CS12992A3

CS12992A3 - SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDROCYCLOPENT(b)INDOLES,1,2,3,3a,4,8a-HEXAHYDROCYCLOPENT(b)INDOLES AND RELATED COMPOUNDS, INTERMEDIATESAND PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS

Info

Publication number: CS12992A3
Application number: CS92129A
Authority: CS
Inventors: Helen Hu Ong; Malley Gerard Joseph O; Michael Clayton Merriman; Mark Gabriel Palermo
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 1992-08-12
Also published as: IL100693A0; NO920235L; KR920014777A; DK0496314T3; PL169417B1; NO920235D0; RO112505B1; FI107919B; HU9200172D0; RU2077530C1; FI920192A0; CZ282732B6; FI920192L; ZA92341B; ATE158790T1; DE69222444T2; EP0496314B1; HUT67027A; CA2059610C; PH31429A

Description

Μϊ. VŠETSČSCA ϊ;?^·'·· Vr’í « ?U8 Μ °SAňA ί, áftné 25 -1 - Μ?'

Substituované 1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indoly, 1,2,3,3a,4,Sa-hexahydrocyklcpent/b/indoly a příbuznésloučeniny, meziprodukty a způsob jejich přípravy ajejich použití jako léčiv

Oblast vynálezu

Vynález se týká substituovaných 1,2^3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indolů, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyklopent/b/-indolů a příbuzných sloučenin, meziproduktů a způsobujejich přípravy a jejich použití jako léčiv.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecnéhovzorce I Γ ysd! í U3f3C ?Ai.3ly'.ódσν^π

/1/ i «Υ ··'' 9 6 8 1 0 o f·? kde n je 2$3,4 nebo 5, X je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halogen,trifluormethyl nebo nitro,

Rj je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl,si-nižší alkylamino-nižší alkyl, cykloalkyl, -2- cykloalkyl-nižší alkyl, cykloaikenylnižší alkyl, aryIcykloalkyl, sryi r /

- ALk-N -Alk

-ALk - N - Alk N N - Y nebo

/ /' , skupina z" / "ALkM označuje dvoujvaznou nižší alkylenovou skupinu aY označuje vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižšíalkyl, R^ vodík, nižší alkyl, formyl, nižší alkylkarbony1, benzyloxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl, nebo alternativně skupina 1 jako celek znamená

-fT \ N—-nižší alkylaryl, / nebo

R^ je vodík, nižší alkyl,karbonyl nebo nižší aryl-nižší alkyl, nižší alkylalkoxykarbonyl,

R4 je vodík, -OH, -O-CO /3

nebo

-Θ-C-OR- , kde« IO R- je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cyklo-alkyl, cykloalkyl-nižší alkyl, aryl, aryl-nižšíalkyl, arylcykloalkyl a

Rg je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, nebo alternativně skupina

-N jako celek znamená

— N 0 , v_/ -4-

Ηγ je nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, tyto sloučeniny jsou vhodné pro zmírnění různých dys-funkcí paměti^, charakterizovaných cholinergním defici-tem, jako je ALzheimerova choroba. Sloučeniny obec-ného vzorce 1 podle vynálezu mohou také inhibovat mono-amin oxidázu a/nebo působit na 2«adrenergní recep-tory a proto jsou vhodné jako antidepresanty.

Do rozsahu předloženého vynálezu jsou rovněž za-hrnuty sloučeniny vzorce II, kde Rj,^, X a n majídříve uvedený význam, které jsou vhodné jako přímé pre-kurzory cílových sloučenin podle tohoto vynálezu. V rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty sloučeninyvzorce III, kde Rg je hydroxy, amino-nižší alkoxy, nižší -5- alkyi, cykloalkyl, cykloslkerxyl, aryinižáí alkyl,aryl-cykloalkyl, nižší alkylkarbonyloxy nebo nižší alkyl-amino karbonyloxy, které jsou vhodné pro zmírňování různýchpaměťových disfunkcí, charakterizovaných cholinergnímdeficitem, jako je ALzheimerova choroba. Sloučeninyvzorce II podle předloženého vynálezu také inhibujímonoamin oxidázu a/nebo působí jako antagonisty "X ?-adrenergních receptorů a jsou proto vhodné jako anti-depresanty.

RS /11/ /111/

Pokud není jinak uvedeno, platí v popise a náro-cích následující definice. Výraz nižší alkyl znamená přímou nebo rozvětve-nou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladynižšího alkylu jsou methyl, ethyl, n-propyl, iso-pro-pyl, n-butyl, iso-butyl, sek.butyl, terc.butyl a pentyla hexyl s přímým a rozvětveným řetězcem. Výraz c.ykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu,mající 3 až 7 atomů uhlíku. "O — Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. Výraz aryl znamená fenylovou skupinu substituo-vanou 0,1 nebo 2 substituenty,které mohou nezávislena sobě znamehat nižší alkyl, nižší alkoxyl, halogen,trifluoraethyl, hydroxy nebo nitroskupinu. V popisu a připojených nárocích uvedené vheaickévzorce nebo názvy zahrnují všechny stereo a tautomer-ní isomery, pokud takové isomery existují.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se připraví za použití jednoho nebo více stupňů syntézy popsa-ných dále. V popise syntetických stupňů označení η,Χ,ϊ aaž Rg mají významy uvedené výše, pokud není uvedenojinak.

Stupen A:

Sloučenina obecného vzorce IV, kde Rg je vodíknebo -OCH^, se nechá cyklizovat za vzniku sloučeninyobecného vzorce V. Reakce se typicky provádí ve vodnékyselině sírové při teplotě 25 až 150 °C. -7-

Stupen B:

Sloučenina vzorce V se nechá reagovat se sulfáto-vou sloučeninou obecného vzorce /R^O^SC^, kde R]0 jenižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, obvyklým způsobem,známým v oboru za vzniku sloučeniny obecného vzorceVI. ALternativně se sloučenina vzorce V nechá reago-vat s halogenidovou sloučeninou vzorce R^θ -Hal, kdeR^q má výše definovaný význam, způsobem běžným v obo-ru, za vzniku sloučeniny vzorce VI. /v/ + /r1qo/2so2

/VI/ -8-

Stupeň C:

Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s di-nižší-alkylTpyrokarbonátem. vzorce R^-O-CO-O-CO-O-S^, kdeR^ .j je nižší slkylová skupina, za přítomnosti vhod-ného katalyzátoru, výhodně 4-dimethylaminopyridinu,za vzniku sloučeniny vzorce VII·

Stupen D:

Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s acylchloridem vzorce R^-CO-Cl obvyklým v oboru známým způ-sobem, za vzniku sloučeniny vzorce VIII. /V/ + H^-CO-Cl ->

/VIII/ -Q_

Stupeň Ξ:

Sloučenina vzorce IX získaná ve stupni 3 se podro-bí štěpení za vzniku sloučeniny vzorce X. Typicky, nakonci se sloučeniny vzorce IX nechá reagovat s komplexemSBr^/tetrahydrofuran a výsledný produkt se hydrolyzuje?způsobem, který je v oboru běžný.

h20 /IX/

Stupeň F:

Jako zvláštní případ, se sloučenina vzorce XI necháreagovat s chloracetylchloridem za přítomnosti chloriduhlinitého běžným způsobem v oboru, za vzniku sloučeninyvzorce XII /Friedel-Crafstova reakce/. -10-

/XI/

Stupeň G:

Sloučenina vzorce XII se nechá reagovat s perocto-vou, výhodně m-chlorperbezoovou kyselinou způsobem běž-ným v oboru, za vzniku sloučenin vzorce XIII /Sayer-Villigerova reakce/» /XII/ + perkyselina

/XIII/ -11-

Stupen Η:

Sloučenina XIII se hydrolyzuje výhodně za přítom-nosti báze jako je hydroxid sodný za vzniku slouče-niny vzorce XIV.

/XIII/ + H2O/NsOH

/XIV/

Stupen I:

Sloučenina vzorce XV, kde je vodík, methoxynebo hydroxy, která se získá v jednom z předcházejí-cích stupňů, se nechá reagovat s hydrochloridem hydro-xylaminu běžným způsobem v oboru známým za vzniku slou-čeniny vzorce XVI. Typicky se tato reakce provede nej-prve suspendováním sloučeniny vzorce XV v ethanolu .a pak přidáním vodného roztoku octanu sodného a vodné-ho roztoku hydrochloridu hydroxylaminu k suspenzi amícháním vzniklé směsi při teplotě 25 až 150 °C.

+ NK OH.HC1 /XV/ -1 2-

ΗΟ /XVI/

Stupen J:

Sloučenina vzorce XVI se nechá reagovat a amino--nižší alkylbromidem vzorce Sr-R^-N^, kde -R^-NH^je amino-nižší alkyl-skupina, způsobem v oboru známým,za vzniku sloučeniny vzorce XVII. /rvi/ +

Br-R, 3-NH2

/XVII/

Stupeň X:

Sloučenina vzorce XV se nechá reagovat s primár- ním aminem vzorce ^N-R^, kde R^ je nižší alkyl, nižší slkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl -13- aryl-nižší alkyl, arylcykloalkyl nebo aryl, běžným v oboru známým způsobem, za vzniku iminu vzorceXVIII. Výhodné je provádět tuto reakci za přítomnostiisopropoxidu titaničitého a ve vhodném rozpouštědle jakoje acetonitril. Typicky se tato reakce provádí při tep-lotě 0 až 80 °C. Tato metoda je výhodnější než metoda,která používá TiCl^, nebo metoda, při které se reakceprovádí v zatavené trubce při zvýšené teplotě s mole-kulárními síty jako činidla, odstraňujícími vodu.

Stupeň L:

Sloučenina vzorce XVI se redukuje působením Raney-slitiny a roztoku hydroxidu sodného podobným způsobem jakpopsal B.Stanskun a T.van Es /J.Chem.Soc., C., 531 /1966//za vzniku sloučeniny vzorce XIX. -14- /XVI/ + Hansy

Stupen M:

Sloučenina vzorce XV se nechá reagovat s isopro-poxiden titaničitým a sekundárními aminem. vzorce K -

kde skupina

je f-'

N

VJ r~\ “Ν' 0 , \_/

nižší alkyl, / \ /v· "7T N-aryl, T N nižší alkyisryl, \__/ / -1 5-

\_//

nebo

s následující redukcí kyanoborohydridem sodným sa pod-mínek podobných těm, které popsal R.J.lattson a spol·.,J.Org.Chem., 55» 2552-4 /1990/, za vzniku sloučeninyvzorce XX.

Stupen Ni

Sloučenina vzorce XVIII se redukuje borohydridemsodným, kyanoborohydridem sodným nebo komplexem boran/tetrahydrofuran způsobem běžně známým v oboru, zavzniku sloučeniny vzorce XXI. -16-

/XXI/ v

Stupen O:

Sloučenina vzorce XIX se redukuje za pomoci komple-xu boran/tetrahyčrofuran a trifluoroctová kyselina zavzniku sloučeniny vzorce XXII» /xix/ + bh3/thf + cf3co2h

Stupeň ?:

Sloučenina vzorce XXIII, která se získá ze stupněL nebo 0, se nechá reagovat s halogenidovou sloučeninouvzorce S^-hal, kde je nižší alkyl, nižší alkenyl,nižší alkinyl, cykloalkyl-nižší alkyl, aryl-nižší alkyl, / —alk —Ν' —alk

alk—X O , \_/ -17- f

nebo -alk- N -Y za vzniku sloučenin vzorce XXIV.

Stupen C: z

Sloučenina vzorce XXV, kde g je vodík, nižšíalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cyk-loalkenyl, aryl-nižší alkyl nebo ary1cykloalkyl se necháreagovat s kyselinou mravenčí za přítomnosti 1-/3-dii-methylaminoprop,yl/-3-ethyl-karbodiimidu a 4-dimethyl-aminopyridinu nebo směsného anhydridu připraveného zkyseliny mravenčí a acetanhydridu za vzniku sloučeninyvzorce XXVI. -18-

Stupeň R:

Sloučenina vzorce XXV se nechá reagovat s acyl-chloridem vzorce Rjy-CO-Cl, kde R^ γ je nižší alkylo-vá skupina, běžným v oboru známým způsobem, za vznikudloučeniny vzorce XXVII. /XXV/ + R1?-CO-C1

/XXVII/ -19- v

Stupen S:

Sloučenina vzorce XXV, kde R^2 není hydroxyl, senechá reagovat s benzylchlorformiátem způsobem běžněv oboru známým, za vzniku sloučeniny vzorce XXVIII. /XXV/ + /R12=0H/

Ho-0-C-C1<- »«

O

/XXVIII/ v

Stupen T: t

Sloučenina vzorce XXV, kde R^ 2 není hydroxyl, senechá reagovat s isok.yanátem vzorce R^.^-N=C=O, kde R1 ?je nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkylová skupi-na, za vzniku sloučeniny vzorce XXIX. Typicky se tatoreakce provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru jakoje 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec*7-8n. /xxv/ + r17-n=c=o/r12=-oh/ -20-

/XXIX/

Stupeň U:

Sloučenina vzorce XVI, kde R]2 není hydroxyl, senechá reagovat s isokyanátem vzorce R^-N=C=O v pod-statě stejným způsobem jako ve stupni T, za vznikusloučeniny vzorce XXX. /XVI/ + r1?-n=c=o/R12=-0H/

?

