CN208008804U - 用于分子诊断装置的光学模块 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种在基于PCR的分子诊断装置使用的光学模块，所述光学模块可以检测所述分子诊断装置的多个PCR孔中发射的荧光，所述光学模块包括旋转板、激发光源、用于将激发光引导到所述多个PCR孔的组件、用于测量所述多个PCR孔中发射的荧光的检测器，和用于将所述发射的荧光引导到所述检测器的组件，其中所述用于将所述发射的荧光引导到所述检测器的组件包括多个发射滤光器，所述多个发射滤光器沿所述旋转板的中心布置成圆形。

Description

用于分子诊断装置的光学模块
相关申请的交叉引用
本申请要求申请号为15/385,873、申请日为2016年12月21日、发明名称为“用于分子诊断的系统和方法”的美国专利申请的优先权，该申请通过引用整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及用于分子诊断的系统和装置。
背景技术
许多核酸序列已被用于诊断和监测疾病，检测风险并且决定哪种疗法对个体患者最有效。例如，与感染性生物体相关的核酸序列的存在可能指示存在所述生物体的感染。在患者样品中存在改变的核酸序列可能指示与疾病或者病症相关的途径的激活或者失活。
检测样品中临床相关的核酸序列通常涉及从所述样品中分离核酸以及扩增特定的核酸序列，然后检测所述扩增产物。然而，分离核酸的多步骤过程的复杂性限制了处理的灵活性并且降低了重复性。例如，DNA和RNA具有不同的化学性质和稳定性，其制备需要不同的处理条件。此外，针对来自不同的来源生物体的样品可能需要不同的步骤来分离核酸。例如，对于从细菌中分离DNA，可以使用比从相对不稳定的哺乳动物细胞中释放DNA 更为苛刻的条件(例如，更高的温度，更高的去污剂浓度等)。因此，需要这样的分析系统：其能够提供灵活的并且可调节的操作能力来满足临床诊断的多种需求。此外，尽管通过扩增可以提供所述特定核酸序列的足够的拷贝来提升检测测定法的灵敏度，但是其可能具有由于污染而产生错误结果的风险。因此，还需要这样的分析系统：其需要最少的用户参并减少污染。
发明内容
本发明的实施方案涉及处理和分析与用于分子诊断的样品相关的系统、装置和方法。本发明的实施方案包括自动化随机存取系统，其用于确定所述样品中特定的核酸序列。
一方面，本发明提供了一种用于分子诊断装置的测定盒。在一个实施方案中，所述盒包括样品制备模块和PCR模块。在某些实施方案中，所述样品制备模块和所述PCR模块可拆卸地连结。
在一个实施方案中，所述样品制备模块和所述PCR模块通过按扣可拆卸地连结。
在一个实施方案中，所述样品制备模块包括样品加载孔，所述样品加载孔包括由可移除的帽覆盖的入口和由出口隔膜覆盖的出口。
在一个实施方案中，所述测定盒还包括标记元件。在一个实施方案中，所述标记元件选自下组：条形码、点代码、射频识别标签(RFID)或者直读式电子存储器。
另一方面，本申请提供了一种用于在分子诊断装置中使用的测定盒的样品制备模块，所述样品制备模块包括狭长主体，所述狭长主体包括样品加载孔，其中所述样品加载孔包括由可移除的帽覆盖的入口，以及由出口隔膜覆盖的出口。
在一个实施方案中，所述样品制备模块还包括福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的捕获嵌入件，其中所述可移除的帽包括柱塞。
在一个实施方案中，所述样品加载孔包括样品收集通道，所述样品收集通道在顶端具有所述出口并且在底端具有流体收集区。
在一个实施方案中，所述样品加载孔在所述流体收集区具有最深部分。
在一个实施方案中，所述狭长主体还包括纯化孔。在一个实施方案中，所述纯化孔包含能够与核酸结合的磁性微粒。
在一个实施方案中，所述狭长主体还包括一个或多个试剂室。
在一个实施方案中，所述狭长主体还包括移液器吸头容器。
在一个实施方案中，所述移液器吸头容器预先装载有移液器吸头。
另一方面，本申请提供了一种用于在分子诊断装置中使用的测定盒的PCR模块。在一个实施方案中，所述PCR模块包括狭长主体，所述狭长主体形成为包括推进孔；和至少一个反应孔，其通过微流体通道与所述推进孔连接。
在一个实施方案中，所述推进孔预先装载有溶液混合物，所述溶液混合物包括用于 PCR反应的试剂。
在一个实施方案中，所述PCR模块其还包括阻挡膜，所述阻挡膜覆盖所述形成的反应孔的上端。
在一个实施方案中，所述狭长主体还包括多个试剂孔。
在一个实施方案中，所述狭长主体还包括移液器吸头容器。在一个实施方案中，所述移液器吸头容器预先装载有移液器吸头。
另一方面，本申请提供了一种盒托架，其可以将上文所公开的测定盒装载到用于确定样品中特定核酸序列的装置中。在一个实施方案中，所述盒托架包括被构造成承载所述测定盒的空腔。在一个实施方案中，所述盒托架包括至少一个样品管容器。在一个实施方案中，当将所述测定盒装载进所述托架中时，不将所述测定盒的所述PCR孔装载进所述空腔。
在一个实施方案中，所述盒托架包括这样的结构：其将所述测定盒固定在所述空腔中的适当位置。在一个实施方案中，所述盒托架包括位于所述空腔远端处的槽，所述槽与处在所述测定盒底部的槽道相匹配。在一个实施方案中，所述盒托架包括在底壁处的开口，其允许所述装置通过其侧面和边缘与所述测定盒的隔室相互作用。在一个实施方案中，所述盒托架包括近端固定翼片和远端固定翼片用于将所述盒托架稳固在所述装置的适当位置。
另一方面，本申请提供了一种分配系统，其包括带有移液器的XYZ轴台架，用于在上述的测定盒中的隔室之间转运试剂。在一个实施方案中，所述移液器包括支撑移液器头的移液器托架。在一个实施方案中，所述移液器包含升降器，其能够升高和降低所述移液器头。
