Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów zwiazków hydroksy-benzodwu- heterocyklicznych o wzorze 1, w którym ~R± ozna¬ cza nizszy, przy wiazacym atomie wegla ewen¬ tualnie rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza przy wiazacym atomie wegla ewen¬ tualnie rozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyalkilowa o 3—5 atomach w nizszej czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym lub'alkoksylowym o co najwy¬ zej 7 atomach wegla, grupa* hydroksylowa, grupa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, grupa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilokarbamóilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jednako¬ we lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkanoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze .la, w której Ra3 ozna¬ cza grupe -N(R/t)- lub -O-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Rb3 ozna¬ cza grupe -CH2- albo w przypadku, gdy Ra3 ozna¬ cza grupe -N(R4)-, Rb3 oznacza grupe -C(=0)-, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzo¬ rze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe Ra3 albo poprzez grupe Rb3 zwia¬ zana z grupa karbonylowa ugrupowania karba- moilowego, oraz soli tych zwiazków, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. 25 30 Nizszy rodnik alkilowy Rj zawiera korzystnie 3—5 atomów wegla i oznacza zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed.butylowy, jak równiez rodnik III-rzed.butylowy lub 2-metylo-2-butylowy.Podstawnikami nizszego rodnika alkilowego Ri moga byc na przyklad rodniki arylowe lub grupy aryloksylowe, w których aryl oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna, zwlaszcza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy. Podstawiony rodnik fenylowy zawiera na przyklad jako pod¬ stawniki nizsze rodniki alkilowe, grupy hydroksy¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy metyleno- dwuoksy- atomy chlorowca i/lub ewentualnie N-podstawione grupy karbamoilowe, przy czym podstawniki moga wystepowac w liczbie 1—3 i moga byc jednakowe lub rózne.Podstawiony nizszy rodnik alkilowy RA stanowi wiec ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym ato¬ mie wegla nizszy rodnik aryloalkilowy lub nizszy rodnik aryloksyalkilowy, zwlaszcza ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym na przyklad w sposób wyzej podany, ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik feny- loalkilowy lub nizszy rodnik fenyloksyalkilowy, taki jak odpowiedni, ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym na przyklad w sposób wyzej podany rodnik 1-fenylo lub .l-fenyloksy-2-propylo lub rodnik 4-fenylo- albo 4-fenyloksy-2-butylowy, ponadto takze rodnik 2-fenyloetylowy, przy czym podstawiony rodnik fenylowy moze byc podstawio- 112 491112 491 3 * 4 ny na przyklad nizszymi rodnikami alkilowymi, grupami hydroksylowymi, nizszymi grupami alko- ksylowymi, grupami metylenodwuoksy, atomami chlorowca i/lub ewentualnie N-podstawionymi gru¬ pami karbamoilowymi.W opisie niniejszym grupy lub zwiazki oznaczo¬ ne jako nizsze zawieraja, jesli nie zaznaczono inaczej, korzystnie od 7, a zwlaszcza dó 4 atomów wegla.Nizsze rodniki alkilowe w przypadku, gdy nie stanowia podanych wyzej dla Ri szczególnych zna¬ czen, oznaczaja na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy-n-butylowy, izo- butylowy, II-rzed.butylowy, n-pentylowy, 1-metylo- 2-butylowy lub neopentyloWy.Jako nizsze grupy alkoksylowe wymienia sie na przyklad grupe metoksylowa,- etoksylowa, n-pro- poksylowa, n-butyloksylowa lub izobutyloksylowa.Chlorowiec. oznacza zwlaszcza atom chlorowca o liczbie atomowej od 35, to znaczy fluor lub brom, a zwlaszcza chlor.Grupfc karbamoilowa jest korzystnie N-niepod- stawiona, moze jednak tez stanowic na przyklad nizsza grupe N-alkilokarbamoilowa lub nizsza gru¬ pe N,N-dwualkilokarbamoilowa, na przyklad grupe N-metylokarbamoilowa lub N,N-dwumetylokarba- moilowa.Nizsza grupa alkanoilowa oznacza na przyklad grupe acetylowa lub propionylowa, a zwlaszcza grupe piwaloilowa.Jako sole zwiazków o wzorze 1 wTymienia sie zwlaszcza sole addycyjne z kwasami, w szczegól¬ nosci farmaceutycznie dopuszczalne, nie toksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami nieorga¬ nicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub* kwas fosfo¬ rowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycz¬ nymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi, aralifa- tycznymi lub heterocyklicznymi kwasami karbo- ksylowymi lub sulfonowymi, 'takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, * kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas fuma¬ rowy, kwas pirogronowy, kwas benzoesowy, kwas antranilowy, kwas 4-hydroksybenzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy, kwas embowy, kwas metanosulfonowy, kwas etynosulfonowy, kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas etylenosulfo- nowy, kwas 4-chlorobenzenosuifonowy, kwas to- luenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas sulfanilowy, lub kwas cykloheksyloaminosulfo- nowy.Ze wzgledu na scisle zwiazki pomiedzy nowymi ^zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków oraz pod pojeciem soli nalezy rozumiec równiez ewentualnie odpo¬ wiednie sole wzglednie wolne zwiazki.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci ra- cematów albo, w; postaci enancjomerów..Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, zwlaszcza silne i dlugotrwale dzia¬ lanie blokujace beta-receptory, co mozna stwier¬ dzic na podstawie odpowiednich badan farmako¬ logicznych [np. Meier i inni, Arzneimittel- forschung, tom 20, str. 1890 (1970)]. Tak na przy¬ klad nowe zwiazki hamuja izoproterenolowy cze¬ stoskurcz na izolowanym sercu swinki morskiej (wedlug Langendorffa) w zakresie stezen ftkolo 5 0,001 ug/ml oraz hamuja izoproterenolowy czesto¬ skurcz i rozszerzanie naczyn na uspionym kocie w zakresie dawkowania okolo 0,0003—0,3 mg/kg przy podawaniu dozylnym. Nowe zwiazki mozna wiec stosowac jako srodki blokujace beta-receptory, na przyklad przy leczeniu zaklócen rytmu serca (aryt- mia) oraz wiencowych schorzen serca, takich jak Angina pectoris, a takze jako srodki obnizajace cisnienie krwi do leczenia nadcisnienia. Ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie kardiostymulujace, które mozna wykazac na izolowanym przedsionku serca swinki morskiej jako 'wzmozenie czestotli¬ wosci uderzen serca i kurczliwosci miesnia serco¬ wego w zakresie stezen okolo 0,003—3 ug/ml.Dzialanie to mozna ponadto stwierdzic na uspio¬ nym kocie w postaci podwyzszenia czestotliwosci uderzen serca i maksymalnej predkosci wzrostu cisnienia (dP/dt) w lewej komorze w zakresie dawkowania okolo 0,0003—0,3 mg/kg dozylnie.Zwiazki o takiej czynnosci kardiostymulujacej wy¬ wieraja mniejszy wplyw na funkcje serca, niz substancje, które nie posiadaja tych dodatkowych wlasciwosci.Niektóre spasród nowych zwiazków wykazuja ponadto wlasciwosci blokujace *alfa-receptory, co mozna wykazac na przyklad na izolowanej krezce szczura z obiegiem krwi w zakresie stezen okolo 0,03—0,3 ^g/ml w postaci hamowania zwezenia naczyn indukowanego noradrenalina. Dzieki temu dzialanie mozna uzyskac; na przyklad korzystniej¬ sza czynnosc obnizajaca cisnienie krwi.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym B^ oznacza ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, który przy atomie wegla róznym od atomu wiazacego moze byc podstawiony rodnikiem fenylowym, ewentual¬ nie podstawionym grjupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, na przyklad rodnikiem me¬ tylowym, nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad . grupa metoksylowa, grupa metylenodwuoksy lub atomem chlorowca, na przyklad chloru, albo moze byc podstawiony grupa fenyloksylowa ewentual¬ nie zawierajaca jako podstawnik grupe karbamoi¬ lowa, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza gru¬ pe o wzorze la, w której Ra3 oznacza grupe -NH- lub -C- oraz -NR4-, przy czym R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Rb3 i n maja znaczenie wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbony- lowa poprzez grupe Ra3 albo poprzez grupe Rt3, albo sole — zwlaszcza farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym RA oznacza ewentualnie rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla albo ewentualnie podstawiony w