Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów zwiazków hydroksy-benzodwu- heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alki¬ lowym lub alkoksylowym o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla, grupa hydroksylowa, grupa metyle- nodwuoksylowa, atomem chlorowca, grupa karba- moilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilokarbamoilowa o oo najwyzej 7 ato¬ mach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawniki jednakowe lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, R8 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra8 oznacza grupe —N/R4/— lub —O—, przy czym R4 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, Rb3 oznacza/ grupe —CHg— albo w przypadku gdy Ra8 oznacza grupe —N/R4/—, R"8 oznacza grupe —C/=0/—, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza licz¬ be 1, moze byc albo poprzez grupe Ra8 albo po¬ przez grupe Rb8 zwiazana z grupa karbonylowa ugrupowania karbamoilowego, oraz soli tych zwiaz¬ ków, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami.Nizszy rodnik alkilowy Ri zawiera korzystnie 10 15 3—5 aitomów wegla i oznacza zwlaszcza rodnik izo¬ propylowy lub III-rzed. butylowy, jak równiez rod¬ nik II rzed. butylowy lub 2-metylo-2-butylowy.Podstawnikami nizszego rodnika alkilowego B,± moga byc na przyklad rodniki arylowe lub grupy aryloksylowe, w których aryl oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna, zwlaszcza ewen¬ tualnie podstawiony rodnik fenylowy. Podstawiony rodnik fenylowy zawiera na przyklad jako pod¬ stawniki nizsze rodniki alkilowe, grupy hydroksy¬ lowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy metyleno- dwuoksy, atomy chlorowca i/lub ewentualnie N- -podstawione grupy karbamoilowe, przy czym pod¬ stawniki moga wystepowac w liczbie 1—3 i moga byc jednakowe lub rózne.Podstawiony nizszy rodnik alkilowy Rt stanowi wiec ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym ato¬ mie wegla nizszy rodnik aryloalkilowy lub nizszy rodnik aryloksyalkilowy, zwlaszcza ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym ma przyklad w sposób wyzej podany, ewentualnie rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik feny- loalkilowy lub nizszy rodnik fenyloksyalkilowy, taki jak odipowiedni, ewentualnie podstawiony w rodniku fenylowym na przyklad w sposób wyzej podamy rodnik 1-fenylo- lub l-fenyloksy-2-propy¬ lowy lub rodnik 4-fenylo- albo 4-fenyloksy-2-bu- tylowy, ponadto takze rodnik 2-fenyloetylowy, przy czym podstawiony rodnik fenylowy moze byc pod¬ stawiony na przyklad nizszymi rodnikami alkilo- 110 654110 654 3 4 wymi, grupami hydroksylowymi, nizszymi grupami alkoksylowymii, grupami metylenodwuoksy, atoma¬ mi chlorowca i/lub ewentualnie N-podstawoinymi grupami karbamoilowymi.W opisie niniejszym grupy lub zwiazki oznacza¬ ne jako nizsze zawieraja, jesli nie zaznaczono ina¬ czej, korzystnie do 7, a zwlaszcza do 4 atomów wegla.'Nizsze rodniki alkilowe w przypadku, gdy nie stanowia podanych wyzej dla Ri szczególnych zna¬ czen, oznaczaja na przyklad rodnik metylowy, ety¬ lowy, n^propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izo- butylowy, Il-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, n-pentylowy, 1-metylo-2-butylowy lub neopentylo- wy.Jako nizsze grupy alkoksylowe wymienia sie na przyklad grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propo- ksylowa, n-butyloksylowa lub izobutyloksylowa.Chlorowiec oznacza zwlaszcza atom chlorowca o liczbie atomowej od 35, to znaczy fluor lub brom, a zwlaszcza chlor.Grupa karbamoilowa jest korzystnie N-niepodsta- wiona, moze jednak tez stanowic na przyklad niz¬ sza grupe N-alkilokarbamoilowa lub nizsza grupe N,N-dwualkilokarbamoilowa, na przyklad grupe N-metylokarbamoilowa, N-etylokarbamoilowa lub N,N-dwumetylokarbamoilowa.Nizsza grupa alkanoilowa oznacza na przyklad grupe acetylowa lub propionylowa, a zwlaszcza gru¬ pe piwaloilowa.Jako sole zwiazków o wzorze 1 wymienia sie zwlaszcza sole addycyjne z kwasami, w szczegól¬ nosci farmaceutycznie dopuszczalne, nie toksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami nieorga¬ nicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosfo¬ rowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifa¬ tycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi, ara- lifatycznymi lub heterocyklicznymi kwasami kar- boksyiowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas glikólowy, kwas mlekowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas pirogronowy, kwas benzoesowy, kwas antra- nilowy, kwas 4-hydroksybenzoesowy, kwas salicy¬ lowy, kwas fenylooctowy, kwas embomowy, kwas metanosulfonowy, kwas etainosulfonowy, kwas hy- droksyetanosulfonowy, kwas etylenosudfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas sulfanilowy lub kwas cykloheksyloaminosulfonowy.Ze wzgledu "na scisle zwiazki pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wolnych zwiazków oraz pod pojeciem so¬ li nalezy rozumiec równiez ewentualnie odpowied¬ nie sole wzglednie wolne zwiazki.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci ra- cematów albo w postaci enancjomerów. Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ gicznie, zwlaszcza silne i dlugotrwale dzialanie blokujace beta-receptory, co mozna stwierdzic na podstawie odpowiednich badan farmakologicznych [np. Meier i inni, Arzneimittelforschung, tom 20, str. 1980 (1970».Tak na przyklad nowe zwiazki hamuja izoprote- renolowy czestoskurcz na izolowanym sercu swin¬ ki morskiej (wedlug Langendorffa) w zakresie ste¬ zen okolo 0,001 n-gi/tail oraz hamuja izoprotereno- 5 Iowy czestoskurcz i rozszerzenie naczyn na uspio¬ nym kocie w zakresie dawkowania okolo 0,003—0,3 mg/kg przy podawaniu dozylnym. Nowe zwiazki mozna wiec stosowac jako srodki blokujace beta- -receptory, na "przyklad przy leczeniu zaklócen ryt- lt mu serca (arytmia) oraz wincowych schorzen ser¬ ca, takich jak Angina pectoris, a takze jako srod¬ ki obnizajace cisnienie krwi do leczenia nadcisnie¬ nia. Ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie kardio- stoymulujace, które mozna wykazac na izolowa- is nym przedsionku serca swinki morskiej jako wzmozenie czestotliwosci uderzen serca i kurczli- wosci miesnia sercowego w zakresie stezen okolo 0,003—3 jig,ml. . Dzialanie to mozna ponadto stwierdzic na uspionym kocie w postaci podwyz¬ szenia czestotliwisci uderzen serca i maksymalnej predkosci wzorstu cisnienia (dP/dt) w lewej komo¬ rze w zakresie dawkowania okolo 0,0003—0,3 mg/ /kg dozylnie. Zwiazki o takiej czynnosci kardiosty- mulujacej wywieraja mniejszy wplyw na funkcje serca, niz substancje, które nie posiadaja tych do¬ datkowych wlasciwosci.Niektóre sposród nowych zwiazków wykazuja ponadto wlasciwosci blokujace alfa-receptory, co mozna wykazac na przyklad na izolowanej krezce szczura z obiegiem krwi w zakresie stezen okolo 0,03—3 fig/lml w postaci hamowania zwezenia na¬ czyn induk.owan.ego noradrenalina. Dzieki temu dzialaniu mozna uzyskac na przyklad korzystniej¬ sza czynnosc obnizajaca cisnienie krwi.Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R^ oznacza ewentualnie roz¬ galeziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rod¬ nik alkilowy o 3—5 atomach wegla, który przy ato¬ mie wegla róznym od atomu wiazacego moze byc podstawiony rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawionym grupa hydroksylowa! nizszym rodni¬ kiem alkilowym, na przyklad rodnikiem metylo¬ wym, nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad gru¬ pa metoksylowa, grupa metylenodwuoksy lub ato¬ mem chlorowca, na przyklad chloru, albo moze byc podstawiony grupa fenyloksylowa ewentualnie zawierajaca jako podstawnik grupe karbamoilowa, R2 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra8 oznacza grupe —NH— lub —O— oraz —NR4—, przy czym R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Rb8 i n maja znaczenie wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbo- nylowa poprzez grupe Ra8 albo poprzez grupe R*8, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa tez zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla albo ewentualnie podstawiony w czesci fenylowej nizsza grupa alkoksylowa, na przy¬ klad grupa metoksylowa, albo grupa metylenodwu¬ oksy nizszy rodnik 2-fenylo-alkilowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 atomów we¬ gla, R2 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza grupe ii 25 30 35 40 45 §0 55 •0110 654 o wzorze la, w której Ras oznacza —O—, a zwlasz¬ cza -NH-, a takze -NCH8- lub -N-/CH2/3- —CH8, a Rb8 i n maja znaczenie wyzej podane, przy czym grupa o wzorze la, w którym n oznacza 1, moze byc zwiazana z grupa karbonylowa po¬ przez grupe Ra8 albo poprzez grupe Rb8, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami tych zwiazków.Korzystne sa równiez zwiazki o wzorze 1, w którym H± oznacza rozgaleziony przy wiazacym atomie wegla nizszy rodnik alkilowy o 3—5 ato¬ mach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzorze la, w której Raa oznacza grupe o wzorze —NH— lub o wzorze —NCH8— lub —N—,/CH2/8—CH8, a n oznacza zero, albo ich sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasaimi tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylowa albo grupa 3,4-metylenodwuoksy nizszy rodnik 2- -fenyloalkilowy, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera do 3 atomów wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, a R8 oznacza grutfe o wzorze la, w 'której Ra8 oznacza grupe o wzorze —NH^ lub o wzorze -NeH8- lub -N-/CH2/8-CH8, a n oznacza zero, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Cenne 'wlasciwosci maja takze zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza rozgaleziony przy wiaza¬ cym atomie wegla oiizszy rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub III-rzed, butylowy, a R8 oznacza grupe o wzorze la, w której Ra8 oznacza —O—, a R** oznacza gru¬ pe o wzorze —CH2—, przy czym n oznacza zero lub 1, z tym, ze grupa o wzorze la, w której n oznacza 1 moze byc zwiazana z grupa ikarbonylowa poprzez grupe Ra8 albo poprzez grupe Rb8, albo sole, zwlaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1 opisane w przykladach, albo sole, zwlaszcza farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem analogicznym do znanych.I tak, nowe zwiazki otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwia¬ zek o wzorze2, lub jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, lub z jego sola, przy czym we wzorach tych jedna z grup Xt i Xs oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, a druga oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, X2 oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe al- kanoiloksylowa, albo X± i X2 razem tworza grupe epoksydowa, a X8 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól, albo trzymana sól ewentu¬ alnie przeprowadza' sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela siie na enancjomery.Reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa Xt wzglednie X8 jest grupa hydroksylowa zestry- fikowan-a mocnym kwasem, zwlaszcza mocnym kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorow- cowodorowy, korzystnie kwas chloro-, bromo-, lub jodowodorowy, albo kwas siarkowy, albo mocnym kwasem organicznym, zwlaszcza mocnym organicz- 5 nym kwasem sulfonowym, takim jak' alifatyczny lub aromatyczny kwas sulfonowy, na przyklad kwas metanosulfonowy, kwas 4-metylofenylosulfo- nowy lub kwas 4-bromofenylosulfonowy, i grupa ta stanowi zwlaszcza atom chlorowca, na przyklad 10 chloru, bromu lub jodu, albo podstawiona grupami alifatycznymi lub aromatycznymi grupe sulforiylo- 'ksylowa, na przyklad grupe metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfonyloksylowa.Reakcje prowadzi sie w znany sposób, korzystnie 15 — zwlaszcza w przypadku stosowania materialu wyjsciowego z reaktywna zestryfikowana; grupa hy¬ droksylowa — w obecnosci zasadowego srodka, ta¬ kiego jak nieorganiczna zasada, na przyklad we¬ glan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub w metalu ziem alkalicznych, albo zasadowego srodka organicznego, takiego jak nizszy alkanolan metalu alkalicznego, i/lub w obecnosci nadmiaru zasado-! wego skladnika reakcji, w obecnosci rozpuszczal* nika lub mieszaniny ^rozpuszczalników i ewentual- 25 nie stosujac chlodzenie; }ub ogrzewanie, na przy<- klad w temperaturze okolo —20° do okolo +15Q°C, w naczyniu otwartym lub zamknietym i/lub w at¬ mosferze gazu obojetnego,.na przyklad w atmosfe¬ rze azotu. 