Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów zwiazków hydroksy-benzodwuhete- rocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri oznacza niz¬ szy, przy wiazacym atomie wegla ewentualnie roz¬ galeziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla ewentualnie rozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyal- kilowa o 2—5 atomach wegla w nizszej czesci alki¬ lowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla, grupe hydroksylowa, grupe metyleno- dwuoksylowa, atomem chlorowca, grupa karbamo- ilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej cze¬ sci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 pod¬ stawniki jednakowe lub rózne, R2 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkanoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra oznacza grupe -N(R4)- lub -0-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik b alkilowy, R3 oznacza grupe -CH2- albo w przy- a b padku, gdy R3 oznacza grupe -N(R4)-, R3 oznacza grupe -C( =0)-, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe R albo poprzez b 3 grupe R3 zwiazana z grupa karbonylowa ugrupo¬ wania karbamoilowego, oraz soli tych zwiazków, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Nizszy rodnik alkilowy Ri zawiera korzystnie 3—5 10 15 25 30 atomów wegla i oznacza zwlaszcza rodnik izopro¬ pylowy lub III-rzed. butylowy, jak równiez rodnik II-rzed. butylowy lub l-metylo-2-butylowy.Podstawnikami nizszego rodnika alkilowego Ri moga byc na przyklad rodniki arylowe lub grupy aryloksylowe, w których aryl oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna, zwlaszcza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy. Podstawiony rodnik fenylowy zawiera na przyklad jako podsta¬ wniki nizsze rodniki alkilowe, grupy hydroksylo¬ we, nizsze grupy alkoksylowe, grupy metylenodwu- oksy, atomy chlorowca i/lub ewentualnie N-podsta- wione grupy karbamoilowe, przy czym podstawni¬ ki moga wystepowac w liczbie 1—3 i moga byc jed¬ nakowe lub rózne.Podstawiony nizszy rodnik alkilowy R! stanowi wiec ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym ato¬ mie wegla nizszy rodnik aryloalkilowy lub nizszy rodnik aryloksyalkilowy, zwlaszcza ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym na przyklad w sposób wyzej podany, ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik fenylo- alkilowy lub nizszy rodnik fenyloksyalkilowy, taki jak odpowiedni, ewentualnie (podstawiony w rod¬ niku fenylowym na przyklad w sposób wyzej po¬ dany rodnik 1-fenylo lub l-fenyloksy-2-propylowy lub rodnik 4-fenylo- albo 4-fenyloksy-2-butylowy, ponadto takze rodnik 2-fenylo-etylowy, przy czym podstawiony rodnik fenylowy moze byc podstawio¬ ny na przyklad nizszymi rodnikami alkilowymi, 112 441 *112 441 4 grupami hydroksylowymi, nizszymi grupami alko- ksylowymi, grupami metylenodwuoksy, atomami chlorowca i/lub ewentualnie N-podstawionymi gru¬ pami karbamoilowymi.W opisie niniejszym grupy lub zwiazki oznaczo¬ ne jako nizsze zawieraja, jesli nie zaznaczono ina¬ czej, korzystnie do 7, a zwlaszcza do 4 atomów we¬ gla.Nizsze rodniki alkilowe w przypadku, gdy nie stanowia podanych wyzej dla Ri szczególnych ozna¬ czen, oznaczaja na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izo- butylowy, II-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, n- -pentylowy, l-metylo-2-butylowy lub neopentylo- wy.Jako nizsze grti(py alkoksylowe wymienia sie na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propo- ksylowa, n-butoksylowa lub izobutoksylowa. Chlo¬ rowiec oznacza zwlaszcza atom chlprowca o liczbie atomowej od 35, to znaczy fluor lub brom, a zwla- szczk chlor. Grupa karbamoilowa jest korzystnie N-niepodstawiona, moze jednak tez stanowic na przyklad nizsza grupe N^alkilokarbamoilowa lub grupe N,N-dwualkilokarbamoilowa, na przyklad grupe N-metylokarbamoilowa, N-etylokarbamoilo- wa lub N,N-dwumetylokarbamoilowa.Nizsza grupa alkanoilowa oznacza na przyklad grupe acetylowa lub propionylowa, a zwlaszcza grupe piwaloilowa.Jako sole zwiazków o wzorze 1 wymienia sie zwla¬ szcza sole addycyjne z kwasami, w szczególnosci farmaceutycznie dopuszczalne, nie toksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami nieorganiczny¬ mi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromo- wodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, al¬ bo z odpowiednimi organicznymi alifatycznymi, cy- kloalifatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi lub heterocyklicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas pirogronowy, kwas benzoesowy, kwas antranilowy, kwas 4-hydro- ksybenzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooc¬ towy, kwas embonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas hadroksyetanosulfono- wy, kwas etylenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzeno- sulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas naftale- nosulfonowy, kwas sulfanilowy lub kwas cyklohek- syloaminosulfonowy. ^ Ze wzgledu na scisle zwiazki pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków oraz pod pojeciem soli nalezy rozumiec równiez ewentualnie odpowiednie sole wzglednie wolne zwiazki.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci race- matów albo w postaci enancjomerów. Nowe zwiaz¬ ki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza silne i dlugotrwale dzialanie blokujace beta-receptory, co mozna stwierdzic na podstawie odpowiednich badan farmakologicznych [np. Meier i inni, Arzneimittelforschung, tom 20, str. 1890 (1970)]. Tak na przyklad nowe zwiazki hamuja izo- proterenolowy czastoskurcz na izolowanym sercu swinki morskiej (wedlug Langendorffa) w zakresie stezen okolo 0,001 (xg/ml oraz hamuja izoprotereno- lowy czestoskurcz i rozszerzanie naczyn na uspio¬ nym kocie w zakresie dawkowania okolo 0,0003 5 do 0,3 mg/kg przy podawniu dozylnym. Nowe zwiaz¬ ki mozna wiec stosowac jako srodki blokujace be¬ ta-receptory, na przyklad przy leczeniu zaklócen rytmu serca (arytmia) oraz wiencowych schorzen serca, takich jak Angina pectoris, a takze jako srod¬ ki obnizajace cisnienie krwi do leczenia nadcisnie¬ nia. Ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie kardio- stymulujace, które mozna wykazac na izolowanym przedsionku serca swinki morskiej jako wzmoze¬ nie czestotliwosci uderzen serca i kurczliwosci mie¬ snia sercowego w zakresie stezen okolo 0,003—3 Hg/ml. Dzialanie to mozna ponadto stwierdzic na uspionym kocie w postaci podwyzszenia czestotli¬ wosci uderzen serca i maksymalnej predkosci wzro¬ stu cisnienia (dp/dt) w lewej komorze w zakresie dawkowania okolo 0,0003—0,3 mg/kg dozylnie.Zwiazki o takiej czynnosci kardiostymulujacej wy¬ wieraja mniejszy wplyw na funkcje serca, niz sub¬ stancje, które nie posiadaja tych dodatkowych wla¬ sciwosci, Niektóre sposród nowych zwiazków wykazuja po¬ nadto wlasciwoslci blokujace alfa-receptory, co mo¬ zna wykazac na przyklad na izolowanej krezce szczura z obiegiem krwi w zakresie stezen okolo 0,03—3 fig/ml w postaci hamowania zwezenia na¬ czyn indukowanego noradrenalina. Dzieki temu dzialaniu mozna uzyskac na przyklad korzystniejsza czynnosc obnizajaca cisnienie krwi.