0 N-H /XXX/ -21-

Stupen V:

Sloučenina vzorce XVI se nechá reagovat s acyl-chloridem vzorce R^-CO-Cl nebo anhydridem kyselinyvzorce /R^-CO/2O běžným v oboru známým způsobem, zavzniku sloučeniny vzorce XXXI. /xvi/ + r17-co-ci

nebo /R^ 7-CO/2O

/XXXI/

Stupen W:

Sloučenina vzorce XXXII, kde R2 není nižší alkyl-aminokarbonyl, získaná v jednom z předcházejících stupnů se nechá reagovat s chlorformiátem vzorce R--O-C-C1

I II v oboru běžným způsobem za vzniku sloučeniny vzorce.XXXIII. -22

/?2= nižší alkylaminokarbonyl/

E3 jí E, /1^= nižší alkylaminokarbonyl/ /XXXIII/

Stupeň X:

Sloučenina vzorce XXXIIIa, získaná ve stupni Wse nechá reagovat s isokyanátem vzorce -N=C=O v podstatě stejným způsobem jako ve stupni T za vzniku sloučeniny vzorce XXXIV. Následně se sloučenina vzorceXXXIV podrobí hydrogenolýze pomocí vhodného katalyzátoru jako je palladium na uhlí způsobem, který je v obo-ru běžně znám, za vzniku sloučeniny vzorce XXXV. -23-

C6H5CH2

/XXXV/ -24-

Stupen Y:

Sloučenina vzorce XXXVI, která se získá v jednom,z předcházejících stupňů, se nechá reagovat s iso-kyanátem vzorce Rjy-N=Č=O v podstatě stejným způso-bem jako ve stupni T za vzniku sloučeniny vzorceXXXVII.

HO

Ή /CH2/n + r17-n=c=o r3 r, R, /XXXVI/

R

Sloučeniny vzorce I a vzorce III podle pžedlo-ženého vynálezu jsou použitelné pro léčbu různých po-ruch paměti, charakterizovaných zvýšenou cholinergnífunkcí jako je "Izheimerova choroba. Sloučeniny podlevynálezu fcaké inhibují mono amin oxidázu a/nebo působína centrální na centrální 2_a^renerSní receptory ajsou tak použitelné jako antidepresanty. -25-

Astivita zmírňovat takové disfunkce paměti je ma-nifestována schopností těchto sloučenin inhibovat enzymacetylcholinesterázu s tak zvyšovat acetycholinové hla-diny v mozku.

Studie inhibice cholinesterázy

Cholinesterázy se nacházejí v těle jak v mozkutak v séru. ^isrméně pouze distribuce mozkové acetylcholinesterázy / JChE/ je spojena s centrální cholinergníinervací. '^ato inervace byla zjištěna jako oslabenáu pacientů s ALzheimerovou chorobou. In vitro inhibiceaktivity acetylcholinesterázy byla stanovena v krysímstriatu.

In vitro inhibice aktivity acetylcholinesterázy v kry-sím striatu

Acetylcholinesteráza /JChE/, která je také nazý-vána jako pravá nebo specifická cholinesteráza, bylanalezena v nervových buňkách, skeletálních svalech,hladkých svalech, různých žlázách a červených krvin-kách. A^hE může být odlišena od jiných cholinesterázsubstrátou a inhibitorovou specifitou a regionální dis-tribucí. Její distribuce v mozku zhruba koreluje scholinergní inervací a subfrakcionace ukazuje nejvyš-ší hladinu v nervových terminálech.

Obecně je akceptováno, že fyziologickou úlohou.fChE je rychlá hydrolýza a inaktivace acetylcholinu.Inhibitory JChE ukazují značné chůmnomimetické účinkyv cholinergně inervovaných efektorových orgánech a by-ly použity terapeuticky při léčbě glaukomu, myastheniagravis a paralytického ilea. Studie z poslední dobypotvrdily, že A3hE inhibitory mohou být také vhodnépři léčbě ALzheimerovy choroby. -26-

Způsob popsaný níže byl použit v předloženémvynalezu pro studii aktivity cholinesterázy. Je tomodifikace metody Ellmana a spol., Biochem.Pharmacol. 2, 33 /1961/.

Postup: A. Re agencie - 1. 0,05 M fosfátový pufr, pH 7,2 a/6,85 g NaH^PO^.H^O/!00 ml destilované vodyb/13,40 g 7^0/100 ml destilované vody c/ přidá se a/ k b/ až pH má hodhotu 7,2d/ ředění 1:10 2. Substrát v pufru a/ 198 mg chloridu acetylthiocholinu /10 mM/b/ q.s. do 100 ml 0,0511 fosfátovým pufrem, pH 7,2 /reagencie 1/ 3. DTM3 pufr a/ 19,8 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoové kyseliny/DTK3/ /0,5 mM/ b/ q.s. do 100 ml 0,05M fosfátovým pufrempH 7,2 /reagencie 1/ 4. 2 mM zásobní roztok testovaného léčiva je připra-ven ve vhodném rozpouštědle a q.s. na objem 0,5 mMDTN3 /reagencie 3/. Léčivo se postupně ředí /1:10/tak, že konečná koncentrace /v kývete/ je 10 a zjišťuje se aktivita. Je-li aktivní, IC^qhodnoty se stanoví z inhibiční aktivity násled-ných koncentrací. 3. Příprava tkáně

Samci krys Wistar se dekapitují, rychle se vyjmoumozky, uvolní se corpora striata, zváží a zhomogenizujív 19 objemech /asi 7 mg protein/ml/ 0,05M fosfátovéhopufru, pH 7,2 za použití homogenizéru Potter-Elvehjem. 25 mikrolitrový podíl homogenátu se přidá k 1,0 ml vehi-kula nebo různých koncentrací testovaného léčiva prein-rkubovaného 10 minut při 37 °c. -27- C.Studie

Aktivita enzymu se měří ve spektrofotometru 3eck-man DU-50. Tato metoda může být použita pro IC-θ de-terminaci a měření kinetických konstant.

Použité přístroje:

Kinetic Soft-^ac Module č.598273 /10/

Program č. 6 Kindata: zdroj- Vis

Vlnová délka - 412 nm

Sipper - žádný

Kyvety -2 ml kyvety za použití automatického dávkování/6/Slepý pokus - 1 pro každou koncentraci substrátuČasový interval -15 sekund /15 nebo 30 sekund pro ki- ně tiku/

Celková doba - 5 minut /5 nebo 10 minut pro kinetiku/Záznam - anoRozpětí -autoškálaStrmost - zvýšení Výsledky - ano /poskytuje szrmost/

Faktor - 1

Reagencie se přidávají ke spelému vzorku a vzorků v kyvetách následovně: Slepý pokus: 0,8 ml fosfátového pufru/DTNBu,8 ml pufr/substrát Kontrola: 0,8 ml fosfátový pufr /DT__NB/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát Léčivo : 0,8 ml fosfát

Pufr/DTM3/lé čivo/enzym 0,8 ml fosfátový pufr/substrát

Slepé hodnoty se stanoví v každém běhu pro kontro-lu neenzymatické hydrolýzy substrátu a tyto hodnoty jsou -28- odečítány kindate programem dostupným na kineticssoft-pac modulu. Tento program také vypočítává rychlost změnyabsorbance pro každou kyvetu.

Stanovení IC^A: ?0

Koncentrace substrátu je 10 m&í, ředěním 1:2 vestudii poskytne konečnou koncentraci 5 n&, Koncentra-ce DTNB je 0,5 mM a poskytne konečnou koncentraci 0,25 mM. inhibice= Strmost kontroly- strmost léčiva_ 10θ strmost kontroly IC5Q hodnoty se vypočtou z log-probitové analýzy Výsledky této studie pro některé sloučeniny podlevynálezu a physostigmin /referenční sloučenina/ jsouuvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina inhibiční koncentrace, IC^q //Ug/

mozkové JChE 3- cyklopropylamino-4-methyl- 3>5 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-yl-methylkarbamát 4- methyl-3-fenylmethylamino- 1 ,1 1 ,2’r3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-yl-methylkarbamát -29-

Tabulka 1 /pokračování/ 4-methyl-3-f enylmethylimino- 6,2 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/bZ- ind o 1 - 7-y 1 - a e th.y 1 k ar b smá t physostigmin 0,006

Tato užitečnost je dále demonstrována schopnostítěchto sloučenin restaurovat cholinergní paměťový de-ficit dále popsanou studií ve tmavé komůrce.

Studie ve tmavé komůrce 7 této studii se testují myši na schopnost zapama-tovat si nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myš seumístí do komory, která obsahuje tmavou komůrku; silnéjasně zářící světlo ji zažene do tmavé komůrky, kde dostane elektrický šok kovovou deskou na podlaze. Zvířr seze zkušebního zařízení vyjme a testuje se znovu po 24hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.

Jestliže se zvířeti podá před vstupem do testovacíkomory skopolamin, anticholinergikum, o kterém je známo,že působí zhoršení paměti, zvíře znovu vstoupí do tma-vé komůrky krátce potom, co je umístěno co testovacíkomory. Tento účinek skopolaminu je blokován aktiv-ní testovanou sloučeninou, což vede ke zvětšení (inter-valu před znovuvstoupením do tmavé komůrky. Výsledky oro aktivní loučeninu jsou vyjádřeny jako procento skupin zvířat, ve které je účinek skopolami- nu blokován,umístěním do jak je doloženo zvětšením intervalu mezitestovací komory a znovu vstoupením do tmavé komůrky. vy Výsledky této štuca crc tscrin ΤΛ T"J. o některé sloučeniny podleecsrnin /referenční slouže- -30- nin.y/ jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina dávka/mg/kg tě-lesné hmotnosti s.c./ % svírat se zrušením sko-polaminem indukovaného námětovéhodeficitu 3-c,yklopropylamino-4- 0,63 27% methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2,5 33% cyklopent/b/indol-7-yl- me thy 1 k ar b amá t tacrin 0,63 13% pilocarpin 5,0 13%

Použitelnost je dále demonstrována schopností těch-to sloučenin inhibovat enzym monoamin oxidázu, zvyšo-vat mozkové hladirr/ biogenního aminu/ů/. a působitjako antidepresanty.

Inhibice typu A a typu 3 monoamin oxidázy

Aktivita v synaptosomech krysího mozku účel

Pro stanovení selektivní inhibice dvou forem monoaminoxidáza /MAC/ úvod íletabolická deaminace aminů je známá promonoamin oxidázy, které jsou nsz.ývéty "typ A" dvě formya "typ 3" . -31- ^xistence dvou forem je založena na rozdílných sub-

3 ΜΛΟ. zatímco dopamin /DA/ a tyrsain jsou substrátypro oba typy. Clorgylin je selektivní inhibitor typu Aenzymu, deprenyl a pargylin jsou selektivní inhibito-ry typu 3 enzymu a tranylcypromin a iproniazid jsou neselektivní inhibitory /2/. ue zjištěno, že MAD inhi- bitory mají antidepresantní vlastnosti. I když jsou vhodné různé metody pro měření MAOaktivity, popsaná metoda zahrnuje extrakci radioak-

^ostupA. 3eagencie 1. Fosfátovjr pufr /0,5 M/, pH 7,4, 134,4 g NaI^O^.7 HgO q.s. na 1 litr v destilo-vané vodě, A/ 1 7,3 g Na^HPO^ q.s. do 250 ml v destilovanévodě /3/ úprava pH A na 7,4 pomalým přidáváním 3 / objemypodle potřeby/ ředění 1:10 v destilované vodě /0,05 M PO. pufr,pH 7,4/ 2. 0,25 «í sacharoza /PO^ pufrovaná/: 21,4 g sacfearozy, q.s. na 250 ml 0,05 M PO^ puf- -32- 3. Substráty oro MAC-A: a. Serotonin kreatin S04 /5HT/ se získá od 4

Sigma Chemical Co capaný. Připraví se 5 mMzásobní roztok v 0,01 N HC1. Použije sepro ředění specifické aktivity /^H/-5HT. b. /^H/-5-Hydroxytryptamin-binoxalát /20-30Ci/mmol/ se získá od New Ehglanď Nuclear. c. Ke 2 ml 5 m^ 5HT roztoku se přidá 12 /Ul/^H/-5KT. /Konečná koncentrace aminu vestudii je 200 yuM: viz dále/. 4. Substrát pro ΜΑ0-Β: a. β -Fenylethylamin /PEA/ se získá od SigmaChemical Company. Připraví se 5 mM zásob-ní roztok v 0,01 H HC1. Použije se proředění aktivity /^C/-PEA. b. p-/Ethyl-1-1^C/-fenethylam hydrochlorid/40-50 mCi/mmol/ se získá od New Emgland

Nuclear. c.12 /Ul /1^Cú__PEA se přidá ke 2 ml PEA roztoku/Konečná koncentrace aminu ve studii je200 yuM: viz níže/. 5.Spojí se stejná množství IviAO-A /5HT/ a HAO-3/PEA/ substrátů pro simultánní testování obouMAC typů, tj. smísí se zásobní roztok 2,5 mH5HT a 2,5 mM PEA, 40 /ul tohoto směsného rozto-ku poskytne konečnou koncentraci každého aminuv této zkoušce 200 ^uM. Jestliže se testijepouze jeden MAC typ, individuální 5 mM zásob-ní roztoky musí být ředěny 1:1 destilovanouvodou před přidáním 40 /ul k inkubační směsi,tj.stejné konečné koncentraci aminu 200 /uM. 3. Příprava tkáně

Samci krys Vifistar o hmotnosti 15 až 250 gramů seusmrtí a rychle se vyjmou mozky, ^elý mozek bez mozečkuse homogenizuje ve 30 objemech ledem chlazeného, fosfá-tem pufrovaného 0,25’M roztoku sacharozy, za použitínomogenizéru Potter-.cive.jhem. Komogenát se oak odstře- -33- duje 10 minut pni 1000 g a supernatsnt./Si/ se dekantujea znova odstřeluje při 18000 g po 20 minut. Výsled-ná peleta se resuspenduje v čerstvém 0,2514 rozto- ku sacharozy a slouží jako zdroj tkáně pro mitochon-driální LMQ. C. Studie 10 yul 0,5M PO4 pufru, pH 7,4 50 Λΐΐ vody nebo vhodné koncentrace léčiva v 400 y-ul tkáňové suspenze

Zkumavky se preinkubují 15 minut při 37 °C astudie se započne přidáním 40 /ul kombinovaného sub-strátu //3H/-5HT a /UC/-PSJ»/ v 15 sekundových inter-valech Zkumavky se inkubují 30 minut při 37 °C areakce se ukončí přídavkem 0,3 ml 2N HC1.Tkáňové sle-pé hodmnty se stanoví přidáním kyseliny před radioak-tivním substrátem. Oxidační produkty reakce se ex-trahují ethylacetátem/toluenem /1:1/. 5 ml této směsise přidá do zkumavky, výsledná směs se 15 sekun vířípro extrakci deaminovaných metabolitů do organickéfáze a tato se pak nechá oddělin od vodné fáze. Zku-mavky se umístí do lázně aceton/suchý led pro vymra-žení vodné vrstvy. Když je vrstva zmrazí, izrchníorganická vrstva se nalije do scintilačních lahviček.Přidá se 10 ml Licuiscintu a vzorky se spočítajíokénkovým zařízením pro v jednom kanálu a 3H vedruhém kanálu. IC-θ hodnoty se stanoví log-probitanalýzou.