30 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac na przyklad w ten sposób, ze w zwiazku odpo¬ wiadajacym substancji wyjsciowej o wzorze 2 o wolnej zamiast zeteryfikowainej ^fenolowej grupie hydroksylowej albo w ewentualnie monocyklicz- 35 nym zwiazku stanowiacym etap wstepny fenolo¬ wa grupe hydroksylowa przeprowadza sie w grupe alliloksylowa, a te przeprowadza sie w zadana gru¬ pe o wzorze 2a, w której Xi i X2 maja znaczenie wyzej podane. Mozna na przyklad postepowac tak, -ii ze w niniejszym estrze dwualkilowym kwasu 3-hy- droksyftalowego przeprowadza sie fenolowa grupe hydroksylowa droga traktowania halogenkiem alli- lu, na przyklad bromkiem allilu, w obecnosci za¬ sady, takiej jak weglan metalu alkalicznego, na 4a przyfelad weglan potasu, w grupe alliloksylowa, kwas 3-alliloksyftaiowy uwalnia sie z estru droga hydrolizy, na przyklad przez traktowanie wodoro¬ tlenkiem metalu alkalicznego, i na przyklad przez dzialanie bezwodnikiem kwasu octowego przepro- M wadza sie w odpowiedni bezwodnik. Droga. modyfi¬ kowanej odbudowy Curtiusa tak otrzymanego bez¬ wodnika kwasu 3-alliloksyftaiowego, na przyklad przez traktowanie odpowiednim azydkiem, takim jaki nizszy azydek trójalkilosylilowy, zwlaszcza w azydek trójmetylosylilowy, otrzymuje sie po na¬ stepnej hydrolizie 4-alliloksy-benzimidazolon-2.Grupe allilowa przeprowadza sie na przyklad dro¬ ga utleniania za pomoca nadtlenku wodoru lub za pomoca odpowiedniego nieorganicznego lub orga- 60 riicznego kwasu nadtlenowego, na przyklad (kwasu 3-chloro-madbenzoesowego, w oczekiwana grupe 2,3-epoksy-propylowa. Grupe te mozna przez trak¬ towanie odpowiedniego zwiazku odpowiednim moc¬ nym kwasem, takim jak kwas chlorówcowodoro- •9 wy, przeprowadzic w grupe 2-hydroksyl-hydroksy-110 654 -propylowa o reaktywnej grupie hydroksylowej w pozycji 3 i w grupie tej, jesli to pozadane, prze¬ prowadzic grupe hydroksylowa w nizsza grupe al- kanoiloksylowa, na przyklad przez traktowanie od¬ powiednia reaktywna pochodna, taka jak ewentu¬ alnie mieszany bezwodnik, nizszego kwasu alkamo- karboksylowego.Zwiazki wyjsciowe stosowane w postaci soli wprowadza sie korzystnie w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, zwlaszcza odpowiednich soli z kwasami nieorganicznymi, na przyklad z kwasami mineralnymi, oraz z kwasami organicznymi.W zaleznosci od warunków reakcji i stosowa¬ nych zwiazków wyjsciowych nowe zwiazki otrzy¬ muje sie w postaci wolnej lub w postaci soli, przy czym nowe zwiazki albo ich sole moga wystepo¬ wac takze jako hemi-, mono-, seskwi- lub poli- hydraty. Sole nowych zwiazków, na przyklad sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, mozna w znany sposób przeprowadzac w wolne zwiazki, na przyklad przez traktowanie substancjami zasado¬ wymi, takimi jak wodorotlenki, weglany lub wo¬ doroweglany metali alkalicznych, albo wymienia¬ cze jonowe, a ewentualnie otrzymane sole metali, na przyklad sole metali alkalicznych, na przyklad przez traktowanie substancjami kwasnymi, takimi jak kwasy mineralne. Otrzymane wolne zwiazki mozna z kolei przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami w znany sposób, na przyklad przez trak¬ towanie kwasami organicznymi lub nieorganiczny¬ mi, takimi jak wyzej wymienione, przy czym sto¬ suje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli o zastosowaniu farmaceutycz¬ nym.Te i inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, na przyklad pifcryniany lub nadchlorany, mozna stosowac równiez do oczysz¬ czania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wol¬ ne zwiazki przeprowadza sie w sole, oddziela je i oczyszcza i z soli ponownie uwalnia wolne zwiazki.Nowe zwiazki w zaleznosci od uzytych, zwiazków wyjsciowych i sposobów postepowania moga wy¬ stepowac jako enancjomery lub racematy.Otrzymane racematy mozna rozlozyc na enan¬ cjomery w znany sposób, na przyklad droga prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, przez traktowanie odpowiednimi mikroorga¬ nizmami albo przez reakcje z optycznie czynnym zwiazkiem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicz- nym, zwlaszcza z odpowiednim kwasem, i rozdzie¬ lanie tak otrzymanej mieszaniny soli, na przyklad na zasadzie ich róznej rozpuszczalnosci, na poszcze¬ gólne diastereoizomeryczne sole, z których mozna uwalniac enancjomery przez traktowanie odpo¬ wiednim srodkiem. Jako optycznie czynne kwasy korzystnie stosuje sie na przyklad odmiane D i L kwasu winowego, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas Jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfo- nowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej aktywny sposród obydwu antypodów.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie takie substancje wyjsciowe eweutualnie w postaci soli, które prowadza do otrzymania zwiaz¬ ków koncowych okreslonych na wstepie jako ko¬ rzystne, a zwlaszcza szczególnie korzystne.Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci na przy¬ klad preparatów farmaceutycznych zawierajacych 5 farmakologicznie czynna ilosc substancji aktywnej, ewentualnie wraz z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, stalymi lub cieklymi, farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami. Preparaty te nadaja sie na przyklad do stosowania dojelitowego, na przy- 10 klad doustnego, albo pozajelitowego. Tak na przy¬ klad mozna stosowac tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, zawierajace substancje czynna wraz z rozcienczalnikami, takimi jak laktoza, dekstroza, sacharoza, manndtol, sorbitol, celuloza yiub glicy- 15 na,' i/lub srodkami zwiekszajacymi poslizg, takimi jak ziemia okrzemkowa, talk, Kwas stearynowy lub jego sole, na przyklad stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy. Tabletki mo¬ ga zawierac równiez srodki wiazace, takie jak gli- 20 nokrzemian magnezu, skrobia, na przyklad skro¬ bia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzal¬ ki wodnej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylo- pirolidon, oraz ewentualnie srodki rozsadzajace, ta- 25 kie jak skrobia, agar, kwas alginowy lub jego so¬ le, na przyklad alginian sodowy, i/Lub srodki mu¬ sujace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, srodki polepszajace smak i substancje slodzace.Nowe farmakologicznie czynne zwiazki mozna po- M nadto stosowac w postaci preparatów pozajelito¬ wych albo roztworów do infuzji. Roztwory takie stanowia korzystnie izotoniczne wodne roztwory lub zawiesiny, przy czym w przypadku preparatów lio¬ filizowanych, zawierajacych substancje czynna sa- M ma lub razem z nosnikiem, na przyklad z man¬ nitem, mozna je wytwarzac przed uzyciem. Pre¬ paraty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak substancje konserwujace, stabilizujace, zwilzajace 40 i/lub emulgujace, substancje ulatwiajace rozpusz¬ czanie, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe. Preparaty farmaceutycz¬ ne zawierajace ewentualnie dalsze farmakologicznie czynne substancje wytwarza sie w znany sposób, 45 na przyklad za pomoca konwencjonalnych sposo¬ bów mieszania, granulowania, drazowania, rozpusz¬ czania i liofilizacji. Preparaty te zawieraja okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50%, a liofilizaty do 100°/o substancji czynnej. 