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie roz¬ galeziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rod¬ nik alkilowy o 3—5 atomach wegla który przy ato¬ mie wegla róznym od atomu wiazacego moze byc podstawiony rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawionym grupa hydroksylowa, nizszym rod¬ nikiem alkilowym, na przyklad rodnikiem metylo¬ wym, nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad grupa metoksylowa, grupa metylenodwuoksy lub atomem chlorowca, na przyklad chloru, albo moze byc pod¬ stawiony grupa fenyloksylowa ewentualnie zawie¬ rajaca jako podstawnik grupe karbamoilowa, R2 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza grupe o wzo¬ rze la, w której R3 oznacza grupe -NH- lub -0- oraz -NR4-, przy czym R4 oznacza nizszy rodnik al- b kilowy, a R3 i p. maja znaczenie wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez 1 b grupe R3 albo poprzez grupe R3 albo sole, zwla¬ szcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla albo ewentualnie podstawiony w czesci fenylowej nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad grupa metoksylowa, albo grupa metyle¬ nodwuoksy nizszy rodnik 2-fenylo-alkilowy, w któ¬ rym nizszy rodnik alkilowy zawiera od 3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza gru¬ pe o wzorze la, w której R3 oznacza -0-, a zwla- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 441 5 6 szcza -NH-, a takze -NCH8- lub -N-(CH2)8-CH8-, a Rg i n maja znaczenie wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w którym n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez grupe R| albo poprzez grupe R3, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza rozgaleziony przy wiazacym ato¬ mie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza grupe o wzorze la, w której R3 oznacza grupe o wzorze -NH- lub o wzorze -NCH8- lub -N-(CH2)8- -CH8, a n oznacza zero, albo ich sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylowa albo grupa 3,4-metylenodwuoksy nizszy rodnik 2- -fenyloalkilowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 atomów wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, a R8 oznacza grupe o wzorze la, w której R oznacza grupe o wzorze -NH- lub o wzorze -NCH8- lub N-(CH2)8-CH8, a n oznacza zero, albo sole, zwla¬ szcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Cenne wlasciwosci maja takze zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 ato¬ mach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, a R8 oznacza grupe o wzorze la, w której R3 ozn?.cza -0-, a Rg oznacza grupe o wzorze -CH2-, przy zcym n oznacza zero lub 1, z tym, ze grupa o wzorze la, w której n oznacza 1 moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez grupe Rf albo poprzez grupe R3, albo sole, zwla¬ szcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami tych zwiazków. " Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1 opisane w przykladach, albo sole, zwlaszcza farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem analogicznym do znanych metod.I tak nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem, po¬ legajacym wedlug wynalazku na tym, ze w no¬ wym zwiazku o wzorze 2, w którym Ri i R8 maja znaczenie podane, i przynajmniej jeden z podsta¬ wników Xi i X2 oznacza grupe dajaca na drodze hydrogenolizy zastapic sie wodorem, a drugi atom wodoru albo grupe dajaca na drodze hydrogenoli¬ zy zastapic sie wodorem, albo Xi i X2 razem ozna¬ czaja grupe odszczepialna na drodze hydrogenoli¬ zy, dajaca sie zastapic dwoma atomami wodoru zwiazanymi z atomem tlenu lub azotu, albo w soli tego zwiazku, grupe Xi i/lub X2 zastepuje sie na drodze hydrogenolizy wodorem i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wol¬ ny zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery.Odszczepienie grupy Xi i/lub X2 prowadzi sie droga redukcji, przy czym w zwiazkach wyjscio¬ wych o wzorze 2 grupa Xx korzystnie oznacza gru¬ pe dajaca sie zastapic wodorem, a X2 oznacza zwla¬ szcza atom wodoru.Szczególnie korzystna dajaca sie odszczepiac gru¬ pa Xi jest zwlaszcza dajaca sie odszczepiac na dro¬ dze hydrogenolizy nizsza grupa a-aryloalkilowa, taka jak ewentualnie podstawiona nizsza grupa 1- -fenylo-alkilowa, w której podstawnikami, zwlasz¬ cza skladnika fenylowego, moga byc nizsze grupy alkilowe, na przyklad grupy metylowe lub III-rzed. butylowe, grupy hydroksylowe, nizsze grupy alko- ksylowe, na przyklad grupy metoksylowe, atomy chlorowca, na przyklad chloru lub bromu i/lub gru¬ py nitrowe, a zwlaszcza grupa benzylowa. Grupa Xx moze równiez stanowic grupe dajaca sie odszcze¬ piac na drodze solwolizy, na przyklad hydrolizy lub rozszczepiania kwasowego, ponadto grupe da¬ jaca sie odszczepiac na drodze redukujacej, na przy¬ klad na drodze hydrogenolizy, taka jak odpowie¬ dnia grupa acylowa, na przyklad grupa acylowa or¬ ganicznego kwasu karboksylowego, taka jak niz¬ sza grupa alkanoilowa, na przyklad grupa acety- lowa, albo grupa aroilowa, na przyklad grupa ben- zoilowa, ponadto grupa acylowa, pólestru kwasu weglowego, taka jak nizsza grupa alkoksykarbony- lowa, na przyklad grupa metoksykarbonylowa, eto- ksykarbonylowa lub III-rzed. butyloksykarbonylo- wa, nizsza grupa 2-chlorowco-alkoksykarbonylowa, na przyklad grupa 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- lowa lub 2-jodoetoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa 1-fenyloalkoksykarbony¬ lowa, na przyklad grupa' benzyloksykarbonylowa lub grupa dwufenylometoksykarbonylowa, albo gru¬ pa aroilometoksykarbonylowa, na przyklad grupa fenacyloksykarbonylowa, albo grupa acylowa orga¬ nicznego kwasu sulfonowego, takiego jak aroma¬ tyczny kwas sulfonowy, zwlaszcza ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenylosulfonylowa, w której jako podstawniki moga wystapowac grupy wyszczegól¬ nione wyzej jako podstawniki nizszej grupy 1-fe- nyloalkilowej, a zwlaszcza grupa 4-,metylofenylo- sulfonylowa ,,ponadto ewentualnie podstawiona niz¬ sza grupa 1-polifenyloalkilowa, w której podstawni¬ ki zwlaszcza skladnika fenylowego, maja na przy¬ klad wyzej podane znaczenie, a zwlaszcza oznacza¬ ja grupe trytylowa.Dajaca sie zastapic wodorem grupa X2 jest ko¬ rzystnie równiez grupa dajaca sie odszczepiac na drodze hydrogenolizy, taka jak jedna z wyzej omó¬ wionych, ewentualnie podstawionych nizszych grup 1-fenylo-alkilowych, a zwlaszcza grupa benzylowa.Moze ona równiez stanowic jedna z wyszczególnio¬ nych dla Xr grup acylowych dajacych sie odszcze¬ piac na drodze solwolizy, na