—NH2, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, przeksztal¬ ca sie w grupe 3-(Ri-amino)-2-hydroksy-propyloksy- lowa. Nastepnie obydwie grupy nitrowe w tak o- trzymanym 3-[3-(Ri-amino)-2-hydroksy-propyloksy] 1,2-dwunitrobenzenie redukuje sie do grup ami¬ nowych, na przyklad droga traktowania katalitycz¬ nie aktywowanym wodorem.Przez reakcje z odpowiednia reaktywna pochód- na kwasu weglowego, na przyklad z odpowiednim estrem, takim jak nizszy weglan dwualkilowy, na . przyklad weglan dwumetylowy lub dwuetylowy, z mieszanym bezwodnikiem, takim jak dwuhaloge- nek kwasu weglowego, na przyklad fosgen, albo z amidem, na przyklad z mocznikiem lub N,N-kar- bonylodwuimidazolem, otrzymuje sie korzystnie zwiazki wyjsciowe, korzystnie wytwarzane tylko in situ i bezposrednio przeksztalca w zwiazki o wzorze 1. ^ zwiazki wyjsciowe stosowane w postaci soli wprowadza sie vkorzystnie w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, zwlaszcza odpowiednich soli z kwasami nieorganicznymi, na przyklad z kwasami mineralnymi* oraz z kwasami organicznymi.W zaleznosci od warunków reakcji i stosowa¬ nych zwiazków wyjsciowych nowe zwiazki otrzy¬ muje sie w postaci wolnej lub w postaci soli, przy czym nowe zwiazki albo ich sole moga wystepowac takze jako hemi-, mono-, seskwi- lub polihydraty. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 442 7 8 Sole nowych zwiazków, na przyklad sole addy¬ cyjne tych zwiazków z kwasami, mozna w znany sposób przeprowadzac w wolne zwiazki, na przy¬ klad przez traktowanie substancjami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki, weglany lub wodorowe¬ glany metali alkalicznych, albo wymieniacze jono¬ we, a ewentualnie otrzymane sole metali, na przy¬ klad sole metali alkalicznych, na przyklad przez (traktowanie substancjami kwasnymi, takimi jak kwasy mineralne.Otrzymane wolne zwiazki mozna z kolei prze¬ prowadzac w sole addycyjne z kwasami w znany sposób, na przyklad przez traktowanie kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak wy¬ zej wymienione, przy czym stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli o zastosowaniu farmaceutycznym.Te i inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami* na przyklad pikryniany lub nadchlorany, mozna stosowac równiez do oczysz^ czania otrzymanych wolnych zasad przy czym wol¬ ne zwiazki przeprowadza sie w sole, oddziela je i oczyszcza i z soli ponownie uwalnia wolne zwiazki.Nowe zwiazki w zaleznosci od uzytych zwiazków wyjsciowych i sposobów postepowania moga wy¬ stepowac jako enancjomery lub racematy.Otrzymane racematy mozna rozlozyc na enancjo¬ mery w znany sposób, na przyklad droga prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, przez traktowanie odpowiednimi mikroorga¬ nizmami albo przez reakcje z optycznie czynnym zwiazkiem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicz- nym, zwlaszcza z odpowiednim kwasem, i rozdzie¬ lanie tak otrzymanej mieszaniny soli, na przyklad na zasadzie ich róznej rozpuszczalnosci, na po¬ szczególne diastereomeryczne sole, z których mp- zna uwalniac enancjomery przez traktowanie Od¬ powiednim srodkiem. Jako optycznie czynne kwasy korzystnie stosuje sie na przyklad D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas jabl¬ kowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej ak¬ tywny sposród obydwu antypodów.Wynalazek obejmuje równiez te warianty spo¬ sobu w których skladnik reakcji wystepuje ewen¬ tualnie w "postaci soli.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania zwiazków koncowych okreslonych na wstepie jako korzystne, a zwlaszcza szczególnie korzystne.Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci na przy¬ klad preparatów farmaceutycznych zawierajacych farmakologicznie czynna ilosc substancji aktywnej, ewentualnie wraz z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, stalymi lub cieklymi* farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami.Preparaty te nadaja sie na przyklad do stosowa¬ nia dojelitowego, na przyklad doustnego, albo po¬ zajelitowego, tak na przyklad mozna stosowac tab¬ letki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace sub¬ stancje czynna wraz z rozcienczalnikami, takimi jak laktoza, deksatroza, sacharoza, mannitol, sor- bitol, celuloza i/lub glicyna, i/lub srodkami zwie¬ kszajacymi poslizg, takimi jak ziemia okrzemkowa, talk, kwas stearynowy lub jego sole, na przyklad stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol poli- 5 etylenowy. Tabletki moga zawierac równiez srodki wiazace, takie jak glinokrzemian magnezu, skrobia, na przyklad skrobia kukurydziana* pszeniczna, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, oraz ewentualnie srodki rozsadzajace, takie jak skrobia, agar kwas algino¬ wy lub jego sole, na przyklad alginian sodowy, i/lub srodki musujace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki polepszajace smak i substancje slodzace.Nowe farmakologicznie czynne zwiazki mozna ponadto stosowac w postaci preparatów pozajeli¬ towych albo roztworów do infuzji. Roztwory takie stanowia korzystnie izotoniczne roztwory wodne lub zawiesiny, przy czym w przypadku pre¬ paratów liofilizowanych, zawierajacych substan¬ cje czynna sama lub razem z nosnikiem, na przy¬ klad z mannitem, mozna je wytwarzac przed uzy¬ ciem. Preparaty farmaceutyczne moga byc stery¬ lizowane i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, substancje ulatwia¬ jace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe.Preparaty farmaceutyczne zawierajace ewentu¬ alnie dalsze farmakologicznie czynne substancje wytwarza sie w znany sposób, na przyklad za po¬ moca konwencjonalnych sposobów mieszania, gra¬ nulowania, drazowania, rozpuszczania i liofilizo¬ wania. Preparaty te zawieraja okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50% a liofilizaty do 100% sub¬ stancji czynnej.Dawkowanie zalezy od róznych czynników, ta¬ kich jak sposób podawania, rodzaj, wiek i/lub in¬ dywidualny stan. Dzienna dawka jdo podawania doustnego wynosi okolo 1—15 mg dla stalociepl¬ nych o wadze okolo 70 kg.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 8,0 g 2-aminometylo-3-(3-III-rzed. butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)-aniliny mie¬ szajac i chlodzac w lodzie poddaje sie reakcji w temperaturze 15—20° z 3,3 g estru metylowego kwa¬ su chloromrówkowego w mieszaninie 28 ml izo- propanolu i 28 ml wody i nastepnie z "3,2 g meta- nolanu sodu w 30 ml metanolu. Po obróbce mie¬ szaniny reakcyjnej otrzymuje sie 5-(3-III-rzed.bu- tyloamino-2- hydroks^-propyloksy) -3,4-dwuwodoro- -lH-chinazolinon-2 o temperaturze topnienia 204—205°. ' Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a) Mieszanine 11,0 g 2-(2,3^epoksypropyloksy)-6- nitrobenzonitrylu i 18,5-- g Ill-rzed.butyloaminy w 300 ml izopropanolu ogrzewa sie w ciagu 5—6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu otrzymuje sie krystaliczna pozostalosc* która mie¬ sza sie z 20 ml czterochlorku wegla i nastepnie odsysa, otrzymujac 1-III-rzed. butyloamino-3-(2-cy- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 442 10 jano-3-nitro-fenoksy)-2-propanol o temperaturze topnienia 115—118°C. b) 12,2 g l-III-rzed.butyloamino-3-(2-cyjano-3-ni- tro-fenoksy)-2-propanolu w 200 ml etanolu poddaje sie reakcji z 11 g wodzianu hydrazyny i niklem Raneya w temperaturze wrzenia. Po przesaczeniu przez diatomit i odparowaniu przesaczu otrzymuje sie surowy amid kwasu 6-(3-III-rzed. butyloaminoT -2-propyloksy)-antranilowego w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w dalszym etapie. c) 12 g surowego amidu kwasu 6-(3-III-rzed.bu- tyloamino, 2,hydroksy-propyloksy) -antranilowego rozpuszcza sie w 400 ml czterowodorofuranu i mie¬ szajac w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna redukuje sie za pomoca 6,1 g wodorku litowoglinowego w ciagu 48 godzin.Po obróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 2-aminometylo-3-(3-III-rzed.butyloamino-2-hydro- ksypropyloksy)-aniline w postaci oleju, który bez oczyszczania stosuje sie w dalszej reakcji. Zwiazek ten tworzy trójchlorowodorek o temperaturze^ top¬ nienia 250—260° (z sublimacja).Przyklad II. 3,24 g 2-(3-III-rzed.butyloamino- -2-hydroksy-propyloksy)-6-ureido-benzamidu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z roztworerrf 0,28 g sodu w 150 ml absolutnego w ciagu 1,5 godziny, po czym mieszanine odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody. Po zo¬ bojetnieniu wodnego roztworu 2n kwasem solnym mieszanine saczy sie, przesacz odparowuje a pozo¬ stalosc wygotowuje z 100 ml metanolu. Nierozpusz- czany material odsacza sie, a przesacz odparowuje, otrzymujac 5-(3-III-rzed.butyloamino-2-hydroksy- -propyloksy)-(lH) (3)-chinazolinodion-2,4 w postaci ehlorowodorku o temperaturze topnienia 298—305° (z rozkladem).Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: a) 6,2 g 2-[3-(N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-2- hydroksy-propyloksy]-6-ureido-benzamidu w 500 ml metanolu uwodornia sie w obecnosci 0,6 g katali¬ zatora z palladu osadzonego na weglu (5% az do zakonczenia pobierania wodoru). Nastepnie saczy sie, przesacz odparowuje* a pozostalosc zadaje izo- propanolem, otrzymujac 2-(3-III-rzed.butyloamino- -2-hydroksypropyloksy)-6-ureido-benzamid o tem¬ peraturze topnienia 189—191°C.Przyklad III. 2,5 g l-(2,3-dwuaminofenoksy)- -2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropanu zadaje sie 1,7 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie 10 ml molowego roztworu fosgenu w toluenie i mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze 20°. Po dodaniu dalszych 10 ml fosgenu mieszanine miesza sie dalej w ciagu 18 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny metanolu i acetonu, otrzy¬ mujac chlorowodorek 4-(3-III-rzed.butyloamino-2- -hydroksypropyloksy)-benzimidazolonu-2 o tempe¬ raturze topnienia 250—260° (stopniowy rozklad).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy l-(2,3-dwu- aminofenoksy) -2- hydroksy-3- III-rzed. butyloamino- propan mozna otrzymac w sposób nastepujacy: j a) Mieszanine 65,1 g 2,3-dwunitrofenolU, 300 ml acetonu i 47,1 g weglanu potasu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, przy czym w ciagu 1 godziny wkrapla sie 29 ml bromku allilu. Nas- 5 tepnie miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu dalszych 16 godzin, po czym odsacza sie nieorganiczne sole, a pozostalosc przemywa ace¬ tonem. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roztwarza w eterze etylo- !0 wym i zadaje eterem naftowym, przy czym wy- krystalizowuje l-alliloksy-2.3-dwunitrobenzen o temperaturze topnienia 51—52°. b) Roztwór 52,2 g l-alliloksy-2,3-dwunitrobenzenu w 450 ml metanolu zadaje sie 4,6 g wodoroweglanu 15 potasu, 36,0 g benzonitrylu i 60 ml 30i%, nadtlenku wodoru, po czym miesza w ciagu 4 dni w tempera¬ turze 22°. Otrzymany krystaliczny osad odsysa sie i przekrystalizowuje z metanolu, uzyskujac l-(2,3- dwunitrofenoksy)-2,3-epoksypropan o temperaturze- 20 topnienia 98—100°. c) Do roztworu 11,4 ml III-rzed.butyloaminy w 40 ml eteru etylowego wprowadza sie suchy dwu¬ tlenek wegla, przy czym tworzy sie krystaliczny osad. Dwutlenek wegla wprowadza sie tak dlugo, 25 az wieksza czesc eteru ulotni sie.Otrzymana pozostalosc zadaje sie 24,0 g l-(2,3- -dwunitrofenoksy)-2,3-epoksypropanu i 300 ml izo- propanolu i mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, przy czym 30 powstaje klarowny roztwór. Roztwór ten odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym^cisnieniem, a krysta¬ liczna pozostalosc przekrystalizowuje z toluenu, otrzymujac l-(2,3-dwunitrofenoksy)-2"hydroksy-3- Ill-rzed.butyloaminopropan o temperaturze topnie- 35 nia 124—125°. d) Zawiesine 0,5 g niklu Raneya w 20 ml etano¬ lu ogrzewa sie, mieszajac, do temperatury wewne¬ trznej 65—70°. Nastepnie z dwóch wkraplaczy wkrapla sie równoczesnie roztwór 2,3 g l-(2,3-dwu- 40 nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopro- panu w 40 ml czterowodorofuranu i roztwór 3,6 ml wodzianu w 40 ml etanolu. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 65—70° odsacza katalizator, przesacz odparowuje pod 45 zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w eterze etylowym, roztwór eterowy -traktuje we¬ glem aktywnym i saczy. Po zatezeniu przesaczu i dodaniu eteru naftowego otrzymuje sie l-(2,3-dwu_ aminofenoksy)-2-hydroksy-3-III-rzed.butyloamino- 50 propan o temperaturze topnienia 73—75°.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie I—III wytwarza sie z odpowiednich substratów nastepujace zwiazki: 55 a) 8-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propylok- sy)-2,3-dwuwodoro-(4H)-benz[5,6]-oksazynon-3 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 182—183°; b) 7-(3-IiI-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propylok- 60 sy)-(4H)-l,3-benzoksazyn-(lH)-on-2 w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 243—244°; . c) 4-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksyHpropylok- sy)-3-n-butylobenzimidazolon-2 w postaci chlorowo¬ dorku o temperaturze topnienia 226—227°; 65 d) 4-(3-izopropyloamino-2-hydroksy-propyloksy)-112 442 11 12 benzimidazolon-2 w postaci chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 231—232°; e) 4-(III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -3-metylobenzimidazolon-2 w postaci chlorowodor¬ ku o temperaturze topnienia 246—248° (z