Odk azy 1,J. Johnson J.P.: Some observations upon a new inhi-bitor of mono amine oxidase in brain tissue.3iochem.Phar»macol. 17: 1235-1297 /1968/. -34-

/MAC-A/ in the bioectivation and nigrostriat al do-paminergic neurotoxicity of MPTP analog, 2*-ivie-MPTP.Eur.J.Pharaacol46 : 313-318 /1988/. Výsledk_y studie inhibice aonoa&inoxidázy pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny vtabulce 3«

Tabulka 3

Sloučenina inhibiční koncentrace -ΙΟ^θ/^uM/ M40-3

MAO-A 1,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indol-3-/2-propinyl/aain 3- cyklopropylamino- 4- methyl-1,2,3,4- tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-yl-cie thylkarbanát 4-methyl-3-//2-řenyl-cyklopropyl/imino/-1,2,3,4-tetrah.ydrocyklopent/b/indol7-yl-methylkarbamát /referenční sloučeniny/ deprenyl tranylcyproain 0,29 0,32 15,2 0,14 0,19 0,32 0,42 3,7 0,016 0,12 -35- test vázání klo-Sní interakcetory.

Předložený vynález rovněž uvádínidinu popsaný dále zs účelem zjištsloučenin podle vynálezu s 2-receP Vázání ^H-klonidinu: 2“receptor

Ovod: U množství antidepresantů bylo zjištěno, že zvy-šují neuronální uvolňování norepinephrinu předpoklá-danou presynaptickou blokádu ú^-receptorů a tatovlastnost může mít význam vzhledem k mechanismu pů-sobení těchto sloučenin. Viz odkazy 1,2 a 3 dále. In-terakce sloučeniny s centrálními tA9-receptory je sta-novena studí vázání H-klonidinu.

Postup A. Re agencie 1. a. 57,2 g tris HC1 16,2 g tris báze. - q.s. do 1 litru /0,5 M trispufr, pK 7,7/ b. provedení ředění 1:10 v destilované vodě /0,05 Mtris pufru, pH 7,7/ 2. Tris pufr, obsahující fyziologické ionty a. Zásobní pufr

NaCl 7,014 g KC1 0,372 g

CaCl^ 0,222 g - q.s. do 100 ml v 0,5 M ttrispufru -igCl2 0,204 g b. Sedění 1:10 v destilované vodě. Toto pos-kytne 0,05 M tris HC1, pH 7,7; obsahující NaCl/120 mM/, KC1 /5 mM/, CaCl2 /2 mM/ a MgCl. /1 mM/ 3. /4-^H/-Klonidin-hydrochlorid /20-30 Ci/mmol/ sezíská od New England Nuclear. Pro stanovení IC, 3x K-klonidin se připraví v koncentraci 120 nm ado každé zkumavky se přidá 50 /ul /poskytne ko- '50* -36- nečnou koncentraci 3 nM ve 2 cil zkoušeného objemu/. 4. Klonidin-HCl se získá od Boehringer Tngelheim, Zá-sobní roztok 0,1 mlí klonidinu se připraví pro sta-novení nespecifického vázání. Poskytne konečnoukoncentraci 1 ^uM ve studii /20 /ul ve 2 ml/. 5. Test sloučenin. Peo většinu stanovení se 1 m^í zá-sobní roztok připraví ve vhodném rozpouštědle apostupně se ředí tak, aby konečná koncentrace ořistanovení obsahu byla v rozmezí 10“ až 10“ M. Prokaždou zkoušku se použije sedm koncentrací při-čemž lze použít vyšší nebo nižší koncentrace v zá-vislosti na koncetraci léčiva. S. Příprava tkáně

Samci krys Wistar se usmrtí dekapitací a rycklase vyjme mozková tkán. Tkáň se homogenizuje v 50 obje-mech 0,05 M tris pufru, pH 7,7 /pufr 1b/ v Brinkma-nově Polytronu, pak se odstředí při 40000 g po 15 minutSupernatant se odloží a peleta se rehomogenizuje v pů-vodním objemu 0,05 M tris pufru, pH 7,7 a recentrifu-guje jak dříve. Supernatant se oddělí a konečné peleta y se rehomogenizuje v 50 objemech pufru 2b. Tato tkáňovásuspenze se pak uchovává v ledu. Konečná koncentrace;tkáně je 10 mg/ml. Specifické vázání je 1 % celkovéhopřidaného ligandu a 80 % celkového navázaného ligandu. C. Studie 100 /ul 0,5 M tris-fyziologické sole, pH 7,7 /pufr2 a/ 830 yul vody 20 /ul vehikulum /pro celkové vázání/ nebo 0,1 mřiklonidinu /pro nespecifické vázání/ nebovhodná koncentrace léčiva 50 /ul ^H- klonidin zásobní1000 /Ul tkáňové suspenze -27-

Tkáňové homogenáty se inkubují 20 minut při 25 °Cse 3 nM -^Η-klonidinu a různými koncentracemi léčivaa pak se ihned zfiltrují za sníženého tlaku na filtrechWhatman GB/B. Filtry se promyjí třikrát pěti ml ledověchladného tris pufru, pH 7,7 a pak se přenesou doscintilačních lahviček. Potom se přidá deset ml Lioui-scintu do každého vzorku, který se pak spočte kapali-novou scintilační spektroskopií. Specifické navázáníklonidinu je definováno $ako rozdíl mezi celkovým na-vázáním a tou, která byla provedena použitím log-pro-bit analýzy. Procentická inhibice každé lékové kon-centrace je průměr ze tří stanovení.

Odkazy 1. P.F.VonVoigtlander, “Aitidepressant and Aitipsy.chotic -Agenta”, v "Amual Peporst in MedicinalChemistry”, F.H.Clarke ed., kapitola 1, AcademiePress, New York, N.Y./1976/ 2. S.Clements - Newery, Neuropharmacol., 779 /1978/ 3. C.B.Smith a P.J.Hollingsworth, ” -Adrenergic Receptorsand tne -aechsnism of A: ti on of Abtidepressant ‘l'reat-ments” v "Biochemical and Pharmacological -Aspects ofBepression”, K.F.Tipton a lá.B.H.Youdim, vvd., Taylorand Francis, New York, N.Y., kapitola 4 /1989/. Výsledky studie navázání ^H-clonidinu pro repre-zentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny vtabulce 4. -38- íabulke 4

Navázání ^H-elonidinu

Sloučenina IC,-A /,uLI/ 50 / hemihydrát 1,2,3,3a,4,Sa-hexa- 1,27 hydrocyklopent/b/indol-3-smin- 2-nsftalensulfonatu 4-methyl-1,2,3,4-tetrshydro- 1,49 cyklopent/b/indol-3-amin 4-methyl-3-f enylmethylimino- 0,55 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent-/b/indol-7-ol /referenční sloučenina/ amitriptylin 3,9 účinná množství sloučenin podle vynálezu mohoubýt pacientovi podána jakokoliv metodou, napříkladorálně jako kapsle nebo tablety, parenterálně ve forměsterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případechintravenozně ve formě sterilních roztoků. Volná bázekonečných produktů, která je sama o sobě účinná, můžebýt formulována a nodáha ve formě farmaceuticky při-jatelných adičnídh solí s kyselinami s ohledem na sta-bilitu, výhodnost krystalizace, zvýšení rozpustnostia oodobně.

Kyseliny vhodné pro přípravu farmaceuticky p 1JS- telných sdičníchnují anorganické solí s kyselinami podle vynálezu zahr-kyseliny jako je kyselina chlorovo- -39- číková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečnáa chloristá, jakož i organické kyseliny jako je kyselin?vinná, citrónová, octová, jantarová, maleinová, fuja-rová, 2-naftalensulfonová a štavelová. Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu no-hou být podávány orálně, například s ibertním ředidlemnebo s ;jedným nosičem, nebo mohou být uzavřena do že-latmových kapslí, nebo mohou být slisovány do tablet. Pro účelyorálního terapeutického podání mohou být účinné sloučeninypodle vynálezu spojeny s přísadami a použity ve formětablet, troche^ů, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů,oplatek, žvýkací gumy a podobně. Tyto přípravky by v měly obsahovat alespoň 0,5 % účinných sloučenin, ale toto množství se bude měnit podle jednotlivých forem a může běžně být mezi 4 % až asi 70 % hmotnosti jednotky.

Množství účinné sloučeniny v takových přípravcích je ta-kové, že poskytne vhodnou dávku. Výhodné kompozice a pří-pravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny tak,že orální dávková jednotka obsahuje mezi 1,0 až 300miligramy účinné sloučeniny.

Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohoutaké obsahovat následující přísady: pojivá jako je mik-rokrystalická celulóza, tragant nebo želatina, excipientyjako je škrob nebo laktoza, dezintegrační činidlo jako jekyselina alginová, ?rimogel, kukuřičný škrob a podobně, lub-rika t jako je stearát nebo Sterotex, kluzné látky jakoje koloidní oxid křemičitý a sladidla jako je sacharozanebo sacharin, nebo chuTové přísady jako je pepermint,methylsalicylát nebo pomerančová příchut. Jestliže jedávkovou jednotkovou formou kapsle, může obsahovat navíck materiálům výše uvedeného typu, kapalný nosič jako jemastný olej. Jiné dávkové jednotkové formy mohou obsahovatrůzné další materiály, které modifikují fyzickou formu dáv- -40- kové jednotky, jako jsou například potahy. Tablety nebopilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem nebo jinýmiehterickými potahovacími činidly. Sirup může obsahovatjako přísadu k účinným sloučeninám, sacharozu jako sla-didlo a určité ochranné látky, barviva, a příchuti. -Ma-teriály použité při přípravě různých kompozic by měly býtfarmaceuticky čisté a netoxické v použitých množstvích.

Pro účely parenterálního terapeutického podání mohoubýt účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovány do roztokůnebo suspenzí. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň0,1 % účinné sloučeniny, ale toto množství se může měnit mezi 0,5 a asi 30 % jejich hmotnosti. Množství účinné slou-čeniny v takových přípravcích je takové, že se získá vhodnádávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženéhovynálezu jsou připraveny tak, že parenterální dávkovájednotka obsahuje mezi 0,5 a 100 miligramy účinné slou-čeniny.

Roztoky nebo ^uspenze mohou také obsahovat následu-jící komponenty: sterilní ředidlo jako je voda pro injek-ce, salinický roztok, fixované oleje, pólyethylenglykoly,glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštěd-la, antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebomethylparabeny, antioxidanty jako je kyselina askorbová ne-bo bisulfit sodný, chelatační činidla jako je kyselinaethylendiaminteraoctová, pufry jako jsou acetáty, citrátynebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako jechlorid sodný nebo dextroza. Parenterální přípravky mohoubýt uzavřeny v jednorázových stžíkačkách nebo nádobkáchpro násobnou dávku ze skla nebo plastických hmot. Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují· 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-amin, -41- 4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-amin, 1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-cyklcpropylamin,4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-cyklopro-pylamin, 1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-/2-propinyl/amin, 1.2.3.4- 1 e tr ahydro c yklop ent/b/indol - 3- /N- f o r my 1/ amin, 1.2.3.4- tetrahydrocyklopent/b/indol-3-/N-fen.ylmethyloxy-karhonyl-1, 2} 3,3a, 4,8b-hexahydrocyklopent/b/indol-3-amin, 1 ,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-3-amin, 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-3-/2-propinyl, 4-methyl-3-fenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indo-7-y1-me thy1k ar b amá t, 3-/N-cyklopropyl/amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklo-pent/b/-indol-7-ol, 3-/N-cyklopropyl/amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklo-pent/b/ indol-7-yl-methylkarbamát, 3-cyklopropyl amino-1 ,2,3,3 a, 4,8b-hexahydro-4-methyl-cyklopent/b/indol-7-ol, 3-cyklopropylamino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyklopent/b/—indol-7-yl- řenylmethylkarbonát, 3-/N-cyklopropyl-N-methylaminokarbonyl/amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyklopent/b/indol-7-yl-fenylmethylkarbonát, 3-/N-cyklopropyl-N-methyla inokarbonyl/amino-1,2,3,3a,4,8bhexahydro-4-methylcyklopent/b/indo1-7-o1, 3-cyklopropylamino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7—y1—methylk ar b amá t, 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-3-fenvlmethylamino-cyklopent/b/indol-7-ol, I ,2,3,3a,4,3b-hexahydro-4-methyl-3-sminocyklopent/b/-indol-7-ol, 1 ,2,3,3s, 4,8b-hexahydro-4-.methyl-3-fenylmethyloxykarbo-nylaminocyklopent/b/indol-7-ol, Λ '“ϊ 1 , 2,3,3a, 4,8b-hexshydro-4-aethyl-3-/N-fenylaethyloxy-karbonyl/aaino-c.yklopent/b/indol-7-yl-meth.ylkarham.át, 1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-4-aethyi-3-ciethylaminoksrbonyl-sainocyklopent/b/indol-7-ol, 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-aethyl-3-/N-fenylaethyl-N- methylaminokarbonyl/aainocyklopent/b/indol-7-ol, 4-terc.butyloxykarbonyl-1,4-dihydrocyklopent/b/indol-3/2H/-on, 7-chloracetyl-1 ,4-dihydro-4-niethylcyklopent/b/indol- 3/2Η/-ΟΠ, 7-chloracetyloxy-l,4-dihydro-4-methylcyklopent/b/indol-3/2H/-on, 1 ,4-dihydro-7-hydroxy-4-aiethylcyklopent/b/indol- 3/2H/^on, 1,4-dihydro-7-methylaainokarbonyloxy-4-aiethylcyklopent/b/-indol-3/2H/-on, 3-hydrox.ylioiino- 7-&ethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol, 3-hydroxyliaino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol, 3-h.ydroxyliaino-4-&ethyl-1 ,2,3,4-tetr ahydrocyklopent/b/-indol, 3-/2-aainoethyl/oximino-4-aiethyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklo-pent/b/indol, 3-cykloprop.yliaino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol, 3-cyklopropylimino-4-aiethyl-1,2,3,4-tetr ahvdrocyklopent-/b/indol, 3-hydroxyliaino-4-aethyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7- 3- acetyloxyimino-4-aethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-acetát, 4- aethy1-3-fenylmethyliaino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indo 4-rtnethyl-3-f enylmethyliaino-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indo 1- 7-y 1-ae thy Ikar b aaá t, 4-methyl-3-//2-fenylcyklopropyl/iaino/-1 ,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indol-7-ol, 4—aethyl-3-//2-fenylcyklopropyl/iaino/-1 ,2,3,4-tetrahydro-c y k 1 o n e n t / b / i n d o 1 - 7- y 1 - ni e t hy 1 k ar o aa á t, -43- 3-cykIcprop.yIiirtino-4-msth.yi-l ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl, 3-methylaminokarbonyloximino-4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbamát, 3-c.yklopropyl amino-1, 2,3,3s, 4,8b-hexahydro-4-methylcyklo-pent/b/indol-7-yl-methylkarbamát, 3-amino-1, 2,3,3a, 4,8b-rhexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-7-yl-1 ,2,3,4, tetrahydróisochinolylkarbamát, 5-brom-3-cyklopentylamino-1,2,3,3a,4,8a-hexahydro-4-methylfiyklopent/b/indol-7-yl-fenylmethylkarbaniát, 3- /2-morfolinoethylamino/-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklo·pent/b/indol-fenylethylkarbamát a 4- methyl-3-/4-piperidinyl/amino-1,2,3,4-tetranydrocyklo-pent/b/indol-7-yl-fenylethylkarbamát. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 3-Hydroxyimino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol Míchaný roztok 1,2-cyklopentadinn mono-4-methoxy-fenylhydražonu /6,0 g/ ve 100 ml 10$ vodné kyselinysírové se zahřívá na parní lázni 4 hodiny a pak se nechávychladnout na teplotu místnosti a filtrací se získá 1,4-dihydro-7-methoxy-cyklopent/b/indol-3/2H/-on jako pevnálátka. K indolu /2,6 g/ ve 25 ml 95"ó ethanolu se přidáhydroxylamin-hydrochlorid /1,7 g/ v 15 ml vody a pakoctan sodný /2,1 g/ v 15 ml vody. Směs se zahřívá nateplotu refluxu 2,5 hodiny a pak se nechá stát přes noc.Ethanol se odstraní ve vakuu a vzniklý pevný materiál seoddělí a čistí rychlou chromatografií, získá se 0,8 gsměsi isomerů oximu.