przyklad alkoholizy, albo droga redukujaca, ponadto wielorozgaleziona przy wiazacym atomie wegla, ewentualnie podsta¬ wiona alifatyczna lub aralifatyczna grupa weglo¬ wodorowa, taka jak nizsza grupa III-rzed. alkilo¬ wa, na przyklad grupa III-rzed. butylowa, albo grupa trytylowa.Grupa dajaca sie odszczepiac utworzona lacznie przez podstawniki X! i X2 stanowi zwlaszcza grupa dajaca sie odszczepiac na drodze hydrogenolizy, ta¬ ka jak ewentualnie nie podstawiona nizsza grupa 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 112441 8 1-fenylo-alkilidenowa, w której jako podstawniki wystepuja na przyklad nizsze rodniki alkilowe, ta¬ kie jak rodnik III-rzed. butylowy, grupa hydroksy¬ lowa, nizsze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca i/lub grupy nitrowe, zwlaszcza grupa benzylode- nowa,, oraz grupy dajace sie odszczepiac na drodze solwoiizy, zwlaszcza hydrolizy, takie jak nizsze gru¬ py alkilidenowe, na przyklad grupa metylenowa albo izopropylidenowa, albo grupa cykloalkilideno- wa, na przyklad grupa cykloheksylidenpwa. Dal¬ szym przykladem grupy utworzonej lacznie przez podstawniki Xi i X2 jest grupa dwuacylowa kwasu weglowego lub kwasu tioweglowego, to jest gru¬ pa karbonylowa wzglednie tiokarbonylowa.Zwiazki wyjsciowe stosowane w postaci soli wpro¬ wadza sie korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza odpowiednich soli z kwasami nieorganicznymi, na przyklad z kwasami mineral¬ nymi, oraz z kwasami organicznymi.Grupy Xx i/lub X2 dajace sie odszczepiac na dro¬ dze hydrogenolizy, zwlaszcza ewentualnie podsta¬ wione nizsze grupy 1-fenyloalkilowe, a takze odpo¬ wiednie grupy acylowe, takie jak ewentualnie pod¬ stawione nizsze grupy 1-fenyloalkoksykarbonyIo¬ we, oraz utworzone lacznie przez podstawniki X! i X% ewentualnie podstawione nizsze grupy 1-feny- loalkiiodenówe, mozna odszczepiac droga, trakto¬ wania katalitycznie aktywnym wodorem, na przy¬ klad wodorem w obecnosci katalizatora niklowe¬ go, takiego jak nikiel Raneya, albo odpowiedniego katalizatora z metalu szlachetnego.Jako grupy Xt i/lub X2 dajace sie odszczepiac na drodze redukujacej wymienia sie tez takie grupy, które mozna odszczepiac za pomoca traktowania chemicznym srodkiem redukujacym, zwlaszcza re¬ dukujacym metalem lub redukujacym zwiazkiem metalu. Jako takie grupy wymienia sie zwlaszcza nizsza grupe 2-chlorawco-alkoksykarbonylowa al¬ bo grupe aroilometoksykarbonylowa, które mozna odszczepiac droga traktowania redukujacym meta¬ lem lub redukujacym zwiazkiem metalu. Jako ta¬ kie grupy wymienia sie zwlaszcza nizsza grupe 2- -chlorowco-alkoksykarbonylowa albo grupe aroilo¬ metoksykarbonylowa, które mozna odszczepiac dro¬ ga traktowania redukujacym metalem ciezkim ta¬ kim jak cynk, albo redukujaca sola metalu ciez¬ kiego, taka jak sól chromawa, na przyklad chlo¬ rek lub octan chromawy, na ogól w obecnosci or¬ ganicznego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas mrówkowy lub kwas octowy oraz wody. Dajace sie odszczepiac na drodze redukujacej grupy arylosul- fonowe, zwlaszcza stanowiace grupe Xlf mozna za¬ stapic wodorem na przyklad przez traktowanie me* talem alkalicznym, na przyklad litem lub sodem, iv amoniaku albo droga redukcji elektrolitycz- lej.Reakcje powyzsza mozna prowadzic w znany spo¬ sób, zwykle w obecnosci rozpuszczalnika lub mie¬ szaniny rozpuszczalników, przy czym odpowiednie skladniki reakcji równiez moga spelniac role roz¬ puszczalnika i ewentualnie stosujac chlodzenie lub ogrzewanie, na przyklad w temperaturze okolo —20°C do okolo +150°C, w naczyniu otwartym lub zamknietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosferze azotu.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wy¬ twarzac analogicznie do znanych sposbów, na przy¬ klad przez traktowanie zwiazku o wzorze 3 zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w których to wzorach Ri i Rs maja znaczenie wyzej podane, xj ma znaczenie podane wyzej dla X2, jedna z grup Xj i xj ozna¬ cza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, a druga oznacza grupe o wzorze -NH(Xi), w której Xi ma znaczenie wyzej podane, z tym, ze przynaj¬ mniej jedna z grup Xi i X2 ma znaczenie inne niz atom wodoru, albo xj i xj razem twdrza wiaza¬ nie, a xj oznacza grupe -NH(Xi), w której Xi ma znaczenie inne niz atom wodoru. Reakcje powyzsze prowadzi sie w znany sposób^ W zaleznosci od warunków reakcji i stosowanych zwiazków wyjsciowych nowe zwiazki otrzymuje sie w postaci wolnej lub w postaci soli, przy czym no¬ we zwiazki albo ich sole moga wystepowac takze jako hemi-, mono-, seskwi- lub polihydraty. Sole nowych zwiazków, na przyklad sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, mozna w znany sposób prze¬ prowadzac w wolne zwiazki, na przyklad przez trak¬ towanie substancjami zasadowymi, takimi jak wo¬ dorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali al¬ kalicznych, albo wymieniacie jonowe, a ewentual¬ nie otrzymane sole metali, na przyklad sole metali alkalicznych, na przyklad przez traktowanie sub¬ stancjami kwasnymi, takimi jak kwasy mineralne.Otrzymne wolne zwiazki mozna z kolei przepro¬ wadzac w sole addycyjne z kwasami w znany spo¬ sób, na przyklad przez traktowanie kwasami orga¬ nicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak wyzej wymienione, przy czym stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli o za¬ stosowaniu farmaceutycznym.Te i inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków o wzorze 1 z kwasami, na przyklad pi- kryniany lub nadchlorany, mozna stosowac rów¬ niez do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zwiazki przeprowadza sie w sole, oddziela je i oczyszcza i z soli ponownie uwalnia wolne zwiazki.Nowe zwiazki w zaleznosci od uzytych zwiazków wyjsciowych i sposób postepowania moga wyste¬ powac jako enancjomery lub racematy.Otrzymane racematy mozna rozlozyc na enancjo¬ mery w znany sposób, na przyklad droga przekry- stalizowania z optycznie czynnego rozpuszczalnika, przez traktowanie odpowiednimi mikroorganizma¬ mi albo przez reakcje z optycznie czynnym zwiaz¬ kiem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym, zwlaszcza z odpowiednim kwasem, i rozdzielanie tak otrzymanej mieszaniny soli, na przyklad na za¬ sadzie ich róznej rozpuszczalnosci, na poszczególne diastereomeryczne sole, w których mozna uwalniac enancjomery przez traktowanie odpowiednim srod¬ kiem. Jako optycznie czynne kwasy korzystnie sto¬ suje sie na przyklad postac D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosi^lfonowy, kwas gluta¬ minowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy.Korzystnie wyodrebnia sie bardziej aktywny spo¬ sród obydwu antypodów.Wynalazek obejmuje równiez te warianty spo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 441 9 10 sobu; w których skladnik reakcji wystepuje ewen¬ tualnie w postaci soli.