另一方面，本申请提供了一种热循环器模块，其被构造成在上述测定盒的所述PCR孔中扩增特定的核酸序列。在一个实施方案中，所述热循环器包括热块和与PCR孔形成接触表面接收器。在一个实施方案中，所述接收器包括光学孔径，所述光学孔径被构造成允许通过光纤与所述接收器的内部进行光学通信。在一个实施方案中，所述热循环器模块还包括多个传热片。
另一方面，本申请提供了一种光学模块，用于在上述测定盒的所述PCR孔内激发染料和检测来自所述PCR孔的荧光。在一个实施方案中，所述光学模块包括旋转板，所述旋转板包括多个滤光器，每个滤光器对应不同的波长，其中所述旋转板堆叠在光纤板上。在一个实施方案中，将所述滤光器以所述旋转板的中心布置成圆形并且将所述光纤的末端呈圆形布置在所述光纤板上，所述圆形和所述旋转板上的圆相匹配，使得在所述旋转板旋转时所述滤光器可以对准所述光纤末端。
另一方面，本申请提供了一种用于处理样品的系统，所述系统包括：至少一个测定盒，其包括至少第一隔室和第二隔室，其中所述第一隔室含有液体；移液器，其被构造成将所述液体从所述第一隔室转运到所述第二隔室；以及控制器，其被构造成引导所述移液器将所述液体从所述第一隔室转运到所述第二隔室；其中所述测定盒包含处理所述样品所需的所有试剂。
在一个实施方案中，所述测定盒包括用于容纳从所述样品中纯化的核酸的反应容器。
在一个实施方案中，所述系统还包括热循环器模块，其被构造成在所述样品中扩增核酸序列。
在一个实施方案中，所述系统还包括光学模块，其被构造成在所述样品中检测核酸序列的存在。
参考以下描述、所附权利要求和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点。
附图说明
图1A显示了本发明的一个实施方案所示的装置的俯视透视图。
图1B显示了所述装置的部件布局的俯视透视图。
图1C显示了所述装置的俯视图。
图2A显示了本发明的一个实施方案所示的测定盒的俯视透视图。
图2B显示了本发明的一个实施方案所示的位于所述样品制备模块上的第一半紧固件和位于所述PCR模块上的第二半紧固件的剖视图。
图3A显示了本发明的一个实施方案所示的测定盒的样品制备模块的俯视透视图。
图3B显示了样品制备模块的侧视剖视图。
图4A显示了本发明的一个实施方案所示的样品加载孔的俯视图。
图4B显示了本发明的一个实施方案所示的样品加载孔的俯视透视图。
图4C显示了样品加载孔的剖视图。
图5A显示了可移除的盖的俯视透视图。
图5B显示了可移除的盖的侧视剖视图。
图5C显示了带柱塞的盖的俯视透视图。
图5D显示了带柱塞的盖在与FFPE捕获嵌入件一起使用时的侧视剖视图。
图6显示核酸纯化孔的侧视剖视图。
图7A显示了本发明的一个实施方案所示的PCR模块的俯视透视图。
图7B显示了所述PCR模块的侧视剖视图。
图8A显示了本发明的一个实施方案所示的盒托架的俯视透视图。
图8B显示了本发明的一个实施方案所示的盒托架的侧视剖视图。
图8C显示了处理道中载有测定盒的盒托架的俯视透视图。
图8D显示了处理道中载有测定盒的盒托架的侧视剖视图。
图9A显示了本发明的一个实施方案所示的分配系统的俯视图。
图9B显示了本发明的一个实施方案所示的分配系统的俯视透视图。
图10A显示了本发明的一个实施方案所示的热循环器模块的俯视透视图。
图10B显示了所述热循环器模块的侧视剖视图。
图11显示了本发明的一个实施方案所示的光学模块的俯视透视图。
具体实施方式
在上面的发明简述和发明详述，以及下面的权利要求中，以及在附图中，参考了本发明的特定特征(包括方法步骤)。应当理解，在本说明书中，本发明包括了这些特定特征的所有可能的组合。例如，当在本发明的特定方面或者实施方案中，或者在特定的权利要求中公开了特定的特征，在可能的范围内，该特征也可以与本发明的其他特定方面和实施方案结合或者在其上下文中使用，以及一般用于本发明。
本文中使用的术语“包括”及其语法等同物是指任选地存在其他组分、成分、步骤等。例如，“包括”(或者“其包括”)组分A、B和C的事物可以由组分A、B和C组成(即仅包含组分A、B和C)，或者可以不仅包含组分A、B和C，还包含一种或多种其他组分。
在本文中提及包括两个或多个限定步骤的方法时，可以以任意顺序或者同时进行(除非上下文排除了该可能性)所述限定步骤，并且所述方法可以包括一个或多个其他步骤，所述其他步骤在所述限定步骤中的任一个之前、在所述限定步骤中的两个之间、或者在所有所述限定步骤之后(除非上下文排除了该可能性)进行。
当提供值的范围时，应当理解，本申请包括在该范围的上限、下限、任何其他描述值或该具体描述范围的间隔值之间的间隔值，其受到所述范围内任意特定地剔除限值的影响。除非上下文另有明确说明，否则所述每个间隔低至下限单位的十分之一。当所述范围包括所述限值中的一个或两个时，本申请也包括排除了那些所包括的限值中的一个或两个的范围。
应当理解，为了简单和清楚的说明，在适当的地方，在不同的附图之间重复参考数字来指示相应的或者类似的元件。另外，示出了许多具体细节以便提供对本文所描述的实施方案的透彻理解。然而，本文所描述的实施方案可以在没有这些具体细节的情况下得以实施。在其他情况下，没有详细地描述方法、过程和组分，以免模糊所述的相关功能。此外，所述描述并不限制本文所描述的实施方案的范围。应当理解，除非另有说明，否则本申请中示出的实施方案的描述和表征并不相互排斥。
在本申请中使用以下定义：