Aoalýza pro θ] p^1 2^2θ2 ‘

vypočteno 66,65 % C 5,59 % H 12,95 % M

nalezeno 66,39 % C 5,51 % H 12,91 % N -44- Příklad 2 3-Kydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol

Smíchanému roztoku 1,4-dihydrocyklopent/b/indol- 3/2H/-onu /10 g/ /Slks a spol., J.Chem.Soc.,624 /1944//ve 100 ml 95% ethanolu se přidá hydroxylamin-hydrochlorid/8,3 g/ ve 20 ml vody a pak octan sodný /9,7 g/ ve 20ml vody. Směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny a pakse nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Sthanolse odstraní ve vakuu a pevný vzniklý materiál se oddělía rekr.ystaluje z 95% ethanolu, získá se 4,5 g predominat-ního jednoho isomeru oximu v prvním výtěžku a 3,θ g směsiisomerů. oximu ve druhém výtěžku. 1,5 g jediného isomerurekrystalizací poskytne 0,9 g analyticky čistého materiálu.Aialýza pro C^H N^O:

vypočteno 70,95 % C 5,41 % H 15,04 % N

nalezeno 70,71 % C, 5,32 % H 14,94 % N Příkl ad ·3 3-Hydroxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroc.yklopent/b/-indol K míchanému r. ztoku 1,4-dihydro-4-methylcyklopent/b/-indol-3/2K/-onu /3,0 g/ ve 30 ml 95% ethanolu se přidáhydroxvlamin-hy rochlorid /2,25 g/ v 9 ml vody a. pakoctan sodný /4,4 g/ v 9 ml vody. Směs se zahřívá podrefluxem po 4 hodiny a pak se přidá 1,1 g hydroxylsmin-hydrochloridu v 5 ml vody a 2,2 g octanu sodného v 5 mlvody. Po dalších 2 hodinách pod refluxem se směs nechá státpři teplotě místnosti přes noc. Vysrážený materiál se oddě-lí a rekr.ystaluje z 95% ethanolu, získá se 1 ,9 g ana-lyticky čistého materiáku. Áialýza pro £-[2^12^2^** výpočteno 71,93 % C 6,04 % H 13,99 % Ν’

nalezeno 72,13 % C 6,11 ,á h 14,00 % N -45- Příklad 4 3-/2- Ani no ethyl/ oximino-4-Giethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indol -< míchané suspenzi 3-h.ydroxyimino-4-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indolu /5,0 g/ v methylen-chloridu /50 ml/ se přidá 50% NaOH /50 ml/ a dále tetra-butylamoniumbromid /800 &g/ a hydrobromid bromethyl-sminu /7,6 g/, Reakční směs se míchá přes noc při teplo-tě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahujemethylenchlorídem /50 ml/. Organické vrstvy se spojíijsuší /síran sodný/ a zahustí. Produkt se čistí rychlouchromatografií na silikegelu za eluce 10% methanolem/methylenchlorídem, získá se 1,1 g čištěného materiálu. Příklad 5 1,2,3,4-^e tr ahydroc.yklopent/b/indol-3- amin X míchanému roztoku 3-h,ydroxyimino-1 ,2,3,4-tetra- hydrocyklopent/b/indolu /6 g/ ve 150 ml 95% ethanolu při0 °C se přidá slit;na niklu /Harshaw,Ni-1000P, 10 g/ adále 12,9 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody. Odstraní seledová lázeň po 0,5 hodině a směs se míchá další hodinu odfiltruje. Sthanol se odstraní ve vakuu a krystalizac’' produktu se získá 5,0 g pevnéz toluenu poskytne analytickyAnalýza pro

vypočteno 76,71 % C 7,02% Hnalezeno 76,44 % C, 6,98 % H látka. Vzor-k rekrystalizacíčistý materiál. 16,26 % N15,99 % N. Příklad 6

Hydrochlorid 4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/in-dol- 3- aminu X míchanému roztoku 3-hydroxyimino-4-methyi-1,2,3,4- ahydrocyklopent/b/indolu /5 g/ ve0 °C se přidá slitina niklu /9 g/sodného ve 200 ml vody. Ledová 1/ 200 mi 95% ethanolua pak 11 g hydro-zen se odstraní podinu. Přidá se další terr při xidu 0,25 .u /; i g/ iichs no umy,

PO 4· Q Λ < -4ο- strano! se pro- dukt se extrahuje do CP^C^ /2x 100 ml/. CH^Cl,? extraktyse suší /síran sodný/ a zahuštěním se získá olej /4,5 g/.Olej /2,0 g/ se rozpustí v diethyletheru /100 ml/ a při-dává se etherický HC1 dokud roztok není slabě kyselý. Pevnálátka se odfiltruje a sušením přes noc se získá 1,6 ghydrochloridu 4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/in-dol«3-aminu.

Aialýzs pro C^H^N ^HCl

vypočteno64,72 % C 6,79 % H 12,58 % N nalezeno 64,41 % C 6,82 % H 12,18 % N. Příklad 7 4-terč. But.yloxykarbonyl-1 ,4-dihydrocyklopent/b/indol-3/2Hj/«eon K míchanému roztoku 1,4-dihydrocyklopent/b/indol-3/2H/-onu /10,0 g/ v acetonitrmlu /100 ml/ se přidá di-terc. ixtylpyrokarbonát /15 g/ 2 pak 4-dimethylasinopyri-din /700 mg/. Směs se nechá stát přes noc pod dusíkem.Hozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek sečistí rychlou chromatografií, získá se 4-terc.butyloxykarbo-nyl-1,4-dihydrocyklopent/b/indol-3/2H/-on /4,5 g/ jakopevná látka.

Analýza pro

vypočteno 70,83 % N 6,32 % H 5,16 % N nalezeno 71,04 % C 6,35 % H 5,16 % N. Příklad 8

Hydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-cyklo-propylaminu 1,4-Pihydrocyklopent/b/indol-3/2H/on /5,0 g/ serozdělí na dvě Části a umístí do zatavených trubek,kde každá obsahuje toluen /20 ml/, cyklopropylamin /2,0ml/ a 3 Λ molekulové sítu /1 g/. Směsi se umístí na olejo-vou lázeň a refluxují 7 ho-’in. Každá trubka se necházchladnout ns teplotu místnosti, molekulové síto se -47- odfiltruje a filtrát se zahustí, získá se hnědá pevnálátka, která pomocí NMR/iíS byla identifikována jako imin. Spojené iminové produkty se rozpustí v isopropanolu/125 ml/ s methanolu /25 ml/ a pak se přidá borohydridsodný /2,66 g/ a směs se míchá pod dusíkem při teplotěmístnosti přes noc. Směs se ochladí ns 0 °C, pomaluse prida voda a směs se míchá 0,5 hodiny. Směs se extrahuje£tO.4c /2x 200 ml/, EtOA? vrstva se extrahuje 10% HC1/2x 200 ml/ a kyselé extrakty se neutralizují /10% NaOK/a extrahují EtOAc /3x 200 ml/. EtOAc extrakty se suší/sí ran sodný/ a zahuštěním ve vakuu se získá 3,5 g pro-duktu. 1,5 g vzorek se rozpustí v Et2O /100 ml/ a přidáse etherický HC1, sraženina se oddělí a suší, získá se 1,2, S,4-tetrahydroeyklopent/b/indol-3-cyklopropylamin-hydro-chlorid.

Aialýza pro C^H^E^.HCl: vypočteno 67,60 % C 6,89 % 5 11,26 % Ν'nalezeno 67,22 % C 6,87 % H 10,79 % Ν' Příklad 9 2-Naftalensulfonát 4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-3-cyklopropylaminu 1,4-fihydro-4-methyl-cyklopent/b/indol-3/2H/-on /2,0g/ a cyklopropylamin /3,0 g/ se rozpustí ve 30 ml toluenua ochladí se ns -10 °C. Chlorid titaničitý /0,70 g/se rozpustí v 10 ml toluenu a přidá se k prvnímu roztoku.iXeakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a mícháse přes noc. -hnin se izoluje filtrací přes sloupečeksilikagelu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Imin/2,4 g/ se rozpustí ve 100 ml 5:1 iPrOH/MeOH a pak sepřidá borohydrid sodný /1,2 g/. Reakční směs se míchápřes noc. Rozpouštědla se odstraní a produkt se čistíchromatografií, produkt se izoluje jako žlutý olej /1,6 g/. -48- 0,75 g podíl cykloprcp^laninoindolové sloučeniny serozpustí v 75 ml a míchá se za pomalého přidávání roztoku 0,6$ g 2-naftalensulfonové kyseliny v 50 mlEt20« Vznikne bílá sraženina, která se odfiltruje poddusíkem, promyje 2x 50 ml θ suší. Získá se 1,04 g 2-naf talensulfonátu 4-methyl-1 , 2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-3-cyklopropylaminu.

Aialýza pro CjgN2*ci 0H8S°3:

vypočteno 69,10 %C 6,03 % H 6,45 % N

nalezeno 68,98 % C 6,04 % H 6,39 % N Příklad 10 1 ,2,3,4-í'erahydrocyklopent/b/indol-3-/2-propinyl/amin X míchanému roztoku 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/- indol-3-aminu /5,0 g/ v tetrahydrofuranu /30 ml/ pod dusíkemse přidá triethylamin /2,9 g/ a pak se přikape propargyl-bromid /4,45 g, 80% roztok v toluenu/ rozpuštěný v tetra-hydrofuranu. Směs se míchá přes noc. Přidá se další pro-pargylbromid /0,01 mol/ rozpuštěný v tetrahydrof uranu /10ml/ a směs se míchá 3 hodiny. Směs se zahustí ve vakuu,přidá se C^Clg /150 ml/ a směs se extrahuje 10% HC1/2x 50 ml/. Organická fáze se suší /síran sodný/ a zahuštěnímse získá 0,85 g produktu. Reakce se opakuje ve stejnémměřítku ζ·: stojných podmínek. Produkty se spojí a chromato-grafují na silikagelu za eluce 5% KeOH/CHgClg, získá se 1.2.3.4- tětrahydrocyklopent/b/indol-3-/2-propinyl/amin/1,6 g/.

Aialýza pro

vypočteno 79,97 % C 6,71 % H 13,32 % N

nalezeno 79,70 % C 6,77 % H 13,14 % N Příklad 11 1.2.3.4- 2etrahydrocyklopent/b/indol-3~/N-formyl/aminmíchanému roztoku 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/- indol-3-aminu /2,0 g/ ve 25 ml methylenehloridu při tep- -49- lotě místnosti se přidá 4-dim thylaminopyridin /1,4 g/a pak 0,46 ml kyseliny mravenčí. Hydrochlorid 1-/3-dimethylaminopropyl/-ethylkarbodiinidu /2,24 g/ sepřidá ke směsi s míchá se přes noc pod dusíkem. Ηθakčnísměs se zředí CHgC^ /100 ml/, extrahuje se vodou /3x 50ml/, suší /síran sodný/ a zahustí ve vakuu.Získá sepevná látka, která se krystaluje z StOH a rekrystalujez toluenu, získá se tak 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-3-·/N-í‘ ormyl/amin /1,1 g/.