czesci fenylowej nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad grupa metoksylowa, albo grupa metyle¬ nodwuoksy nizszy rodnik 2-fenylo-alkilowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 ato- 20 35 30 35 49 45 50 55 605 112 491 6 mów wegla, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra3 oznacza -O-, a zwlaszcza -NH-, a takze -NCH3- lub -N-(CH2)3- CH3, a Rb3 i n maja znaczenie wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w którym n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez grupe Ra3, albo poprzez grupe Ra3, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjnie z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 ato¬ mach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzo¬ rze la, w której Ra3 oznacza grupe o wzorze -NH- lub o wzorze -NCH3- lub -N-(CH2)3-CH3, a n ozna¬ cza zero, albo ich sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwia¬ zków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym B^ oznacza ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad metoksy- lowa albo grupa 3,4-metylenodwuoksy nizszy rod¬ nik 2-fenyloalkilowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza gru£e o wzorze la, w której Ra3 oznacza grupe o wzorze NH-, lub' o wzorze -NCH3- lub -N-(CH2)3-CH3, a n oznacza zero, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Cenne wlasciwosci maja takze zwiazki o wzorze 1, w którym R[ oznacza rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub Ill-rz.-butylowy, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra3 oznacza -0-, a Rb3 oznacza grupe o wzorze -CH2-, przy czym n oznacza zero lub 1, z tym, ze grupa o wzorze la, w której n oznacza 1 moze byc zwiazana z grupa karbonylowa poprzez grupe Ra3 albo poprzez grupe Rb3, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami tych zwiazków.Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1 opisane w przykladach, albo sole, zwlaszcza farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem analogicznym do znanych metod.I tak nowe zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza ewentualnie podstawiony nizszy rodnik alkilowy, wykazujacy atom wodoru przy wiazacym atomie wegla, wytwarza sie sposobem, polegaja¬ cym wedlug wynalazku na tym, ze w nowym zwiazku o wzorze' 2, w którym R0 oznacza nizszy, przy wiazacym atomie wegla, ewentualnie rozgale¬ ziony rodnik alkilidenowy o 3—5 atomach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla ewentualnie rozgaleziona grupe fenyloalkilidenowa lub fenylo- ksyalkilidenowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilidenowej, ewentualnie podstawiona niz¬ szym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, grupa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarba- moilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga, byc obecne 1—'3 podstawniki jednakowe lub rózne, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo w soli tego zwiazku, ugrupowanie o wzorze 2a redukuje sie do ugrupowania o wzo¬ rze 2b i ewentualnie prowadzi sie dodatkowe etapy postepowania.Redukcyjne przeksztalcanie ugrupowania o wzo¬ rze 2a w zadane ugrupowanie i wzorze 2b mozna prowadzic w znany sposób, przy czym jako odpo¬ wiednie srodki redukujace stosuje sie korzystnie srodki redukujace z wodorków metali lekkich, takie jak borowodorki metali alkalicznych, na przyklad borowodorek sodu, a takze cyjanoborowo¬ dorki metali alkalicznych na przyklad cyjanoboro- wodorek sodu, albo borowodory, na przyklad boro- etan, ponadto katalitycznie aktywny wodór, na przyklad wodór w obecnosci katalizatora z metalu ciezkiego, na przyklad niklu Raneya^ tlenku pla¬ tyny lub palladu.Redukcje prowadzi sie analogicznie do znanych metod, zwykle w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika, stosujac ewentualnie chlodzenie lub ogrze¬ wanie, na przyklad w temperaturze okolo —20° do +150° i/lub w naczyniu zamknietym pod cisnie¬ niem i/lub w atmosferze gazu obojetnego, ha przy¬ klad w atmosferze azotu.