本文中使用的后跟数字的术语“至少”表示范围的开始，所述范围以该数字为起始(所述范围可以是具有上限或者没有上限的范围，这取决于所定义的变量)。例如，“至少是1”是指1或大于1。本文中使用的后跟数字的术语“最多”表示范围的结束，所述范围以该数字结尾(所述范围可以是以1或0作为其下限的范围，或者不具有下限的范围，这取决于所定义的变量)。例如，“最多是4”是指4或者小于4，以及“最多是40％”是指40％或者小于40％。在本说明书中，当给出“(第一数字)到(第二数字)”或者“(第一数字)–(第二数字)”的范围时，是指这样的范围：其下限是所述第一数字并且其上限是所述第二数字。例如，25到100mm是指下限为25mm并且上限为100mm的范围。
PCR或者“聚合酶链式反应”是指用来扩增DNA的方法，所述方法通过酶复制的重复循环、以及随后所述DNA双链的变性以及新DNA双链的形成而扩增所述DNA。可以通过改变所述DNA扩增反应混合物的温度来进行所述DNA双链的变性和复性。逆转录酶 PCR(RT-PCR)是指这样的PCR过程：其包括将RNA(例如mRNA)转录成cDNA的步骤，然后对cDNA进行扩增。实时PCR是指这样的PCR过程：其中在所述扩增过程中监测与所述反应中扩增的DNA的量相关的信号。这个信号通常是荧光。然而，其他的检测方法也是可能的。在示例性实施方案中，PCR子系统采用准备好的并且密封的反应容器并且执行完整的实时聚合酶链式反应分析，对所述样品进行多次热循环并且报告每次循环发射的荧光强度。
整体的系统布局
一方面，本申请提供了全自动化的随机存取系统(random access system)用于确定样品中特定的核酸序列。所述系统可以组合两个一般功能：以从样品中分离核酸的形式进行样品制备，以及在所述分离的核酸内检测特定序列。为此，所述系统包括具有至少两个不同功能模块的测定盒：一个用于处理样品以分离核酸，以及另一个用于核酸的扩增和检测。所述系统包括使用所述测定盒来执行功能的仪器。在一些实施方案中，所述仪器包含在单个封闭的装置中。所述系统还包括消耗品，所述消耗品合并了用于执行各种测定和转运装置(例如，移液器吸头)所需的试剂。在某些实施方案中，所有消耗品都包含在测定盒中，使得无需在所述装置中存储任何消耗品。所述系统还可以包括样品容器，以及电源和通信连接装置。这些集成在单个单元中，以提供这样的系统：其执行样品处理，核酸的分离、扩增和检测等主要功能，以及支持性功能例如供应及消耗品的管理、信息的管理和维护。在一些实施方案中，所述系统包括多个测定盒，其中每个都可以被独立并且同时地(即，以随机存取的方式)进行处理。
通过将这些功能组合成单个高度自动化的自给式系统，将分子诊断无缝集合成为临床实验室的工作流程。另一个好处是无需用户干预就能执行核酸测定的所有步骤来产生临床上可接受的结果。只要有样品，所述系统便允许用户将其加载，并且基于患者和医师的需求对这些样品进行测定，而不受所述系统施加的样品或者分析顺序方面的约束。
图1A显示了本发明的一个实施方案所示的分子诊断系统。如图1A所示，所述系统包括装置100，所述装置100具有大致呈矩形的壳体101，所述壳体101的侧边明确了前面、后面、左侧和右侧，顶部和底部如图所示。所述装置还具有测定盒装载区域102和控制面板103。所述壳体可以由本领域已知的任何合适的材料制成，例如金属、合金或者塑料。所述控制面板可以包括触摸屏，用户可以通过所述触摸屏输入各种功能，例如选择核酸纯化方案和扩增程序。所述触摸屏还可以显示所述测试的状态和结果。
图1B显示了上述图1A的实施方案的俯视透视图，并且去除了一些组件以阐明基本的结构和功能模块。如图1B所示，所述系统包括装置100，所述装置100包含用于接收包括至少第一隔室和第二隔室的至少一个测定盒的盒装载单元500(如图1B所示没有装载测定盒)。在使用时，将所述测定盒通过盒托架装载到所述装置100中。所述装置100包括分配系统600，所述分配系统600具有至少一个移液器620，所述分配系统600可以将试剂从所述第一隔室转运到所述第二隔室。所述装置100还包括用于扩增的热循环器模块，以及用于检测来自所述扩增的产物的光学模块。
图1C显示了上述图1A的实施方案的布局的俯视图。如图1C所示，所述系统包括装置100，所述装置100具有装载多个测定盒200的盒装载单元500。每个测定盒200包括至少第一隔室和第二隔室。在使用时，所述测定盒200装载有待测定的样品。所述测定盒 200包含测试所需的所有消耗品，使得不需要在所述装置100中存储任何消耗品。所述系统还包括分配系统600，所述分配系统600具有至少一个移液器，其可以执行各种功能，例如将试剂从所述第一隔室转运到所述第二隔室。所述系统还包括热循环器模块700，其可以辅助在所述测定盒200中装载的样品中扩增核酸。所述系统还包括光学模块800，其负责激发测试中的染料并且检测每次PCR循环中发射的荧光。
在该实施方案中，使用所述系统的方法可以包括将多个测定盒装载到所述盒装载单元中，其中每个测定盒装载有待测定的样品，通过使用带有移液器的分配系统将储存在所述测定盒中的试剂进行转运和混合以从所述样品中分离核酸，使用热循环器模块扩增所述样品中的特定核酸序列，以及使用光学模块检测所述核酸序列的存在。
在处理多个样品时本实施方案可以提供灵活性。在执行第一方案时，所述系统可以处理装载在第一测定盒中的第一样品。同时，在执行第二方案时，所述系统还可以处理装载在第二测定盒中的第二样品。所述第一和第二方案及其操作顺序可以以任意合适的方式存在差异。例如，所述第一方案可以涉及分离DNA并且所述第二方案可以涉及分离RNA。同样地，所述第一和第二方案可以包括共有的处理步骤，但是可以在处理的持续时间或者用于处理的参数方面存在差异。例如，在一些实施方案中，两个不同的方案可以具有类似的处理步骤，但是所述处理步骤可以因为其在不同的温度下执行和/或执行不同的持续时间而不同。在另一实施方案中，两个方案可以具有类似的步骤，但是其可以以不同的顺序执行。例如，第一方案可以包括步骤A、B和C，以该顺序执行。第二方案可以包括步骤 B、A和C，以该顺序执行。在另一个实施例中，不同的方案可以包括不同的步骤集合。例如，第一方案可以包括步骤A、B、C和D，而第二方案可以包括步骤B、D、E、F和G。