50 Dawkowanie zalezy od róznych czynników, ta¬ kich jak sposób podawania, rodzaj, wiek i/lub in¬ dywidualny stan. Dzienna dawka do podawania doustnego wynosi okolo 1—15 mg dla cieplo- krwistych o wadze okolo 70 kg. 55 Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 3,3 g 4-/2,3-epoksy- propyloksy/-benzimddazolonu-2 w 80 ml izopropa- «o nolu i 8,8 g III-rzed, butyloaminy ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pod obnizonym cisnieniem oddestylowu- je sie rozpuszczalnik wraz z nadmiarem aminy.Otrzymany jako pozostalosc olej zawierajacy 4-/3- •* -III-rzed. butyloamino-2-hydroksy-propyloksy/-ben~110 654 9 zimidazolon-2 suszy sie w temperaturze 30° (0,01 mm Hg) w ciagu 2 godzin i rozpuszcza w 30 ml acetonu. Roztwór zadaje sie 2,5 ml 5 n roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Krystaliczny osad przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu i acetonu, otrzymujac chlorowodorek 4-/3-III-rzed. butyloammo-2-hydroksy-propylaksy/-benzimidazolo- nu-2 w postaci bezbarwnych krysztalów, które top¬ nieja w temperaturze 250—260° ze stopniowym roz¬ kladem.Substancje wyjsciowa mozna wytwarzac w spo¬ sób nastepujacy.Roztwór 170,0 g estru dwumetylowego kwasu 3- -hydroksy-ftalowego w 400 ml metyloetylokenonu zadaje sie 225 g weglanu potasu i 98 g bromku allilu. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym saczy, pozostalosc po przesaczeniu przemywa metyloety- loketonem i przesacz polaczony z ciecza z przemy¬ wania odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany jako pozostalosc oleisty surowy produkt destyluje sie pod obnizonym cisnieniem.Jako glówna frakcje otrzymuje sie ester dwumety- lowy kwasu 3-alliloksy-ftalowego o temperaturze wrzenia 126-^130° (0,015 mg Hg)* Mieszanine 68,5 g estru dwumetylowego kwasu 3-alliloksy-ftalowego i 154 ml 5n wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin, mieszajac pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi temperatury +10°, Klarowny roz¬ twór zadaje sie porcjami 129 ml 6 n kwasu sol¬ nego, przy czym temperatura nie powinna wzra¬ stac ponad 20°. Krystaliczny osad po kilkugodzin¬ nym pozostawieniu w temperaturze 0°C odsacza sie, i przemywa niewielka iloscia wody z lodem.Po wysuszeniu w temperaturze 50° (0,1 mm Hg do stalej wagi otrzymuje sie kwas 3-alliloksy-ftalowy o temperaturze topnienia 166—167°. , Mieszanine 458 g kwasu 3-alliloksy-ftalowego w 200 (ml toluenu i 25,5 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z ete¬ ru etylowego, otrzymujac bezwodnik kwasu 3-al¬ liloksy-ftalowego o temperaturze topnienia 115— —117°.Zawiesine 14,4 g bezwodnika kwasu 3-alliloksy- -ftalowego w 100 ml absolutnego benzenu zadaje sie 26 ml azydku trójmetylosylilowego i miesza¬ jac, powoli ogrzewa do wrzenia, przy czym naste¬ puje gwaltowne wydzielanie azotu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine ogrzewa sie dalej w ciagu 2 go¬ dzin „do wrzenia, usuwa rozpuszczalnik pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 50 ml etanolu i 5 ml wody* Roatwdr ogrzewa sie w cia¬ gu 18 godzki do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z eterem etylowym, przy czym nastepuje krystalizacja. Krystaliczny pro¬ dukt, odsacza sie, przemywa eterem etylowym, su¬ szy na powietrzu i w celu dalszego oczyszczania luguje 100 ml goracej wody. Nierozpuszczalne w wodzie krysztaly stanowia 4-alliloksy-benzimidazo- lon-2 o temperaturze 192—193°.Roztwór 2,8 g 4-alliloksy-benzimidazolonu-2 w 10 50 ml metanolu zadaje sia 2,0 g benzonitrylu, 3 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 0,3 g wodoroweglanu potasu. Nastepnie miesza sie w cia¬ gu 44 godzin w temperaturze 20°, przy czym two- 5 rzy sie krystaliczny osad. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, po czym saczy. Pozostalosc po przesaczeniu przemywa sie niewielka iloscia zimnego metanolu i nastepnie eterem etylowym. Otrzymany 4-/2,3-epoksypropy- 1# loksy/-benzimidazolon-2 topnieje w temperaturze 143—144°C.Przyklad II. Mieszanine 4,6 g 8-/2^epoksy- -propyloksy/-2,3-dwuwodoro-/4H/-benz/5,6yoksyazy- nonu-3 w 150 ml izopropanolu ogrzewa sie po dó- u daniu 15,2 g IH-rzed. butyloaminy do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestyjowuje sie roz¬ puszczalnik wraz z nadmiarem lotnej aminy. Po¬ zostalosc zawierajaca 8-/3-III-rzed. butylomaino-2- M -hydr<)ksy^propyloksy/-2^-dwuwodoro-/4H/-benz/ /5,6/oksazynon-3 suszy sie w temperaturze 50° (0,01 mm Hg w ciagu 2 godzin), nastepnie rozpusz¬ cza w metanolu i roztwór zadaje 5 ml 5n roztwo¬ ru chlorowodoru w eterze etylowym* Mieszanine 25 odparowuje sie do sucha, zadaje acetonem i otrzy¬ muje chlorowodorek 8-/3-III^rzed. butyloamino-^ -hydroksy-propylofcsy/-2,3-dwuwodoroV4H/-ben/5l6/ /-oksazynonu-3 w postaci bezbarwnego krystalicz¬ nego produktu o temperaturze topnienia 182—183°C P0 po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z acetonu.Substancje wyjsciowa mozna wytwarzac w spc*- sób nastepujacy. Do mieszaniny 29,8 g 2,3-dwuhy- droksy-nitrobenzemi w 400 ml absolutnego benze- M nu dodaje sie 0,030 g kwasu p-toluenosulfonowego i 17,8 g 3,4-dwuwodoro-2H-piran« i roztwór poza¬ stawia w ciagu 7 dni w temperaturze 20°. Nastep¬ nie saczy sie przez 15 g preparatu z zelu icrze- mionkowego (Kieselgel 60 Merck, uziamienie 40 0,063—0,200 mm) i przemywa benzenem. Po odde¬ stylowaniu benzenu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie czerwonawy olej, z którego po* kry¬ stalizacji z heksanu otrzymuje sie 2-bydrotey-3- -/czterowodoropiffan-2-yloksy,/-nitrobenzen w p© 43 staci zóltych krysztalów o temperaturze topnieióa 72^-73°.Mieszanine 38,4 g 2-hydroksy-3-/czterowodoropd- ran-2-yloksy/-nitrobenzenu, 22,2 g weglanu potasu i 27,0 g estru etylowego kwasu bromooctowego w M 400 ml metyloetyloketonu ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna, po Czym saczy. Pozostalosc po przesaczeniu przemywa sie 100 ml metyloetylofcetonu. Polaczone przesacze od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzyma- w ny jako pozostalosc zóltawy olej roztwarza sie w 400 ml eteru etylowego, saczy z dodatkiem 2 g wegla aktywnego, a przesacz odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymany jako pozostalosc olej krzepnie po pewnym czasie, tworzac krystaliczna; m mase, z której otrzymuje sie 2-etoksykarbOttylome- toksy-3-/czterowodoropiran-2-ylotoy-^itrobenaen o temperaturze topnienia 65—66°.Roztwór 48,5 g 2-etoksykarbonylometoksy~3*/cz|*- rowodoropiran-2-ylokfy/-nitrobenzenu w 972 ml w metanolu zadaje