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosu¬ je sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania zwiazków koncowych okreslonych na wstepie jako korzystne, a zwlaszcza szczególnie korzystne. , Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci na przy¬ klad preparatów farmaceutycznych zawierajacych farmakologicznie czynna ilosc aktywnej, ewentual¬ nie wraz z nieorganicznymi lub organicznymi, sta¬ lymi lub cieklymi, farmaceutycznie dopuszczalny¬ mi nosnikami. Preparaty te nadaja sie na przyklad do stosowania dojelitowego, na przyklad doustne¬ go, albo pozajelitowego. Tak na przyklad mozna sto¬ sowac tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawieraja¬ ce substancje czynna wraz z z rocienczalnikami, takimi jak laktoza, deksatroza, sacharoza, manni- tol, sorbitol, celuloza i/lub gliceryna, i/lub srodkami zwiekszajacymi poslizg, takimi jak ziemia okrzem¬ kowa, talk, kw?.s stearynowy lub jego sole, na przy¬ klad stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy. Tabletki moga zawierac r równiez srodki wiazace, takie jak glinokrzemian magnezu, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulo- zy i/lub poliwinylopirolidon, oraz ewentualnie srod¬ ki rozsadzajace, takie jak skrobia, agar, kwas al¬ ginowy lub jego sole, na przyklad alginian sodowy, i/lub srodki musujace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki polepszajace smak i substancje slodzace. Nowe farmakologicznie czynne zwiazki mozna stosowac w postaci preparatów pozajelito¬ wych albo roztworów do infuzji. Roztwory takie stanowia korzystnie izotoniczne wodne roztwory lub zawiesiny, przy czym w przypadku preparatów lio¬ filizowanych, zawierajacych substancje czynna sa¬ ma lub razem z nosnikiem, na przyklad z mannitem, mozna je wytwarzac przed uzyciem. Preparaty far¬ maceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawie¬ rac substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emul¬ gujace, substancje ulatwiajace rozpuszczanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub sub¬ stancje buforowe. Preparaty farmaceutyczne zawie¬ rajace ewentualnie dalsze farmakologicznie czynne substancje wytwarza sie w znany sposób, na przy¬ klad za pomoca konwencjonalnych sposobów mie¬ szania, granulowania, drazowania, rozpuszczania i liofilizacji. Preparaty te zawieraja okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50%, a liofilizaty do 100% sub¬ stancji czynnej.Dawkowanie zalezy od róznych czynników, takich, jak sposób podawania, rodzaj, wiek i/lub indywi¬ dualny stan. Dzienna dawka do podawania doust¬ nego wynosi okolo 1—15 mg dla stalocieplnych o wadze okolo 10 kg.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatura podana jest w sto¬ pniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 10,9 g 5-[3-benzylo-III- -rzed.butyloamino)-2-hydroksy^propyloksy]-3,4- -dwuwodoro-lH-chinazolinonu-2 w 220 ml dwume- tyloformamidu z dodatkiem 1 g katalizatora z pal¬ ladu osadzonego na weglu uwodornia sie w wa¬ runkach normalnych az do zakonczenia pobierania wodoru .Po przesaczeniu i odparowaniu przesaczu otrzymuje sie surowe krysztaly 5-(3-III-rzed.buty- loamino-2-hydroksy-propyloksy)-3,4-dwuwodoro- -lH-chinazolinonu-2- o temperaturze topnienia 204—205°. Po wprowadzeniu 1 równowaznika chlo¬ rowodoru do roztworu tego zwiazku w mieszani¬ nie 150 ml izopropanolu i 10 ml metanolu otrzy¬ muje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 274—275°.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: a) Roztwór 226 g 1,3-dwunitrobenzenu i 174 g alkoholu alllilowego w 2000 ml dioksanu ogrzewa sie w temperaturze 40° i w ciagu okolo 10 minut zadaje roztworem 196 g cyjanku potasu w 400 ml wody, przy czym temperatura wzrasta do okolo 60°. Mieszanine miesza sie w* ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 80°, chlodzi do temperatury okolo 10°, saczy przez ziemie okrzemkowa,' a przesacz odpa¬ rowuje. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 2 litrach octanu etylu i roztwór przemywa 5-kro- tnie porcjami po 1 litrze wody. Ciemna faze orga¬ niczna klaruje sie weglem aktywnym i zelem krze¬ mionkowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzy¬ skuje sie ciemnoczerwona, czesciowo krystaliczna pozostalosc, z której po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie 2-alliloksy-6-nitro-benzonitryl o tem¬ peraturze topnienia 102—104°. Dalsza ilosc tego zwiazku otrzymuje sie droga chromatografii na 2 kg zelu krzemionkowego i eluowanie toluenem (frakcja 17—35 na 1 litr toluenu). b) Do roztworu 26,8 g kwasu m-chloronadbenzo- esowego (85%) w 1 litrze chloroformu wprowadza sie 22,5 g 2-alliloksy-6-nitro-benzonitrylu i miesza¬ nine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°. Mieszanine utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 24 godzin, po czym chlodzi i roztwór prze¬ mywa porcjami po 100 ml 1 n roztworu siarczynu sodu, 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i wody.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparo¬ waniu roztworu otrzymuje sie bezbarwna krystali¬ czna pozostalosc, która rozciera sie z 20 ml izopro¬ panolu, odsysa, i suszy pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac surowy 2-(2,3-epoksypropyloksy)-6-ni- tro-benzcnitryl o temperaturze topnienia 131—135°, który stosuje sie dalej w: postaci srirowego pro¬ duktu. c) Zawiesine 23,4 g 2-<2,3-epoksy-propyloksy)-6- -nitrobenzonitrylu i 34,6 g N-benzylo-III-rzed.bu- tyloaminy w 550 ml izopropanolu ogrzewa sie pud chlodnica zwrotna az do utworzenia roztworu, a ten ogrzewa jeszcze dalej w ciagu &—10 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 1- -(N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-3-(2-cyjano-3- -nitro-fenoksy)-2-propanol o temperaturze topnie¬ nia 120—122°. Podczas zatezenia przesaczu otrzy¬ muje dalsza ilosc tego zwiazku. d) W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i wkraplacz rozpuszcza sie droga ogrzewa¬ nia do wrzenia 28,0 l-(N-benzylo-III-rzed.butyloa- mino)-3-(2-cyjano-3-nitro-fenoksy)-2-propanolu w 350 ml etanolu. Po dodaniu okolo 0,5 ml zawiesiny niklu Raneya wkrapla sie, utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia, 18,2 g wódziami hydrazyny w 20 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 441 11 12 ml etanolu tak, aby nastepowalo silne wydzielanie sie gazu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine o- grzewa sie w ciagu dalszej 1/2 godziny do wrzenia, po czym chlodzi, saczy przez ziemie okrzemkowa, a presacz odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej stanowi surowy amid .kwasu 6-[2-hydroksy-3- ^N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-propyloksy]-an- traaiilowego i poddaje sie go dalszej obróbce bez dalszego oczyszczania. e) Roztwór 27 g amidu kwasu 