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wy¬ twarzac analogicznie do znanych metod, na przy¬ klad w ten sposób, ze w zwiazku odpowiadajacym substancji wyjsciowej o wzorze 2 o wolnej zamiast zeteryfikowanej fenolowej grupie hydroksylowej albo w ewentualnie monocyklicznym zwiazku, sta¬ nowiacym etap poprzedzajacy, przeprowadza sie fenolowa grupe hydroksylowa w grupe alliloksylo- wa, która poprzez grupe 2,3-epoksy-propyloksylowa i 3-amino-2-hydroksy-propyloksylowa przeksztalca sie w oczekiwana grupe o wzorze R0 = N-CH2- CH(OR2)-CH2-0-, w którym R0 i R2 maja znacze¬ nie wyzej podane. Tak na przyklad korzystny material wyjsciowy otrzymuje sie poprzez trakto¬ wanie (2,3-epoksypropyloksy)-benzimidazolonu-2 amoniakiem i reakcje tak otrzymanego (3-amino- 2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazolonu-2 ze zwia¬ zkiem karbonylowym o wzorze R0 = O, w którym Ro ma znaczenie wyzej podane. Grupe hydroksylo¬ wa mozna na odpowiednim etapie przeprowadzic w nizsza grupe alkanoiloksylowa na przyklad przez traktowanie odpowiednia reaktywna pochodna, taka jak ewentualnie mieszany bezwodnik, nizszego kwasu alkanokarboksylowego.Wytwarzanie nowej substancji wyjsciowej o wzorze 2 mozna prowadzic równoczesnie z jej przeprowadzaniem w zadany zwiazek o wzorze 1, jezeli reakcje zwiazku aminowego ze zwiazkiem karbonylowym prowadzi sie w obecnosci odpo¬ wiedniego srodka redukujacego. Tak na przyklad 4-(3-amino-2-hydroksyHpropyloksy)-benzimidazolon- 2 mozna poddawac reakcji z acetonem w obecnosci katalitycznie aktywowanego wodoru albo korzyst¬ nie wodorkowego srodka redukujacego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, przy czym otrzymuje sie bezposrednio zadany zwiazek o wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik izopropylowy.Zwiazki wyjsciowe stosowane w postaci soli 10 15 25 25 30 35 40 45 50 55 607 112 491 8 wprowadza sie korzystnie w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, zwlaszcza odpowiednich- soli z kwasami nieorganicznymi, na przyklad z kwasami mineralnymi, oraz z kwasami organicznymi.W zaleznosci od -warunków reakcji i stosowa¬ nych zwiazków wyjsciowych nowe zwiazki otrzy¬ muje sie w' postaci wolnej \ub w postaci soli, przy czym nowe zwiazki albo ich sole rnoga wystepo¬ wac takze jako hemi-, mono-, seskwi^- lub poli- hydryty. Sole nowych zwiazków, na przyklad sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, mozna w znany sposób przeprowadzac w wolne zwiazki, na przyklad przez traktowanie substancjami zasado¬ wymi, takimi jak wodorotlenki, weglany lub wo¬ doroweglany metali alkalicznych, albo wymienia¬ cze jonowe, a ewentualnie otrzymane sole metali, na przyklad sole metali alkalicznych, na przyklad przez traktowanie substancjami kwasnymi, takimi jak kwasy mineralne.Otrzymane wolne zwiazki mozna z kolei prze¬ prowadzac a sole addycyjne z kwasami w znany sposób, na przyklad przez traktowanie kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak wy¬ zej wymienione, przy, czym stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli o zastosowaniu farmaceutycznym.Te i inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, na przyklad pikryniany lub nadchlorany, mozna stosowac równiez do oczysz¬ czania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zwiazki przeprowadza sie w sole, oddziela je i oczyszcza i z soli ponownie uwalnia wolne zwiazki.Nowe zwiazki w zaleznosci od uzytych zwiazków wyjsciowych i sposobów postepowania moga wy¬ stepowac jako enancjomery lub racematy.Otrzymane ramematy mozna rozlozyc na enan¬ cjomery w znany sposób, na przyklad droga prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, przez traktowanie odpowiednimi mikroorga¬ nizmami albo przez reakcje z optycznie czynnym zwiazkiem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicz- nym, zwlaszcza z odpowiednim kwasem, i rozdzie¬ lanie tak otrzymanej mieszaniny soli, na przyklad na zasadzie ich róznej rozpuszczalnosci, na po¬ szczególne diastereomeryczne sole, z których mozna uwalniac enancjomery przez traktowanie odpowiednim srodkiem. Jako optycznie czynne kwasy korzystnie stosuje sie na przyklad postac D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-tolilowino- wego, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glutaminowy, kwas aspa¬ raginowy, lub kwas chinowy. Korzystnie wyodreb¬ nia bardziej aktywny sposród obydwu enancjo- merów.Wynalazek obejmuje równiez te warianty sposo¬ bu, w których skladnik reakcji wystepuje ewentu¬ alnie w postaci soli. * Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosu¬ je sie takie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania zwiazków koncowych okreslonych na wstepie jako korzystne, a zwlaszcza szczególnie korzystne.Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci na przy¬ klad preparatów farmaceutycznych zawierajacych farmakologicznie czynna ilosc substancji aktywnej, ewentualnie wraz z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, stalymi lub cieklymi, farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami.Preparaty te nadaja sie na przyklad do stoso¬ wania dojelitowego, na przyklad doustnego, albo pozajelitowego. Tak na przyklad mozna" stosowac tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace sub¬ stancje czynna wraz z rozcienczalnikami, takimi jak laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitol, sorbi- tol, celuloza i/lufo glicyna, i/lub srodkami zwiek¬ szajacymi poslizg, takimi' jak ziemia okrzemkowa, talk, kwas stearynowy lub jego sole, na przyklad stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol poli¬ etylenowy. Tabletki moga zawierac równiez srodki wiazace, takie jak glinokrzemian magnezu, skrobia, na przyklad skrobia kukurydziana, pszeniczna, ry¬ zowa lub ze strzalki wodnej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowi karboksylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, oraz ewentualnie srodki rozsa¬ dzajace, takie jak skrobia, agar, kwas alginowy lub jego sole, na przyklad alginian sodowy, i/lub srodki musujace, albo. srodki adsorpcyjne, barw¬ niki, srodki polepszajace smak i substancje slodzace.Nowe farmakologiczne czynne zwiazki mozna ponadto stosowac w postaci preparatów pozajelito¬ wych albo roztworów do infuzji. Roztwory takie stanowia korzystnie izotoniczne wodne roztwory lub zawiesmy, przy czym w przypadku preparatów liofilizowanych, zawierajacych substancje czynna sama lub razem z nosnikiem, na przyklad z man¬ nitem, mozna je wytwarzac przed uzyciem. Pre¬ paraty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, substancje ulatwiajace rozpusz¬ czanie," sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe. Preparaty farmaceu¬ tyczne zawierajace ewentualnie dalsze farmakolo¬ gicznie czynne substancje wytwarza sie w znany sposób, na przyklad za pomoca konwencjonalnych sposobów mieszania, granulowania, drazowania, rozpuszczania i liofilizacji. Preparaty te zawieraja okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50%, a liofili- zaty do 100% substancji czynnej.Dawkowanie zalezy od^ róznych czynników, ta¬ kich jak sposób podawania, rodzaj, wiek i/lub in¬ dywidualny stan. Dzienna dawka do podawania doustnego wynosi okolo 1—15 mg dla stalocieplnych o wadze okolo 70 kg.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 4,0 g 4-(3-dwubenzoamino -2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazolonu-2 w 300 ml etanolu zadaje sie 0,6 ml lodowatego kwasu octowego i 3,7 ml acetonu. Roztwór ten wprowadza sie do wstepnie uwodornionej zawiesiny 0,5 g 10%* tlenku palladu osadzonego na weglu i 0,5 g 10%" tlenku platyny osadzonego na weglu. Zawiesine wytrzasa sie w atmosferze wodoru. Po zakonczeniu pobierania wodoru odsacza sie katalizator, prze¬ mywa etanolem i przesacz odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozdziela sie pomiedzy 10 ml nasyconego wodnego roztworu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60112 491 9 «. weglanu sodowego i 50 ml octanu etylu. Faze or¬ ganiczna przemywa sie polowicznie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siar¬ czanem sodu, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i zadaje eterowym roztworem chlorowodoru.Otrzymuje sie chlorowodorek 4-(3-izopropyloami- no-2-hydroksypropyloksy)-benzimidazolonu-2, który po przekrystalizowaniu z metanolu/acetonu topnie¬ je w temperaturze 231—233° (z rozkladem).Substrat mozna wytwarzac, w sposób omówiony nizej. - Mieszanine 4,12 g 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-ben- zi'midazolonu-2 w 50 ml izopropanolu i 4,0 g dwu- benzyioaminy ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozos¬ talosc przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymu¬ jac 4-(-3-dwubenzyloamino-2-hydroksy-propyloksy) -benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 201— 202°C.Przyklad II. Roztwór 4,2 g chlorowodku 4- (3-dwubenzyloamino-2-hydroksy-propyloksy)-benzi- midazolonu-2 w 300 ml etanolu redukuje sie ana- . logicznie jak w przykladzie 1 do chlorowodku 4- (3-izopropyloamino-2-hydroksypropyloksy)-benzimi- dazolonu-2 o temperaturze topnienia 231—233°C.