Aialýza pro 2^1 2^2°:

vypočteno 71,98 % C 6,04 % K 13,99 % Nnalezeno 71,91 % C 5,86 % H 13,54% N Příklad 12 1 ,2,3,4-Tetr ah.ydrocyklopent/b/indol-3-/N-f enylmethyl-oxy £ míchanému roztoku 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-aminu /5 g/ v 50 ml CHgClg při teplotě místnostise přidá triethylamin /3,2 g/ a pak 5,4 g benzvlchlor-formiátu ve 25 ml CHgC^· Sm”s se míchá 2 hodiny a pakse pečlivě promyje vodou /50 ml/, 10% HC1 /50 ml/ avodou /50 ml/. CEL^Clg roztok se suší /síran sodný/, zahustí ve vakuu a čistí rychlou chromatografií za eluce 2*1hexanem/acetonem, získá se 2,0 g 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-pent/b/indol-3-/N-fenylmethyloxykarbonyl/aminu.

Analýza pro C^ETjgWgOgí

vypočteno 74,49 % C 5,92 % H 9,14 % H

nalezeno 74,23 % C 5,99 % H 8,96 % N Příklad 13

Hemihydrát 2-naftslensulřonátu 1 , 2,3,3a,4,3b-hexshydro·»cyklopent/b/indol-3-aminu 1 ,2,3,4-±etrahydrocyklopent/b/ándol-3“aminu /2,0 g/ -50- se umístí do tříhrdlé bajjky pod dusíkem a stříkačkouse přikape 34 tni 1 ,0M komplexu bořen-tetrahydrofuran vtetr ahydrofursnu. Směs se míchá při 0 °C 0,5 hodinya psk se přikape kyselina triíluoroctová /34 ml/. Pomíchání /2 hodiny/ se tetrahydrofuran odstraní ve vakuua zbytek se zalkalizuje 10% NaOH, extrahuje CI^Cl^ /2x75 ml/ a zahustí na olej /2 gramy/. 1,0 g vzorku olejese rozpustí v etheru /200 ml/ a za míchání se přikaperoztok 1,3 g 2-na talensulfonové kyseliny v etheru. Vytvo·řená sraženina se oddělí filtrací pod dusíkem,

Analýza pro H^Ng.C^ θΗθΗΟ^.Ο, 5^0

vypočteno 64,41 % C 5,93 % H 7,15 % N

nalezeno 64,34 % C 5,33 % H 6,73 % N Příklad 14 2-Nef talensulf onát 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyklo-pent/b/indol-3-aminu 4-^ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3- v amin /10,2 g/ se umístí do tříhrdlé banky pod dusíkem a / stříkačkou se přikape 17 ml 1,0M komplexu borsn-tetra-hydrofuran v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při 0 °C0,5 hodiny a pak se tlakovou přikapávací nálevkou při-dá kyselina trifluoroctová /185 ml/. Po 1 hodinovémmíchání se tetrahydrofuran odstraní ve vakuu a zbytek sezslkalizuje 10% NaOH /ph=8/, extrahuje se CH^Clg /2x500 ml/, suší se nad síranem sodným a zahustí na olej/10,3 g/· Surový materiál se čistí sloupcovou chromatografií. 1,7 g vzorku 1,2,3,3a,4,8b-hexahydΓO-4-methylcyklo-pent/b/indol-3- aminu se rozpustí ve 150 ml 3 ρο kapkách se za míchání přikapávací nádobkou přidá 1,9 g 2-naftalensulfonové kyseliny v etheru. Pevná látka seodfiltruje pod dusíkem. -51-

Znalýza pro C^H^' vypočteno 56,64 % nalez no 66,74 %

Λ · C "O ΊΟ“”“" • 3* c 6,10 % H c $,66 % H

7,05 % N6,77 % N Příklad 15

Hydrochlorid 1 , 2,3,3a, 4, 8b-hexahydro-4-methylc,yklopent/b/-indol-3-/2-propinyl/aminu 1,2,3,3a,4,8b-Kexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-3-amin /5,0 g/ se rozpustí v 50 tni tetrahydrofuranu spolus triethylaminem /2,7 g/. Roztok se ochladí na 0 °C apomalu se přidá propargylbromid /3,2 g/ ve 20 ml tetra-hydrofuranu. Po přidávání se směs nechá ohřát na teplo-tu místnosti a míchá se přes noc. Tetrahydrofuran seoddestíluje a zbytek se vyjme do 200 ml Cí^C^. Organickávrstva se extrahuje 10% HC1 /2x 70 ml/. Vodné frakce sespojí a zalkalizují 1 0?ó NaOH. Vodná vrstva se extrahuje2x 200 ml CP^Clg θ organické vrstvy se spojí a suší nadsíranem sodným, Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,hychlou chromatgorgafií na silikagelu se získá 1,2^3,3a, 4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-3-/2-propinyl/amin /2,0 g/ jako červenohnědý olej.

Vzorek 1,46 g indolinu se rozpustí v etheru aintenzivně míchá. -0 tomuto roztoku se přidává ethericroztok HC1 dokud není roztok neutrální /pH^6/. Pevnálátka se pak odfiltruje a suší se pod dusíkem, získá se hydrochlorid 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-cyklopent/b/ indol-3-/2-propinyl/aminu jako.Analýza pro θ^.ΗΟΙ:

vypočteno 68,56 % C 7,30 % Hnalezeno 68,21 % 6 7,27 % H jemný bílý prášek /1,46 g/.

10,68 % N

10,54 % N -52- Příklad 7-Chlcrrcetyl-1 , 4-dihydro-4-methyicyklopent/b/indol-3/2K/-on

Chlorid hlin.it/ /8,5 g/ se suspenduje v CH?Clcz 20 ml/ při 0 °C pomelu se přidá chloracetylchlorid /7,2g/ a směs se míchá 5 minut. Tato směs se přikape k mícha-nému roztoku 1,4-dihydro-4-methyl-eyklopent/b/indol-3/2H/.onu /6,0 g/ ve 100 ml při 0 °C. Směs se míchá, při 0 °C po 45 minut a pak se nálevkou přikape předempřipravený roztok chloridu hlinitého a chloracetylchloridu v methylenchloridu. Po 30 minutách se reakční směs pomalunalije do míchané směsi led/voda. Vrstvy se oddělí a Cl^Clg vrs :vssodným se promyje hydrogenuhličitanem sodným, suší síranemshustí na olej. Čištěním rychlou chromstografií na silikegelu za eluce směsé hexan/aceton se získá 7- chlorece tyl-1,4-dihydro-4-me thy1-cyklop ent/b/indol-3/2K/on /4,5 g/t

Aralýza pro C^H^ClNOgí

vypočteno 64,25 % C 4,62 % H 5,35 % N nalezeno 64,35 % C 4,61 % H 5,24 % h Příklad 17 7-Chloracetoxy-l ,4-dihydro-4-methylcyklopent/b/indol-3/2H/-on X míchanému roztoku 7-chloracetyl-1,4-dihydro-4-iethylcyklopent/b/indol-3/2H/-onu /2,0 g/ v chloroformuz100 aíml/ se přidá fosforečnan sodný /1,02 g/ a kyselina i-chlorperbenzoová /2,5 g, 50-60% čistota/. 3měs se míchá)ři teolotě místnosti pod atmosférou dusíku 14 hodin. Při- dá se nasycený vodný roztok/50 ml/, vrstvy se oddělí avodou /2x 50 ml/. Roztok se hy d r o genuh1i č i t snu sodnéhoorganická vrstva se oromyjesuší /síran sodný/, zfiltru- je a zahuštěním se zíje Rekrystolizscí z ed i h y d r o - 4 - m e t hy 1 c y k 1 o m krystal toxy-1,4-g/. ská žlutý olej, který stáníthanolu poskytne 7“Chloracepent/b/indol-3/2H/-on /1,1 u— < __, -Analýza pro C14H12C1

vypočteno 60,55 % Cnalezeno 60,47 X O C. 4,jo y4,33 % n tr

ΐ'\! T\y Příklad 18 1 ,4-Eihydro-7-methylkarbonyloxy-4-methylcyklopent/b/indol·3/2”/-on 7-Chlor scetyloxy-1 ,4-d.ihydrc-4-methylcy klopent/b/ -indol-3/2H/-on /5,0 g/ se suspenduje v ethanolu /100 ml/a pak se přidá 10% roztok NsOE /50 ml/ a směs se při tep-lotě místnosti míchá 3 hodiny. Směs se zahustí ve vakuu,přidá se CH2C12 /100 ml/ a pak 10% HC1, dokud vodná vrstvnení zneutralizována. Vrstvy se oddělí a vodná fáze seextrahuje CE2C12 /2x 100 ml/. Organická část se suší /sí-ran sodný/ a zahustí a zbytek se rekrystaluje z 95% EtOH,získá se 1,4-dihydro-7-hydroxy-4-methylcyklcpent/b/in-dol-3/2K/-on jako špinavě bílá pevná látka. Fenol se roz-pustí v 0Η2012 /100 ml/ a pak se přidá 1,c-diazabi-cyklo/5.4.0/ňndec-7-en /0,4 g/ a dále methylisokyanát/1,4 g/ a směs se míchá přes noc. Směs se zahustí vevakuu, získá se olejovitá pevná látka, která se krysta-luje z EtOH, poskytne 1,4-dihydro-7-methylaminokarbonyl-oxy-4-methylcyklopent/'o/indol-3/2H/-on /1,1 g/.

Analýza pro Ch .H,/L,0 vypočteno 14 14 23' 63,11 % C 5,46 nalezeno 65,20 % C 5,32

% H 10,S5 % N% H 10,74 % N Příklad 19 4cetát 3-acetyloxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-c.yklopent/b/indol-7-yl 7-Chloraeetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyklopent/b/- indol-3/2K/-on /8,0 g/ se suspenduje v ethanolu /200 ml/ a přidá se roztok NaOAc /15,6 g/ ve vodě /25 ml/ a roztok hydroxylamin-hydrochloridu /8,0 g/ ve vodě /25 ml/ -S·'1 -

4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-ol jako

CH2CI2 /100 cil/ a roztok se pečlivě promyje vodou /50 ml/,5% hydrogenuhličitanem sodným /50 m|/ a vodou /50 ml/.

Po sušení /síran sodný/ se rozpouštědlo odstraní ve vakuua produkt se rekrystaluje z ethanolu, získá se tak 3-acetyloximino-4~methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-acetát /1,7 g/.

Aialýza pro g^2°2:

vypočteno 63,99 % C 5,37 % H 9,33 % N

nalezeno 63,56 % C 5,37% H 9,29 % N Příklad 20 4~^eth.yl-3-fenylimino-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/in-dol-7-ol X míchané suspenzi 7-chloracetyloxy-1,4-dihydro-4-methylcyklopent/b/-indol-3/2H/-onu /6,0 g/ v toluenu/50 ml/ se přidá benzylamin /9,2 g/ a směs se zahřívána teplotu refluxu s azeotropickým odstraňováním vodyza použití Dean-Starkeova nástavce. Po 4 hodináchTLC prokazuje, že proběhla komplexně přeměna produktu. Směs.se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltrujea pevný materiál se promyje acetonitrilem. Filtrát apromývací roztoky se spojí, zahustí a čistí rychlou chro-matografií na silikagelu /2:1 hexan/aceton jako elučníčinidlo/. Vytvořené krystaly ve frakcích, obsahujícíchprodukt se oddělí filtrací, získá se 4-meth,yl-3-fen.yl- -55- methylimino-1 ,2,3,4-tetrshydrocyklopent/b/indol-7-ol /1 ,1g/ a filtrát se zahustí, poskytne olej /3,0 g/, kterýstáním krystaluje.

Aoalýza oro C,OK,„No0:

t? i O tL

vypočteno 78,59 % C 6,25 % H 9,65 % N nalezeno 78,62 % C 6,21 % H 9,63 % N. Příklad 21 4-Methyl-3-fenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-ol K míchanému roztoku připravenému ze 4-methyl-3-fenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu /16,0 g/, isopropanolu /200 ml/ a methanolu /50 ml/se přidá borohydrid sodný /4,8 g/ a směs se míchá poddusíkem při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se ochladína 0 °C, přidá se pomalu vody a směs se míchá 0,5 h.

Provede se extrakce směsi 0Η2012 /2x 200 ml/ a CH2C12extrakt;/ se suší /síran sodný/, zahustí a chromato-grafují na silikagelu za eluce 2:1 hexany/aceton. Frakceobsahující produkt se spojí, získá se 4,25 g 4-methyl-3~/fenylmethylamino/-!,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu. ^íalýza pro

vypočteno 78,05 % C 6,89 % H 9,58 % N

nalezeno 78,20 % G 6,97 £ H 9,54 % N Příklad 22 4-^ethyl-3-fenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-yl-methylkarbamát K míchanému roztoku 4-methyl-3-fenylmethylimino- 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu /2,0 g/ v CH2C12 /40 ml/ se přidá 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /0,16 g/ a pak se přikspe methylisokyanát /0,39 g/ v CH2C12 /10 ml/. 5 O“

.Reakce se sleduje TLC uo 3 hodinách se roztok a sraženina sezíská se 4-met. oddálí a rekrystaloje zyl - 3 - f e ny i m e t hy 1 i m i n o -1 ahustí Ί 1 1 ío. j

cyK .orent/b/indol-7-yl-aethylkarbaaát /1, .«slýzs pro c21:-í21n 0 2* vypočteno 72,50 % C 6,09 % 12,09 % > nalezeno 72,59 % C 6,01 70 H 12,05 % i Příklad 23

Maleát 4-methyl-3-feny Imethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-cyklop ent /b/ind o1-7-y1-me thyIk ar b amá tu X míchanému roztoku 4-methyl-3-fenylmethylimino-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbornátu/1 ,8 g/ v kyselině octové /25 cil/ se přidá kyanoborohyd-rid sodný /0,8 g/. Reakce se sleduje TLC a po 2 ho-dinách se přidá CH^Cl^ /50 ml/ a roztok se promyjenasyceným hydrogenuhličitanem sodným do neutrální reak-ce. CHgClg vrstva se suší /síran sodný/, zfiltruje a zahuštěním se získá olej, který se čistí rychlou chromatogra-fií, eluce 2:1 hexan/aceton. Frakce, obsahující produktse oddělí a zahustí na olej, který se rozpustí v etherua pak se za míchání přidádá etherický roztok kyseliny ma-leinové až je roztok kyselý. Oddělí se vysrážen$ maleá-tová sůl 4-methyl-3-í’enylmethylamino-1 , 2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/óndol-7-yl-methylkarbamátu jakcfbezbarvá pevnálátka.

Aialýza pro vypočteno nalezeno :21H21N3°2 •C4H434:

64,51 % C64,13 % C

5,85 % H5,75 % H

9,03 $ N 8,97 % N. Příklad 24 4-Methyl-3-//2-f enylc.yklopropyl/imino/-1,2,3,4-tetrs-hydrocyklopent/b/indol-7-yl-methylkar bamát X míchané suspenzi 1 ,4-dihydro-7-hydroxy-4-methyl- -57- cyklcpent/o/mdol-3/2ET/-onu /5,0 g/ v acetonitrilu/100 cul/ se přidá hydrochlorid fenylcykloprcpylaminu/4,2 g/ a pak triethylamin /2,5 g/. roztok se míchá přiteplotě místnosti pod dusíkem a kapačkou se přikapeisopropoxid titaničitý. Směs se míchá 3 hodiny a pak sereaxce přeruší ledem,/vodou. Směs se odfiltruje, pevný podílse promyje CH2C12, vrstvy se oddělí a organický podíl sesuší /síran sodný/» Po zahuštění se surový produkt čistírychlou chromatogrsfií za eluce směsí hexan/aceton /2:1/získá se tak 4-methyl-3-//2-fenylcyklopropyl/imino/- 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-ol. míchanému roztoku tohoto produkt /1,0 g/ v CH2C12se přidá 1 ,8-diazabicyklo/5»4.0/undec-7-en /68 mg/ apak se přikape methylisokyanát /0,18 g/ v CH^C^ /1,0ml/. Reakce se sleduje TLC a po 0,5 hodině se roztokzahustí a sraženina se oddělí a dvakrát rekrystaluje z ace-tonitrilu, získá se 4-methyl-3-//2-fenylcyklopropyl/-imino/-1, S^^-tetrahydrocyklopent/b/indol-T-yl-methyl-karbamát /0,55 g/.

Aialýzs pro C21

vypočteno 73,97 % C 6,21 $ H 11,25 %N

nalezeno 73,57 % C 6,25 % H 11,13 % N Příklad 25 3-Cyklopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrshvdrocyklopent-/b/indol-7-ol 7-Chl o r ac e tylo xy-1 ,4- d ihy dr o - 4- me th.y 1 c y kl op ent/b/-indol-3/2H/-on /15,0 g a cyklopropylamin /9,6 g/ se roz-pustí ve 300 ml toluenu a ochladí na -10 °C. Chlorid ti-taničitý /6,3 g/ se rozpustí v 50 ml toluenu a pomaluse přidá k prvnímu roztoku. Reakční směs se nechá ohřátna teplotu místnosti a míchá se přes noc. Příští den se -58- přidá další 1,5 ekvivalentu aminu /4,6 g/ k reakčnísměsi a směs se míchá jednu hodinu, -^eakční snes se zfil-truje pres sloupeček silikagelu, eluuje 3:1 směsi hexan/ethylacetát, získá se žlutý olej po odstranění rozpouš-tědel. 3-Cyklopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrah.ydro-cyklopent/b/-indol-7-ol se izoluje jako světležlutá pevnálátka /3,3 g/ po rychlé chromatografii a rekrystalizaciz ethylacetátu·

Analýza pro

vypočteno 74,97 % C 6,71 11,66 %N nalezeno 74,57 %C 6,54 % H 11,37 % N. Příklad 26 3-/N-Cyklopropyl/amino-4-methyl-1,2,3,4-tetr^hydrocyklo-pent/b/indol-7-ol-naleát 3-Cykloprop.ylimino-4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indol-7-ol /17,3 g/ se rozpustí ve směsi 5:1isopropanol/methanol /250 ml/ pod dusíkem a míchá sepři teplotě místnosti. Přidá se borohydrid sodný /8,2 g/a reakční směs se míchá přes noc. Tnalýza na tenké vrstvěpotvrzuje, že reakce je ukončena. Roztok se ochladí na0 °C a pomalu se přidá voda /100 ml/. Přidá se ethylacetát/250 ml/ po oddělení vrstev se organická část pečlivěpromyje solankou /2x 100 ml/ a vodou /2x 100 ml/ a sušíse nad síranem sodným a pak se rozpouštědlo odstraní vevakuu. Surový materiál se čistí preparativní HPLC zapoužití 2:1 rozpouatědlového systému hexan/ethylacetát.Volná báze. se izoluje jako světlehnědý/žlutý olej /7,8 g/·míchaný roztok volné báze /0,6 g/ v etheru /200 ml/ sepomalu zpracuje s roztokem, připraveným z 0,3 g kyselinymaleinové, 50 ml St2C a 5 ml StOH. Izoluje se 3-/N-cyklopropyl/aminc-4-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocyklo-pent/b/indol-7-ol-maleát jako světle žlutá pevná látka/0,8 g/ po filtraci a sušení pod dusíkem. ý-T Τ 1 -Λ Τ p Τι V•«Li -..-..1.,/ Zi C. U i. vypočteno nalezeno C| 5"i 8:'2°*C4H4°4· : 63,68 % C 6,19 ?□ H 7,82 53,47 % C 6,31 > 7,6

T.T

Příklad 27 3-/N-Cyklopropyl/amino-4-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklo-p ent/b/indol-7-y1-fenvlmethylkar bonát 3-Cyklorpoylamino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklo-oent/b/indol-7-ol /5,5 g/ se rozpustí ve 250 ml C-F^C^spolu s triethylaminem /2,8 g/ a ochladí na 0 °C za mí-chání7 Senz.ylchlorformiát /3,5 g/ se rozpustí vepO mlCH^Cl^ a pomalu se přidá k prvnímu roztoku. Po ukončenípřidávání se reakční směs nec-há vystoupit na teplotumístnosti, promyje se vodou /2x 150 ml/ a suší se nadsíranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za vakuu. Su-rový materiál se čistí rychlou sloupcovou chromatografií zapoužití EtOJSc jako rozpouštědla. Izoluje se 3-/N-cyklo-propyl/amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/-indol-8-yl-fenylmethylkarbonát jako hnědožlutá pěna /4,1 g/.

Analýze pro vypočteno nalezeno C F N O ·z3 24 2 3 73,38 % C 5,43 %73,41 % C 6,80 % 7,44 7,48 Ν'

N Příklad 28 3~/N-Cyklopropyl/asino-1,2,3,os,4,8b-hexahydro-4-methyl-cyklopent/b/ind.ol-7-ol 3-Cyklopropylimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklo- pent/b/indol-7-ol /8,7 g/ se umístíochladí se na 0 °C na lázni led-vod dojtříhrdle baňky aa. Přikapávací nálevkou se přikape 11 roztok bořenut hodinu a přitom se pomaluSměs se zpětně ochladí nu 0 v THF /540 ml/. Směs se mícháohřívá hq troletu stosti· JC a kapačkou se přidá kyše- lina trifIuoroctová /112 uil/. roztok se míchá 15 minutε TkF se odstraní ve vakuu. Směs se neutralizuje 10“*roztokem wsOH, extrahuje methylenchloridem /4x 500 ml/,suší /síran sodný/ a zahuštěním se získá 3-/N-c;/klo-prcpyl/amino-1 ,2,3,3ε, 4, Sb-hexahydro-4-methylcyklo-pent/b/inool-7-ol /8,6 g/. Příklad 22 3-/N-Cyklopropyl-N-methylaminokarbonyl/amino-1 ,2,3,3^,4,8b-hexahydro-4-meth,ylcyklopent/b/indol-7-ol-hydrochlorid 3-/N-Cyklopropyl/amino-1,2,3,3a,4»Sb-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol /6,8 g/ se rozpustí v CEh/O^ /400 ml/ spolu s triethylaminem /4,4 g/. Roztok se ochladína 0 °C a míchá se pod dusíkem, ^enzylchlorfonniát /6,1 g/se rozpustí v CHgClg /50 ml/ a pomalu se přidá k prvnímuroztoku. Reakce se sleduje chromatograřií na tenké vrst-vě, přidává se další ekvivalent /6,1 g/ chlorformiátuaž je reakce kompletní. Roztok se před promytím vodou /2x100 ml/ nechá ohřát na teplotu místnosti, suší se síranem sodným a zahustí se na olej, který se čistí orepars.tivníHPLC za použití 3?1 hexanu/acetonu jako rozpoustáhlovéhosystému. 3-/N-Cyklopropyl/amino-1,2,3-3a,4,Sb-hexahydro- 4-methylcyklopent/o/indol-7-yl-fenylaethylkarbonát se izo-luje /7,0 g/ a je charakterizován pomocí NlíR,llS a IR.

Tento materiál se rozpustí v C^Clg /250 ml/ a roztok sezpracuje s 1 ,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem /D3U,0,4g/. Směs se ochladí na 0 °C a míchá za pomelého přidávání roztoku methylisokyanátu /1,1 g/ v 50 ml C^Clg· Reakcese sleduje pomocí TLC /1:1 $exan/aceton/ a přidávají sedalší 2,5 ekvivalenty /2,7 g/ methylisokyanátu, dokud není reakce úplná. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, promyje se pečlivě solankou /2x 100 ml/ a vodou /1x 100 ml/, suší se nad síranem sodným a zahustí. Olej se čistí rychlou sloupcovou chroastogrsřií za použití ethyl acetátu jako rozpouštědla. -61 - /3-N-Cyklopropyl-N-methyiaminokarbonyl/amino-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-7-yl-fenylmethylksr- oonát se pak izoluje /4,5 g/. Materiál se rozpustí v absolut-ním ethanolu /190 ml/ s přidá se 10% palladium na uhlí/10/ hmotnostnísh, 0,4 g/. Roztok se umístí do Parrovytřepací nádoby, naplní se vodíkem /31,5 líPa/ a třepe se 2 hodiny. ía tor se odfiltruje filtrát se zahustí,

Olej se trituruje s EtOác /50 ml/ a CH2C12 /5 ml/,získá se špinavě žlutá pevná látka /1,05 g/. 3-/N-Cyklopropyl-N-methylaminokarbonyl/amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-7-olje charakterizovám N35S,MS a IR. Pevná látka /0,8 g/ serozpustí v 8:1 Ih^O/EtOH /200 ml/ a pomalu se přidáváchlorovodík až je roztok neutrální a pak další Et2O/800 ml/. Hydrochlorid 3-/H-cyklopropyl-N-methylamino·»k arbonyl/amino-1,2,3 > 3 a,4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/-indol-7-olu se izoluje jako špinavě žlutá pevná látka pofiltraci a sušení pod dusíkem /0,65 g/.

Aialýza pro C1 .HC1:

vypočteno 60,44 % G 7,16 % H 12,44 % II

nalezeno 60,77 % C 7,41 % H 12,67 % N Příklad 10 3-/N-Cyklopropyl/smino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrpcyklo-pent/b/indol-7-yl-methylkarbamát 3-/N-Cyklopropyl/amino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indcl-7-ol /2,2 g/ se rozpustí v CK2C12 /200ml/ s 1,S-diazabicyklo/5.4.0/ůndec-7-enem /D3U, 0,21 g/a roztok se ochladí na 0 °C. K ochlazenému roztoku sepomalu přidá roztok methylisokyanátu /0,52 g ve 30 ml CH2C12/a reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě /sili-kagel, 1:1 hexan/ethylacetát/. Po ohřátí na teplotu míst-nosti se směs pečlivě promyje. vodou /2x 100 ml/, solankou -52 /Jx 100 ml/ a opět vodou /1x 100 ml/

Organická vrstva 39 suší nad síranem sodný: a rozoouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový materiál se rekrystalujelu. 3-/N-Cyklopropyl/amino-4-methyl~1 ,2,3cyklcpent/b/indol-7-yl-methylkarbamát seležluté/bélé destičky /1,0 g/.

Analýza pro z acetonitri-4-tetrahydro-zoluje jako svět-

vypočteno 63,21 % Cnalezeno 68,08 % C

7,07 % H 14,04 % 5,57 % tr XX 13,97 ;ó K Příklad 31 1 ,2,3,3 a,4,8b-^exahydro-4-aethyl-3-/N-fenylmethyl-N-methylaminokarbonyl/aminocyklopent/b/indol-7-yl-fenvlmethylkarbonát X míchanému roztoku 1,2,3,3a,4,Sb-hexahydro-4-methyl- 3-fenylmeth.ylaminocyklopent/b/indol-7-olu /12,0 g/ v CHgClg/125 ml/ se přidá triethylamin /4,08 g/. Směs se ochladína 0 °C a pomalu se přidává roztok benzylchlorformiátu/6,8 g/ v CH^Clg /50 ml/ pomocí kapací děličky. Po třech hodinách se reakční směs promyje vodou /2x 100 ml/, suší senad síranem sodným a zahuštěním se získá 17,0 g oleje.Surový 4-methyl-3-fenylmethylamino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-cykl opent/b/indol-7-yl~í’enylmeth.ylkarbonát /17,0 g/ serozpustí v CHgClg /125 ml/ a přidá se 1,8-diazabicyklo-/5.4.0/undec-7-en /0,9 g/ a dále se přikape další roztokmethylisokyanátu /2,6 g/ v CHgClg /25 ml/. Reakční směs semíchá 2 hodiny a přidá dalších 0,5 g methylisokyanátu.Reakční směs se míchá dalších 15 minut a pax se zahustíve vakuu, získá se olej, který se Čistí rychlou chromato-grařií na žilikagelu elucí 2:1 hexan/etnylacetát/ -fra.xce,obsahující nro^ukt se sror.í a /5,5 y/. *naiyz3 pro ^22^25^3^4 * vvoo ctenc 71 7"> í 1 , 1 5,43 1 ;e získá olej 71,37 c j -63- Příklad 32 1 ,2,3,3 a, 4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-fenylmethyloxykarbonylaminocyklopent/b/indol-7-ol

Roztok 4-methyl-3-fenylmethylimino-1,2,3,4-tetra-hydrocyklopent/b/indol /14,0 g/ se umístí do tříhrdlébanky a ochladí se na 0 °C na lázni led-voda. Přikapese roztok 1M boratu/THF v THF /145 ml/. Směs se 1 hodinumíchá zatímco se pomalu ohřívá na teplotu místnosti.