6-[2-hydroksy-3- -(N-benzylo-III^rzed.butyloamino)npropyloksy]-an- tranilowego w 400 ml czterowodorofuranu wkrapla sie w atmosferze azotu do zawiesiny 8,3 g wodorku litowoglinowego w 100 ml czterowodorofuranu. Na¬ stepnie miesza sie w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje dalsze 8,0 g wodorku li¬ towoglinowego i ponownie ogrzewa do wrzenia w ciagu 60^65 godzin. Chlodzac lodem rozklada sie nadmiar wodorku litowoglinowego za pomoca 17 ml stezonego lugu sodowego i 40 ml wody. Osad odsysa sie, przemywa 50 ml czteraojwodorofuranu i odparowuje polaczone przesacze. Otrzymuje sie surowa 2-aminoJnetylo-3-[2-hydroksy-3-(N-benzylo- -III-rzed.butyloamino)propylaksy]aniline w postaci oleju z którego ,po rozpuszczeniu w metanolu i wprowadzeniu chlorowodoru do reakcji kwasnej otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 260—265°. f) 5,3 g estru metylowego kwasu chloromrówko- wego wkrapla sie, mieszajac i chlodzac lodem, w temperaturze 15—20° do roztworu 16,2 g 2-ami- nometylo-3-[2-hydroksy-3-(N-benzylo-III-rzed.bu- tyloamino)-propyloksy]aniliny w mieszaninie 150 ml izopropanolu i 150 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej, po czym odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody, roztwór ekstrahuje 50 ml eteru, faze wodna alkalizuje sie stezanym amoniakiem i trzykrotnie ekstrahuje iporcjami po 200 ml octanu etylu. Pozostalosc otrzymana po od¬ parowaniu fazy organicznej irozpuszcza sie w 50 ml metanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna z 4,86 g metanolanu sodu w ciagu 3 godzin. Tworzacy sie przy tym stopniowo kry¬ staliczny osad odsysa sie po ochlodzeniu miesza¬ niny reakcyjnej w kapieli lodowej, otrzymujac 5- -[3- propyloksy]-3,4-dwuwódoro-lH-chinazolinon-2 o temperaturze topnienia 215—217°.Przyklad II. Roztwór 7,0 g 5-[3-(N-benzylo- -III.rzed.butyloamino)-2-hydroksynpropyloksy]-(lH) (3H)-chinazoliinonu-2,4 w 200 ml 2-metoksy-etanolu po dodaniu 1 g katalizatora z palladu osadzonego na weglu (5%) uwodornia sie w warunkach nor¬ malnych po pobraniu obliczonej ilosci wodoru. Po przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie krystaliczna pozostalosc, która miesza sie z 10 ml izopropanolu i nastepnie odsysa, otrzymujac 5^3-III-rzed.butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -<1H) (3H)-chinazolinódion-2,4 o temperaturze top¬ nienia 271—275°. Chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 298—305° (z rozkladem).Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w sposób nastepujacy: a) 16 g otrzymanego wedlug przykladu IVd su¬ rowego amidu kwasu 6-[3~(N-benzylo-III-rzed.bu- tyloamino(-2-hydroksypropyloksy]-antranilowego rozpuszcza sie w 45 ml lodowatego kwasu octowego i zadaje roztworem 7,45 g cyjanianu potasu w 25 ml 5 wody. Wskutek reakcji egzotermicznej temperatura wewnetrzna mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 41°.Roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, wylewa do 200 ml wody i al¬ kalizuje 2 n roztworem sody. Wytracone krysztaly 2-[3-(N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-2-hydroksy- -propyloksy]-6-uroidobenzamidu odsysa sie i prze- krystalizowuje w niewielkiej ilosci izopropanolu.Temperatura topnienia produktu wynosi (158°, 163—167°C). b) Do roztworu 0,65 g sodu w 100 ml absolutnego etanolu wprowadza sie 9,7 g 2-[3-(N-benzylo-III- -rzed.butyloamino)-2-hydroksy^propyloksy]-6-ure- ido-benzamidu i ogrzewa sie zawiesine, mieszajac pod chlodnica zwrotna az do momentu, w którym nie mozna juz zaobserwowac oddzielania amoniaku (okolo 5—6 godzin). Zawiesine chlodzi sie, odsysa krysztaly, przemywa je 20 ml etanolu i nastepnie woda. Po wysuszeniu pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 90° w ciagu 14 godzin otrzymany 5-[3-(N-benzylo-IlI-rzed.butyloamino)-2-hydroksy- propyloksy]-(lH) (3H)-chinazolinodion-2,4 wykazuje temperature topnienia 190—192°C.Przyklad III. 3,7 g 7-[3-(N-benzylo-III-rzed. butyloamino)-2-hydroksy-prqpyloksy]-2-(lH)-ben- zaksazolanu w 70 ml metanolu uwodornia sie z do¬ datkiem 0,4 g katalizatora z palladu osadzonego na weglu w warunkach normalnych az do zakonczenia pobierania wodoru. Katalizator odsacza sie, po czym przesacz zobojetnia 5n roztworem chlorowodoru w etanolu. Odparowuje i otrzymany jako pozostalosc olej zadaje acetonem w celu wykrystalizowania produktu. Otrzymuje sie chlorowodorek 7-(3-III- -rzed.butyloamino-2-hydroksy^propyloksy)-2(3H)- -benzoksazolonu, który po przekrystalizowaniu z metanolu/acetonu topnieje w temperaturze 221 do 224°C.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w sposób nastepujacy. a) Do roztworu 140 g octanu o-alliloksy-fenylo- wego i 100 ml chlorku acetylu w 300 ml swiezo destylowanego czterochlorku wegla wprowadza sie porcjami, mieszajac i chlodzac kapiela z lodu i soli kuchennej, w temperaturze —5° do —15° 125 g drobno sproszkowanego, wysuszonego azotanu sre¬ bra. Temperature mieszaniny reakcyjnej podnosi sie stqpniowo w ciagu 3 godzin do 20°, saczy, prze¬ sacz przemywa nasyconym roztworem mocznika w wodzie i odparowuje. Otrzymuje sie jasnobrazo- wa oleista pozostalosc, która chromatografuje sie na 800 g zelu krzemionkowego za pomoca toluenu we frakcjach po 250 ml. Frakcje 1—4 odrzuca sie.Z frakcji 5 i 6 oraz 7—11 wyodrebnia sie skladnik wrzacy w temperaturze 125^135° (0,1 tor, stano¬ wiacy ester fenylowy kwasu 2-alliloksy-3-nitrooc- towego. b) 31,0 g zwiazku otrzymanego wedlug punktu a) rozpuszcza sie w 200 ml etanolu, zadaje 40 ml lOn roztworu chlorowodoru w etanolu i ogrzewa do 'wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po odparowaniu roztworu, przemyciu woda i desty- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00112 441 13 14 lacji przy cisnieniu 0,06 tor otrzymuje sie 2-allilo- ksy-3^nitrofenol o temperaturze wrzenia 90—103° (0,0,6 tor). c) 10,0 g 2-alliloksy-3-nitrofenolu, 27 g weglanu potasu i 54 ml epichlorohydryny w 300 ml acetonu miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15—20 godzin. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej i od¬ parowaniu przesaczu otrzymuje sie surowy 2-alli- loksy-1-<2,3-epoksy-propyloksy)-3-nitrobenzen, któ¬ ry bez dalszej obróbki mozna stosowac do dalszej reakcji. d) 14 g surowego 2-alliloksy-l-(2,3-epoksy-pro- pyloksy)-3-nitrobenzenu i 11,0 g N-benzylo-III-rzed. butyloaminy utrzymuje sie w stanie wrzenia w 70 ml izoproipanolu w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Po zobojetnieniu za pomoca stezonego kwa¬ su solnego l-(2-alliloksy-3-nitrofenoksy)-3-(N-ben- zylo-III-rzed.butyloamino)-2-propanol wykrystali- zowuje w postaci chlorowodorku, który po przekry- stalizowaniu w metanolu/izopropanolu topnieje w temperaturze 206—209° z wydzielaniem gazu. Za¬ sada stanowi olej. e) Roztwór 19,4 g l-(2-alliloksy-3-nitro-fenoksy)- -3{N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-2-propanolu w mieszaninie 350 ml etanolu, 35 ml wody i 5 ml trój- etyloaminy miesza sie z dodatkiem 1 g tris-(trój- fenylofosfino)-chlorku rodu w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna. Po przesaczeniu odparowaniu przesaczu otrzymuje sie surowy l-(N-benzylo-III- -rzed.butyloamino)-3-(2-hydroksy-3-nitrofenoksy)- -2-propanol w postaci ciemnoczerwonego oleju, któ¬ ry stosuje sie w dalszej reakcji bez oczyszczania. f) Roztwór 16,1 g surowego 1-(N-benzylo-III-rzed. butyloamino)-3-(2-hydroksy-3-nitro-fenoksy)-2-pro- panolu iw 150 ml etanolu redukuje sie analogicznie do przykladu Id) za pomoca 15 ml wódziami hydra¬ zyny i niklu Raneya do l-(N-benzylo-III-rzed.bu- tyloamino)-3-(3-amino-2-hydroksy-fenoksy)-2-pro- panolu. Zasada stanowi ciemny olej, który bez dal¬ szego oczyszczania stosuje sie w nastepnym etapie.Z eteru krystalizuje sie zasade w postaci zielon¬ kawych krysztalów o temperaturze topnienia 105 do 110°. g) 14,5 g l-(N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-3-<3- -amino-2-hydroksy-fenoksy)-2-propanolu rozpusz¬ cza sie w 140 ml mieszaniny izopropanolu i wody (1 :1) i w temperaturze 15—20°, energicznie mie¬ szajac, zadaje 5,0 ml estru metylowego kwasu chlo- romrówkowego i miesza dalej w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine doparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody. Po ekstrakcji za pomoca 20 ml octanu etylu kwasna faze wodna alkalizuje sie za pomoca stezo¬ nego lugu sodowego i ekstrahuje trzykrotnie por¬ cjami po 100 ml chlorku metylenu. Droga odparo¬ wywania fazy organicznej otrzymuje sie surowa zasade, z której wyodrebnia sie krystaliczny 1-(N- -benzylo-III-rzed.butyloamino)-3-(2-hydroksy-3- -metoksykarbonyloamino-fenoksy)-2-propanol o temperaturze topnienia 130—133°C. h) Do chlodzonej lodem zawiesiny 1,0 g 50% dys¬ persji wodorku sodowego w 1,2-dwumetoksyetanie wprowadza sie porcjami w temperaturze 10—15° 6,4 g l-(N-benzylo-III-rzed.butyloamino)-3-(2-hydro- ksy-3-metoksyikarbonyloamino-fenoksy)-2^propano- lu i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie i rozdziela pomiedzy 1,5 ml lodowatego kwasu octowego, 10 ml wody ml octanu etylu. Faze 5 wodna ponownie ekstrahuje sie 100 ml octanu ety¬ lu. Polaczone wyciagi w octanie etylu odparowuje sie otrzymujac surowa zasade, która oczyszcza sie poprzez obojetny fumaran o temperaturze topnie¬ nia 202—206°.Przyklad IV. Roztwór 3,22 g pólwodzianu chlorowodoru 5-(3-benzyloizopropyloamino-2-hy- droksy-propyloksy)-l,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwu- keto-chinoksazoliny w 60 ml wody uwodornia sie po dodaniu 2,0 g katalizatora z palladu osadzonego na weglu (5%) w temperaturze pokojowej i pod cis¬ nieniem 4 atm. Po uplywie okolo 15 godzin obli¬ czono ilosc wodoru zostaje pobrana. Z mieszaniny oddziela sie katalizator droga saczenia, a przesacz odparowuje sie do sucha w prózni wytworzonej strumieniowa papka wodna, otrzymujac chlorowo¬ dorek 5-<3-izopropyloamino-2-hydroksy-propylo- ksy)-l,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketo-chinoksazo- liny o temperaturze topnienia 290—294° (rozklad).Po przekrystalizowaniu z metanolu/eteru otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 293—295° (roz¬ klad). ' Stosowany material wyjsciowy mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: a) Roztwór 5,3 g 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-ben- zo-2,l,3-tiadiazolu i 3,8 g N-benzyloizpopropyloami- ny w 100 ml izopropanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Mieszanine odparowuje sie w prózni wytworzonej za pomoca strumieniowej pompki wodnej, pozosta¬ losc rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje 2n kwa¬ sem solnym. Polaczone wyciagi w kwasie solnym alkalizuje sie stezonym amoniakiem i ekstrahuje eterem .Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni strumieniowej pompki wodnej, otrzymujac 4-(3-beznyloizopropyloamino-2-hydroksy-propylo- ksy)-benzo-2,l,3-triadiazol w postaci zóltego oleju. b) Do roztworu 8,7 g 4-(3-benzylo-izopropyloami- no-2-hydroksy-propyloksy)-benzo-2,1,3-tiadiazolu w 110 ml lodowatego kwasu óetowego wprowadza sie w J porcjach, mieszajac, w temperaturze pokojowej 12,8 g pylu cynkowego. Po uplywie okolo 3 godzin mieszania w temperaturze pokojowej z mieszaniny reakcyjnej oddziela sie nadmiar pylu cynkowego droga saczenia i przesacz odparowuje do sucha w prózni strumieniowej pompki wodnej. Pozosta¬ losc zadaje sie 15% roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni strumieniowej pompki wodnej, otrzymujac 3-(3-ben- zylo-izopropyloamino-2-hydroksy-propyloksy)-l,2- ^fenylodwuamine o temperaturze topnienia 60—63°. c) 8 g 3-(3-benzyloizopropyloamino-2-hydroksy- -propyloksy)-l,2-fenylodwuaminy miesza sie w 40 ml estru dwumetylowego kwasu szczawiowego w ciagu 15 godzin w temperaturze 100°. Wydzielo¬ ne krysztaly odsysa sie i przemywa eterem. Otrzy¬ mane krysztaly rozpuszcza siew 50 ml metanolu i miesza z 5 ml 2n roztworu wodorotlenku sodo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 441 15 16 wego w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°. Otrzy¬ mana zawiesine zakwasza sie 2n kwasem solnym i metanol odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Klarowny roztwór w kwasie solnym zobojetnia sie wodoroweglanem sodowym, po czym oddziela wy¬ dzielone krysztaly stanowiace 5-(3-benzyloizopropy- loamino-2-hydroksy-propyloksy)-l,2,3,4-czterawo- doro-2,3-dwuketo-chinoksazoline o temperaturze topnienia 263—267° (rozklad). Wytworzony za po¬ moca metanolowego roztworu kwasu solnego chlo¬ rowodorek krystalizuje z mieszaniny woda/aceton w postaci pólwodzianu o temperaturze topnienia 250—252° (rozklad).Przyklad V. Analogicznie jak w przykladach I—IV, lecz stosuje odpowiednie substraty, wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki; a) 4-<3-III-rz.butylo-amino-2-hydroksy-propylo- ksy)-benzimidazolon-2 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 250—260° (stopniowy roz¬ klad). b) 8-(3.-III^rz.butyloamino-2-hydroksy-propylo-^ ksy)-2,3-dwuwodoro-<4H)-benz[5,6]oksazynon-3 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 182—183°. c) 7-<3-III-rz.butyloamino-2-hydroksy-prapylo- ksyM4H)-l,3-benzoksazyn-(lH)-on-2 w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 243—244°. d) 4-(3-III-!rz.-butyloamino-2-hydroksy-propylo- ksy)-3-n-butylo-benzimidazolon w postaci chloro¬ wodorku o temperaturze topnienia 226—227°. e) 4^3-izopropyloamino-2-hydroksynpropyloksy)- -benzimidazolon-2- w postaci chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 231—232°; oraz f) 4-(3-III^rz.