sie w temperaturze 20° 108 ml 2n110 654 11 12 kwasu solnego. Po uplywie 1 godziny wkrapla sie, mieszajac, 216 ml 1 n wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego. Metanol oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, przy czym wykrystalizowu- je 3-nitro-2-etoksykarbonylometoksy-fenol, który odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem nad siarczanem wapnia, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 49—50°.Mieszanine 31,7 g 3-nitro-2-etoksykarbonylome- toksyfenolu, 18,1 g weglanu potasu i 17,2 g bromku allilu w 400 ml metyloetyloketonu ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie saczy sie, pozostalosc po przesacze¬ niu przemywa 100 ml metyloetyloketonu i przesacz wraz z ciecza z przemywania odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zóltawy olej sklada sie z 2-etoksykarbonylometoksy-3-alliloksy-nitrobenze- nu i bez oczyszczania poddaje sie go dalszej obrób¬ ce.Roztwór 28,7 g 2-etoksykarbonylometoksy-3-alIi- loksy-nitrobenzenu w 185 ml lodowatego kwasu oc¬ towego ogrzewa sie, mieszajac, do temperatury 8G°C, po czym zmieniajac kolejno zadaje porcjami opilkami zelaza w lacznej ilosci 31 g (przed uzy¬ ciem wytrawionymi kwasem solnym i nastepnie wysuszonymi, Houben-Weyl, tom 11/1, str. 397) i woda w ilosci 90 ml. Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godzmy w temperaturze 90°, saczy, pozostalosc po przesaczeniu przemywa chlorkiem metylenu i przesacz wraz z ciecza z przemywania odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdzie¬ la sie pomiedzy octan etylu i woda, faze organicz¬ na przemywa sie woda i 4 n wodnym-roztworem weglanu sodowego, oddziela, suszy nad siarczanem sedu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 3Halliloksy-2,3-dwuwodoro-/4H/ /-benz/5,6/oksazynon-3 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 174—175°C.Zawiesine 10,1 g 8-alliloksy-2^3-dwaiwodoro-/4IV- -benz/5,6/oksazynanu-3 w 400 ml metanolu zadaje sie 5,2 g benzondtrylu, 18 ml 30*/» wodnego roztwo¬ ru nadtlenku wodoru i 1,0 g wodoroweglanu po¬ tasu, po czym miesza sie w ciagu 3 dni w tem¬ peraturze 20°. Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 40 ml. Po pozostawieniu mieszaniny w temperaturze 0° otrzy¬ muje sie 8*V2,3-epoksypropyloksy/-2,3-dwuwodoro- -/4H/-benz/5,6/oksazynon-3 w postaci bezbarwnych krysztalów, które odsacza sie i przemywa niewiel¬ ka iloscia zimnego metanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 158—160°.Przyklad III. Mieszanine 2,6 g 7i/2,3-epoksy- pn^yioksy/^H-l,3-benzoksazyn-2/lH/-onu, 75 ml izopropanolu i 7,6 g III-rzed. butyloaminy poddaje sie reakcji analogicznie do przykladu II. Po prze¬ róbce pozostalosc przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny metanolu i acetonu, otrzymujac chlorowodo- rek 7-/3-III-rzed. butyloamino-2-hydroksy-propy- loksy/-4H-l,3-benzoksa'zyn-2/lH/^onu o temperatu¬ rze topnienia 243^-244°; Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) Roztwór 24,6 g bromku 2-nitiro-6^metokisyben- zylu w 50 ml chlorku metylenu zadaje sie w tem¬ peraturze 0° 3,14 ml trójbromku boru. Mieszanine pozostawia sie nastepnie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 20°, po czym w ciagu 20 godzin miesza pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine od- 5 parowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozosta¬ losc rozpuszcza w 109 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, zadaje 40 g bezwodnego octanu sodu i mie¬ szajac ogrzewa do wrzenia w ciagu 10 minut. Na¬ stepnie mieszanine wylewa sie do 500 ml lodowa¬ to tej wody i trzykrotnie ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Z oleistej pozostalosci przy rozcieraniu z heksanem otrzymuje sie octan 2-nitro~6-hydro- 15 ksy-benzylu 0 temperaturze topnienia 113—114ó. b) Mieszanine 24,9 g octanu 2-nitro-6-hydroksy- benzylu, 150 ml metyloetyloketonu, 11,4 ml bromku allilu, 18,1 g weglanu potasu miesza sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po oziebieniu od- 20 sacza sie nieorganiczne sole, pozostalosc przemywa metyloetyloiketonem i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jako pozosta¬ losc olej rozpuszcza sie w benzenie i roztwór chro¬ matografuje na 300 g zelu krzemionkowego 60 J§ (Merck, wielkosc ziarna 0,063—0,20 mm). Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje, otrzy¬ mujac octan 2-nitro-6-alliioksy-berizyIu w postaci oleju. c) Roztwór 5,2 g octanu 2-nitro-6-alliloksyben- ^ zylu w^ 90 ml metanolu zadaje sie 11 ml 2n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego iw ci^gu 1/2 go¬ dziny ogrzewa sie do temperatury 60°. Nastepnie oddestylowuje sie metanol i czesc wody pod obni¬ zonym cisnieniem, pozostalosc rozdziela pomiedzy 35 wóde i eter etylowy, faze eterowa przemywa wo¬ da, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac alkohol 2-nitro- -6-alliloksybenzylowy w postaci zóltawego oleju. d) Do naczynia reakcyjnego wprowadza sie mie- 40 szanine 1 g niklu Raneya i 100 -ml metanolu i ogrzewa do temperatury wewnetrznej 50—60°. Na¬ stepnie wkrapla sie mieszajac roztwór 4,4 g alko¬ holu 2-nitro-6-alliIoksy-benzyloiwego i 5 ml wo- dzianu hydrazyny w 40 ml metanolu w ciagu 15 45 minut. Po zakonczeniu gwaltownego z poczatku wydzielania gazu mieszanine ogrzewa sie jeszcze w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna, odsacza katalizator i odparowuje przesacz, otrzymujac al¬ kohol 2-amino-6-alliloiksy-benzylowy w postaci bra- 90 zowawego oleju. e) Do naczynia reakcyjnego wprowadza sie roz¬ twór 3,1 g alkoholu 2-amino-6-aililoksy-benzylo- wego w 80 ml chlorku metylenu i roztwór 2,2 g wodoroweglanu sodowego w 100 ml wody. Mie- 15 szanine chlodzi sie do temperatury wewnetrznej 0° i mieszajac wkrapla roztwór 2,8 ml chlorku ben- zyloksykarbonylu w 20 ml chlorku metylenu w ciagu 20 minut tak, aby temperatura nie przekro¬ czyla 0°. Nastepnie miesza sie mieszanine w ciagu 60 1,5 godziny w temperaturze 0°, oddziela faze or¬ ganiczna, suszy ja nad siarczanem sodu i odparo¬ wuje pód obnizonym cisnieniem, otrzymujac suro¬ wy alkohol 2-benz3doksykarbonyloamino-6-allilo^ ksybenzylowy w postaci brazowawego oleju. os v f) Roztw6r 5,9 g alkoholu 2-benzyloksykarbony-110 654 13 14 loamino-6-alliloksybenzylowego w 10 ml absolut¬ nego etanolu zadaje sie 1,7 ml 1 n roztworu eta- nolanu sodowego w etanolu, po czyim ogrzewa w ciagu 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje sie 1,7 ml 1 n kwasu solnego i rozdziela pomiedzy chlorek metylenu i wode. Faze organiczna oddzie¬ la sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem so¬ du, saczy i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru etylowego, otrzymu¬ jac 7-alliloksy-4H-l,3-benzoksazyn-2/lH/-on o tem¬ peraturze topnienia 157—158°. g) Roztwór 1,5 g 7-alliloksy-4H-l,3-benzoksazyn- -2/lHy-onu w 60 ml metanolu zadaje sie 2,0 g ben- zonitrylu, 5 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 0,3 g wodoroweglanu potasu. Nastepnie miesza sie w temperaturze 20° w ciagu 60 godzin, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje sie w du¬ zym stopniu pod zmniejszonym cisnieniem. Wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 7-/2,3-epoksypropyloksy/-4H- -l,3-benzoksazyn-2yiH/-on o temperaturze topnie¬ nia 141—143°.Przyklad. IV. Analogicznie od przykladu I z 4,0 g 4-/2,3-epoksypropyloksy;/r3-n-butylo-benzi- midazolonu-2 i 16 ml III-rzed. butyloaminy w 160 ml izopropanolu otrzymuje sie 4-/3-IH-rzed. bu- tyloamino-2-hydroksy-propyloksy/-3-n-butylobenzi- midazolon-2, którego chlorowodorek po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny metanolu i acetonu topnie¬ je w temperaturze 226—227°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 4-./2,3-epoksy_- -propyloksy/-3-butylobenzimidazolon-2 mozna wy¬ twarzac w sposób nastepujacy. a) Mieszanine 9,0 g l-alliloksy-2,3-dwunitro-ben- zenu i 40 ml n-butyloaminy w 400 ml izopropano¬ lu ogrzewa sie mieszajac, w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka i nadmiaru n-butyloamkiy pod obnizonym cis¬ nieniem suszy sie otrzymany olej w temperaturze SO^OpOl mm Hg w ciagu 2 godzin. Tak otrzymany l-alliloksy-2-butyloamLno-3-nitrobenzen mozna sto¬ sowac dalej bez oczyszczania. b) Zawiesine 0,5 g niklu Raneya w 50 ml czte- rowodorofuranu ogrzewa sie, mieszajac, do tempe¬ ratury 50° i wkrapla w ciagu 40 minut - roztwór 10,0 g l-alliloksy-2-butyloamino-3-nitrobenzenu i 10 ml wodzianu hydrazyny w 100 ml czterowodo- rofuranu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie, mie¬ szajac w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie katali¬ zator, przesacz odparowuje pod obnizonym cisnie- niem^ a oleista pozostalosc poddaje sie destylacji, otrzymujac w temperaturze 100°/0,1 mm Hg (tem¬ peratura zewnetrzna) l-alliloksy-2-butyloamino-3- -aminobenzen w postaci zóltawego destylatu. c) Mieszanine 7,7 g l-alliloksy-2-butyloamino-3- -aminobenzenu i 7,1 g N,N'-karbonylodwuimidazo- lu w 100 ml toluenu miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 60°. Nastepnie toluen oddestylo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc kilkakrotnie ekstrahuje woda, po czym rozdziela pomiedzy wode i ester etylowy. Faze organiczna su¬ szy sie nad siarczanem sodu i czesciowo odparo¬ wuje, otrzymujac krystaliczny 4-alliloksy-3-butylo- -benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 110— —112°. d) Zawiesine 3,3 g 4-alliloksy-3-butylo-benzimi- 5 dazolonu-2 w 90 ml metanolu zadaje sie 2*2 g ben- zonitrylu, 5,4 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru i 0,3 g wodoroweglanu potasu, po czym miesza w ciagu 3 doi w temperaturze 20°. Nastep¬ nie metanol oddestylowuje sie prawie calkowicie 10 pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymany jako po¬ zostalosc olej rozdziela pomiedzy wode i eter ety¬ lowy, faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, zateza do objetosci okolo 15 ml i zadaje eterem naftowym. Otrzymane krysz- 15 taly przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru ety¬ lowego/heksanu, uzyskujac 4-/2,3-epoksypropylo- ksy/-3-butylo-benzimidazolon-2 o temperaturze top¬ nienia 90—92°.Przyklad V. Analogicznie do przykladu I z 20 6,6 g 4-/2,3-epoksy^propoksy/-benzimidazolonu-2 i 20,2 ml izopropyloaminy w 160 ml izopropanolu otrzymuje sie 4-/3-izopropyIoamino-2-hydroiksypro- poksy/-benziimidazolon-2, którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i ace- M tonu topnieje w temperaturze 231—232°.Przyklad VI. Analogicznie do przykladu I z 2,85 g 4-/2,3-epojksypropyloksy/-3-metylo-benzl* midazolonu-2 i 15 ml III-rzed. butyloaminy w 150 ml izopropanolu otrzymuje sie .4-/3-III-rzed. buty- 30 loamino-2-hydroksypropyloksy/-3-metyk)-benzimi- dazolon-2, którego chlorowodorek po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny metanolu i acetonu topnieje w temperaturze 246—248° (z rozkladem).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 4-/2j3-epoksy- 35 propyloksy/-3-metylo-benzimidazolon-2 mozna wy¬ twarzac w sposób nastepujacy. a) Mieszanine 9,0 g _ l-alliloksy-2,3-dwunitroben- zenu, 400 ml izopropanolu i 12,4 g gazowej mety- loaminy ogrzewa sie, mieszajac, w naczyniu cis- aq nieniowym w ciagu 3 godzin w temperaturze 90°.Po ochlodzeniu i wyrównaniu cisnienia loztwór od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem* Otrzy¬ many olej suszy sie w temperaturze 50°/0,01 man Jlg w ciagu 2 godzin, uzyskujac l-alliloksy-2-tne-* 4$ tyloamino-3-nitrobenzen, który bez oczyszczania mozna stosowac w dalszej reakcji. b) Analogicznie do przykladu IV b z 7,1 g 1-alK- loksy-2-metyloamino-3-nitro-benzenu przez reduk¬ cje za pomoca 10 ml wodzianu hydrazyny i 0,5 g ^ niklu Raneya z zastosowaniem takiej samej ilosci czterowodorofuranu jako rozpuszczalnika otrzymu¬ je sie l-alliloksy-2-metyloamino-3-aminobenzen, który po destylacji w temperaturze 110—120° (0,1 mm Hg) (temperatura zewnetrzna) uzyskuje sie w 55 postaci zóltawego oleju. c) Analogicznie co przykladu IV c) z 5,4 g l-aH- liloksy-2-metyloamiino-3-aminobenzenu i 6,1 g N,N'jkarbonylodwuimidazolu w 100 ml toluenu po obróbce i przekrystalizowaniu z toluenem otrzy- 00 muje sie 4-alliloksy-3-metylo-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 167.