此外，可以以任意顺序处理所述多个样品。在一些实施方案中，可以将多个测定盒装载到所述装置中以在大约相同的时间开始处理。或者，所述系统可以执行第一方案以处理第一样品。在处理所述第一样品并且不停止所述第一方案的情况下，所述系统可以接收装载有第二样品的第二测定盒，并且开始执行第二方案以处理所述第二样品。
测定盒
另一方面，本申请提供了在分子诊断装置中使用的测定盒。所述测定盒可以是一次性使用的消耗品，或者可以是可重复使用的。在某些实施方案中，所述测定盒包括样品制备模块和PCR模块。所述样品制备模块用于从样品(例如，FFPE样品、血液或者唾液等) 中纯化核酸(例如，基因组DNA、总RNA等)。所述PCR模块用于在所述纯化的核酸中扩增靶区域。在某些实施方案中，所述样品制备模块和所述PCR模块形成为一体。在一些实施方案中，所述样品制备模块和所述PCR模块是分开件，在用于所述装置中时可将其进行组装。该设计允许用户以自己期望的构造来组装所述测定盒，将样品制备模块与不同的PCR模块组合来执行不同的测定(例如，扩增基因组DNA或者逆转录酶PCR)，或者反之亦然，以及检测不同的靶基因。或者，可以将所述测定盒制成一体，其在功能上分为样品制备模块和PCR模块。
图2A-2B显示了测定盒200的一个实施方案。所述测定盒200包括样品制备模块300和PCR模块400。所述样品制备模块300和所述PCR模块400可以通过按扣结构201进行接合。所述按扣结构201包括位于所述样品制备模块300上的第一半紧固件202和位于所述PCR模块400上的第二半紧固件203。可以通过将所述第一半紧固件202和所述第二半紧固件203按压在一起来使所述样品制备模块300和所述PCR模块400接合。
A.样品制备模块
在一个实施方案中，所述样品制备模块包括狭长主体和多个隔室，所述狭长主体包括近端和远端，所述多个隔室被布置在所述近端和所述远端之间，其中所述隔室中的至少一个是样品加载孔并且所述隔室中的至少一个是纯化孔。所述样品加载孔是在从所述样品中提取核酸之前装载样品进行处理的地方。将所述处理的样品转运到所述纯化孔中以提取核酸。
所述隔室中的至少一个是用于储存试剂的试剂储存孔，所述试剂用于从样品中提取核酸(例如，DNA或者RNA)。在一个实施方案中，所述样品制备模块中的各种隔室包括从样品中提取核酸所需的所有试剂。所述试剂可以包括细胞裂解溶液、洗涤缓冲液和洗脱缓冲液。
所述样品制备模块可以包括预先装载有移液管吸头(例如，微量吸头microtip或者毫量吸头millitip)的移液管吸头容器，用于在所述样品制备模块中的各个隔室之间转运流体和/或在所述样品制备模块和所述PCR模块之间转运液体。
图3A显示了样品制备模块300的一个实施方案。所述样品制备模块300包括形成为包括多个隔室的狭长主体301，其可以容纳处理各种样品所需的流体(例如，试剂)和装置(吸管头)。隔室的例子可以包括一个或多个样品加载孔310，一个或多个纯化孔320，一个或多个试剂储存孔330，一个或多个移液管吸头容器340，和一个或多个废物处理孔350。在某些实施方案中，所述样品制备模块300可以是一体成型形式，并且可以由塑料(或者任何其他合适的材料)形成。在某些实施方案中，所述样品准备模块300由塑料注射成型工艺制成。或者，所述样品制备模块300通过将单个组件组装成刚性框架而制成。在一个实施方案中，通过塑料注射成型工艺制造所述样品制备模块300当中的几块，包括形成为具有所述隔室和孔的基座，以及具有对应于每个隔室和孔的盖板。为了制备所述样品制备模块，将所述基座和所述盖板组装成夹有阻挡膜(如下文中的详述)。
所述样品制备模块300可以在所述狭长主体301的相对端处具有近端302和远端303。所述隔室的取向明确所述样品制备模块300的顶部和底部。在某些实施方案中，隔室可以在顶部打开，在底部和侧面关闭。
所述样品制备模块300还可以包括覆盖所述样品加载孔310的开口的帽360，可选包括FFPE嵌入件用于容纳FFPE样品(参见图3B和4B)，分布在各个隔室周围的盖(例如，阻挡膜)，便于操作的特有结构(例如，半紧固件202)，所选择的试剂和标签。
如图3A所示，样品制备模块300内的隔室可以以大致线性的布局进行布置，其中所述样品加载孔310位于所述近端302的附近，接着是所述纯化孔320，试剂储存孔330，移液管吸头容器340，以及在所述远端303处的废物处理孔350。这种布局允许所述分配系统通过简单的运动(在下文中详细描述)在各个隔室之间转运流体。或者，根据整体的系统设计(例如，根据样品制备模块中需要进入所述单个隔室的操作位置的数量和顺序)，所述样品制备模块300可以采用不同形状和位置布置的隔室(例如，弧形、单排线形或者圆形)。在某些实施方式中，所述样品加载孔310、纯化孔 320、试剂储存孔330、移液管吸头容器340、以及废物处理孔350的位置及顺序可以根据需要进行任意调整。例如，样品加载孔310可以位于样品制备模块300的中段，而其他隔室(例如纯化孔320)可以靠近制备模块300的端侧。
在一些实施方案中，样品制备模块的各种隔室的顶端形成开口，所述开口以相同的高度对齐。在一些实施方案中，由于各种隔室的深度和形状不同，隔室底端通常不对齐。
所述样品制备模块的隔室可以执行各种功能。例如，所述纯化孔320可以提供用于核酸提取的场所。此外，一些隔室可以执行不止一项功能。例如，最初含有用于提取核酸的试剂的试剂储存孔330可以稍后容纳纯化过程中产生的废物。并且移液管吸头容器340可以稍后容纳丢弃的移液管吸头。