Směs se opět ochladí na 0 °C a kapcí nálevkou se při-kape kyselina trifluoroctová. Roztok se míchá 15 minut,neutralizuje 10% NaOK/vod./, extrahuje CHgC^, suší/síran sodný/ a zahustí. Získá se 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro4-methyl-3-fenylmethylaminocyklopent/b/indol-7-ol /14 g/. K roztoku se přidá 20% palladiumhydroxidž na uhlí/1,4 g/ k roztoku 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-3-fenylmethylaminocyklopent/b/indol-7-olu /14 g/ v ethanolu/100 ml/ a směs se hydrogenuje při tlaku 31,5 MPa zapoužití Parrovy aparatury při 50 °G po 5 hodin. Směs seodfiltruje a zahuštěním se získá 3-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methylcyklopent/b/indol-7-ol /10,7 g/. K roztoku 3-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-cyklopent/b/indol-7-olu /10,7 g/ v methylenchloridu/125 ml/ se přidá triethylamin /5,6 g/ a dále se při-kape benzylchlorformiát /10,0 g/ v methylenchloridu /25ml/. Směs se míchá 2 hodiny, extrahuje vodou, suší /sí-ranem sodným/ a zahustí. Produkt se čistí chromatogra-fií na silikagelu, eluce 2:1 hexanem/acetonem. Získá se1,2,3,3 a, 4,8b-hexah,ydro-4-methyl-3-f enylmethyloxykarbonylaminocyklopen/b/indol-7-ol. Příklad 33 1,2,3,3a,4,8b-Hexahydro-4-methyl-3-/N-fenylmethyloxy-karbonyl/ aminocyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbamát K míchanému roztoku 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4- -64- methyl-3-/N-fenylmethyloxykarbonyl/aminocyklopent/b/indol-7-olu /1,8 g/ v CH2C12 /75 ml/ se přidá 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /0,12 g/ a potom se přikape roztokmethylisokyanátu /0,36 g/ v CHgC^ /25 ml/. Peakční směsse míchá 2 hodiny a přidá se další 0,1 g methylisokyaná-tu. Peakční směs se míchá dalších 15 minut a zahustí seve vakuu, získá se olej, který se čistí rychlou chromato-grafií na silikagelu za eluce 2:1 směsí hexan/ethylacetát.Produkt, který krystaluje z čistých frakcí se oddělífiltrací, získá se 600 mg a zahuštěním filtrátu sezíská olej /800 mg/, který stáním krystaluje. 4ialýza pro C22H23N3°4:

vypočteno 66,82 % C 6,37% H 10,63 % N nalezeno 66,91 % C 6,47 % H 10,66 % N. Příklad 34

Hemihydrát 3-methylaminokarbonyloximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbamátu K míchané suspenzi 3-hydroxyimino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent /b/indol-7-olu /3,0 g/ v CHgC^ sepřidá t,2-diazabicyklo/5.4.Q/undec-7-en /630 mg/ a dálepotom methylisokyanát /1,9 g/ a směs se míchá přes noc přiteplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu a výslednápevná látka se rekrystaluje z ethanolu, získá se 3-methyl-aminokarbonyloximino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent-/b/indol-7-yl-methylkarbamát jako hemihydrát /1,7 g/. .Analýza pro C1 3^0^.0,5^0:

vypočteno 56,68 % C 5,66 % H 16,53 % N nalezeno 56,57 % C 5,46 % H 16,68 % H. -65“ Příklad 35

Monohydrát 1,2,3,3a,4,Sb-hexahydro-4-methyl-3“methylamino-karbonylaminocyklopent/b/indol-7-ol-hydrochloridu

Roztok 1 ,2,3,3a,4.Sb.hexahydro-4-methyl-3-/N-fe“nylmethyl-N-methylaminokarbonyl/aminocyklopent/b/indol-7-yl-fenylmethylkarbonátu /1,7 g/ v ledové kyseliněoctové /100 ml/ se hydrogenuje při 31,5 MPa vodíku a50 °C za přítomnosti 20% Pd hydroxidu na uhlí za použitíparrovy aparatury. Po 4 hodinách TLC indikuje úplnou reak-ci se tvorbou hlavního produktu jakož i vedlejšího pro-duktu. Pd katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem a filtrátse zahustí ve vakuu. Materiál se chromatografuje na silika-gelu elucí 10% MeOH/CH^Clg· Frakce, obsahující produktse oddělí a zahustí. Výsledný olej se znovu rozpustí vStOH /25 ml/ a Et^0 /150 ml/, roztok se odfiltruje apřidá se etherický HC1 k filtrátu, čímž se filtrát oky-selí. Bezbarvá pevná látka, která se vytvoří, se oddělípod dusíkem a suší ve vakuu. Získá se monohydrát hydrochlo-ridu 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-3-methylaminokar-bonylaminocyklopent/b/indol-7-olu /0,25 g/.

Aialýza pro gN^O^.HCl.H^O:

vypočteno 53,25 % C 7,02 % H 13,31 % N nalezeno 53,26 % C 6,54 % H 12,78 % N. Příklad 36

Hydrochlorid 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-3“/N-fenyl-methyl-N-methylaminokarbonyl/aminocyklopent/b/indol-7-olu

Roztok 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4“methyl-3-/N“fenyl-methyl-N-methylaminokarbonyl/aminocyklopent/b/indol-7-yl-fenylmethylkarbonátu /2,0 g/ v absolutním ethanolu sehydrogenuje při 31,5 MPa za přítomnosti 5% Pd-uhlí zapoužití Parrovy aparatury. Po dvou hodinách TLC indikujeúplnou reakci se tvorbou jediného produktu. Pd katalyzá-tor se odfiltruje pod dusíkem a filtrát se zahustí ve vakuu.Výsledný olej se rozpustí v EtOA: /25 ml/ a EtgO /150 ml/· -66-

Roztok se zfiltruje a přidá se etherický HC1 k filtrátu,až do jeho okyselení. Vytvořená bezbarvá pevná látkase oddělí pod dusíkem a suší se přes noc při 40 °C vevakuu. Získá se hydrochlorid 1,2,3,3a,4,8b-hexahydro-4-methyl-3-/N-fenylmethyl-N-tnethyleminokarbonyl/amino-cyklopent/b/indol-7-olu /1,4 g/.

Aialýza pro C21H25N3°2*HC1:

vypočteno 65,02 % C 6,76 % H 10,83 % N

nalezeno 64,95 % C 6,85 % H 10,84 % N Příklad 37

Hemihydrát 4-methyl-3-fenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydro-cyklopent/b/indol-7-olu K míchanému roztoku 7-hydroxy-4-methyl-I,4-dihydro-cyklopent/b/-3-onu /5,0 g/ v acetonitrilu /100 ml/ sepřidá fenéthylamin /6,0 g/ a isopropoxid titaničitý /14,1g/ a výsledná směs se míchá pod dusíkem při teplotě míst-nosti 3 hodiny. Směs se nalije na led/vodu /200 ml/ a potomse přidá CHgClg /500 ml/. Směs se zfiltruje a organickávrstva se oddělí od filtrátu, suší nad síranem sodnýma zahustí se ve vakuu. Krystalizací z CHgClg/hexanuse získá hemihydrát 4-methyl-3-fenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu /3,0 g/.

Aialýza pro 1/21^0:

vypočteno 76,65 % C 6,75 % H 8,94 % N nalezeno 76,53 % C 6,38% H 8,89 0 N. Příklad 38 4-Methyl-3-fenylethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent-/b/indol-7-y1-me thylk ar b amá t K míchanému roztoku 4-methyl-3-í‘enylethylimino- -67- 1.2.3.4- tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu-hemihydrátu /1>43 g/ v CHgClg /25 ml/ se přidá 1,8-diazaoicyklo/5.4.0/undec-7-en /0,11 g/. X reakční směsi se přidá methyliso-kyanát /0,25/ v Cí^Clg /20 ml/. Reakce se sleduje pomocíTLC a po 3 hodinách se CHgClg odpaří. Hnědý zbytek se re-krystaluje z acetonitrilu.

Aialýza pro C22H23N3°2: vypočteno 73,11 % C 6,41 % H 11,63 % n

nalezeno 73,03 % C 6,35 % H 11,65% N Příklad 39

Hydrochlorid hemihydrátu 4-methyl-3-/2-fenylethyl/amino- 1.2.3.4- tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbamátuX míchanému roztoku 4-methyl-3-/2-fenylethyl/imino- 1.2.3.4- tetrahydrocyklopent/b/indol-7-methylkarbamátu/0,80 g/ v kyselině octové /8 ml/, ethanolu /8 ml/, iso-propanolu /8 ml/ a tetrahydrofuranu /8 ml/ se přidákyanoborohydrid sodný /0,35 g/pod dusíkem, Reakce se sle-duje TLC a po 1 hodině se roztok neutralizuje nasycenýmhydrogenuhličitanem sodným, extrahuje EtOA*, suší nadsíranem sodným a zahustí se ve vakuu. Výsledný žlutýolej se rozpustí v minimálním množství EtOA;, zředíetherem a pak se přidá etherický roztok HC1. Výsledná bílápevná látka se odfiltruje. Krystalizací z ethanolu sezíská hydrochlorid hemihydrátu 4-methyl-3-/2-fenylethyl/-amino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl-methyl-karbamátu /0,68 g/. Reakce se opakuje a materiály se spojí 4ialýza pro ¢22^5^30^.^1.1/2^0:

vypočteno 64,62 % C 6,65 % H 10,28 % N nalezeno 64,56 % C 6,72 % H 9,91 % N. -68- Příklad 40 4-^ethyl-3-/2-propinyl/imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/·indol-7-yl-methylkarbamát K míchané suspenzi 7-hydroxy-4-methyl-1,4-dihydro-cyklopent/b/indol-3/2H/-onu /5,5 g/ v acetonitrilu /100ml/ se přidá propargylamin /3,0 g/, roztok se míchápři teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, zatím cose přikapávací nálevkou přidává isopropoxid titaničitý/15,6 g/. Směs se míchá 16 hodin před přerušením reakceledovou vodou. Směs se zfiltruje, pevné látky se pro-myjí CHgClg, vrstvy se oddělí a organický podíl se suší/síran sodný/. Po zahuštění se surový produkt čistí rychlouchromatografií za sluce směsí hexan/aceton /2:1/, získá se4-methyl-3-/2-propinyl/imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklo-pent/b/indol-7-ol. K míchanému roztoku 4-methyl-3-/2-propinyl/imino-1 ,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu /3,4 g/ vCHgClg /15,0 ml/ se přidá 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /326 mg/ a potom se přikape methylisokyanát /0,8 g/v CH2C12 /5,0 ml/. Reakce se sleduje TLC a po 1,0 hodině seroztok zahustí a surový produkt se čistí rychlou chroma-tografií za eluce směsí hexan/aceton /2:1/. Prodlíkt,který se vysráží z čistých frakcí se oddělí, získá se tak4-methyl-3-/2-propinyl/imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbamát /1,2 g/ a frakce se zahustí. Získá se tak dalších 0,9 g.

Aialýza pro C^yH^yN^Og:

vypočteno ; 64,14 % C 5,80 % H 14,23 % N

nalezeno 68,94 % C 5,81 % H 13,94 % N -69- Příklad 41

Hydrochlori^monohydrátu 4-methyl-3-/2-propinyl/amino-1,2,3, 4-1e tr ahy drocykl opent/b/indol- 7-yl-me thylk ar b amá tu K míchanému roztoku 4-methyl-3-/2-propinyl/imino- 1.2.3.4- tetrahydrocyklopent/b/indol-7-yl-methylkarbamátu/1,1 g/ v kyselině octové /lOml/ se přidá kyanoboroh.ydridsodný /0,57 g/. Reakce se sleduje TLC a po 2 hodinách se přidá methylenchlorid /50 ml/ a roztok se promyjenasyceným hydrogenuhličitanem sodným do neutrality,^ethylenchloridová vrstva se suší /síran sodný/, zfiltru-je a zahustí. Výsledný roztok se chromatografuje na sili-kagelu, eluuje směsí 2:1 hexan/aceton a čisté frakce sespojí a zahustí. Výsůedná pevná látka se rozpustí v mi-nimálním množství EtOA?, zředí etherem a pak se přidáetherický roztok HC1. Výsledná pevná látka se oddělí fil-trací pod dusíkem, získá se hydochlorid monohydrátu 4-methyl-3-/2-propinyl/amino-1 , 2,3,4-tetrahydroc.yklopent/b/-indol-7-yl-methylkarbamátu /0,4 g/. Reakce se opakuje a produkty se spojí.

Aialýza pro C1^N^Og.HCl.HgO:

vypočteno 5θ,04 % C 6,30 % H 11,94 % N nalezeno 57,99 %C 6,03 % H 11,82 % N. Příklad 42

Hydrochlorid hemihydrátu 4-methyl-3-/2-fenyleth.yl/amino-1 ,2,3,4-tetrah.ydrocyklopent/b/indol-7-yl-benzylkarbamátu K míchanému roztoku 4-methyl-3-/2-fenylethyl/imino- 1.2.3.4- tetrahydrocyklopent/b/indol-7-olu /2,70 g/ v CH Cl /100 ml/ se přidá 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undecenií/0,21 g/. X reakční směsi se stříkačkou přidá benzyliso-kyanát /0,83 g/ a směs se míchá pod dusíkem, Po 120 a -70- 180 minutách se přidá delší benzylisokyanát v množství1/4 a 1/2 ekvivalent’,. Re akční směs se sleduje TLCa po 135 minutách se roztok zahustí ve vakuu. Surový reakční zbytek /2,72 g/ vykazuje tvorbu karbamátu podle pro-tonové NMR a MS. Zbytek se rozpustí v ledové kyseliněoctové /75 ml/ za míchání pod dusíkem, Při přidání ky-anoborohydridu sodného /0,98 g/ se vytvoří sraženina arozpustí se po 30 minutách. Po 3 hodinách se přidá jedenekvivalent kyanoborohydridu sodného. Po 30 minutách proka-zuje TLC kompletní reakci. Peakční směs se neutralizujenasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, extrahujese ethylacetátem, suší nad síranem sodným a zahustí seve vakuu. Volná báze se rozpustí v etheru a přidá se ethe-rický roztok HC1. Výsledná bílá pevná látka se oddělí fil-trací.