—168°. d) Analogicznie do przykladu IV d) poddaje sie reakcji 2,55 g 4-alliloksy-3-metylo-benzimidazol©- nu-2 w mieszaninie 90 ml metanolu, 2,0 g ben*L- m nitrylu, 5,0 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku110 654 15 16 wodoru i 0,3 g wodoroweglanu potasu. Po odpe¬ dzeniu inetainolu i dodaniu wody otrzymuje sie krystaliczny osad, z -którego po przekrystalizowa- niu z wodnego roztworu metanolu uzyskuje sie 4-/2,3-epoksyproipyloksy/-3^metylo-benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia 165—166°.Przyklad VII. Mieszanine 4,12 g 4-/2,3-epo- ksypropyloksy/-benzimidazolonu-2 w 100 ml izo¬ propanolu i 13,52 g d, l-l-fenylo-2-aminopropanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, a potem w temperaturze 50°/0,01 mm Hg nadmiar 1-fenylo- -2-aminopropanu.Pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu i za¬ daje roztworem równomolowej ilosci kwasu fumia¬ rowego w (izopropanolu, przy czym wykrystalizo- wuje fumaran (1:1) 4-t[3-/l-fenyloHpropylo-2-ami- no/-2-hydroksyrropyloksy]-benziimidazolonu-2 o temperaturze topnienia 186—188°C.Przyklad VIII. Postepujac analogicznie do pezykladu VII z 2,8 g 4-/2,3-epoksypropyloksy/-ben- ztoidazoloriu-2 i 12,3 g 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/- -^yloaminy otrzymuje sie {3-[2-,/l3,4-dwumetoksy- fenylo/-etyloaminoI-2-hydiX)ksy-pro(pyloksy}-benzi- midazolon-2, który rozpuszcza sie w acetonie i za¬ daje eterowym roztworem chlorowodoru, przy czym otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 230—232° po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu/acetonu^ Przyklad IX. Postepujac analogicznie do przykladu VIII z 2,8 g 4-/2,3-epoksy-propyloksy/- -benzimidazolonu-2 i 12,3 g 2-/3,4-metylenodwu- sfctey-fen$io/-etyloaminy otrzymuje sie 4-{3-f2-/3,4- -toetyleniodwuc4csyfenylo/-e^yloaanino]-2-hydroksy- -propyloksy}-benztaidaizolon-2, który rozpuszcza sie w acetonie i zadaje eterowym roztworem chloro¬ wodoru, otrzymujac chlorowodorek, który przekry- stalizowuje sie z metanolu/acetonu. Otrzymana sól spieka sie w temperaturze 245° i topnieje w tem¬ peraturze 249—251°.Przyklad X. Roztwór 4,6 g 8-/2,3-epoksypro- pyk)ksy/-2,3^wuwodoro-/4H/-benzi[5,6]oksazynonu-3 w 30 ml dioksanu zadaje sie 2 ml 36% kwasu sol¬ nego i pozostawia w zamknietej kolbie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha w tempera¬ turze 40° pod zmniejszonym cisnieniem, po czym jako pozostalosc otrzymuje sie 8-/3^chloro-2-hydro- ksypropylofcsy/-2,3Hiwuwodoro-/4H/-benz';5,6}oksa- zynon-3, który nastepnie rozpuszcza sie w 150 ml izopropanolu i poddaje reakcji z 15,2 g Ill-rz.-bu- tyloaminy. Pb obróbce wedlug przykladu II otrzy- •muje sie 8-/3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksypropy- loksy/-2,3-dwuwodoro-,/4H/-beniz[5,6]ofesazynon-3 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 182^183°.Przyklad XI. Roztwór 4,6 g 8-/2,3-epoksypro- pylc4csy/-2,3-dwuwodoro-/4H/-ben45,6]oksazynonu-3 w 100 ml izopropanolu zadaje sie roztworem 1,2 g bezwodnego gazowego amoniaku w 50 ml izopro¬ panolu i mieszanine te w zamknietej kolbie pozo¬ stawia sie w ciagu 10 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha a pozostalosc, która sta- 15 nowi 8-/3-amiino-2-hydroksypropyloksy/-2,3-dwuwo- doro-/4H/-benz'5,6]oksazynon-3, rozpuszcza sie w 80 ml izopropanolu i dodaje roztwór 1,2 g NaOH w 40 ml izopropainolu, po czym dodaje sie roztwór 5 20 g bromku III-rz.-butylu w 50 ml dwumetylo- formamidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na¬ stepnie w ciagu 3 godzin na wrzacej lazni wodnej f po czym pozostawia sie jeszcze w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej i odparowuje pod io zmniejszonym cisnieniem do sucha. Po obróbce wedlug przykladu II otrzymuje sie 8-,/3-III-rZi-bu- tyloamino-2-hydroksypropyloksy/-2,3-dwuwodoro- -/4H/-banz{5,6]oksazynon-3 w postaci chlorowodor¬ ku o temperaturze topnienia 182—183°.Przyklad XII. Mieszanine 3,3 g 4-/2,3-epoksy- propyloksy/-benzimidazolonu-2 w 90 ml alkoholu izoamylowego i 9 g chlorowodorku Ill-rz.-butylo- aminy ogsrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 3 godzin. Nastepnie mieszanine te odparowuje 20 sie do sucha, rozpuszcza w 50 ml 2n lugu sodo¬ wego i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 70 ml octanu etylowego. Warstwe organiczna przemywa sie dwukrotnie porcjami /po 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje do sucha, po- K zostalosc rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i poddaje dalszej obróbce wedlug przykladu I, po czym otrzy¬ muje sie 4-/3-III-irz.-butyloamino-2-hydroksypropy- loksy/-benzimidazolon-2 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 250—260°.^ Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykla¬ dach I—XII otrzymuje sie na drodze reakcji od¬ powiednich substratów nastepujace zwiazki i ich sole. a) 5V^-III-rz.-butyloamino-2-hydroiksypropyloksy/ 35 /-3,4-dwuwodoro-lH-chinazolinon-2 o temperaturze topnienia 204—205° i o temperaturze topnienia chlorowodorku 274—275°; b) 5-/3-III^rz.-butyloammo-2-hydroksypropyloksy/ /-/lH//3H/-chinazolinodion-2,4 o temperaturze top- 40 nienia 271—275° i o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 298—305° (z rozkladem); c) 7-/3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksypropyloksy/ /y3H/-benzóksazolon-2, którego chlorowodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol-aceton 45 wykazuje temperature topnienia 221—224°; d) 5-/3-izopropyloamino-2-hydroksypropyloksy/-l, 2,3,4-czterowodoro-2,3-dwuketoohmazoline, której chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 290—294° z rozkladem. 50 Przyklad XIV. Otrzymany wedlug przykladu XI surowy 8-/3amino-2-hydroksypropyloksy-2,3- -dwuwodoro-/4H/-benz[5,6]oksazynon-3 poddaje sie reakcji z 13,5 g chlorku III-rz.-butylu analogicznie jak w przykladzie XI i mieszanine reakcyjna pod- M daje sie analogicznej jak tam podano obróbce, po czym otrzymuje sie 8-/3-III-rz.-butyloamino-2-hy- droksypropyloksy/-2,3-dwuwodoro-/4H/-benzi[5,6] oksazynon-3 w postaci chlorowodorku, który po przekrystalizowaniu z ukladu metanol-aceton wy¬ go kazuje temperature topnienia 182—183°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiazków 6i hydroksybenzodwuheterocyklicznych o wzorze 1, w17 110 654 18 fctórym Rt oznacza nizszy, przy wiazacymi atomie wegla rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla rozga¬ leziona grupe fenyloalkilowa lub fenyloksyalkilo- wa o 3—5- atomach wegla w nizszej czesci aflkilo- s wej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla, grv;.4 hydroksylowa, atomem chlo¬ rowca, grupa karbemoilowa, nizsza grupa N-alkilo- karbatmoilowa lub N,N-dwua'lkilokarbamoilowa o co 10 najwyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alki¬ lowej, przy czym moga byc obecne 1—3 podstawni¬ ki jednakowe lub rózne, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanoilowy o co najwyzej 7 ato¬ mach wegla, R« oznacza grupe o wzorze la, w któ- 15 rej Raa oznacza grupe N/R4/- lub -O-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy o co najwyzej 7 atomach wegla, Rb8 ozna¬ cza grupe -CH2- albo w przypadku, gdy Ra8 ozna¬ cza grupe -N/Hi/-* Rba oznacza grupe -C/=0/-, a n 20 oznacza liczbe zero, lub I, przy czym grupa o wzo¬ rze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc al¬ bo poprzez grupe Ra8 albo poprzez grupe Rb8 zwia¬ zana z grupa karbonylowa ugrupowania karbamo- ilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, 25 ze zwiazek o wzorze 2, lub jego s61, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, lub z jego sola, przy czym w tych wzorach jedna z grup Xj i Xj oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa, a diruga oznacza pierwszorzedowa grupe ami- M nowa, X, oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkanoiloksylowa, albo Xt i Xt lacznie ozna¬ czaja grupe epoksydowa, a X, oznacza pierwszo¬ rzedowa grupe aminowa, i otrzymany wolny zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól albo otrzy- 35 mana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany raicemat ewentualnie roz¬ dziela sie na enancjomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-/2,3-epoksypropyloksy/-benzimidazolon-2 poddaje 40 sie reakcji z III-rz.-butyloaimina, otrzymujac 4-[3- -III-rz.-butyloamino-2-hydrdksy-propyloksy/-benzi- midazolon-2 lub jego sole. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 8-/2,3-epoksy-propyloksy/-2,3-dwuwodoroy4H/-benz 45 [5,6]oksazynon-3 poddaje sie reakcji z III-rz.-buty- loamina, otrzymujac 8-/3-III-rz.-butyloamino-2-hy- droksypropyloksy/-2,3-dwuwodoroV4H/-benzj5,6] oksazynon-3 lub jego sole. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze M 7-/2,3-epoksy-propyloksy/-4H-l,3-ben!ZoksazynYlH/- -on-2 poddaje sie reakcji z III-rz.-butyloamina, otrzymujac 7-/3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy- -propyloksy/-4H-l,3-benzokisazyn-/lH/-on-2 oraz je¬ gosole. 55 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-/2,3-epoksy-propyloksy/-3-n-butylobenzimidazolon- -2 poddaje sie reakcji z Ill-rz.-butyloamina, otrzy¬ mujac 4-/3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy-p!ropy- loksy(/-3-n-butylobenzimiidazolon-2 lub jego sole. 00 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-/2,3-epoksy-propyloksy/-benzimidazolon-2 poddaje sie reakcji z izopropyloamina, otrzymujac 4-y3-izo- propyloainaino-2-hydroksypropyloksy/-benziiniidazo- lon-2 lub jegosole. «s 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-/2,3-epoksy-propyloksy/-3-metylobenzimidazolon-2 poddaje sie reakcji z III-rz.-butyloamina, otrzymu¬ jac 4-/3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksypropyloksy/ /-3-metylobenzimidazolon-2 lub jego sole. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-/2,3-epoksynpropyloksy/-benzimidazolon-2 poddaje sie reakcji z d,l-l-fenylo-2-aminopropanem, otrzy¬ mujac 4-[3-/l-fenylopropylo-2-amino/-2-hydroksy- -propyloksy]-benzimidazolon-2 lub jego sole. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-/2,3-epofcsy-propyloksy/-benzimidazolon-2 poddaje sie reakcji z 2-/3,4-dwuimetoksyfenylo/-etyloamina, otrzymujac 443-/3,4-dwumetoksyfenylo/-etyloammo- -2-hydroksypropyloksy]-benzimidazolon-2 lub jego sole. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/2,3-epoksypropyloksy/-3,4-dwuwodoro-lH-china- zolinon-2 poddaje sie reakcji z Ill-rz.-butyloamma, otrzymujac 5-/2-III-rz.-butyloamino-2-hydroksypro- pyloksy/-3,4-dwuwodoro-lH-chinazolinon-2 lub jego sole. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/2,3-epoksy-propyloksy/-/lH/y3H/-chmazolmoo^O(n.- -2,4 poddaje sie reakcji z III-rz.-butyloamina, otrzymujac 5-/3-III-rz.-butyloamino-2-hydiroksyipro- pyloksy/-/lH//3H/chiinazolinodion-2,4 lub jego sole. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 7-/2,3-epoksypropylokisy/-/3H/-benzoksazolon-2 pod¬ daje sie reakcji z III-rz.-butyloamina, otrzymujac 7-/3-III.rz.-butylo-ammo-2-hydroksypropyloksy/-/ /3H/-benzoksazolon-2 lub jego sole. 13'. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/2,3-epoksypropyloksy/-l,2,3,4-czterowodoro-2,3- -dwuketochinoksazoline poddaje sie reakcji z izo¬ propyloamina, otrzymujac 5-/3-izopropyloamino-2- -hydroksy-propyloksy/1,2,3,4-czterowodoro-2,3-dwu- ketochinoksazoline lub jej sole. 14. Sposób wytwarzania nowych eterów zwiaz¬ ków hydroksybenzodwuheterocyklizcnych o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy, przy wiazacym atomie wegla nierozgaleziony rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, nizsza, przy wiazacym atomie wegla nierozgaleziona grupe fenyloalkilowa lub fe- nyloksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, grupa hydroksylowa, gru¬ pa metylenodwuoksylowa, atomem chlorowca, gru¬ pa karbamoilowa, nizsza grupa N-alkilokarbamo- ilowa lub N^N-dwualkilokarbamoilowa o co (naj¬ wyzej 7 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, przy czym moga byc obecne 1^2 podstawniki jed¬ nakowe lub rózne, a nadto Ri oznacza nizsza, przy wiazacym atomie wegla rozgaleziona grupe fenylo¬ alkilowa lub fenyloksyalkilowa o 3—5 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej, podstawiona przez 00 najmniej 1 grupe metylenodwuoksylowa i ewen¬ tualnie postawiona przez co najwyzej 2 jedna¬ kowe lub rózne podstawniki ze zbioru, obejmuja¬ cego nizszy rodnik alkilowy lufo alkoksylowy o co najwyzej 7 atomach wegla, grupe hydroksylowa, atom chlorowca ,grupe karbamoilowa, nizsza gru¬ pe N-alkilokarbamoilowa lub N,N-dwualkilokarba- moilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w kazdej110 654 19 20 czesci alkilowej, przy czym lacznie moga byc obec¬ ne co najwyzej 3 podstawniki, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkamoilowy o co najwy¬ zej 7 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzo¬ rze la, w której Ra3 oznacz agrupe -N/R^-lub -O-, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, Rb8 oznacza grupe -CH2- albo w przypadku, gdy Ra3 oznacza grupe -N/R4/-, Rb8 oznacza grupe -C/=0/-; a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym grupa o wzorze la, w której n oznacza liczbe 1, moze byc albo poprzez grupe Ra3 albo poprzez grupe Rb3 zwiazana z grupa karbony- lowa ugrupowania karbamoilowego, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, lub jego sola, przy czym w tych wzo¬ rach jedna z grup Xx i X3 oznacza reaktywna ze- stryfikowana grupe hydroksylowa, a druga ozna¬ cza pierwszorzedowa grupe aminowa, X2 oznacza grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkanoiloksy- lowa, albo Xj i X2 lacznie oznaczaja grupe epo¬ ksydowa, a X3 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze 4-/2,3-epoksy-propyloksy/-benzimidazolon-2 podda¬ je sie reakcji z 2-/3,4-metylenodwuksyfenylo/-ety- loamina, otrzymujac 4-[3-/2-/3,4-metylenodwuOksy- fenylo/etyloamino/-2-hydroksypropyloksy]-ben zimi- tiazolon-2 lub jego sole.Rr0 RrHN-CH2-CH-CH2-0 Wzór 1 R3~ (R3JrT WzOr 10 H X,-CH2-CH-CH2-0 Wzor Z XrCH2-CH XJ-CH2-0- Wzór 2a Rl X3 Wzor 3 Bltk 418/51 r. HO egz. A4 Cena 45 zl PL