在一些实施方案中，各种隔室没有共同的壁从而防止流体在隔室之间流动。这具有减少隔室之间污染的可能性的益处。在一些实施方案中，每个隔室的外部轮廓紧密地沿着空腔内部轮廓，也就是说，所述隔室的壁可以具有相对恒定的厚度，并且与所述隔室的尺寸相比可以是薄的。这种设计的优点之一是减少所使用的材料的量并且因此降低所述模块的制造成本。
图3B显示了样品制备模块300的侧视剖视图。如图3B所示，所述样品制备模块300包含至少一个样品加载孔310，其加载有并且处理用于诊断分析的样品。所述样品加载孔310由可移除的帽360覆盖。所述样品加载孔310具有多面形状设计，使其容纳相对大的反应体积，以允许有效混合其内容物，并且允许以最小死体积吸入。所述样品加载孔310可以具有约1000微升的容量。在某些实施方案中，所述样品制备模块300包括福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的样品嵌入件370，其被安置在所述样品加载孔310中。当在所述样品加载孔310中处理FFPE样品时，可以用所述FFPE 嵌入件370来承载所述样品。在这种实施方案中，所述可移除的帽360包括柱塞364，用来将FFPE样品推到所述FFPE嵌入件370的底部。
图4A显示了本发明的实施方案所示的样品加载孔的俯视图。如图4A所示，所述样品加载孔310在水平平面可以具有大致为菱形的横截面，并且所述菱形的一个对角线轴对准所述样品制备模块的长轴。所述样品加载孔310可以具有基本上垂直的收集通道311，其被构造成允许移液管吸头插入到所述样品加载孔310的底部。将所述收集通道311布置成偏离中心并且部分地由所述样品加载孔310的壁形成。图4C中也示出了所述收集通道311的结构，所述图是所述样品加载孔通过平面(a)的剖视图。
图4B显示了如上所示图4A的样品加载孔的透视图。如图4B所示，所述样品加载孔310具有入口313和出口314。所述入口313可由可移除盖的帽360覆盖。所述样品加载孔310的底部被构造成在所述收集通道311的底端形成流体收集区312。所述收集通道311在顶端具有出口开口314，其可选地由出口隔膜315覆盖。所述出口隔膜315足够薄并且包含狭缝316以及具有开裂压力，其在某些实施方案中具有两种功能。当流体通过所述入口313被用移液管吸取到所述样品加载孔310中时，所述出口隔膜允许空气通过所述出口隔膜泄出。另一方面，所述出口隔膜315被用于插入移液管吸头以在处理完成后去除流体。当没有发生移液动作时，所述出口隔膜315密封。
图4C显示了如上所示图4A的样品加载孔沿截面(a)的剖视图。如图4C所示，所述样品加载孔310的底部被构造成在所述收集通道311的底端形成流体收集区域 312，并且在顶端具有出口开口314。如图4C所示，在沿截面(a)的截面中，所述样品加载孔310可以是不对称的，并且最深部分位于所述流体收集区域312。所述最深部分适合移液管吸头，使得当所述移液管吸头处于抽吸位置时所述吸头可以到达所述最深部分而不接触侧壁。
在某些实施方案中，所述样品加载孔310由可移除的盖覆盖以保护所述孔中的内容物并且防止交叉污染。所述盖可以由塑料或者本领域已知的其他合适的材料制成。
图5A和5B分别显示了一个实施方案所示的帽的俯视透视图和侧视剖视图。如图5A所示，所述盖包括入口361，用于将样品用移液管移入到所述加载孔中。所述入口361由入口隔膜362覆盖。当移液管吸头通过所述入口361插入到所述样品加载孔时，所述入口隔膜362围绕所述吸头密封，从而允许流体被推入和吸入所述孔中。所述入口隔膜362足够薄并且包含狭缝363以及具有开裂压力，所述开裂压力允许通过所述入口隔膜用移液管吸取流体，而当没有发生移液动作时则密封。
在某些实施方案中，所述可移除的帽360包括柱塞364，其被插入到所述FFPE 样品嵌入件中。图5C和5D显示了一个实施方案所示的带有柱塞364的可移除的帽 360的俯视透视图和侧视剖视图。如图5C和5D所示，所述可移除的帽360具有附接到所述盖的柱塞364。在一个实施方案中，所述柱塞364具有圆柱形的孔结构并且具有比所述FFPE样品嵌入件370更小的直径。如图5D所示，使用时，在安装所述具有柱塞364的可移除的帽360之前，将固体FFPE样品放置在所述FFPE样品嵌入件 370中，以将所述FFPE样品推到所述FFPE样品嵌入件370的底部。所述FFPE样品嵌入件370在底端具有网状过滤器371，以防止所述固体FFPE样品穿过所述FFPE 嵌入件370到达所述样品加载孔310。然后将FFPE裂解缓冲液通过所述入口361装载到所述柱塞364中，所述入口361被入口隔膜362覆盖。所述FFPE裂解缓冲液穿过所述柱塞364，经由所述柱塞364底部处的至少一个孔365(参见图5C)进入所述 FFPE样品嵌入件370，然后经由所述网状过滤器371进入所述样品加载孔310。在一些实施方案中，所述FFPE样品具有低于所述FFPE裂解缓冲液的密度，导致所述FFPE 样品漂浮在所述裂解缓冲液的顶部。结果，所述FFPE样品可能粘附在所述容器的一侧并且不能有效地裂解。所述柱塞364将所述FFPE样品向下推至所述裂解缓冲液，使得其可以有效地裂解。
图6显示了本发明的实施方案所示的纯化孔的剖视图。如图6所示，纯化孔320 是具有圆锥形底部的圆柱形。这种形状最小化了死体积并且允许移液器收集到所有或者几乎所有所含的试剂。在一些实施方案中，样品制备模块内的纯化孔可以容纳固相微粒(例如，磁性纳米颗粒)。在一些实施方案中，所述系统将固相微粒储存在悬浮液中，但是干燥储存可以延长保质期。在任一情况下，在使用前可能需要混合固相微粒，这可以是为了重悬在储存中沉淀的微粒或者是为了分散再水合化的悬浮液。