Aialýza pro Ο^θΗ^θΝ^Ο^ΗΰΙ.1/21^0:

vypočteno 68,34 í C 6,44 % & 8,66 % N

nalezeno 69,45 * C 6,30 % H 8,72 % N Příklad 43 4-Methyl-3-/2-/4-morfolinyl/ethyl/imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-7-ol K míchanému roztoku 7-hydroxy-4-methyl-1,4-dihydro-cyklopent/b/indol-3-onu /8,00 g/ v acetonitrilu /125 ml/pod dusíkem se přidá 4-/2-aminoethyl/morfolin /10,35 g/ aisopropoxid titaničitý /22,60 g/. Reakce se sleduje TLCa po dvou hodinách se přidají další ekvivalenty 4-/2-aminoethyl/morfolinu /5,17 g/ a isopropoxidu titaničité-ho /11,30 g/. O čtyřicet hodin později se reakce ukončívodou /200 ml/. Přidá se EtOác /200 ml/ a směs se míchá15 minut a zfiltruje. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva seextrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy sesuší /síran sodný/ a zahustí se ve vakuu. Výsledná žlutápevná látka se suší a získá se 6,65 g produktu. 2 g vzorek -71- pevné látky se čistí krystalizseí ze směsi CH2Cl2/hexana získá se 1,2 g 4-methyl-3-/2-morfolinoethyl/imino-1,2,3,4te tr ahydrocyklopent/b/indol-7-ol.

Aialýza pro vypočteno nalezeno

C θ*^23^3θ2 *68,38 % C68,78 % C

7,40 % H7,52 % H 13,41 % N13,26 % N.

Claims

-72- 1.19- S7 PATENTOVÉ N i R O K Y

Α,\3Γ39’λΣΗΐν.. ‘j riv$n í---------- -l^d y 3 h d \ Z 6 I 6 Z‘ e?^’r ! ί : “ μ R f- Π 0 ' i

kde n je 2,3,4 nebo 5, X je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, halo-gen, trifluormethyl nebo nitro, Sj je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl,di-nižší alkylamino-nižší alkyl, cykloalkyl, cyklo-alkyl-nižší alkyl, cykloalkenyl, aryl, aryl-nižšíalkyl, arylcykloalkyl, -Alk

-Alk

, -Alk - N V

/ \ -Alk - N N-Y nebo

, kde -73- skupina "ALk” označuje dvojvaznou nižší alkylenovouskupinu á Ϊ znamená vodík, nižší alkyl, aryl neboaryl-nižší alkyl, 1^2 3® vodík, nižší alkyl, formyl, nižší alkylkarbonyl,benzyloxykarbonyl nebo nižší alkyl-aminokarbony1 neboalternativně skupinu -N' jako celek znamená

r Λ 'V / \ r~\ — K NH , —N N-nižší ,\_/ \_/ nižšíalkyl aryl N — aryl, nebo -74-

Rj je vodík, nižší alkyl,karbonyl nebo nižší aryl-nižší alkyl, nižší alkyl-alkoxykarbonyl, Z 5 K, je vodík, -OH, -O-C - N nebo -Q-C- OR7 4 « «( 0 BÉ O kde R^ je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl, aryl,aryl-nižší alkyl, arylcyklo alkyl a Rg je vodík, nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižšíalkyl nebo alternativně skupina z -N Re jeko celek znamená - Ν' \.

-75- N NH r.....- - i N™ nižší , — N N—aryl, alkyl ______/ N N nižší alkylaryl,

nebo

Ηγ je nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyseli-nami. 21 Sloučenina podle nároku 1, kde n je 3. 3· Sloučenina podle nároku 2, kde X je vodík nebo hydroxy, Rj je vodík, nižší alkinyl, cykloalkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, ^2 j® vodík, formyl, benzyloxykarbonyl nebo nižší alkylaminokarbonyl, R^ je vodík nebo nižší alkyl, 0 R R^ je vodík nebo skupina vzorce -O-G-N χ nebo ' S6 0 kde Rc je nižší alkyl nebo aryl-nižší-Q-S-OR? alkyl a Rg je vodík a R? je aryl-nižší alkyl. -76-
4. Sloučenina podle nároku 3, kde X je vodík, je cykloalkyl, aryl-nižší alkyl, nižší alkinylnebo arylcykloalkyl, Ro je vodík, 0 n * ·» X ΛΕ R^ je vodík nebo skupina vzorce -O-C-N E6 kde Rej je nižší alkyl a Rg je vodík.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-cyklopro-pylamino-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7-yl-methylkarbonát.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 4-methyl-3-fenylmethylamino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/-indol-7yl-methylkarbonát.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/indol-3-/2-propinyl/amin.
8. Sloučenina obecného vzorce III

/111/ -77- kde Β^,Β^,Χ a n mají význam definovaný v nároku 1 a Βθje hydroxy, nižší alkoxy, amino-nižší alkoxy, nižšíalkyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl-nižší alkyl, ary1cykloalkyl, nižší alkylkarbonyloxy nebonižší alkylaminokarbonyloxy, nebo její farmaceutickypřijatelné soli s kyselinami.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde n je 3.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde X je vodík, hydroxy nebo nižší alkoxy, R-, je vodík nebo nižší alkyl, O „ O B^ je vodík, skupina vzorce -O-C-N 3 nebo -O-C-ΟΒγ kde R^ je nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, Bg je vodík a Βγ je nižší alkyl nebo aryl-nižšíalkyl, Βθ je hydroxy, nižší alkinyl, amino-nižší alkoxy, nižší alkylkarbonyloxy, nižší alkylaminokarbonyl-oxy, cykloalkyl, arylcykloalkyl nebo aryl-nižšíalkyl.
11. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 4-methyl- 3-fenylmethylimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopent/b/in-dol-7-ol.
12. Farmaceutický přípravek, vyznačujícíse t í m, že obsahuje jako účinnou sloučeninu slou-čeninu definovanou v nárocích 1 nebo 8 a její vhodnýnosič.
13. Použití sloučeniny definované v nároku 1 propřípravu léčiva, které zmírňuje dusfunkečpamětia/nebo má antidepresivní aktivitu. -78-
14, Použití sloučeniny definované v nároku 8 pro příprávu léčiva, majícího antidepresivní účinnost.
15. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1,vyznačující se tím, že se a/ redukuje sloučenina obecného vzorce XVI

HO kde Rp X a n mají význam definovaný v nároku 1 aSj2 je vodík, methoxy nebo hydroxy,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde RpX a nmají definovaný význam a R^ a Sg jsou vodík, nebob/reakci sloučeniny vzorce XV

kde Rj,X a n mají význam definovaný v nároku 1 a R^ 2 -79- je vodík, methoxy nebo hydroxy, s isopropoxidem titaničitýsn a sloučeninou obecného vzorce je

alkyl

nebo

s následující redukcí borohydridem sodným za vzniku slou-čeniny obecného vzorce I, kde RpX a n mají definovanývýznam, R^ má význam R^ výše a skupina -N -R^ jako celek má význam uvedený výše pro -O, nebo c/ redukci sloučeniny vzorce XVIII -80-

/XVII/ R-, ’W Ί 5 14 kde a n mají výše definovaný význam v nároku 1, S^2 0e vodík, methoxy nebo hydroxy a R^ je nižšíalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cyklo-alkenyl, aryl-nižší alkyl, ary1cykloalkyl nebo aryl,za vzniku sloučeniny vzorce I, kde RpX θ n mají výšedefinovaný význam v nároku 1, R^ výše definovanývýznam, R2 je vodík a R1 má význam definovaný pro R^výše, d/ popřípadě se redukuje sloučenina obecného vzorce I,kde ΗρΗ^,Χ a n mají význam definovaný v nároku 1 a Rja Rg jsou vodík pomocí boran/tetrahydrofuranu a kyselinytrifluoroctové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia

/rt/ a -81- e/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecnéhovzorce I, kde a n mají význam definovaný v nároku 1 a R^ a js°u vodík, se sloučeninou obecnéhovzorce HalR^, kde R^ je nižší alkyl, nižší alkenyl,nižší alkinyl, cykloalkyl-nižší alkyl, aryl-nižšíalkyl nebo skupina vzorce Alk-—K - ALk—N

-Ak-N nebo -ALk-N , kde ALk a Y mají definovaný význam, za vzniku sloučenin vzorce I, kde RpR^, X a n mají definovaný význam, R^ má význam R^ jak jedefinován výše a je vodík, f/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecnéhovzorce I, kde R^,R^,X a n mají význam definovaný v ná-roku 1, Rj je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižšíalkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl-nižší alkyl neboarylcykloalkyl a je vodík, a kyselinou mravenčí, za vzniku sloučeniny vzorce I, kdeR^,R^,X a n mají význam definovaný v nároku 1, R^ mávýše definovaný význam a 3e formy!, g/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce I, kdeR^jR^pX a n mají význam definovaný v nároku 1 , R^ jevodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cyklo-alkyl, cykloalkenyl, aryl-nižší alkyl nebo arylcyklo-alkyl a vodík, a acylchloridem vaorce R^yCOCl, kde R^ γ je nižší alkyl,za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R-^,R^,X a n majívýznam definovaný v nároku 1, R^ má výše definovaný výz-nam a R^ je nižší alkylkarbonyl, -82- h/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce i, kde R^,R^,X a n mají význam definovaný v nároku 1 s tou pod-mínkou, že R^ není vodík, R^ je vodík, nižší alkyl, nižšíalkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl-nižší alkyl nebo arylcykloalkyl a R2 je vodík,s benzylchlorformiátem, za vzniku sloučeniny vzorce I, kdeR^,R^,X a n mají výše definovaný význam, R^ má výše defi-novaný význam, R2 je benzyloxykarbonyl, i/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce 1, kdeR^,R^,X a n faají význam definovaný v nároku 1 s toupodmínkou, že R^ není hydroxy, R^ je vodík, nižší alkyl,nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl,aryl-nižší alkyl nebo arylcykloalkyl a R^ je vodík,s isokyanátem vzorce R^-N=C=O, kde R^ je nižší alkyl,aryl nebo aryl-nižší alkyl, za vzniku sloučeniny vzorceI, kde R^,R^,X a n mají výše definovaný význam, Rj 0 w má výše definovaný význam a R2 je skupina vzorce -C-NH-R^?kde R1γ má definovaný význam, j/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce 1, kdeRpR^jR^jX a n mají význam definovaný v nároku 1 a R^je hydroxy s tou podmínkou, že R2 není nižší alkylamino-karbony1, O s chlorformiátem obecného vzorce Ry-O-C-Cl , kde Ry má význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny * vzorce I, kde RpR2,R^,X a n mají výše definovaný význam O * « a R^ je skupina vzorce -O-C-OR? , kde R? má významdefinovaný v nároku 1, -83- k/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce I, kde HpBpX a n mají v nároku 1 definovaný význam, 0 11 je vodík a R^ je skupina -O-C-QR? , kde R? je benzyl, s isokyanátem vzorce R^-N=C=O, za vzniku sloučeniny vzorce 1, kde R^ ,R2,Rj,^,Χ a n mají výše definovaný 0 « význam, a Rg 3θ skupina vzorce -C-NH-R^γ , kde R^ ? jenižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, f/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce 1, kdeR^jRgjRpX a n mají význam definovaný v nároku 1 a 3® hydroxy, se sloučeninou obecného vzorce R^-N=C=O,kde R^γ je nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, zavzniku sloučeniny vzorce I, kde R1,R2,R^,X a n mají O M výše definovaný význam a R^ je skupina vzorce -O-C-NH-R1γ ,kde R.j γ má výše definovaný význam.
16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IIIpodle nároku 8, vyznačující se tím, žez ahrnuj e a/ reakci sloučeniny vzorce XV

0 -84- kde RpX θ n mají význam definovaný v nároku 1 aR]2 jevodík, hydroxy nebo methoxy, s hydroxylaminhydrochlori-dem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde Rg,Xa n mají výše definovaný význam, R^ má význam R^výše aRg je hydroxy, b/ popřípadě reakci sloučeniny obecného vzorce III, kdeRg,X a n mají význam definovaný v nároku 1, R^ je vodík,hydroxy nebo methoxy a Rg je vodík, se sloučeninouvzorce Br-R^g-NH^, kde R^g je nižší alkylen, za vznikusloučenin obecného vzorce III, kde Rg, R^jX a αdefinovaný význam a Rg je amino-nižší alkoxy, nebo c/ reakci sloučeniny vzorce XV

kde Rg,X a π mají význam definovaný v nároku 1 a R^je vodík, hydroxy nebo methoxy, s aminem vzorce NHgR^, kde R^ je nižší alkyl, nižšíalkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl-nižší alkyl, ary1cykloalkyl nebo aryl, za vzniku slouče-niny vzorce III, kde Rg,X a n mají výše definovanývýznam,R^ má význam R^ výše a Rg má význam R^ výše, d/ ppopřípadě reakci sloučeniny vzorce III, kde Rg,X a n mají význam definovaný v nároku 1, R^ je vodík nebo methoxy -85- a Rg je hydroxy, s isokyanátem vzorce R^-N=C=O, kde R^γ je nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, za vzniku sloučeniny vzorce III, kde fi^,R^,X a n mají výše defi- novaný význam a Rg je skupina R^-NH-C-O- C kde R^y má definovaný význam, e/ popřípadě se nechá reagovat sloučenina vzorce III,kde Rg,X a n mají význam definovaný v nároku 1, R^ jevodík, hydroxy nebo methoxy a Rg je hydroxy, 0 s acylchloridem vzorce R^-C-Cl nebo acylanhydradem vzorce /R17CO/2O, kde R^ γ je nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, za vzniku sloučeniny vzorce III, kde R^,R^,X a h mají výše definovaný význam a O « Rg je skupina -O-C-Rj? , kde R^y má výše definovanývýznam. 17· Sloučenina obecného vzorce II

kde RpR^jX a n mají význam definovaný v nároku 1.