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladach I—II, lecz stosujac odpowiednie substraty lub ich sole, wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) 4-[3-(l-fenylopropylo-2-amino)-2-hydroksypro- pyloksy]-benzimiclazolon-2 w postaci fumaranu (1 : 1) o temperaturze topnienia 186—188°; b) 4-[3-(2-) 3, 4-dwumetoksyfenylo(-etyloamino)-2 -hydroksypropyloksy]-benzimidazolon-2 w postaci chlorowodorku 0 temperaturze topnienia 230—232°; c) 4-[3-(2-)3,4-metylenodwuoksyfenylo(-etyloami- no)-2-hydroksypropyloksy]-benzimidazolon-2 w pos¬ taci chlorowodorku o temperaturze topnienia 249— 251 ze spiekaniem zwiazku w temperaturze 243°; oraz. - d) 5-(3-izopropyloamino-2-hydroksypropyloksy)-l, 2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketochinoksazolina w po¬ staci chlorowodorku o temperaturze topnienia 290 —294° (z rozkladem). 10 10 15 20 ?5 30 35 40 45.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiaz¬ ków hydroksybenzodwuheterocyklicznych o wzo¬ rze 1, w którym RA oznacza nizszy, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5- atomach wegla, nizsza przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub feny- loksyalkilowa o 3^5 atomach wegla w nizszej^ czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, ato¬ mem chlorowca, grupa karbamoilowa, nizsza gru¬ pa N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilokar- bamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obec¬ ne 1—3 podstawniki jednakowe lub rózne, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra3 oznacza grupe -N(R/t)- 50 55 lub -O-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, Rb3 oznacza grupe -CH2-, albo w przypadku, gdy Rafr oznacza grupe -N(R4)-,' Rb3 oznacza grupe -C(=0)-, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe Ra3 albo poprzez grupe Rb3 zwiazana z grupa karbonylowa ugrupo¬ wania karbamoilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze .2, w v którym R0 oznacza nizszy, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziony rodnik alkilidenowy o 3—5 ato¬ mach wegla, nizsza przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenyloalkilidenowa" lub fen^lo- ksyalkilidenowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilidenowej, ewentualnie podstawiona niz- szym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, atomem chlorowca, grupa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilo- , karbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga * byc obecne 1—3 podstawniki jednakowe lub rózne, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo w soli tego zwiazku, ugrupowanie o wzorze 2a re¬ dukuje sie do ugrupowania o wzorze 2b, i otrzy¬ many wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól ewentualnie przepro¬ wadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany race- mat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci tlenku palladu na nosniku weglowym. 3.; Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-(3-izopropylidenoamino-2-hydroksypropyloksy)- benzimidazolon-2 redukuje sie do 4-(3-izopropylo- amino-2-hydroksypropyloksy)-benzimidazolonu-2 lub jego soli. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(i-ienylo-2-propylidenoamino)-2-hydroksypro- pyloksy]-benzimidazolon-2 redukuje sie do 4-[3-(l- fenylopropylo-2-amino)-2-hydroksypropyloksy]- -benzimidazolonu-2 lub jego soli. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-[3-(2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-etylidenoamino)-fi- hydroksy-propyloksy]benzimidazolon-2 redukuje sie do 4-[3-(2-(3,4-dwumetyloksyfenylo)-etyloamino)-2- hydroksy-propyloksy]-benzimidazolonu-2 lub jego .soli. 4 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-(3—izopropylidenoamino-2-hydroksypropyloksy)- lr2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketochinoksazoline re¬ dukuje sie do 5-(3-izopropyloamino^2-hydroksypro- pyloksy)-l,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketochinoksa- zoliny lub jej soli. 1< Sposób wytwarzania nowych eterów zwiazT ków hydroksybenzodwuheterocyklicznych o wzorze 1, w którym B^ oznacza nizszy, przy wiazacym atomie wegla nierozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla nierozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub fe- nyloksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa,112 491 n 12 grupa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, grupa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarba- moilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jednakowe lub rózne, a nadto R^ oznacza nizsza, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyalkilowa o 3—5 ato¬ mach wegla w nizszej czesci alkilowej, podstawio¬ na przez co najmniej 1 grupe metylenodwuoksylo¬ wa i ewentualnie podstawiona przez co najwyzej 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego nizszy rodnik alkilowy lub alkoksy- lowy o co najwyzej 7 atomach wegla, grupe hy¬ droksylowa, atom chlorowca, grupe karbamoilowa, nizsza grupe N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwu- alkilokarbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym lacznie moga byc obecne co najwyzej 3 podstawniki, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra3 oznacza grupe -N(R/t)- lub -O-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, Rb3 oznacza grupe -CH2- albo w przypadku, gdy Ra3 oznacza /grupe -N(R/h)-, Rb3 oznacza grupe -C(=0)-, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza licz¬ be 1, moze byc albo poprzez grupe Ra3 albo po¬ przez grupe Rt3 zwiazana z grupa karbonylowa ugrupowania karbamoilowego, oraz soli tych zwia¬ zków, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R0 oznacza nizszy, przy wiazacym ato¬ mie wegla nierozgaleziony rodnik alkilidenowy o 3—5 atomach wegla nizsza, przy wiazacym atomie wegla nierozgaleziona grupe, fenyloalkilidenowa lub fenyloksyalkilidenowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilidenowej, ewentualnie pod- 15 20 stawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alko- ksylowym o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa metylenodwuoksylowa, nizsza grupa N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilo- karbamoilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obec¬ ne 1—3 podstawniki jednakowe lub rózne, a nadto Rj oznacza nizsza, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenyloalkilidenowa lub fenylo¬ ksyalkilidenowa o 3—5 atomach w nizszej czesci alkilidenowej, podstawiona przez co najmniej 1 grupe metylenodwuksylowa i ewentualnie pod¬ stawiona przez co najwyzej 2 jednakowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmujacego nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy o co najwyzej 7 ato¬ mach "wegla, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe karbamoilowa, nizsza grupe N-alkilokarba¬ moilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla w czesci alkilowej, przy czym lacznie moga byc obecne co najwyzej 3 pod¬ stawniki, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo w soli tego zwiazku, ugrupowanie o wzorze 2a redukuje sie do ugrupowania o wzorze 2b, i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól albo otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzy¬ many racemat ewentualnie rozdziela sie na enan- cjomery. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci tlenku palladu na nosniku weglowym. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 4-[3-(2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-etylidenoami- no)-2-hydroksypropyloksy]-benzimidazolon-2 redu¬ kuje sie do 4-[3-(2-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)- etyloamino)-2-hydroksypropyloksy]-benzimidazolo- nu-2 lub jego soli.R2-0 RrHN-CH2-CH-CH2-0 R2-0 Ro=N-CH2-CH-CH2-0 Wzór 2 R0=N- Wzór 2a Rr NH- Wzór 2b Druk WZKart. Zam. H-5270.Cena 45 zl. PL