在一些实施方案中，所述装置使用吸头混合来混合所述纯化孔中的内容物。吸头混合可以包括对所述内容物的一次或多次的抽吸和再分配。例如，所述吸头可以是微量吸头并且可以使用所述微量吸头对所述内容物执行抽吸和再分配。吸头混合搅动所述内容物，使得所述流体的不同成分在小规模上相互作用。所述纯化孔的圆锥形底部支持所述再分配的内容物的搅动和有限旋转，使其具有最小的未参与体积。所述再分配过程利用所述再分配的流体的动能来推动流体的搅动。所述纯化孔的直径能够减小毛细力对混合的影响。所述纯化孔具有比其直径更大的深度，以便更好地容纳任何飞溅。在一些实施方案中，所述纯化孔的深度至少是其直径的两倍。
虽然所述装置主要从其顶部对所述样品制备模块中的其他隔室进行操作，但是所述纯化孔也可以通过其侧面和边缘(例如底部)与磁体相互作用。在某些实施方案中，当将测定盒装载到装置中并且需要收集固相微粒时，向上推动磁体使其紧密接触所述纯化孔。可以控制所述磁体来建立磁场，所述磁场收集磁响应微粒并将其聚集在纯化孔的壁上。可以在需要时关闭磁体(即，去除所述磁场)，使得所述磁响应性微粒可以与所述纯化孔中的其他内容物混合或者通过移液器收集。在某些实施方案中，当需要时，所述磁体停留在底部较低的原始位置，以避免影响所述纯化孔中的所述固相微粒。
在一个实施方案中，为了从已经在所述样品加载孔中裂解的样品中分离DNA或RNA，加入适当的结合缓冲液以允许DNA或RNA结合磁响应微粒。然后将磁体向上推使得其紧密接触所述纯化孔，以施加所述磁场并且在纯化孔的一侧上收集所述微粒。使用所述移液器系统除去液体。然后除去所述磁场并且将所述洗涤缓冲液加入到所述纯化孔中并与所述微粒充分混合。再次施加所述磁场以收集所述微粒并且除去所述洗涤缓冲液。将洗脱缓冲液加入到所述纯化孔中与所述微粒混合。然后将纯化的DNA或RNA从所述微粒上洗脱下来用于下游的应用。
样品制备模块内的试剂储存孔可以容纳在提取和纯化过程中所使用的分立组分，包括细胞裂解缓冲液、洗涤缓冲液和洗脱缓冲液。
具有样品制备模块的试剂储存孔可以具有各种尺寸和形状。在一些实施方案中，所述试剂储存孔具有100uL-1000uL的填充体积。在某些实施方案中，所述试剂储存孔可以是具有锥形底部的圆柱形。这种形状使得能够最小化死体积并且允许移液器收集到所有或者几乎所有所含的试剂。在一些实施方案中，所述试剂储存孔的底部可以具有中心最深点，并且可以是圆形、圆锥形或金字塔形。
阻挡膜可以单独密封所述试剂储存孔以保存所述试剂并且防止试剂交叉污染。在一些实施方案中，单个阻挡膜可以覆盖所有试剂储存孔。在另一实施方案中，所述样品制备模块的各个试剂储存孔可以分别具有单独的密封件。所述阻挡膜可以是聚合物(例如，橡胶)或者粘性箔的多层复合物。在一个实施方案中，所述阻挡膜是铝箔纸。在一些实施方案中，所述阻挡膜包括在对应于每个隔室的中心处的交叉切口，在移除穿刺装置(例如，微量吸头)时其具有足够的刚度和柔性来覆盖所述隔室的开口。所述阻挡膜可以是跨越所有所述试剂孔的连续件。在操作时，移液器吸头从交叉切口处穿透所述阻挡膜以获取所述试剂储存孔中的内容物。在一些实施方案中，所述制造工艺可以使用本领域已知的方法将所述阻挡膜固定到所述试剂储存孔上，例如，激光焊接、热密封、超声波焊接、感应焊接和粘合剂粘合。
在一些实施方案中，所述装置大致基于所试剂储存孔在所述样品制备模块中的位置顺序来使用来自所述试剂储存孔的物质。所述装置可以将转运限制为从每个试剂储存孔进行单次抽吸，以避免使用可能被较早的抽吸污染的物质。所述装置可以首先使用最靠近所述纯化孔的试剂存储孔的物质。当去除废物时，所述装置首先将其废物物质放置在最靠近所述纯化孔的空孔中。孔的使用顺序可以降低污染的可能性。从所述移液器落下的任何滴落物只能落入所述装置已经使用的孔中。在使用过程中，阻挡膜可以避免或降低各个试剂储存孔中试剂的污染。
B.PCR模块
在一个实施方案中，所述PCR模块包括狭长主体和多个隔室，所述狭长主体包括近端和远端，所述多个隔室被布置在所述近端和所述远端之间，其中所述隔室中的至少一个是推进孔并且所述隔室中的至少一个是PCR孔。在所述推进孔中装载有在样品制备模块中提取和纯化的核酸。在某些实施方案中，所述推进孔预先装载有溶液混合物，所述溶液混合物包括用于PCR反应的试剂，例如，引物、PCR反应缓冲液、聚合酶和荧光染料。装载在所述推进孔中的核酸和所述溶液混合物混合，其然后流过微流体通道进入所述PCR孔，在其中进行PCR反应。
图7A和7B分别显示了本发明的一个实施方案所示的PCR模块的俯视透视图和侧视剖视图。如图7A和7B所示，所述PCR模块400包括狭长主体401，其形成为包括多个隔室，所述隔室可以容纳执行各种PCR反应所需的流体(例如，试剂)和装置(例如，移液器吸头)。隔室的例子可以包括一个或多个推进孔410，一个或多个PCR孔420，以及一个或多个移液器吸头容器。在某些实施方案中，所述PCR模块400可以是一体成型形式，并且可以由塑料(或者任何其他合适的材料)形成。在某些实施方案中，所述PCR模块 400通过塑料注射成型工艺制成。或者，所述PCR模块400通过将单个组件组装成刚性框架而制成。
所述PCR模块400可以在所述狭长主体401的相对端处具有近端402和远端403。所述隔室的取向明确了所述PCR模块400的顶部和底部。在某些实施方案中，隔室可以在所述顶部打开并且在所述底部和侧面封闭。
所述推进孔410可以具有各种形状。在一个实施方案中，所述推进孔410是具有锥形底部的圆柱体。在另一实施方案中，所述推进孔410大致为矩形。
所述PCR孔420是具有锥形底部的圆柱体。
所述PCR模块400具有微流体通道，其连接所述推进孔410和所述PCR孔420。在一个实施方案中，所述微流体通道通过位于所述推进孔410的底部的开口连接所述推进孔410。在一个实施方案中，所述微流体通道通过位于所述PCR孔420的顶部的开口连接所述PCR孔420。