-butyloamino-2-hydroksy-propylo- ksy)-3-metylo-benzimidazolon-2 w postaci chloro¬ wodorku o temperaturze topnienia 246—248° (z roz¬ kladem).Przyklad VI. Roztwór 4,31 g surowego 4-[3- -fenyloH?ropylo-2-N-benzyloamino)-2-hydroksy-pro- pyloksy]-benzimidazolonu-2 w 85 mg metalonu uwo¬ dornia sie po dodaniu 0,4 g 5%-wego katalizatora z palladu na nosniku weglowym az do zakonczenia wchlaniania wodoru. Po odsaczeniu katalizatora przesacz odparoiwuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do sucha, rozpuszcza w 45 ml izopropanolu a nastepnie zadaje roztworem 1,16 g kwasu fumaro- wego w 15 ml izopropanolu, po czym wykrystali- zowuje fumaran (1:1) 4-[3- no)-2-hydroksy-propylaksy]-benzimidazolonu-2 o temperaturze topnienia 186—188°.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony ni¬ zej.Roztwór 4,12 g 4-(2,3-epoksypropyloksy)-benzimi- dazolonu-2 w 120 ml izopropanolu zadaje sie 22,5 g d,l-l-fenylo-2-N^benzyloamino-propanu i mieszani¬ ne te miesza sie w ciagu 4,5 godziny w temperatu¬ rze wrzenia. Nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, po czym w temperaturze 70° pod cisnieniem 0,01 mm Hy oddestylowuje sie nadmiar d,1-1-fenylo-2-N-benzy- loaminonpropanu. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy 4-[3- -hydroksypriOpyloksy]-benzimidazolon-2, który od razu poddaje sie dalszej reakcji.Przyklad VII. 4,77 g surowego 4-[3-(2-(3,4- -diwumetyloksy-fenylo)-N-benzylo-etyloamino)-2- -hydroksy-propyloksy]-benzimidazolonu-2 rozpusz¬ cza sie w 160 ml 2-metoksyetanolu i do roztworu tego dodaje 0,6 g 5%-wego katalizatora z palladu na 5 nosniku weglowym. Mieszanine te uwodornia sie w warunkach normalnych az do wchloniecia te¬ oretycznie obliczonej ilosci wodoru, katalizator od¬ sacza sie a z przesaczu pod zmniejszonym cisnie¬ niem odpedza sie rozpuszczalnik. Pozostalosc te ro- io zpuszcza sie w 25 ml acetonu i zadaje eterowym roztworem chlorowodoru az do zakonczenia stra¬ cania chlorowodorku. Po odsaczeniu otrzymuje sie 4-[3-(2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etyloamino)-2-hy- droksy-propyloksy]-benzimidazolon-2 w postaci 15 chlorowodorku, który po przekrystalizowaniu z u- kladu metanol-aceton wykazuje temperature top¬ nienia 230—232°.Substrat mozna otrzymac w sposób omówiony nizej. 20 Do roztworu 4,12 g 4^(2,3-epoksypropylaksy)-ben- zimidazolonu-2 w 120 ml izopropanolu dodaje sie roztwór 27,1 g 2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-N-benzy- lo-etyloaminy w 60 ml izopropanolu i roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie rozpuszczal¬ nik ten usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pózniej w temperaturze 90° pod cisnieniem 0,01 mm Hg oddestylowuje sie nadmiar 2-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-N-benzyloetyloaminy. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy 4-[3^(2^(3,4-dwumetoksyfeny- lo)-N-benzylo-etyloamino)-2-hydroksy-propyloksy]- -benzimidazolon-2, który od razu poddaje sie dal¬ szej reakcji.Przyklad VIII. 5,0 g surowego 4-[3-(2-(3,4-me- 35 tylenodwuoksy-fenylo)-N-benzylo-etyloamino)-2- hydroksy-propylaksy]-benzimidazolonu-2 w postaci chlorowodorku rozpuszcza sie w 70 ml wody i za¬ daje 2,0 g 5% katalizatora z palladu na nosniku weglowym. Mieszanine te uwodornia sie nastepnie 40 w temperaturze pokojowej az do wchloniecia teo¬ retycznie obliczonej ilosci wodoru, katalizator od¬ sacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc te rozpu¬ szcza sie w metanolu a roztwór zadaje sie aceto- 45 nem az do pojawienia sie zmetnienia. Po zakonczo¬ nej krystalizacji otrzymuje sie 4-[3-(2-(3,4-metyle- nodwuoksy-fenylo)-etyloamino)-2-hydroksy-propy- laksy]-benzimidazolonu-2 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 249—251° ze spiekaniem 50 zwiazku w temperaturze 243°.Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. a) Roztwór 4,12 g 4-(2,3-epoksypropyloksy)-benz- imidazolonu-2 i 1,1 g benzyloaminy w 50 ml izopro- 55 panolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika do sucha otrzymuje sie su¬ rowy 4-(3-N-benzyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -benzimidazolon-2. 60 b) Do zawiesiny 46,1 g surowego 4-(3-N-benzylo- amino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazolonu-2 i 21,2 g weglanu sodowego w 200 ml dioksanu, któ¬ ra mieszajac w atmosferze azotu ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla 65 sie w ciagu 30 minut roztwór 23,0 g bromku 2-112 441 17 18 -<3,4-metylenodwuoksy-fenylo)-etylu w 200 ml dio¬ ksanu. Po zakonczeniu dodawania prowadzi sie re¬ akcje nadal w ciagu 5 godzin, nieorganiczne sole odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha ,otrzymujac surowy 4-[3-(2^(3,4-metyleno- dwuoksy-fenylo)-N-benzylo-etyloamino)-2-hydro- ksy-propyloksy]-benzimidazolon-2.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiazków hydroksy-benzo-dwuheterocyklicznych o wzorze 1, w którym R! oznacza nizszy, przy wiazacym ato¬ mie wegla rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 ato¬ mach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyal- kilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci al¬ kilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym lub alkoksylowym o co najmniej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, atomem chlorowca, grupa karbamoilowa, nizsza grupa N- -alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilokarbamoi- lowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej cze¬ sci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 pod¬ stawniki jednakowe lubg rózne, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwy¬ zej 7 atomach wegla, Rs oznacza grupe o wzorze la, w której R" oznacza grupe -N(R4)- lub -0-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rod- b nik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe -CH2- albo w przypadku, gdy R* oznacza grupe -N(R4)-, E oznacza grupe -C(=0)-, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc a b albo poprzez grupe R3 albo poprzez grupe R3 zwia¬ zana z grupa karbonylowa ugrupowania karbamo- ilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Rx i Rs maja wyzej podane znaczenie, przynajmniej jedna z grup Xi i X2 oznacza grupe dajaca na drodze hydroge- nolizy zastapic sie wodorem, a druga oznacza atom wodoru lub grupe dajaca na drodze hydrogenolizy zastapic sie wodorem, albo Xi i X2 razem oznacza¬ ja grupe odszczepialna na drodze hydrogenolizy, da¬ jaca zastapic sie dwoma atomami wodoru zwiaza¬ nymi z atomem tlenu lub azotu, albo w soli tego zwiazku, grupe Xi i/lub X2 zastepuje sie na drodze hydrogenolizy wodorem, i otrzymany wolny zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól albo otrzy¬ mana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie roz¬ dziela sie na enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(III-rz.butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy-pro- pyloksy]benzimidazolon-2 za pomoca wodoru w o- becnosci palladu na /nosniku weglowym jako kata¬ lizatora hydriogenolizuje sie do 4-(3-III-rz.