rozkladem); f) 4-[3'-(l^fenylopropylo-2-amino)-2-hydroksy-pro- pyloksy]-benzimidazolon-2 w postaci fumaranu (1:1) o temperaturze topnienia 186—188°; g) 4-[3-(2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino) -2- hydroksy-propyloksy]-benzimidazolon-2 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 230—232°; h) 4-[3-(2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-etyloami- no)-2-hydroksy-propyloksy]-benzimidazolon-2 w po¬ staci chlorowodorku o temperaturze topnienia 249— 251°, spiekajacego sie w temperaturze 243°; i) 7-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propylok- sy)-(3H)-benzoksazolon-Z w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 221—224°; oraz k) 5-(3-izopropyloamino-2-hydroksypropyloksy)-l, 2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketochinazolina w posta¬ ci chlorowodorku o temperaturze topnienia 290—294° (z rozkladem). tyloamino-2-hydroksypropyloksy)-aniline w obec¬ nosci metanolanu sodowego przeksztalca sie w 5- (3-III-rz.butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)-3,4- dwuwodoro-(lH)-chinazolinon-2, a ten ewentual- 5 nie przeprowadza sie w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2- (3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy) -6- -ureidobenzamid w obecnosci metanolanu sodowe¬ go przeksztalca sie w 5-(3-IlI-rz.-butyloamino-2- -hydroksy-propyloksy) - (IH) (3H-chinazolinodion-2,4, a ten ewentualnie przeprowadza sie w sól. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-chlorokarbonyloamino-3-aminofenoksy-2-hy- droksy-3-III-rz.-butyloaminopropan przeksztalca sie w 4-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -benzimidazolon-2, a ten ewentualnie przeprowadza sie w sól. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-chlorokarbonylo-metyloamino-3-aminofenoksy)- -2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropan przeksztal¬ ca sie w 4-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-pro- pyloksy)-3-metylobenzimidazolon-2, a ten ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1- (2-chlorokarbonylo -n-butyloamino-3-aminofenok- sy)-2-hydroksy-3-III.-rz.-butyloaminopropan prze¬ ksztalca sie w 4-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy- -propyloksy)-3-n-butylobenzimidazolon-2» a ten e- wentualnie przeprowadza sie w sól. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-hydroksymetylo-3-karbometoksy-aminofenók- sy)-2-hydroksy-propyloksy-3-III-rz.-butyloamino- propan w obecnosci metanolu sodowego przeksztal¬ ca sie w 8-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-pro- pyloksy)-2,3-dwuwodoro-(4H)-benz[5,6]oksazynon-3, a ten ewentualnie przeprowadza sie w sól. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-hydroksymetylo-3-metoksykarbonyloamino- -fenoksy) -2- hydroksy -3-III-rz.-butyloamino-propan w obecnosci metanolu sodowego przeksztalca sie w 7-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -(4H)-benzoksazyn-(lH)-on-2, a ten ewentualnie przeprowadza sie w sól. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1 - (2-hydroksy -3- metoksykarbonyloamino-fenoksy)- -2-hydroksy-3-III-rz.-butyloamino-propan w obec¬ nosci 50%-wej zawiesiny wodorku , sodowego w 1, 2-dwumetyloksyetanie przeksztalca sie w 7-(3-III- rz.-butyloamino-2-hydroksy-3-propyloksyM3H)-ben- zoksazolon-2, a ten ewentualnie przeprowadza sie w sól. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-amino-3-metoksykarbonyloamino-fenoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propan przeksztalca sie w 5-(3-izopropyloamino-2-hydroksypropyloksy- -l,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketochinoksazoline, a te ewentualnie przeprowadza sie w sól. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-K2-chlorokarbonylo-amino-3-aminofenoksy)-2- hydroksy-3-III-rz.