所述PCR模块400还可以包括被设置在各种隔室和所述微流体通道的周围的盖(例如，阻挡膜)，便于操作的特有结构(例如，半紧固件203)，所选择的试剂和标签。
如图7A和7B所示，PCR模块400内的隔室可以以大致线性的布局进行布置，并且所述移液器吸头容器430位于所述近端402的附近，随后是推进孔410，以及位于所述远端403的PCR孔420。这种布局允许所述分配系统通过简单的运动来在各个隔室之间转运流体。或者，根据整体的系统设计(例如，根据PCR模块中需要进入所述单个隔室的操作位置的数量和顺序)，所述PCR模块400可以采用不同形状和位置布置的隔室(例如，弧形、单排线形或者圆形)。
在一些实施方案中，PCR模块的各个隔室的顶端形成开口，所述开口以共同的高度对齐。在一些实施方案中，多个PCR端的底端以共同的深度对齐并且适配于热循环模块中的接收器。
在一些实施方案中，各种隔室缺少共同的壁以防止液体在隔室之间流动。这样的好处在于减少隔室间污染的可能性。在一些实施方案中，每个隔室的外部轮廓紧密地沿着空腔内部轮廓，也就是说，与所述隔室的尺寸相比，所述隔室的壁可以具有相对恒定的厚度并且可以比较薄。这种设计的好处在于减少了所用的物质的量并且因此减少了所述模块的制造成本，以及改善了所述隔室的热接触/温控。
阻挡膜可以分别密封推进孔和PCR孔以保存试剂和防止试剂的交叉污染。在一些实施方案中，单个阻挡膜可以覆盖所述PCR模块内的所有隔室。在另一个实施方案中，所述PCR模块的隔室可以分别具有单独的密封件。所述阻挡膜可以是聚合物和箔的多层复合物，并且可以包括金属箔。在一些实施方案中，所述阻挡膜包括至少一个箔部件，其具有低刺穿力和足够的刚度，以便在移除所述刺穿装置(例如，移液器吸头)时保持所述阻挡膜中的开口。另外，可以将所述阻挡膜构造成使得在刺穿时不从阻挡膜释放所述箔部件的任何碎片。用于所述阻挡膜的合适的材料可以是粘性箔。所述阻挡膜可以是跨越所有所述推进孔和PCR孔的连续片。在操作时，移液器吸头刺穿所述阻挡膜，从而将纯化的核酸装载到所述推进孔中。在一些实施方案中，所述制造工艺可以使用本领域已知的方法将所述阻挡膜固定到所述推进孔和PCR孔上，例如，激光焊接、热密封、超声波焊接、感应焊接和粘合剂粘合。为了在热循环期间将所述PCR孔保持密封，将所述样品流体通过微流体通道从相邻的推进孔推入所述PCR孔。这防止了交叉污染和蒸发。将所述样品体积加入到所述推进孔中并且使用所述移液器吸头施加压力使得所述流体流入所述PCR孔中。在一些应用中，可以在所述样品之后推入油或者提供油覆盖层以防止冷凝。
在一些实施方案中，可以基于应用将不同类型的PCR模块与所述样品制备模块进行组合。一些PCR模块可以具有用于热循环的多个PCR孔。一些PCR孔可用于在聚合酶链式反应之前执行所述逆转录反应或者任何其他的热过程。对于需要额外的热循环孔的模块，可以向其添加额外的试剂储存孔。
C.标记和包装
测定盒可以包括标记元件，用于传输信息。标记可以包括人类可读的信息，例如文本或者插图。标记还可以包括各种形式中的任一种机器可读的信息，例如条形码、点代码、射频识别标签(RFID)或者直读式电子存储器。在一些实施方案中，测定盒的每个模块包括条形码(例如，在所述样品制备模块的侧面和所述PCR模块的侧面)。所述标记可以包括关于模块类型、制造信息、序列号、过期日期、使用指南等的信息。
在装载到所述装置上之前，可以将测定盒存储在运输箱中。样品制备模块和PCR模块可以储存在一个包装中或者分开的包装中。通常，运输箱以共同的朝向保存多个模块，并且将所述多个模块进行分组使得方便在装载时一次抓取多个。在一些实施方案中，运输箱包括支撑基座、标签和用于在处理期间保护所述模块的蛤壳式盖。用于生产运输箱的制造方法至少包括塑料热成型和塑料注塑。
盒装载单元
在一些实施方案中，可以通过盒装载单元将所述测定盒装载到所述装置中。在所述系统中，所述盒装载单元用作装载和临时存储测定盒的区域。在使用时，可以将测定盒装载到所述系统的盒装载单元处而不中断正常的装置操作(例如处理早先装载好的测定盒)。在装载后，所述盒装载单元可以读取附接到所装载的测定盒上的标记元件，例如条形码。在某些实施方案中，附接到所述分配系统的条形码读取器用于读取所述条形码。在某些实施方案中，安装在所述加载通道中的条形码读取器用于读取所述条形码。然后可以启动适当的方案以指导处理所述样品。
在一些实施方案中，所述盒装载单元包括多个容纳盒托架的盒装载道，其每个都接收测定盒。图8A显示了本发明的实施方案所示的盒托架的俯视透视图。图8B显示了图8A的盒托架的侧视剖视图。如图8A和8B所示，所述盒托架501具有狭长主体，所述狭长主体具有近端502和远端503。所述盒托架501可以包括在所述远端503 附近的存储位置，所述存储位置包括空腔504，其被构造成容纳测定盒。在一些实施方案中，所述盒托架501包括至少一个样品管容器505。在使用时，所述样品管容器505可以接收一瓶样品，用户或者所述装置可以将所述样品添加到装载在所述盒托架 501中的测定盒中。
图8C和8D分别显示了本发明的实施方案所示的盒托架的俯视透视图和侧视剖视图，其中所述盒托架中装载有测定盒。如图8C和8D所示，可以将所述测定盒200 装载到所述盒装架501的空腔中。在一个实施方案中，所述测定盒200的PCR孔420 没有装载到所述空腔中。这样的设计允许将所述PCR孔420置入所述热循环器模块的接收器中。在一个实施方案中，所述盒托架501具有这样的结构：其将所述测定盒固定在所述空腔504中的适当位置。在一个实施方案中，所述结构包括位于所述空腔的远端处的槽，所述槽与所述测定盒底部的槽道匹配。在一个实施方案中，所述盒托架501在底壁处具有开口505。所述开口505允许所述装置通过所述测定盒200的样品加载孔310和纯化孔320的侧面和边缘与所述样品加载孔310和纯化孔320相互作用。例如，当所述测定盒200被装载到所述装置中时，磁体被定位成与所述纯化孔320 的侧面紧密接触，其有助于归集在所述纯化孔320中的磁响应微粒。对于另一个例子，可以将加热器定位成靠近样品加载孔310以辅助样品(例如，FFPE样品)的裂解。