-bytulo- amino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazolonu-2 lub jego soli. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 8-[3-(III-rz.butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy- npropyloksy]-2,3-dwuwodoro^(4H)-benz[5,6]oksazy- non-2 za pomoca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenoli- zuje sie do 8-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydróksy- -propyloksy)-2,3-dwuwodoro-(4H)-benz[5,6]oksazy- nonu-3 lub jego soli. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7-[3n(III-rz.butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy- -propyloksy]-(4H)-l,2-benzoksazyn-(lH)-on-2 za po¬ moca wodoru w obecnosci palladu na nosniku we¬ glowym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 7-[3-(III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy]- -(4H)-l,3-benzoksazyn-(lH)-onu-2 lub jego soli. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(III-rz.-butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy- -propyloksy]-3-n-butylobenzimidazolon-2 za pomo¬ ca wodoru w obecnosci palladu nat nosniku weglo¬ wym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 4- -(3-III-rz.butyloamino-2-hydroksy-prapyloksy)-3-n- -butylobenzimidazolonu-2 lub jego soli. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(izopropylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy-pro- pyloksy]-benzimidazolon-2 za pomoca wodoru w o- becnosci palladu na nosniku weglowym jako kata¬ lizatora hydrogenolizuje sie do 4-(3-izopropyloami- no-2-hydro,ksy^prqpyloksy)-benzimidazolonu-2 lub jego soli. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(III-rz.butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy- -propyloksy]-3-metylobenzimidazolon-2 za pomoca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 4-(3-III- -rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)-3-mety- lobenzimidazolonu-2 lub jego soli. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(l-fenylo-propylo-2-benzyloamino)-2-hydroksy- -propyioksy]-benzimidazolon-2 za pomoca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 4-[3-(l-fenylo- propylo-2-amino)-2-hydroksy-propyloksy]-benzimi- dazolonu-2 lub jego soli. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-<2-(3,4-dwumetoksy-fenylo)-N-benzylo-etyloa- mino)-2-hydroksypropylaksy]-benzimidazolon-2 za pomoca wodoru w obecnosci,palladu na nosniku weglowym jako-katalizatora hydrogenolizuje sie do 4-[3-(2-(3,4^dwumetoksyfenylo)-etyloamino)-2-hy- droksypropyloksy]-benzimidazolonu-2 lub jego soli. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-[3-(III-rz.-butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy- -propyloksy]-3,4^dwuwodoro-(lH)-chinazolinon-2 za pomoca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 5-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-propyloksy)- -3,4-dwuwodoro-(lH)-chinazolinonu-2 lub jego soli. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-[3-(III-rz.-butylo-N-benzyloamind)-2-hydroksy- -propyloksy]-(lH) (3H)-chinazolinodion-2,4 za pomo¬ ca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglo¬ wym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 5- -(3-III-rz.-butyloamino-2-nydroksy-propyloksy)- -(1H) (3H)-chinazolinodionu-2,4 lub jego soli. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7-[3-(III-rz.-butylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy- -propyloksyH3H)-benzoksazolon-2 za pomoca wo¬ doru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 7-(3-III- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 112 441 20 -rz.butyloamino-2-hydroksyipropyloksy)-(3H)-ben- zoksazolonu-2 lub jego soli. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-[3-(izopropylo-N-benzyloamino)-2-hydroksy-pro- pyloksy)-l,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketochinoksa- zoline za pomoca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenoli- zuje sie do 5-(3-izopropyloamino-2-hydroksy-propy- loksy)-l,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuiketochinoksazoli- ny lub jego soli. 14. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiaz¬ ków hydroksybenzodwuheterocyklicznych o wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy, przy wiazacym ato¬ mie wegla nierozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza przy wiazacym atomie we¬ gla nierozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub feny- loksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej cze¬ sci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, gru¬ pa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, gru¬ pa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamoilo- wa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jednako¬ we lub rózne, a nadto Ri oznacza nizsza, przy wia¬ zacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenyloal¬ kilowa lub fenyloksyalkilowa o 3—5 atomach we¬ gla w nizszej czesci alkilowej, podstawiona przez co najmniej 1 grupe metylenodwuoksylowa i ewen¬ tualnie podstawiona przez najwyzej 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy o co najwyzej 7 atomach wegla, grupe hydroksylowa, atom chloro¬ wca, grupe karbamoilowa, nizsza grupe N-alkilo- karbamoilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilo¬ wej, przy czym lacznie moga byc obecne co naj- 15 20 25 30 35 wyzej 3 podstawniki, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której R* oznacza grupe -N{R4)- lub -0-, przy czym R4 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R* oznacza grupe -CH2- albo w przypadku,gdy Ra oznacza grupe b 3 -N(R4)-, R3 oznaca grupe -C( = 0), a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe R3 albo poprzez grupe R3 zwiazana z grupa kar- bonylowa uprupowania karbamoilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, przynajmniej jedna z grup Xi i X2 ozna¬ cza grupe dajaca na drodze hydrogenolizy zastapic sie wodorem, a druga oznacza atom wodoru lub grupe dajaca na drodze hydrogenolizy zastapic sie wodorem, albo Xi i X2 razem oznaczaja grupe od- szczepialna na drodze hydrogenolizy, dajaca zasta¬ pic sie dwoma atomami wodoru zwiazanym z ato¬ mem tlenu lub azotu, albo w soli tego zwiazku, grupe Xi i/lub X2 zastepuje sie na drodze hydro¬ genolizy wodorem i otrzymany wolny zwiazek e- wentualnie przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze 4-[3-<2-(3,4^metylenodwuoksyfenylo)-N-benzyloety- loamino)-2-hydroksy-propyloksy]-benzimidazolon-2 za pomoca wodoru w obecnosci palladu na nosniku weglowym jako katalizatora hydrogenolizuje sie do 4-[3-<2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-etyloamino)- -2-hydroksy-propyloksy]-benzimidazolonu-2 lub je¬ go soli.R*-0 R,-HN-CH2-CH-CH2-0 JR-.H O0 Hzór 1 '3 Wzór /a X, Xj-0 R,-N-CH2-CH-CH2-0 ó tfzórl H X?-0 X4-CH2-CH-CH2-0 (xV° Wzór 3 Rl-X5 Wzór 4 Cena zl 45,— ZGK 1105/1110/81 — 110 szt. PL