-butyloamino-propan przeksztalca sie w 4-(3-izopropyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -benzimidazolon-2, a ten ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze i-(2-chlorx)karbonyloamino-3-aminofenoksy)-2-hy- Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiazków hydroksy-benzodwueterocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy przy wiazacym atomie wegla rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza przy wiazacym atomie wegla rózga- 30 leziona grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyalkilowa 0 3_5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alki¬ lowym lub alkoksylowym o^co najwyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, atomem chlorowca, 35 grupa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarba- moilowa lub N^dwualkilokarbamoilowa o co naj¬ wyzej 7 'atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jed¬ nakowe lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub 40. nizszy rodnik alkanoilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R3a oznacza grupe -N(R4)- lub -O-, przy czym R4 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R*13 oznacza grupe-CH2- 45 albo w przypadku, gdy R3» oznacza grupe -N(R4)- R3t oznacza grupe -C(=0)-, a n oznacza liczbe ze¬ ro lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe R3a albo poprzez grupe R3a zwiazana z grupa kar- 50 bonylowa ugrupowania karbamoilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze od zwiazku o wzorze 2» w którym R^ R2 i'R3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a X4 i X2 oznaczaja grupy dajace sie odszczepic z utworzeniem grupy karbonylowej, 55 zwiazanej w zwiazku o wzorze 1 z grupa R3 i atomem azotu, albo od soli tego zwiazku, odszcze- pia sie grupy X4 i X2 z utworzeniem grupy kar- - bonylowej, i otrzymany wolny zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól m ewentualnie przeprowadza sie w wolny^ zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-metoksykarbonylo-aminometylo-3-(3-III-rzed.bu- 65 15112 442 13 14 droksy-3-(l-fenylopropylo-2-amino-)propan prze¬ ksztalca sie w 4-[3-(l-fenylopropylo-2-amino)-2-hy- droksynpropyloksy]-benzimidazolon-2, a ten ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(2-chlorokarbonyloamino-3-aminofenoksy)-2-hy- droksy-3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino]- -propan przeksztalca sie w 4n[3-(3,4-dwumetoksy- fenylo-etyloamino)-2-hydroksy-propyloksy]-ben- zimidazolon-2, a ten ewentualnie przeprowadza sie w sól. 14. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiaz¬ ków hydroksybenzodwuheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy, przy wiazacym ato¬ mie wegla nierozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie we¬ gla nierozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub feny- loksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, gru¬ pa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, gru¬ pa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamoi- lowa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co najwy¬ zej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jed¬ nakowe lub. rózne, a nadto Ri oznacza nizsza, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe feny¬ loalkilowa lub fenoksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, podstawiona przez co najmniej 1 grupe metylenodwuoksylowa i ewen¬ tualnie podstawiona przez co najwyzej 2 jednako¬ we lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupe hydroksylowa, atom 10 15 20 25 30 35 chlorowca, grupe karbamoilowa, nizsza grupe N- -alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilokarbamoi- lowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym lacznie moga byc obec¬ ne co najwyzej 3 podstawniki, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwy¬ zej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R oznacza grupe -tf(R4)- lub -O-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R3b oznacza grupe -CH2- albo w przypadku, gdy R3a oznacza grupe -N(R4)-, R3b oznacza grupe -C(=0)-, a n oznacza liczbe zero lub 1, moze byc albo po¬ przez grupe R3a albo poprzez grupe R3b zwiazana z grupa karbonylowa ugrupowania karbamoilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze od zwiazków o wzorze 2, w którym RA, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X4 i X2 oznaczaja grupy dajace sie odszczepic z utworzeniem grupy karbo- nylowej, zwiazanej w zwiazku o wzorze 1 z grupa R3 i atomem azotu, albo td soli tego zwiazku, od- szczepia sie grupy XA i X2 z utworzeniem grupy karbonylowej, i otrzymany wolny zwiazek ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze l-(2-chlorokarbonyloamino-3-aminofenoksy)-2-hy- droksy-3-i[2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-etyloa- mino]-propan przeksztalca sie w 4-[3-<2-(3,4-mety- lenodwuoksyfenylo)-etyloamino)-2-hydroksy-pro- pyloksy]-benzimidazolon-2, a ten ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól R2-0 R,-HN-CH2-CH-CH2-0 Wzór 1 R3- (R3b)n- Wzór /a R2- 0 Ri-NH-CH,-CH-CH2-0 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL