CS162391A3 - Process for preparing substituted piperidines - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy a rezoluce substituováných piperidinů a sloučenin odvozených od těchto substituova-ných piperidinů, a rovněž se týká nových meziproduktů, používa-ných při tomto postupu.

Dosavadní stav techniky

Substituované piperidiny a sloučeniny odvozené odtěchto substituovaných piperidinů, které je možno připravitpostupem podle uvedeného vynálezu, představují receptorovéprotilátky látky P a z tohoto důvodu jsou použitelné přiléčení nemocí vyvolaných přebytkem látky P . lato látka P představuje v přírodě se vyskytujícíundekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidů,které jsou známé svým rychlým stimulačním účinkem na tkánhladkého svalstva. Konkrétně je možno uvést, že tato látka Ppředstavuje farmakologicky aktivní neuropeptid, který je produ-kován u savců (přičemž tato látka byla původně isolována zestřev), přičemž tato látka ovlivňuje charakteristickou sekvenciaminokyselin, což bylo ilustrováno D.F. Veberem a kol., vpatentu Spojených států amerických č. 4 680 283. Široké zapoje-ní této látky P a jiných tachykininů v patofyziologickýchprocesech probíhajících při různých četných nemocech bylov dosavadním stavu techniky velice obsažně popsáno a dokumen-továno. Například je možno uvést, že o látce P bylo prokázáno,že je zapojena do procesu zprostředkovávání, resp. přenosu,bolesti nebo migrény /""viz o.K.o. Sandberg a kol., Journal of ivíeóicinal Chemistry, Vol. 25, str. 100$ (l$82)_7, a rovněžtak bylo prokázáno, že je tato látka zapojena do proces!způsobujících poruchy v centrálním nervovém systému, jakojsou například stavy úzkosti a schizofrenie, dále do procesůzpůsobujících respirační a zánětová onemocnění, jako jenapříklad astma a revmatoidní artritida, resp. se podílína revmatockých onemocněních, jako je například zánět tkáni-vové tkáně a poruchy zažívacího ústrojí a onemocnění vzni-kající v zažívacím ústrojí, jako je například vředovitákolitióa a Crohnova nemoc, atd. (viz. Dt Regoli "Trends inCluster Headache", editor F. Sicuteri a kol., ^lsevierScientific lublishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95) .

Substituované piperidiny a odvozené sloučeninyod těchto substituovaných piperidinů, které jsou připravo-vány postupem podle uvedeného vynálezu jsou chráněny v FOTpatentové přihlášce PCT/US $0/00116 , podané 4. ledna 1990a souvisící s postupem podle uvedeného vynálezu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obec-ného vzorce I

ve kterém zněměná :

r! ary lov ou skupinu vybranou ze skupiny zahrnujícindanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naf tylovou skupinu J dále heteroarylovou skupinu vybrancu ze skupiny zahrnujícíthienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyriaylovouskupinu a chinolylovou skupinuJ a dále cykloalkylovéskupiny obsahující J až 7 atomů uhlíku, přičemž jedenz těchto atomů uhlíku může být případně nahrazen atomemdusíku, kyslíku nebo síry j přičemž každý z uvedených arylových skupin a heteroarylo-vých skupin může být případně substituována jedním nebovíce substituenty a uvedená cykloalkylové skupina obsahují-cí J až 7 atomů uhlíku může být případně substituovánajedním nebo dvěma substituenty, přičemž tyto substituentyjsou nezávisle vybrány ze skupiny·’ zahrnující atomy halonenu,nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atcmůuhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1, až o atomů uhlíku,trifluormethylovcu skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovouskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,

0 C

l! II -nHCH a -uHC-alkyl kde v alkylové časti je 1 az 0a„omů uhlíku , kde uvedené dusíkové atomy v uvedené aminoskupině a alkyl-aminoskupině obsahující v alkylové části 1 až 6 atomůuhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupi-nou J a 2 R představuje thienylovou skupinu, benznydry-lovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,případně substituovanou jedním až třemi substituentynezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru,bromu, fluoru, jodu, alkylové skupiny'· obsahující 1 až 6atomů uhlíku, alkoxy skupiny obsahující 1 až 6 atomůuhlíku a trifluormethylovcu skupinu ,

přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že zahrnuje :(a) reakci sloučeniny' obecného vzorce IV

(IV) ve kterém má substituent Rw již shora uvedený význam ,buďto (I) se sloučeninou obecného vzorce0 ve kterém má ;1 jižshora uvedený význam,je odštěpitelná skupina a (jako je například atom chloru, bromu, jodu nebo imidazol), přičemž potom následuje zpracovávání takto vzniklého amiduredukčním činidlem , (li) se sloučeninou obecného vzorce

R^HO ve kterém Rx má stejný význam jako je uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (lil) se sloučeninou obecného vzorcer1ch2x Ί ve kterem má R již shora uvedený vyznám, a X je odštěpitelná skupina (jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylátová skupina nebo tosylátováskupina) ,

za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II)

R" ve kterém mají sufostituentyvýznam, přičemž potom následuje

RJ již shora uvedený (b) redukce takto získané sloučeniny obecného vzorce II . sloučeniny obecného vzorce i mají chirální centraa z tohoto důvodů existují v různých enantiomerních formách.

Do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce I , jak bylouvedeno výše, naleží všechny' optické isomery těchto sloučenina směsi těchto látek.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce I , který byl již defi-1 2 novén výše, a ve kterém mají substi tuenty R a R jižshora uvedeny' význam, jehož podstata spočívá v tom, žese do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, kterýje uveden výše, a ve kterém subs ti tuent R^ má již shorauvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce

R1CHO ve kterém má R1 jiš shora uveden?/ význam, v přítomnosti vysoušedla nebo se v tomto případě použijezařízení konstruované na odstraňování vznikající vodyazeotropickým způsobem, přičemž vzniká iminová sloučeninaobecného vzorce :

ve kterém mají π a R^ již shora uvedený význam ,přičemž potom následuje buďto redukce této iminové sloučeninyza pomoci vodíku, přičemž tímto způsobem vznikne přímo slou-čenina obecného vzorce i , nebo se tato iminová sloučeninauvádí do reakce s redakčním činidlem za vzniku sloučeninyobecného vzorce II , který byl již uveden výše, a ve kterémmají substixuenty a již shora uvedený význam, a potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IIs redukčním činidlem, přičemž vznikne sloučenina obecnéhovzorce I . ho rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží pos-tup přípravy sloučeniny obecného vzorce II , který je uvedenvýše , a ve kterém má substituent· ρΛ stejný význam jako jeuvedeno výše, přičemž podstata tohoto postupu spočíváv tom, že se

(a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce V

ve kterém znamená Čí atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, buďto (i) se sloučeninou obecného vzorce

O ve kterém má R^ stejný význam jako je uvedeno shora, a X je odštěpitelná skupina (jako je napříkladatom chloru, bromu, jodu nebo imidazol), přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného amidu sredukčním činidlem, (iu) se sloučeninou obecného vzorce

Aho ve kterém má substituent R^ stejný význam jako je uvedenoshora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (lil) se sloučeninou obecného vzorcer1ch2x ve kterém znamená R^ stejný substituent jako je uvedeno shora, aX je odštěpitelná skupina (jako je napří- klad atom chloru, bromu, jodu, mesylátová skupina nebo tosylá-tová skupina),

za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém majía potom následuje již shora uveden;/ význam, (III) 8 (b) reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce IIIse sloučeninou (R^)-halogen ve které má R^ již shora uvedený význam, a halogen představujeatom chloru, fluoru, bromu a jodu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu nebo sorganokovovou sloučeninou obsahující substituent R^ , jámoje například (R^)-magneziumhalogenid nebo (R^)-lithium,ve kterých substi tuent R^ má již shora uvedený význam ahalogenid představuje atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.

Lo rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postuppřevedení sloučeniny obecného vzorce V , který je uvedenvýše, a ve kterém substituent Q má již shora uvedenývýznam, na sloučeninu obecného vzorce II, který je znázorněnrovněž ve shora uvedeném textu, a ve kterém má substituentR·1· již shora uvedený význam, přičemž podstata tohoto postupuspočívá v tom, že zahrnuje následující stupně : (a) adici skupiny -d-UR^ , ve které má substituent1 á R již shora uvedený význam, na aminoskupinu, coz se pro-vede buďto (I) reakcí se sloučeninou obecného vzorce 0

JI

R1GX ve kterém R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a X je odstěpitelná skupina (jako je například atomchloru, bromu, jodu, nebo imidazolová skupina),přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného amiduredukčním činidlem , (II) reakcí se sloučeninou obecného vzorce

R1CHO 9 ve kterém substituent R1 má stejný význam jako bylo uvedenoshora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo

(lil) reakcí se sloučeninou obecného vzorceR^CH.-X ve kterém má R1 již shora uvedený význam, a X je odštěpítelná skupina (jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylatová skupina nebo tosylátováskupina) ,a potom následuje (b) nahrazení substituentu Q substituentem R^ , cožse provede reakcí takto získané sloučeniny s organokovovousloučeninou obsahuj'cí substituent R , jako je například(R2)-magnesiumbromid nebo (R2)-lithium, nebo s (R2)-halo-ger.idem, ve kterém je atom halogenu atom chloru, fluoru, bromunebo jodu j nebo se provedou oba uvedené reakční stupně (a) a (b) vopačném pořadí.

Ro rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postuppřípravy sloučeniny obecného vzorce I , který je znázorněnvýše , a ve kterém mají substituenty R^ a R2 stejnývýznam jako je uvedeno shora , přičemž podstata tohoto pos-tupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučeniny obecnéhovzorce III , který byl již uveden výše, a ve kterém mají substituenty R^ a Q již shora uvedený význam, s Ž 2 R -halogenidem, , ve kterém má substituent R jiz shora uve-dený význam a halogen představuje atom chloru, atom fluoru,atom bromu nebo atom jodu, v přítomnosti přechodného kovujako katalyzátoru, nebo s organokovovou sloučeninou obsa-hující substituent R2 , jako je například (R2)-magnesium-bromid nebo (R^)-lithium , kde R má již shora uvedenývýznam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II , 10 která je znázorněna výše, a ve kterém substituenty R^ amají shora uvedený význam , přičemž potom následuje redukcesloučeniny obecného vzorce II , získané tímto způsobem. no rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postuppřípravy enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I , kterámá celkovou stereochemickou strukturu znázorněnou výšepředstavující obecný vzorec i , ve kterém má substituentR^ již shora uvedený význam, a podstata tohoto postupu spočíváv tom, že se do reakce uvádí racemická směs uvedené slouče-niny s (R)-(-)-mandlovou kyselinou ve vhodném organickéminertním reakčním rozpouštědle, přičemž toto rozpouštědlo sepotom odstraní odfiltrováním a takto získaná sůl se zpracujevhodnou bazickou sloučeninou. i>o rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží slou-čeniny obecného vzorce

H

ve kterém má R^Z pricemz λ a již shora uvedený význam , a představuje substituent R^ nebo ,mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Uvedené postupy a produkty takto získané, kterénáleží do rozsahu uvedeného vynálezu, budou v dalším ilus-trovány následujícím reakčním schématem. Pokud nebude jinakvýslově uvedeno mají v dále uvedeném reakčním schématu av diskuzi, která je uvedena dále, obecné vzorce i , II , III ,IV a V a substituenty R1 , , RJ , Q , X a halogen stejný význam jako bylo uvedeno shora. 11 s c h e ;n a

R X11//. (I) ''č - 12 - Výše uvedená reakce sloučeniny obecného vzorce xVse sloučeninou obecného vzorce

Λ HO za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce II se obvykleprovádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je napříkladkyanoborohydri d sodný, triacetoxyborobydrid sodný, boro- hydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyselinachlorovodíková , nebo kyselina mravenčí, přičemž tatoreakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v roz-mezí od -60 °C do asi 50 °C . mezi výhodná inertníreakční rozpouštědla, která jsou vhodná k provedení tétoreakce, je možno zařadit nižší alkoholy (jako je například methanol, ethanol a isopiOpanol), kyselina octová a tetra-hyórofuran (IHF). Ve výhodném provedení podle uvedenéhovynalezu se postupuje tak, že jako rozpouštědlo se použijekyselina octová a použitá teplota je asi 15 °C , přičemžredukčním činidlem je triacetoxyborohyčric. sodný. V alternativním provedení podle uvedeného vynálezuje možno reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeni-nou obecného vzorce

R1CHO provést v přítomnosti sušícího činidla, nebo za použitízařízení, které je konstruováno tak, aby bylo možno odstranitvznikající vodu azeotropickým způsobem, přičemž se připravíiminová sloučenina obecného vzorce

R2 - 13 - a tato iminová sloučenina se potem uvádí do reakce s redukčnímčinidlem, jak to již bylo popsáno výše, ve výhodném pro-vedení postupu podle uvedeného vynálezu s triacetoxyborohy-óridem sodným při přibližně teplotě místnosti, lentopostup přípravy uvedené iminové sloučeniny se obvykleprovádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je napří-klad benzen, xylen nebo toluen, přičemž nejvýhodnějšíminertním reakčním rozpouštědlem je toluen, a tato reakcese provádí obecne při teplotě pohybující se v rozmezí odasi 25 °C do asi 11C °C , přičemž ve výhodném provedeníse pracuje při teplotě varu použitého rozpouštědla za použitizpětného chladiče, mezi výhodné systémy sušící činidlo/roz-poustědlo je možno zařadit chlorid tit&ničitý/dichlcr-methan a molekulární síta/tetrahydrefuran. Ve výhodnémprovedení podle uvedeného vynalezu se používá systémuchlorid títaníčitý/dichlormetnan.

Xeakce sloučeniny obecného vzorce IV se slou-čeninou obecného vzorce

iV^CH^X se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebe tetrahydrefuran, přičemž ve 1 výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používádichlormethan, a reakční teplota se v případe této reakcepohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C , ve výhodnémprovedení podle vynálezu je tato teplota asi 25 °C . reakce sloučeniny obecného vzorce IV se slou- j čeninou obecného vzorce 0 se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako - 14 je například tetrahydrofuran (IHF) nebo di ch lome t han,přičemž lato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybu-jící se v rczmezí od asi -20 °C do asi 60 °C , ve výhodnémprovedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádív dichlormethanu při teplotě asi 25 °C . Redukce výslednéamidové sloučeniny7 se provádí zpracováním s redukčnímčinidlem, jako je například borandimethylsulfidový komplex ,lithiumaluminiumhy drid nebo diisobutylaluminiumhy drid,přičemž tato reakce se provádí v inertním reakčním roz-pouštědle, j£ko je například ethyleter nebo tetrahydrofuran.neakční teplota se může pohybovat od asi 0 °C do asiteploty varu použitého rozpouštědla při použití zpětnéhochladiče (neboli refluxní teplota). Ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu se tato redukce provádí za použitíborandimethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu (IHF)při teplotě asi 60 °0 .

Redukce pyridinové sloučeniny obecného vzorce IIza účelem přípravy odpovídající piperidinové sloučeninyobecného vzorce I se obvykle provádí za použití buďtosodíku v alkoholu, nebo za použití systému lithiumaluminium-hydrid/chlorid hlinitý, nebo elektrolytickou redukcí, neboza použití vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru.

Redukce za použití sodíku se obvykle provádí ve vroucímalkoholu, ve výhodném provedení podle vynálezu v butanolu,při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do asiteploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem(refluxní teplota použitého rozpouštědla), přičemž ve výhod-ném provedení podle uvedeného vynálezu se používá teploty asi120 °C . Redukce za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlo-rid hlinitý se obvykle provádí v etheru, tetrahydrofuranu(IHF) nebo v dimethoxyethanu, přičemž ve výhodném provedeníse používá etheru, a tato reakce se provádí při teplotěpohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C ,ve výhodném provedení poule vynálezu při teplotě asi okolí. - 15 - elektrolytická redukce se provádí ve výhodném provedení přiteplotě místnosti, přičemž ovsem .je rovněž možno tuto reakciprovádět při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi 10 °Cdo asi 60 °C .

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuse redukce provádí hydrogenací v přítomnosti kovového kataly-zátoru. iviezi vhodné hydrogenační katalyzátory je možnozařadit paladium, platinu, nikl a rhodium. Ve výhodnémprovedeni se jako katalyzátoru pro tuto hydrogenací používáplatina na uhlíku, Reakční teploxa se v případě této reakcemlže pohybovat v rozmezí od asi 10 °C do asi 50 °0 ,přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používáteploty asi 25 °C . lato hydrcgenace se obvykle provádípři tlaku pohybujícím se v rozmezí od asi 0,15 iíPa do asi0,4 ftCPa, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používátlaku asi 0,_> ZEa. Výše uvedená reakce sloučeniny obecného vzorce Vse sloučeninou obecného vzorce

R^CHO za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce III se obvykleprovádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je napříkladkyanoborohydřid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, vodík akovový katalyzátor, zinek a kyseliny chlorovodíková nebo ky-selina mravenčí, přičemž tato reakce se provádí při teplotěpohybující se v rozmezí od asi -60 °G do asi 50 °C .áo skupiny vhodných rozpouštědel k provedeni výše uvedenéreakce je možno zařadit nižší alkoholy (jako je napříkladmethanol, ethanol a isopropanol), dále kyselinu octovou atetrahy drfifuran. Ve výhodném provedení podle u vedeného vyná-lezu se jako rozpouštědla používá kyselina octová a pracujese při teplotě asi 25 °C . Ve výhodném provedení se jakoredukčiího činidla používá v případě této reakce triacetoxy- - 16 - borohydrid sočný.

Fostup přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 zodpovídající sloučeniny obecného vzorce III se provádí, jakjiž bylo výše uvedeno, reakcí vhodné sloučeniny obecnéhovzorce 111 se sloučeninou obecného vzorce (R^J-halogenpřičemž tato reakce se provádí v přítomnosti přechodnéhokovu jako katalyzátoru, nebo s organokovovou sloučeninouobsahující substituent R^ . V případě provádění reakcí zapoužití výše uvedené organokovové sloučeniny obsahujícísubstituent R^ je použití uvedeného přechodného kovu jakokatalyzátoru pouze případně, to znamená není nutné. Jakopříklad vhodných organických sloučenin obsahujících substi-tuent R je možno uvést (R )-magnesiumbromid a (R )-lithium, lato reakce se obvykle provádí v inertním reakčnímrozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je napříkladnikl, měS nebo paladium, přičemž teplota této reakce sepohybuje v rozmezí od asi C °C do asi 60 °C , přičemž vevýhodném provedení tohoto postupu se používá teploty asi25 °C . Jako příklad inertního reakčního rozpouštědla, kteréje možno použív pře výše uvedenou reakce, je možno uvésttetrahydrofuran (íHF) , ether a toluen. Ve výhodném provede-ní podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používátetrahydrofuran a jako katalyzátoru se ve výhodném provedenítohoto postupu používá chlorid /~l,2-bis-(difenylfosfin)ethan7-nikelnatý.

Rezoluce neboli rozštěpení racemické směsi slou-čeniny obecného vzorce I za účelem přípravy ( + ) enantiomerutéto sloučeniny se obvykle provádí za použití methanolu,ethanolu nebo isopropanolu jako inertního organického reakční-ho rozpouštědla, přičemž ve výhodném provedení podle uvedené-ho vynálezu se používá isopropanol. Ve výhodném provedenípodle uvedeného vynálezu se tato rezoluce neboli rozštěpenína optické enantiomery provádí tak, že se spojí racemická - 17 směs obsahující sloučeninu obecného vzorce i s (R)-(-)-mandlovou kyselinou v isopropanolu, přičemž tato směs se potompromíchává za vzniku opticky obohacené sraženiny obsahujícísůl kyseliny mandlové. lato opticky obohacená sraženina sepotom rekrystaluje dvakrát z isopropanolu, přičemž potomse takto získaná rekry stal ováná sraženina převede na volnou bázi opticky čisté sloučeniny obecného vzorce x , což se provede tak, že se rozdělí mezi dichlormethan a vodnoubazickou látku, jako je například vodný roztok hydroxidusodného, hyórogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanudraselného, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu sepoužívá hydroxid sodný, nebo je možno provést tento stupeňpromícháváním alkoholického roztoku uvedené soli s bazickouiontovýměnnou pryskyřicí, lakto získanou volnou bázi, kteráse rozpustí v methyl enchlcridu, je potom možno převést naodpovídající sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Oddělenítakto získaného mandelátu je mošno provést při teplotáchpohybujících se v rozmezí od asi 0 °C do asi 40 °C . Vevýhodném provedení podle vynálezu se používá k oddělení uvede-ného mandelátu teploty asi 25 °C .

Sloučeniny obecného vzorce i mohou být připrave-ny a isolovány ve formě svých hydrochloridových solí, přičemžpotom je možno je převést zpět na volné bazické formy a potomje možno je rozštěpit, jak to již bylo uvedeno výše smíchá-váním s (R)-(-)-mandlovou kyselinou, Tento postup je uvedenpro ilustraci v příkladech 1C a 4 . V alternativním pro-vedení podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce xpřipraveny redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce xX,jak je to uvedeno výše, přičemž potom přímo následuje rezoluce(neboli rozštěpení na optické enantiomery), jak je to uvedenovýše smícháním s (k)-(-)-mandlovou kyselinou. Tento postupje pro ilustraci uveden v příkladu 8 .

Oxidace sloučenin obecného vzorce I za účelem pří- ‘;>’·ΪΑί»Λ«ΐί.«Α.υ·Χ<)·χ . ι'? ι - 18 - pravý odpovídajících sloučenin obecného vzorce II se obvykleprovádí za použití paladia na aktivním uhlí, platiny neboniklu jako oxidačního činidla, a xylenu, benzenu nebotoluenu jako rozpouštědla. Ve výhodném provedení podle uve-deného vynálezu se používá paladia na aktivním uhlí a xylenu,rúto reakci je možno provést při teplotě pohybující- se vrozmezí od asi 50 °C do asi 150 °C , přičemž ve výhodnémprovedení se používá teploty asi 100 °C .

Ve všech výše uvedených a diskutováných reakcíchnebo v ilustrovaných reakcích není volba použitého tlakudůležitým parametrem, pokud není výslovně uvedeno jinak.Všeobecně je možno uvést, že je vhodné použít tlaků pohybují-cích se v rozmezí od asi 0,05 Ž3?a do asi 0,5 luPa, přičemžve výhodném provedení podle vynálezu se z hlediska vhodnostipoužívá okolního tlaku, to znamená tlaku asi 0,1 IwPa. Příklady provedení vynálezu V dále uvedených příkladech bude ilustrován pos-tup podle uvedeného vynálezu a připravované sloučeniny,rovněž spadající do rozsahu uvedeného vynálezu, přičemž tytopříklady mají za účeln-.: vynález pouze ilustrovat aniž byjej jakýmkoliv způsobem omezovaly. Příklad 1

Postup přípravy cis-J-(2-methoxy benzylamino)-2-fenylpipe-ridinu. A. Postup přípravy 2-ehlor-j-(2-methoxybenzylamino)pyri-dinu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo - 19 5o pětilitrové nádoby s kulatým dnem a s třemi hrdly, kterábyla vybavena mechanickým míchačiem, teploměrem, přídavnounálevkou a přívodem dusíku, přidáno 1,6 litru kyselinyoctové a 80,0 gramů (což odpovídá 0,62 molů) j-amino-2-chlorpyridinu. iakto připravená směs byla potom promíchá-vána po dobu přibližně 10 minut při teplotě 25 °C za úče-lem rozpuštění této látky. K takto získanému výslednémuroztoku bylo potom přidáné 105,9 gramů (což je 119,3mililitrů, což odpovídá 0,78 molu neboli 1,25 ekvivalentu)o-anisaldehydu (neboli 2-methoxybenzaldehydu), přičemžpo tomto zákroku byl získán žlutý roztok a tento roztok bylpromícháván po dobu 10 minut při teplotě 25 °C . Potombylo během intervalu 30 minut přidáno po částech 263,7gramu (což odpovídá 1,24 molu, což jsou 2 ekvivalenty)triacetoxyborohydridu sodného, přičemž teplota této reakčnísměsi byla udržována na 20 °C . rakto připravená směsbyla potom promíchávána po dobu v rozmezí od 12 do 18hodin a potom byla zkoncentrována, přičemž byla získánapolopevná látka, která byla potom rozdělena mezi methylen-chlorid a vodu (v množství 800 mililitrů v obou případech).Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 9,5,přičemž bylo použito 700 mililitrů 25 %-ního roztoku hydro-xidu sodného a teplota byla udržována v rozmezí od 25 °Cdo 30 °G za chlazení, iímto způsobem byly získány jedno-tlivé vrstvy, které byly odděleny, přičemž vodná vrstvabyla promyta methylenchloridem (tři podíly po 300 mililitrech),přičemž takto získané methylenchloridové vrstvy bylypotom spojeny, iakto získaná organická vrstva byla potompromyta 300 mililitry nasyceného roztoku chloridusodného, přičemž potom byl tento roztok sušen síranemhorečnatým po dobu 30 minut. Iakto použitý síran hořečna-tý byl potom odstraněn odfiltrováním a methylenchloridovýfiltrát byl potom odpařen a přemístěn do ethylesteru kyse-liny octové, čímž byl získán bělavý lepkavý materiál(v množství 174 gramů), iento produkt byl potom opětně - 20 - suspendován do 120 mililitrů čerstvě připraveného ethylesterukyseliny octové, což bylo prováděno při teplotě pohybujícíse v rozmezí od 0 do 5 °C po dobu 1,5 hodiny, přičemžpotom byl tento roztok zřiltrován, promyt chladným ethyl-esterem kyseliny octové a potom byl tento roztok vysušen. Tímto způsobem bylo získáno 133,2 gramu požadov rané slou ee- n.iny uvedené v záhlaví tohoto příkladu (výtěžek 86,1 n) · Teplota tání : 121 - 125 °C ; 1H NMR (CDCl-p T • 7,70 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 7,25 (m , 2H) j 7,05 (m , 1H), 6,90 (m , 3H) 4,95 (t , 1H), 4,40 (d , 2H, J=6 Hz), u,85 (s , oH) . 3. Postup přípravy _>-(2-me thoxybenzylamino) -2-fenylpyri-dinu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylodo 22-licrové tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která bylaopatřena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnounálevkou a přívodem dusíku, přidáno 3,84 litru tetra-hydrofuranu, dále 91,6 gramů (což odpovídá 0,17 molu)chloridu bis(difenylfosfino)ethannikelnatého a 96 gramů(což odpovídá 0,39 molu) 2-chlor-3-(2-methoxybenzylamino)-pyridinu. Takto získaná oranžová suspenze byla potom promíchá-vána při teplotě 25 °C po dobu asi 30 minut. Potom bylběhem intervalu 4 hodin přidáván fenylmagnesiumbromid(3 M roztok v eteru, což odpovídá 231,6 mililitru, což je0,69 molu), čímž byla získána černá suspenze, která bylapotom promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě 25 °C . Během tohoto časového intervalu byla tato reakční směsmonitorována, přičemž byla analyzována chromatografickouanalýzou prováděnou v tenké vrstvě, přičemž celkově bylopřídavně po tomto časovém intervalu přidáno dalších 86mililitrů (což od. ovídá 0,26 molu) fenylmagnesiumbromidu - 21 do tohoto systému. Fo přídavku tohoto roztoku byla takto vznikláreakční směs ochlazena na teplotu 10 °0 a dále byla tatoreakce rychle ochlazena přídavkem m,84 litru 20 %-níhovodného roztoku vodné kyselily chlorovodíkové, což byloprovedeno během intervalu 50 minut. K takto získanéreakční směsi byl potom přidán ethyle ster kyseliny octové(v množství z, 84 litru) a takto vzniklá reakční směs bylapotom promíchávána po dobu dalších 10 minut. dmto způ-sobem vznikly jednotlivé vrstvy, které byly'' odděleny aorganická vrstva byla potom promyta 4 litry 25 %-níhovodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH taktozískané vodné vrstvy byla potom upravena na 0,98 až 11,6přičemž k této úpravě bylo použito 1,6 litru 50 %-níhovodného roztoku hydroxidu sodného. Potom byla přidánakřemelina v množství 1 kilogram (produkt obchodního označe-ní Celíte) a 7 litrů ethylesteru kyseliny' octové,lato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut, pí'· i čemžpotom byla zfiltrována před vrstvu křemilíny (produktobchodního označení Celíte) a potom byl tento koláč prcmytasi 1 litrem ethylesteru kyseliny octové. Takto získanévrstvy' byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla promytadvakrát 2 litry ethylesteru kyseliny octové, a organickévrstvy takto získané byly spojeny' a potom byly sušenysíranem sodným, takto použité sušící činidlo bylo odstra-něno filtraci, přičemž vzniklý filtrační koláč byl promytethylesterem kyseliny' octové. Odděleny' filtrát byl potomzkoncentrován za použití vakua na objem asi 2 litry.

Tento roztok byl potom zpracován 510 gramy silikagelupřičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 50 minutpři teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, a potom byl tento roztok zfiltrován a silikagel byl promyt dvakrát2 litry ethylesteru kyseliny octové, xákto získaný'filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua nažlutou suspenzi a tato suspenze byla potom převedena do1 litru i so pro pandu , přičemž celkový konečný' objem této - 22 směsi byl asi 275 mililitrů, zato suspenze byla potem podro-bena zpracovávání, při kterém byly získaný granule, cožbylo prováděno při teplotě pohybující se v rozmezí od 0do 5 °C po dobu 20 minut, přičemž potom byl tento produktodfiltrován, promyt chladným isopropanolem, a potom byl tentoprodukt ususen, Čímž bylo získáno 8m,8 gramu surovéhomateriálu (výtěžek 74,8 2), jehož teplota tání byla 122 -125 °C . Část z tohoto množství (odpovídající 48,2 gramu)byla potom přečištěna chromatografickým způsobem, přičemžpodle tohoto postupu bylo získáno 28,6 gramu požadovanéhoproduktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu ve formě žlutépevné látky. .Teplota tání : 124 - 128 °C *

Hodnoty spektrálních analýz této sloučeniny jsou totožné shodnotami uvedenými ve stupni 1 v příkladu m . C. Hydrochloridová sůl cis-2-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-piperi dinu. Iři provádění postupu podle tohoto provedení byl 2-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 24,5gramu, což odpovídá 0,119 molu) rozpuštěn v 0,8 litrukyseliny octové, což bylo provedeno ve 2 litrové Farrovenádobě, k takto získanému roztoku bylo potom přidáno 7,2gramu (což odpovídá 0,0j2 molu) oxidu platiny a potom bylatato nádoba obsahující katalyzátor propláchnuta 0,2 litrukyseliny octové, přičemž toto proplachové množství bylopřidáno přímo do uvedené nádoby, lakto připravená směsbyla potom umístěna do Farrova zařízení a potom byla hydro-genevána při tlaku pohybujícím se v rozmezí od 128 kPa do414 kFa (parciální tlak vodíku) po dobu 9,5 hodiny.

Fotom bylo přidáno další přídavné množství oxidu platiny(o,6 gramu, což odpovídá 0,016 molu) a takto získanáreakční směs byla potom byórogenována po dobu dalších 12hodin, přičemž bylo použito stejného uvedeného tlaku vodí- ku. lotom byl přidán další jeden gram (což odpovídá 0,004 molu)oxidu platiny a takto získaná směs byla potom hy drogenovanapo dobu 2 hodin, lakto získaná re akční směs byla potomzředěna 0,4 litru 23 ethanolu, p.otom byla tato směs zfil-trovana přes křemelenu‘(produkt obchodního označení Celíte)a potom byl takto získaný filtrát zkoncentrovana za použitívakua, čímž vznikl olej. iento olej byl potom rozpuštěn v0,6 litru methylen chloridu, přičemž hodnota pH byla potomupravena na 10 přídavkem 0,3 litru 1 N roztoku hydroxidusodného. iímto způsobem se vytvořily jednotlivé vrstvy,které byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylen-chloridem (dva podíly po 0,2 litru), rakto získané organic-ké vrstvy byly spojeny, potom byly usušeny síranem sodnýma zkoncentrovány , čímž vznikl olejový produkt, iento olejbyl potom rozpuštěn ve 40 mililitrech 23 ethanolu a potombylo přidáno 60 mililitrů nasyceného roztoku chlorovodíku ve 23 ethanolu. iimco zpěsobem se vysrážel pevný podíla takto vznikla suspenze byla ochlazena na teplotu pohybu-jící se v rozmezí od 0 do 5 °C a potom byla tato směspromíchávána podobu 2 hodin, levný podíl byl potom isolo-ván filtrací a potom bylo provedenosušení produktu zapoužití vakuapři teplotě 45 °C , což bylo prováděno podobu v rozmezí od 12 do ló hodin a tímto způsobem bylopřipraveno 30,6 gramu (což představuje výtěžek 69,6 /i?)

cis-piperidinové hydrcchloridovéleplota tání : 223 - 226 °C J I\W (DMSO) (f : 1,8 - 1,85 (d , 1H) , з, 18 (m , 1H) , и, 7 (s , 3H) , 4,05 (s , 1H) , 7, J - 7,e (m , 2ri) ,7,75 (d , 2H) . oli. 2,1 - 2,4 (m , 3H) ,3,4 - 3,6 (m, 5H), 3.8 - 3,9 (d , 1H) , 5.9 - 7,0 (m , 2H) ,7,45 - 7,55 (m , 3H) , - 24 - 1 ř í k 1 a d 2 postup přípravy hydrochloridové soli (+)-cis-3-(2-methoxy-benzylamino)-2-fenylpiperidinu. Iři provádění postupu podle tohoto příkladubylo do nádoby s kulatým dnem umístěno 7,ó gramu (+)-cis- 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu a _>0 milili-trů methanolu. K takto připravenému roztoku bylo potompřidáno 3,9 gramu (což představuje 100 molových %) (R)-(-)-mandlové kyseliny' ve 30 mililitrech methanolu.íakto připravená směs byla potem zkoncentrována na rotačnímodpařováku, přičemž získaný zbytek byl potom triturovánza pomoci 200 mililitrů etheru, iímto způsobem byla zís-kána pevná bílá látka (v množství 10,4 gramu), která bylaoddělena filtrací při aplikaci odsávaní. íodíl této pevnélátky (v množství 4 gramy) byl potom rekrystalovánz ' 364 mililitrů isopropylalkoholu. takto získaná směsbyla promíchána, přičemž potom byla ponechána ochladit nateplotu místnosti po dobu přes noc a takto zísxaná pevnálátka- byla potom oddělena odsáváním na filtru a potombyl tento podíl propláchnut 100 mililitry eteru, přičemžbyly tímto postupem získány 2,0 gramy bílé pevné látky : - -^D = +6,ó (MeOH , c = 0,48) . Část z této pevné látky (v množství 1,9 gramu) bylapotom rekrystalována ze 400 mililitrů isopropanolu,přičemž tato směs byla potom promíchávána a potom bylaponechána ochladit na teplotu místnosti, což bylo provádě-no po dobu přes noc. Iímto způsobem byla získána pevnálátka, která byla oddělena na filtru za odsávání a potembyla tato pevná látka opláchnuta 80 mililitry eteru,přičemž bylo získáno l,ó gramu bílé pevné látky :

Cc< _7ώ = + 7,4 (kieOH, c = 0,50) . Část z tohoto .uateriálu (v množství 1,5 gramu) bylarozdělena mezi 150 mililitrů čichlořmethanu a 150 milili- tru 11« volného roztoku hydroxidu sodného, gj ičemž vzniklévrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 50 milí litry dichlormethanu. Organické frakce byly spojeny a potom byl tento podíl suáen (za pomoci síranu sodného Na^SO^) azkoncentrován za použití rotačního odpařováku, přičemžtímto způsobem byl získán 1,0 gram (+)-cis-_,-(2-metho.xy-benzylamino)-z-fsnylpiperidinu ve formě čistého oleje. rentoolej byl potům rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanuCH^Clp . -u tomuto roztoku byl potom'roz tok eteru nasycenýchlorovodíkem, rak to získaná výsledná směs byla potomzfiltrována, přičemž tímto způsobe^ bylo získáno 1,2 gramu enantiomerně nního hycrochloridu ( +)-cis-.,-(2-metboxy benzylamino)-z-fenylpigeridinu ve formě bil/~ý< _7-r. - + 79,5 (HeOH, c = C,ro) . vně látny : Příklad 3 řostup přípravy'· cis-m-(2-methoxybenzylasino)-2-fenylpiperi-dinu. 1. Fodle tohoto provedení se postupovalo tak, že donádoby' s kulatým dnem bylo pod atmosférou dusíku vloženo500 miligramů (což odpovídá 2,5 mmolu) 2-fenyl-J-amino-pyridinu, 10 mililitrů methanolu a 1 gram 3A molekulovéhosíta. Hodnota pH tohoto systému byla potom upravena naasi 4,5, přičemž bylo použito roztoku methanolu nasycenéhochlorovodíkem, a potom bylo do tohoto systému přidáno ISOmiligramů (což odpovídá 2,9 mmolu) kyanoborohydridu sodné-ho. Hodnota pH tohoto systému byla potom upravena na4,5, přičemž potom bylo přidáno 474 miligramů (3,5 mmolu) 2-methoxybenzaldehydu a takto připravená směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc.fakt o získaná směs byla potoiu zfiltrována za použitíkřemeliny (produkt obchodního označení Celíte) a takto 25 získaný· filtrát byl potom skoneeritrován. rímto způsobem bylzískán zbytek, který byl rozdělen mezi dichlormethan OH^Cl^,a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemžtímto způsobem se vytvořily vrstvy, které' byly odděleny, avodná fáze byla potom extrahována třemi podíly dichlormeth^-nu CH^tl^,. rakto vytvořené organické frakce byly potomspojeny a tento spojený podíl byl usu<en (za pomoci síranusodného Na,,SO ) a zkoncentrován na rotačním odpařováku.íímto způsobem byl získán surový materiál, který byl potompřečištěn postupem mžikové chromatografie v koloně, přičemžbylo získáno 475 miligramů m-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu. řeplota tání : 128 - 129 °C * NMR (CKK) á ‘ 7,60 Cd , 1H, J = 6 Hz), 7,57 (d , 2H, •J= 6rlz), 7,42 (t j 8tí, J = 6 Hz), 7,42 (t , 2I-I, J= 6Hz ), 7,32 (m , 1H); í 7,19 (m, 2H) j 7,00 (m, 1H), 6,92 (č , 1H, J= 7 Hz), o,83 (m , 2H) j 4,26 (d, 2H, J= 6 Hz), 3,75 (s , 3H) *

Hmotnostní spektrum- : m/z 290 (základ) j

Analýza pro . 1,85 HC1 : vypočteno C = 63,76 , H = 5,58 , N = 7,83 , nalezeno C = 63,63 , H = 5,J8 , N = 7,50 2. Podle tohoto provedecí se postupovalo tak, že byl 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 25miligramů) rozpuštěn ve _> mililitrech kyseliny octové.

Po tohoto roztoku byly potom přidány 3 miligramy oxiduplatiny a takto získaná směs byla potom umístěna do Parrovazařízení·, kde byla prováděna hydrogenace při tlaku vodíkupohybujícím se v rozmezí od 241 kPa do 276 kPa po’ dobu 2,5 hodiny. Během tohoto časového intervalu byly7 do čohotosystému přidány další tři 2,5 miligrameve podíly kataly- - 27 zátoru. -akto získaná směs byla potom zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení Celite), přičemž tatovrstva křemeliny byla potom opláchnuta ethauolem a taktozískaný filtrát byl potom zkoncentrován na rotačním odpařo-vaku. xímto způsobem byl získán zbytek, který byl potomrozdělen mezi dichlormethan CH^Cl^ a nasycený vodný roz-tok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž tímto způsobem sevytvořily vrstvy, které by V odděleny a vodná fáze bylapotom extrahována tre^i podíly dichlormethanu CH-Cl^ .tímto způsobem se vytvořily organické podíly, které byl^spojeny a potom byly usazeny· (za pomoci síranu sodnéhoka^SO^) a potom byl tento podíl zkoncentrován, přičemžtímto postupem bylo získáno 15 miligramů požadované slou-čeniny' uvedené v záhlaví tohoto příkladu, která byla znečiš-těna stopovým množstvím z-(2-methoxybenzylami.no) -2-fenyl-pyridinuu a stopovým množstvím látky, ve které byl 2-fenylový substituent redukován na cyklohexylovou část.takto připravený· materiál mel hodnoty spektrální analýzitotožné s hodnotami volné báze sloučeniny připravené postu-pem podle příkladu 1 provedení C. Příklad 4

Fostup přípravy hydrochloridové soli (+)-cis-3-(2-methoxy-benzylamino)-2-fenylpiperidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladubyla použita 22 litrová tríhrdlová nádoba s kulatým dnem,která byla opatřena mechanickým míchadlem, teploměrema přídavnou nálevkou. Do této nádoby byl přiveden methylen-chlorid (v množství 5,8 litru) a 125,5 gramů (což odpo-vídá 0,326 molu) (+)-cis-J-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu ve formě hydrochloridové soli, přičemžtakto získaná směs byla potom promíchávaná po dobu 15 minutpři teplotě v rozmezí od 20 do 25 °0 . Potom byl x této 28 směsi přidán vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 2 litryve formě 1 N roztoku), přičemž toto přidávání bylo pro-váděno po dobu v intervalu 30 minut, a takto připravenáreakční směs byla potom promíchávána po dobu dalšíchmO minut, přičemž vznikla reakční směs, jejíž hodnota pHbyla 12,25 . íakto se vytvořily vrstvy, které bylyrozděleny, přičemž vodná vrstva byla potom dvakrát promyta 2 litry methylenchloridu. Tímto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly spojeny a potom byl tento spojený podíl promyt 4 litry vody. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla usušena za pomoci150 gramů síranu sodného, přičemž toto sušení bylo prováděnopo dobu 30 minut, a použité sušící činidlo bylo potomodstraněno odfiltrováním a promyto methylenchloridem.

Takto získaný· filtrát byl potom zkoncentrován při atmosfé-rickém tlaku a potom byl tento podíl vložen do 1 litruisopropanolu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 50 gramůoleje (výtěžek odpovídal 93,3 ž?). Olejová volná bázebyla potom rozpuštěna ve 12,6 litru isopropanolu,přičemž potom bylo přidáno 47,1 gramu (což odpovídá0,310 molu) (R)(-)-mandlové kyseliny, přičemž tímto způ-sobem byl po promíchání této směsi získán světle žlutýroztok. Tento roztok byl potom zahříván při teplotězpětného chladiče a potom byl zkoncentrován na objem 5,5 litru, přičemž tímto způsobem byla získána bílá sraže-nina. Takto vzniklá suspenze byla potom zahřáta na tep-lotu 80 °G a potom byla ponechána pomalu ochladit apotom byla tato směs zpracována tak, aby byly·· získánygranule, přičemž teto zpracovávání bylo prováděno po dobuv rozmezí od 12 do 18 hodin. Takto získaná reakčnísměs byla potom zfiltrována a takto získaná bílá sraženinabyla promyta 100 mililitry isopropyleteru a potom bylasušena za použití vakua při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Hmotnost takto získané oddělené mandelátové soli byla 57,4 gramu (což odpovídá výtěžku 84,3 %) , přičemž xeplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezíod 160 do 187 °G . rímto zpásobem byl získán filtrát,který byl potom zkoncentrcván za použití vakua na objem1 litr, přičemž tímto způsobem se oddělila pevná látka(v množství 0,6 gramu) , která byla isolována filtraci.Hodnota specifické otáčivosti prvního a druhého takto získa-ného podílu byla +5,65 (MeOH, c = 0,64) a +5,65 (líeOH ,c = 0,76) . V dalším postupu bylo použito 12-ti litrovétříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavenamechanickým míchači em, chladičem a teploměrem. Do tetonádoby byl přidán potom zfiltrovaný isoprcpanol (v množství 5,6 litru) a dále bylo přidáno 5S gramu výše uvedené mandelstové soli, přičemž takto získaná směs byla potomzahřívána až do teploty varu při zpětném chladiči (asi80 0), přičemž· při této teplotě byla potom udržována po dobu 50 minut, řakoo získaná re akční směs byla potom pone- chána pomalu ochladit, přičemž z tohoto roztoku se začalasrážet pevná látka při teplotě 50 °C . lotom byla tatosměs promíchávána po dobu 5. hodin, přičemž teplota kleslana hodnotu v rozmezí od 20 do 25 °G . iímto způsobem bylzískán pevný podíl, který byl isolován odfiltrováním a potombyl tento pevný podíl promyt isopropanolem a isoprop-yleterem.Potom byla tato pevná látka sušena za použití vakua, přičemžtoto sušení bylo prováděno po dobu v rozmezí od 12 do 18hodin při teplotě 50 °G a tímto způsobem bylo získáno54,7 gramu materiálu. Hodnota specifické otáčivosti tohotomateriálu byla +6,82 (meOH , c = 0,60). Takto získanýoddělený materiál (v množství 52,7 gramu) byl potomznovu rekrystalcván, přičemž bylo použito stejného výšeuvedeného postupu. Potom bylo 50 gramů sušené pevnélátky isolováno, přičemž hodnota specifické otáčivostitohoto produktu byla +6,7 (1'eCH, c = 0,78) . i - 30 - v dalúím ρο tepu byla 12 litrová tříhrdlovánádoba s kulatým dnem vybavena mechanickým míchadlem. Dotohoto systému bylo potom přidáno 4,9 litru methylenchlo-ridu, dále 49,3 gramu mandelátové soli, 4,9 litru 1 Nvodného rozteku hydroxidu sodného, přičemž takto lískanáreakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minutpři teplotě pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C .límto způsobem byly získány jedno tlivé vrstvy, které bylyodděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta dvakrát750 mililitry methylenchloridu. límto způsobem bylyzískány extraktové podíly, které byly spojeny, přičemžtento spojený podíl byl spojen s výše uvedenou organickouvrstvou a potom byl tento spojený podíl promyt 2 litryvody. límto způsobem byla získána organická vrstva, kterábjla usušena síranem sodným, potom byla zkoncentrovánaza atmosférického tlaku a potom byla vložena do 25 ethanolu,přičemž tímto způsobem byl získán olejovítý produkt, letombylo 220 mililitrů 23 ethanolu zpracovávané 52 gramyplynného chlorovodíku, přičemž 150 mililitrů takte získa-ného výsledného roztoku bylo potom přidáno k výše uvede-nému olejovítému produktu, který byl rozpuštěn ve 220mililitrech 23 ethanolu. límto způsobem se vysráželabílá sraženina ve formě pevné laťky, přičemž takto vzniklásuspenze byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny přiteplotě pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C a potom2 hodiny při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do5 °C . lakto získaný podíl pevné látky byl potom isolovánodfiltrováním,potom byl tento podíl promyt 23 ethanolema potom bylo provedeno sušení tohoto produktu při teplotěv rozmezí od 45 do 50 °C po dobu v rozmezí od 12 do18 hodin, čímž bylo získáno 39,4 gramu konečného materiá-lu. Specifická otácivost tohoto produktu byla +79,65(MeOH, c = 0,70) a hodnota teploty tání b^la v rozmezí od267 do 268 °C , Výtěžek rezoluce vztažený na enantiomerbyl 62,b # . -^1- Příklad Γ~ ?

Postup přípravy u-( 2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyričinu. Fři převádění postupu podle tohoto příkladu bylmatečný louh z rezoluce cis-b-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu pomocí kyseliny K-mandlové (v množství85 gramů) rozdělen mezi 1,5 litru methylenchloridu a 1,5 litru 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, iakto získané vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta dvakrát 0,5 litry methylenchloriču. římto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly spojeny, přičemž takto získaný spojený podíl byl potom sušen síranem horečnatým, potom byl tento podíl zfiltrován a vrstva síranu horečnatého tvořící filtrační koláč byla potom promyta methylen chloridem. x'akto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za atmosférického tlaku, přičemž vznikl olejový produkt a tento produkt byl potom podroben odsávání za použití vakua, čímž byle získáno 50 gramů oleje, iento materiál byl potom spojen s 0,5 litru xylenů a dále bylo přidáno 50 gramů 10 % paladia na aktivním uhlí Pd/C (zvlhčený 50 % vodou), přičemž potom bylo provedeno zahřívání tohoto produktu na refluxní teplotu, to znamená na teplotu varu za použití zpětného chladiče (odpovídá jící 106 °C) . iakto získaná reakční směs byla potomzahřívána při výše uvedené teplotě varu za použití zpět-ného chladiče (neboli refluxní teplotě) po dobu 3,5hodiny, přičemž potom byl tento produkt ochlazen nateplotu pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C a potombyla tato látka zfiltrována pres křemelinu (produkt obchod-ního označení Celíte). Takto získaný filtrační koláč byl potom promyt xylenem a získaný filtrát byl potom zkoncentrována za použití vakua, přičemž bylo získáno 39,6 gramu oleje. Tato látka byla analyzována metodouchrcmatografické analýzy prováděné v tenké vrstvě, přičemž - 32 - bylo zjištěno, že tento olej obsahoval dvě hlavní složky,přičemž jedna z těchto složek měla stejnou hodnotu Rf(to znamená hodnota vzdálenosti, kterou urazila rozpuště-ná látka, dělená vzdáleností uraženou mobilní fází) jako jehodnota u požadovaného produktu. Celá vsázka byla potomčištěna chromatografickým způsobem za účelem isolovánípožadovaného produktu (400 gramů silikagelu o rozměručástic v rozmezí od ój do 200 mikrometrů J elučníčinidlo : 3 díly hexanů/l díl ethylesteru kyseliny octové),zluent byl potom shromažďován ve formě 0,5 litrovýchfrakcí, přičemž požadovaný produkt byl shromažďován jakoffakce 5 - 9 . fakto získané spojené frakce byly potomvakuově zkoncentrcvány na žlutou pevnou látku (v množství 6,5 gramu). 1‘ento materiál byl potom smíchán s 25 mililitrychladného isopropanolu za vzniku suspenze, která bylazfiltrována, promyta chladným isopropanolem a potombyla sušena, přičemž bylo získáno 4,5 gramu požadovanéhokonečného produktu. teplota tání · 123 - 127 °C } tento materiál měl spektrální vlastnosti, které byly iden-tické s hodnotami produktu připraveného postupem podle pří-kladu 3, část 1 . Příklad 6

Postup přípravy 3-amino-2-fenylpyridinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylodo tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavenatlakovou vyrovnávací přídavnou nálevkou a teploměrem,pod atmosférou dusíku vloženo 12,2 gramu (což odpovídá94,9 mmolu) 3-amino-2-chlorpyridinu a 1,05 litru tetra-hydrofuranu (PHF). Do tohoto systému bylo přidáno 25,0gramů (což odpovídá 47,3 mmolu) chloridu / 1,2-bis-(difenylfosfino)ethan7nikelnatého a takto vzniklá oranžová - Bu - suspenze byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu0,5 hodiny, To tohoto systému bylo potom přidáno po kapkách40 mililitrů (což odpovídá 120 mmolům) 3M fenylmagnesium-bromidu v eteru (teplota reakční směsi se zvýšila na35 °0) , přičemž takto získaná reakční směs byla potompromíchávána po dobu 2 dní . Během tohoto časového interva-lu bylo co tohoto systému přidán další podíl (v množství100 mililitrů) 3 m roztoku fenylmagnesiumbromidu v eteru.

Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na ledovélázni, potom bylo do tohoto systému přidáno 300 mililitrů1 M vodného roztoku kyseliny-’ chlorovodíkové, takto vzniklévrstvy byly rozděleny a organická fáze byla extrahována1 lví vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Extraktykyseliny chlorovodíkové byly potom promyty třemi podíly ethyl-esteru kyseliny octové a potom byla tato látka převedena dozásaditého stavu přídavkem pevného hydroxidu sodného.

Bazický roztok byl potom promícháván s ethylesterem kyse-liny octové a s křemelinou (produkt obchodního označení Celíte)po dobu 0,5 hodiny, takto získaná směs byla potom zfiltro-vána a pevný? odděleny? podíl byl potom opláchnut ethyles-terem kyseliny octové a filtrátové vrstvy byly potom oddě-leny. Takto získaná vodná vrstva byla potom extrahovánaethylesterem kyseliny octové a ethylacetátové frakce bylypotom promyty solankou, potom byl tento podíl sušen (pomocísíranu sodného) a zkoncentrován (za pomoci rotačníhoodpařováku), přičemž bylo získáno 11,4 gramu hnědého oleje.Takto získaný surový materiál byl potom vyčištěn postupemmžikové chromatografie, prováděné v koloně naplněnésilikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi hexanů a ethylesteru kyseliny octové v poměru 4 : 1.Tímto postupem bylo získáno 7,7 gramu požadované sloučeni-ny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě pevné látky(výtěžek 48 % ) .

Teplota tání : 59-62 °C (literární údaj : 62 - 64 °C, viz Can. J. Chem. 38, 2152 (1960) ’ - j4 íinalýza pro °11Η10Λ2vypočteno 0 = 77,62nalezeno C = 77,20 H = 5,92H = 5,95 N = ló,46 , N = 16,57 . Pří klad

Postup přípravy u- (2 -me th cxy ben zy 1 and no) -2 -f eny 1 py r i di nu. bylo do J. ří rrovádění roštu i

~ * I litrové tříkrálové u podle tohoto příkladunádoby s kulatým dnen, která byla vybavena mechanickým nichnou nálevkou a přívodem dusíkufuranu (1HF) , 10y gramů (cožcu bis(trifenylfosfin)nikelnuvídá 0,6j molu) 2-chlor-_>-(lakto získaná oranžová suspenz adlem, teploměrem, přidav-vsazeno 6,3 litru tetrahydro-odpovídá C,ló molu) chlori- tého a 157 gramů (což odpo-2-methox5'benzylamino) pyridinu.e byla potom promíchávána při teplotě 25přidáno během ivídá 1,7 molu)výsledná černá17,5 hodiny přisměs byla potompřidáno do tétooctové, přičemž °C po dobu oO minut. Potom bylo celkověntervalu 4,5 hodiny 555 mililitrů (což odpo-.fenyimagnesiumbromidu, přičemž takto získanásuspenze byla potom-promíchávána po dobu teplotě 25 °G . lakto vzniklá reakčníochlazena na teplotu 18 °C a potom oyloreakční směsi 190 mililitrů kyselinytento přídavek byl proveden pomalým způsobem během intervalu 45 minut, lakto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 8 °G a potom byla zpra- covávána při této uvedené teplotě po dobu 2,5 hodinyza účelem převedení na granulovanou formu, lakto získaná tmavá suspenze byla potom zfiltrována a vzniklý vlhkýmateriál byl potom susen, přičemž bylo získáno 132 gramůsurového produktu (výtěžek 100 %). lakto získaný surový j-(2-methoxybenzylamino)- 2-fenylpyridin (v množství 182 gramů) byl potom rozdělen - 35 - ...ezi 2,7 litru toluenu a 2,7 litru vody. Hodnota pH tohotoprostřelí byla 2,1, přičemž v následující fázi byla tatohodnota pH upravena na 12,0 za pomoci přídavku 60 mililitrů25 %-ního roztoku hydroxidu sodného. íakto získaná dvou-fázová směs byla potom zfiltrována přes křemelinu (produktobdhocního označení Oelite) , přičemž takto vzniklý filtračníkoláč byl potom promyt toluenem, xamto získané vrstvy byly7potom rozděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta910 mililitry toluenu a takto získané organické vrstvy bylyspojeny a tento spojený podíl byl potom opětně promyt , tentokrát 1 litrem vody. Získaná toluenová vrstva byla potomzpracována 25 gramy -\B3 karco (obchodní označení produktu)a 25 gramy síranu hořečnatého, přičemž zpracovávání byloprováděno po dobu 30 minut potom byla tato směs přefiltro-vána přes křemelinu (produkt obchodního označení Celíte) atakto vzniklý filtrační koláč byl potom promyt toluenem,rímto způsobem byl získán filtrát, který byl potom zkoncen-trován za použití vakua na objem asi 200 mililitrů apotom byl získaný produkt umístěn do 200 mililitrů isopro-panolu. lato směs byla potom promíchávána po dobu v rozmezíod 12 do 18 hodin při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C,přičemž takto vzniklá žlutá suspenze byla potom ochlazenana 5 °C , potom byla zpracovávána po dobu 30 minut zaúčelem granulování produktu, potom byla tato směs přefiltro-vána, promyta chladným isopropanolem a potom byla susenana vzduchu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 92 gramů 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridi nu. íeplota tání : I2ó - 129 °0 .

Celkový výtěžek reakce a čistícího procesu byl 50,3 % .íakto získaný materiál ^šl stejné spektrální hodnoty jakoprodukt získaný ve stupni 1 podle příkladu 3 . Příklad - 36 -

Postup přípjravy soli (2S,3S )-_>-( 2-methoxybenzy lamí no)-2-fenylpiperijdinu s H-mandlovou kyselinou. Iři provádění postupu podle tohoto příkladu bylodo 2,5 litinové larrovy nádoby vloženo 75 gramů 5 ti -níplatiny na Jak ti v ním uhlí ťt/O , dále 625 mililitrů 1,5 M roztojku methanolického chlorovodíku a dále roztokobsahující : 25 gramů (což odpovídá 0,09 molu) j-(2-methoxy-benzy lamino)-2-fenylpyri dinu ve 625 mililitrech 1,5 M roztokumethanolického chlorovodíku. Tento systém byl potom čištěntřikrát dusíkem a potom byl přemístěn pod atmosféru vodíku(vodík o tlaku v rozmezí od 207 do 414 kra), přičemžtento kontakt byl prováděn po dobu 6,5 hodiny7. Takto získanáreakční směs byla potom přefiltrována přes křemelinu (produktobchodního označení Celíte) a takto získaný filtrační koláčbyl potom píromyt 600 mililitry směsi methanolu a vody atento roztok byl potom udržován při teplotě pohybující sev rozmezí od 2(5 do 25 °0 po dobu v rozmezí od 12 do 16hodin, xentb roztok byl potom zkoncentrován za použití vakuana objem 300 mililitrů a potom byl tento produkt přidándo 750 mililitrů methylenchloridu. Hodnota pH této směsibyla potom upravena na 10 za pomoci 200 mililitrů 25 %-ní-ho roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se vytvořilyvrstvy, kteíré byly odděleny, přičemž vodná vrstva bylapotom promýta 250 mililitry methylenchloridu a organickévrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl bylpotom sušen síranem horečnatým po dobu 30 minut, rotombylo toto použité sušící činidlo odstraněno odfiltrováníma methylenchloridový filtrát byl potom zkoncentrován zaatmosférického tlaku na olejový produkt a potom byl tentoprodukt umístěn v isopropanolu. Tento olej byl potomrozpuštěn ve 718 mililitrech isopropanolu a potom bylovsazeno 9,5 gramu (což odpovídá 0,06 molu) R-mandlovékyseliny, přičemž takto vzniklá směs byla promíchávánapo dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin při teplotě v rozmezí - 37 - od 20 do 25 °0 . j.akto získaný podíl pevní látky tp 1 potomisolován odfiltrováním a potom byla tato látka sušena, přičemžbylo získáno 3,3 gramu (což odpovídá výtěžku 45,5 %)mandlátové soli. Specifická otáčivost tohoto materiálubyla / οζ _7-q - 1,9 0 0 (CH-OH , c = 0,76) . j-ento surový materiál (v množství 3,6 gramu) byl potom přeciten rekrystalizací. Fo spojení se 654 mililitry isopropanolubyla tato směs zahřívána při teplotě varu za použití zpětnéhochladiče, přičemž potom byla ochlazena na teplotu v rozmezíod 20 do 25 °C , a potom byla tato směs promíchávána přistejné výše uvedené teplotě, potom byla zfiltrována a sušena, což bylo prováděno po dobu v rozmezí odpři teplotě 40 °C a tímto shora uvedeným 12 do 18 hodinpostupem bylo získáno 7,7 gramu rekrystalovaného materiálu (což odpovídá výtěžku 85,5 %) . Hodnota ppecifické otáčivosti : + 5,50 0 (c — 0,7 , meCii) , 1H Nj.íá (0..2C/00 00) 0 : m 1,5 -1,75 (m , 2H) , 1,9 - 2,1 (m , 2H) 1, > — 2, 1 (m , ku) , 2,85 (s , 1H) , 2,95 (ΐ , 1H) , 3,25 (s , lh) , J , 0 (d , lil) , 3,4 (s , jH) , 3,55 (d , 1H) , 4,15 (s , 4H) , 4,3 (s , 1H) , 4,55 (s , 1H) , 6,8 - 6,9 (m , 2H) , 7,0 - 7,1 (d , 1H) 7,15 -7,25 (m , 4H) , 7,3 - 7,5 (m , 7H) F ř í k 1 a d 9’

Fostup přípravy cis-3-(fluor-4-aethoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkla-du připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1,přičemž byl pouze 2-methoxybenzaldehyd použitý' v.e stupni A - o8 - nahrazen 3-fluor-4-me thcxybenzaldehydem.

Teplota tání : 274 - 274 °C (hydroch^oridová sůl) * 1H NE® (CDC1 ) (f : 1,34 - 2,04 (m , 4H) ,, 12 — o, 2 6 < zi , Iři) , o,40 (d , 1H, J=12)b,85 (δ , IH), J=4),7,10 - 7,32 (m , 5H), 2,68 - 2,82 (m , 2H),3,22 (d , 1H, J = 12), 3,82 (s , 3H) , 6,60 - 6,76 (m, 3H), HHI/iS vypočteno pro C^cýí^.FN..C : 314.1791 nalezeno 314.1773 ,’

Analýza pro C^H^F^C , 2 HCl . 1,1 H^O vypočteno nalezeno C = 56,05C = 55,3 6 H = 6,73H = 6,48 N = 6,88N = 6,71 Příklad 10

Postup přípravy cis(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperi-dinu. lato sloučenina byla podle uvedeného příkladustejným způsobem jako je uvedeno v postupu podlepřičemž byl v tomto případě nahrazen 2-methoxy-ve stupni A 2,5-dimethoxybenzaldehydem.

: 252 - 254 °C připravenapříkladu 1benzaldehydTeplota tání (hydrochloridová sůl) j (CDG1 ) 6 : 1,28 - 1,40 (m , 1H) 2,02 - 2,14 (m , 1H) 3,14 -3,24 (m , 1H.) o, o8 (S , ·>·Π) , 3,66 (s , 3H) , 6,48 - 6,62 (m , .jH) > 1,48 - 1,92 (m , 2H), J 2,66 - 2,80 (m , 2H), i n,32 (d , 1H, J - 18) o,56 (a , ih, j = 18) J, 83 (a , ih, j = 3), > 7,10 - 7,26 (m , 5H)

HkMS vypočteno pro ^20^26^^nalezeno : J26.1S59 J analýza pro C2OH2ÓN2°2 ' 2 KG1 · °>3 H2° : _>26.1995 vypočteno C = 55,34 > H = 7,12 ) N = 6,92 J nalezeno C = 59, jo > H = 6,96 > N = 6,76 • F r í k 1 a d 11 řostup přípravy cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzylaaiino)-z-fe-nylpiperi di nu. i7ýae uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladupřipravena stejným zplsobem .jako je postup uvedený v pří-kladu j, , přičemž byl 2-metho:xybenzaldehyd nahrazen 2-me th oxy -5 -me ti- jylbenzaad ehyóeir . le plot a tání 245 - 247 °C (hydrochloridová s 11) 1E NIS (2DC1·) J 1, jO - 1,42 (m , 1E) , 1,43 - 1 ,96 (m , 2E) 2,04 - 2,16 (m , 1H) , 2,18 (s , uE) , 2,68 - 2,70 (m , 2K) , o, 18 - 3 ,30 (m , 1E) 's 5 (d , 1H, J = 12), 3,40 (s , 3H) , 3,58 (d , 1E, J = 12), 3,85 (d , 1H, J = 3) 6,53 (d , Iři, J = 8) , 6,71 (d , 1K, J = 2) 6,88 (dd , 1H, J = 4, 1C), 7,14 - 7 ,26 (m , 5H) HEIvlS vy p octěno pro C20H26W20 : jl° .2041 ; nalezeno : jlO.2024

Analýza pře G20H26^2° ’ · 1,2 Η^,Ο nalezeno 2 = 59, Ji , H = 7,56 , N - 6,92 , nalezeno C = 55,JI , H = 7,40 , N = 6,85 - 40 Příklad 12

Postup přípravy cis-_>-(j-aethoxybenzylamino)-2-řenylpipe-ridinu. Při provádění postupu· přípravy výše uvedené slou-čeniny bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 3,přičemž byl pouze r-methoxybenzalóehyd nahrazen, j-methoxy-b e n z a 1 o e by d e m.

Teplota tání : 243 - 246 °C (hydrochloridová sůl) ; 1H NAR (CDClJ : 1,32 - 1 ,42 (m , 1H) , 1,46 - 1,90 (m, 2H), 1,96 - k ,04 (m , 1H), z, 68 - 2,78 (m , 1H), 2,85 (d , 1H, J = 4), u, 16 - u,26 (m, 1H), u, é-y (d , 1H, J=12 ) , 3,46 (d , 1H , J=12 ) S- J , DO (s , _»H) , 3,85 (d , 1H , U-_i ) , 6,50 - 6 ,5o (m , zH) , 5,62 < r f' - 0,00 (m , 1H), 7,04 (t j lrl, 0=- ), 7,16 - 7,u8 (m , 58),

Hltí© vypočteno pro ^ΐ9^24^2θ ‘ 296.1885 nalezeno : 296.1573 j

Analýza pro C-^bL,.LLO . 2 HCl . 0,3 í^Ovypočteno C = 60,89 , H = 6,75 , N = 7,48 nalezeno C = 60,72 H =6,84 H = 7,27 .

Claims (11)

1. JUDr. Pavel ZELENÝ advokát Žitná 25,11504 Praha 1

   Patentové nároky

   1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

   >/

   (I) ve kterém znamená : r! arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahr-nující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naf tylovouskupinu ,* heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnu-jící thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovouskupinu a chinolylovou skupinu J a dále cykloalkylové skupinyobsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve kterých jeden zuvedených atomů uhlíku může být případně nhhražen atomemdusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylo-vých skupin a heteroarylových skupin může být případněsubstituována jedním nebo více substituenty a uvedenácykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíkumůže být případně substituována jedním nebo dvěma substitu-enty, přičemž uvedené substituenty jsou nezávisle vybrányze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alky-lové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupiny - 42 - obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu,aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminovouskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,di alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až6 atomů uhlíku, O O II II skupinu -NHCH a -NHC-alkyl obsahující v alkylovéčásti 1 až 6 atomů uhlíku , přičemž dusíkové atomy vuvedené aminová skupině a v uvedené alkylaminové skupiněobsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku mohoubýt případně chráněny vhodnou chránící skupinou J a 2 R je thienylová skupina, benzhydrylová skupina,naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jednímaž třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnu-jící atom chloru, bromu, fluoru, jodu, alkylové skupiny obsa-hující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1až 10 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu , vyznačující se tím, že zahrnuje násle dující stupně : (a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV

   2 ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora,bučlto se (I) sloučeninou obecného vzorce - 43 - χΊ ircx ve kterém. R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, aX je odštěpitelnó skupina, přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného amiduredukčním činidlem, (IX) se sloučeninou obecného vzorce R^CHO ve kterém mé R^ již shora uvedený vý>nam, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (III) se sloučeninou obecného vzorcer1ch2x ve kterém má R1 již shora uvedený význam, aX je odátěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II

   (ID ve kterém mají substituenty Rx a R již shora uvedenývýznam, - 44 - a (b) redukci uvedené sloučeniny obecného vzorce II .
2. 2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II

   (II) ve kterém znamená r! arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnu-jící indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovouskupinu J heteroarylovou skupinu vybranou ze skupinyzahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylo-vou skupinu a chinolylovou skupinu J a cykloalkylovéskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jedenz uvedených atomů uhlíku může být případně nahražen atomemdusíku, kyslíku nebo síry , přičemž každá z uvedených arylo-vých skupin a heteroarylových skupin může být případné substi-tuována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylovéskupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být substi-tuována jedním nebo dvěma substituenty, přičemž uvedenésubstituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnujícíatomy halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu,kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkýlaminoskupinuobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, - 45 - O O Í 11 skupinu -NHCH a -NHC-alkyl , ve které alkylová částobsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž dusíkové atomyv uvedených aminoskupinách a v uvedených alkylaminovýchskupinách obsahujících v alkylové části 1 až 6 atomůuhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupinou, 2 a R je thienylová skupina, benzhydrylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina, které jsoupřípadně substituovány jedním až třemi substituenty nezávislevybsanými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru,jodu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a trifluor-methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce V

   ve kterém znamená Q atom vodíku, chloru, fluoru, bromunebo jodu,bu3to se (I) sloučeninou obecného vzorce0 JI ircx ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, aX je odštěpitelná skupina, přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného výsledného - 46 - amidu redukčním činidlem, (II) se sloučeninou obecného vzorce R^HO ve které R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (III) se sloučeninou obecného vzorceR^HgX ve které R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, aX je odštěpítelná skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) ve kterém mají Rx a Q stejný význam jako bylo uvedenoshora, přičemž potom reaguje výše uvedená sloučenina obecného2 má a se sloučeninou (R )-halogen , ve které2 stejný význam jako bylo uvedeno shora vzorce III substituenty R halogen znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se sloučeninou organokovovou obsahující substituent R , 2 ve které substituent R má stejný význam jako bylo uvedenoshora.
3. 3. Způsob podle bodu 2 , vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce IIzískaná tímto postupem se redukuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I

   H ve kterém znamená : R1 arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahr-nující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovouskupinu ; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupinyzahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovouskupinu a chinolylovou skupinu J a cykloalkylovou skupinuobsahující 3 až 7 atomů uhlíku , kde jeden z uvedenýchatomů uhlíku může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíkunebo síry J přičemž každá z arylových skupin a heteroarylo-vých skupin může být případně substituována jedním nebo vícesubstituenty, a uvedené cykloalkylové skupiny obsahující3 až 7 atomů uhlíku mohou být případně substituoványjedním nebo dvěma substituenty, přičemž uvedené substituentyjsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu,nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomůuhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomůuhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu,kyanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminovou skupinuobsahující v ally lové části 1 až 6 atomů uhlíku,dialkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6atomů uhlíku, - 48 - O O II II skupinu -NHCH , a skupinu -NHC-alkyl , kde v alkylovéčásti je obsaženo 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž atonjydusíku v uvedené aminové skupině a v alkylaminové skupiněobsahující 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chrá-něny vhodnou chránící skupinou, R představuje thienylovou skupinu, benzhydrylo-vou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávislezvolenými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru,jodu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a trifluor-methylovou skupinu.
4. 4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

   (I) ve kterém znamená : R1 arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnují-cí indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovouskupinu J heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahr-nující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovouskupinu a čhinolylovou skupinu J a cykloalkylové skupinyobsahující 3 až 7 atomů uhlíku , přičemž jeden z uvedenýchatomů uhlíku může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíkunebo síry J přičemž každá z uvedených arylových skupin a - 49 - g heteroarylových skupin může být případně substituována jed-ním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupinaobsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být substituovánajedním nebo dvěma substituenty, přičemž uvedené substituentyjsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu,nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomůuhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanoskupinu,hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0 II 0 II skupinu II -NHCH II a -NHC-alkyl , ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku , přičemž dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a v uvedených alkylsminovýchskupinách obsahujících v alkylové části 1 až 6 atomůuhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupinou, a T-C je thienylová skupina, benzhydrylová skupina, naftylová skupina nebo fenylová skupina, které jsou případněsubstituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybra-nými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu,alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxy-skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a trifluormethy-lovou skupinu, vyznačující se tím, že se do reakceuvádí sloučenina obecného vzorce III

   ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, a - 50 - Q znamená atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, 2 2se sloučeninou (R )-halogen, ve které substituent R mástejný význam jako bylo uvedeno shora a halogen představujeatom chloru, bromu, fluoru nebo jodu , v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu,nebo s organokovovou sloučeninou obsahující substituent Rza vzniku sloučeniny obecného vzorce II

   1 2 ve kterém mají substituenty R a R již shora uvedenývýznam, přičemž potom následuje redukce sloučeniny výše uvedenéhoobecného vzorce II , získané shora uvedeným způsobem.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačujícíse tím, že sloučenina obecného vzorce III sepřipraví reakcí sloučeniny obecného vzorce V

   ve kterém znamená Q atom vodíku, chloru, fluoru,nebo jodu, bromu - 51 - buSto se (I) sloučeninou obecného vzorce0 JI ircx 1 ve kterém R má stejný význam jako v nároku 4 , a X je odštěpitelná skupina, přičemž potom následuje zpracování takto získaného amiduredukčním činidlem, (II) se sloučeninou obecného vzorce R^-CHO ve kterém má R^ stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (III) se sloučeninou obecného vzorceR^-CHgX ve kterém R^ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, aX je odštěpitelná skupina.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce

   ve kterém znamená - 52 - R·1· arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnu-jící indanylovou skupinu, fenylovouskupinu a naftylovouskupinu J heteroarylovou skupinu vybranou ze skupinyzahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu,pyridylovou skupinu a dhinolylovou skupinu J a cyklo-alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, vekteré jeden z uvedených atomů uhlíku může být případněnahrazen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každáz uvedených arylových skupin a heteroarylových skupin může býtpřípadně substituována jedním nebo více substituenty auvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomůuhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěmasubstituenty, přičemž uvedené substituenty jsou nezávislevybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu,alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,trifluořmethylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu,hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovouskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, 0 0 li II skupinu -NHCH a -NHC-alkyl obsahující v alkylovéčásti 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž atom dusíku v uve-dených aminoskupinách a alkylaminoskupinách obsahujícíchv alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku může být případněchráněn vhodnou chránící skupinou J 2 Z je R nebo Q , 2 R je thienylová skupina, benzhydrylová skupina,naftylové skupina nebo fenylová skupina případně substituo-vaná jedním až třemi substituenty nezávisle vybranýmize skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu,alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku,alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a trifluor-methylovou skupinu, a - 53 - Q je atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo j odu.
7. 7. Způsob přípravy (+)-cis-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidinu , vyznačující setím, že se do reakce uvádí racemická směs uvedenésloučeniny s (R)-(-)-mandlovou kyselinou ve vhodném organic-kém inertním reakčním rozpouštědle, přičemž potom se použitérozpouštědlo odstraní odfiltrováním a takto získaná sůl sezpracuje s bazickou látkou.
8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

   (I) r2 H ve kterém znamená : r! arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnu-jící indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovouskupinu J heteroarylovou skupinu vybranou ze skupinyzahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovouskupinu a chinolylovou skupinu ,* a cykloalkylové skupinyobsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden zuvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomemdusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylovýchskupin a heteroarylových skupin může být případně substituová-na jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová - 54 - skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případněsubstituována jedním nebot dvěma substituenty, přičemžuvedené substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupinyzahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupinyobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsa-hující 1 až 10 atomů uhlíku, trifluormethylovouskupinu, aminovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou sku-pinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 0 0 11 11 skupinu -NHCH a skupinu -NHC-alkyl , kde alkylováskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž dusíkovéatomy v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupinou, ao R je thienylová skupina, benzhydrylová skupina,naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jednímaž třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy chloru, bromu, fluoru, jodu, alkylové skupinyobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahu-jící 1 až 10 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu Jvyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV

   nh2 (IV) 2 ve kterém má substituent R stejný význam jako bylouvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce - 55 - Aho ve kterém má substituent Rx již shora uvedený význam,v přítomnosti sušícího činidla nebo za použití zařízeníkonstruovaného k odstranění azeotropické vody takto vzniklév systému, přičemž se získá iminová sloučenina obecnéhovzorce

   již shora uvedený RJ ve kterém mají substituentyýýznam, přičemž potom následuje bu5to redukce této iminové sloučeninyvodíkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I , neboreakce této iminové sloučeniny s redukčním činidlem zavzniku sloučeniny obecného vzorce II

   (II) ve kterém znamená ít a R stejné substituenty jakobylo uvedeno shora, přičemž potom následuje reakcetakto získané sloučeniny obec-ného vzorce II s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny
9. 9. Způsob převedení sloučeniny obecného vzorce V - 56 - obecného vzorce I .

   (V) ve kterém znamená Q atom vodíku, chloru, fluoru, bromunebo jodu, na sloučeninu obecného vzorce II

   (II) ve kterém znamená : r! arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnu-jící indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovouskupinu J heteroarylovou skupinu vybranou ze skupinyzahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridy-lovou skupinu % chinolylovou skupinu J a cykloalkylovéskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž ječen ztěchto atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku,kyslíku nebo síry, a každá z uvedených arylových skupina heteroarylových skupin může být případně substituovánajedním nebo více substituenty a uvedené cykloalkylové skupiny - 57 - obsahující 3 až 7 atomů uhlíku mohou být případně substi-tuovány jedním nebo dvěma substi tuenty, přičemž tyto substi-tuenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomyhalogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až10 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 10atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, am.inoskupinu,kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinuobsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkyl-aminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomůuhlíku, 0 II -NHCH6 0 II a -NHC-alkyl obsahující v alkylovéatomů uhlíku, přičemž dusíkové atomy vuvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující 1 až6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránícískupinou, a 2 R je thienylová skupina, benzhydrylová skupi-na, naftylová skupina nebo fenylová skupina, případněsubstituovaná jedním až třemi substituenty, které jsou nezá-visle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, skupinučásti 1 az fluoru, jodu, alkylové skupiny obsahující 1 uhlíku, alkoxyskupiny obsahujícítrifluormethylovou skupinu,vyznačující se následující stupně : ,1 1 až 10 tím až 10 atomůatomů uhlíku a že zahrnuje (a) bu3to se adici skupiny -ch2rj na aminoskupinu reakcí (I) sloučeninou obecného vzorce0 R1CX kde má stejný význam jako bylo uvedeno shora, aznamená odštěpítelnou skupinu, - 58 - přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného amidnredukčním činidlem, (II) se sloučeninou obecného vzorce R1CHO ve kterém R^ má již shora uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (III) se sloučeninou obecného vzorce r1ch2x ve kterém substituent R3- má stejný význam jako bylo uvedenoshora, a X je odštěpitelná skupina, a 2 (b) nahražení substituentu Q substituentem R , 2 přičemž tento substituent R Λ má již shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou (R )-halogen v přítomnosti katalyzátoru nabázi přechodného kovu, nebo se sloučeninou organokovovou2 obsahující substituent R , nebo provedením výše uvedených reakčních stupňů (a) a (b)v opačném pořadí.
10. 10. Sůl R-mandlové kyseliny a (2s, 3s)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperi dinu.
11. 11. Způsob podle nároku 1 , vyznačují tím, že sloučeninou výše uvedeného obec- c í seného vzorce ; , která se připraví tímto způsobem, je slou- 1 2 čenina, ve které substituenty R a R mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž každý z těchto substituentů R a2 R znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována - 59 - jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle vybrányskupiny zahrnující atom chloru, fluoru, alkylov a piobsahující 1 až 6 atom·! uhlíku a alkoxyskupmy obsa-hující 1 až 6 atomů uhlíku. ze Zastupuje : JUDr. Pavel Zelený