在一些实施方案中，所述盒托架501包括近侧的固定片506和远侧的固定片507，从而在将载有盒的托架装载到所述装置中时将所述盒托架501固定在所述装置中的适当位置。在一个实施方案中，所述近端固定片506和所述远端固定片507被设计成使得在用户把所述盒托架501拉出所述装置时，可以从所述装置移除所述盒托架。
分配系统
在一些实施方案中，本文公开的系统使用分配系统来执行各种功能，例如在测定盒中的隔室之间转运试剂，其中所述分配系统包括具有移液器的XYZ轴台架。
图9A和图9B显示了本发明的实施方案所示的分配系统的俯视图和俯视透视图。如图 9B所示，所述分配系统600包括XYZ轴台架610和移液管泵组件(移液器)620。所述XYZ轴台架610在水平面上具有“L”形结构并且被构造成控制所述移液器620的三维移动。在一个实施方案中，所述XYZ轴台架610具有垂直于所述盒装载道的轴线的X轴轨道611。所述XYZ轴台架610还具有垂直于所述X轴轨道的Y轴轨道612(即，平行于所述盒装载道的轴线)。在一个实施方案中，所述X轴轨道611在所述装置中具有固定的位置，而所述Y轴轨道612附接到所述X轴轨道611并且可以沿着所述X轴轨道611自由移动。所述移液器620附接到所述Y轴轨道612上并且可以在其上面自由移动。在一个实施方案中，所述分配系统600使用至少一个与滑轮系统613联接的马达来控制所述移液器的位置。在一个实施方案中，所述马达在轨道的一个终点附近处附接到所述台架。所述滑轮系统613 包含与所述马达连接的驱动滑轮和在所述轨道的相对端附近附接所述台架的导轮。与所述轨道基本上平行的正时皮带可以将所述驱动滑轮和所述导轮连接起来。所述马达的旋转驱动所述正时皮带并且调整所述驱动皮带轮和所述导轮之间的间隔，从而使所述移液器沿着所述轨道移动。所述Y轴轨道612和所述移液器620的组合移动允许所述移液器620处于水平面上适当的位置。或者，所述XYZ轴台架610可以具有能够引导所述移液器620的运动的任意合适的结构，例如旋转运输器或者关节臂。
在一个实施方案中，所述移液器620包含移液器托架621，其支撑移液器头622。在一个实施方案中，所述XYZ轴台架610还包括升降机614，其可以根据移液、混合、重悬和转运所需，升高和降低所述移液器620。在一个实施方案中，所述移液器620还包含提升机623，其可以升高和降低所述移液器头622。这允许根据移液、混合、重悬和转运所需对所述移液器头的位置进行微调，而无需使用所述XYZ轴台架610来移动移液器620。
所述移液器620可用于在整个系统中将液体从一个位置转运到另一个位置。所述移液器620可以转运包括存储在样品管中的患者样品的液体，其可以包括血清、血浆、全血、尿液、粪便、脑脊液、唾液、组织悬液和伤口分泌物。所述移液器620还在所述测定盒200 中的隔室之间转运液体，例如试剂。
为了减少污染，所述移液器620通常使用一次性移液器吸头来接触液体。移液器芯管可以用作一次性移液器吸头附接到所述移液器的附接点。该附接可以通过夹持器主动地固定，或者通过所述移液器吸头的内表面和所述移液器芯管的外表面之间的被动摩擦固定。
在一个实施方案中，所述移液器620具有移液泵，其被特别构造成在限定的体积范围内(例如，1-20uL、10-200uL、200-1000uL)精确地抽吸和分配流体。
热循环器模块
在本发明的一些实施方案中，本文公开的系统包括热循环器模块，所述热循环器模块用于通过PCR扩增特定的核酸序列。
如上所述，PCR或者“聚合酶链式反应”是这样的过程：其用于通过酶复制的重复循环以及随后使DNA双链体变性和形成新的DNA双链体(即热循环)来扩增DNA。可以通过改变所述DNA扩增反应混合物的温度来执行所述DNA双链体的变性和退火。逆转录PCR是指在DNA扩增之前将mRNA转化成cDNA的过程。实时PCR是指这样的过程：其中在所述扩增过程中监测与所述反应中扩增的DNA的量相关的信号(例如，荧光)。
在某些实施方案中，热循环可以是指一个完整的扩增循环，其中样品随着时间变化对应的温度曲线(也称为温度曲线)包括：将所述样品加热到DNA双链的变性温度，将所述样品冷却至DNA的退火温度，以及在监测发射的荧光的同时用激发源激发所述样品。典型的DNA变性温度可以是约90℃到95℃。典型的DNA退火温度可以是约50℃到70 ℃。典型的DNA聚合温度可以是约68℃到约72℃。在这些温度间转变所需的时间被称为温度斜变时间。理想情况下，每个热循环将使核酸的靶序列扩增为两倍。然而，实际上，扩增效率通常小于100％。
在本发明的一些实施方案中，本文公开的系统包括PCR子系统，所述PCR子系统采用制备好的PCR孔并且执行完整的实时PCR分析(多次热循环所述样品，并且在每个循环报告发射的荧光强度)。在某些实施方案中，所述PCR子系统包括热循环器模块，一个或多个PCR孔以及光学模块。
如上所述，制备好的PCR孔可以含有从样品中分离的RNA或者DNA、靶序列特异性的引物和探针、包括合成新的DNA链所需的核苷酸单体和酶的“主”混合物。所述PCR孔中所含有的总流体体积较小(通常为40μL到50μL)，以促进快速的热传递。
图10A显示了本发明的实施方案所示的热循环器模块的俯视透视图。图10B显示了图10A的热循环器模块的侧视剖视图。如图10A和10B所示，所述热循环器模块700包括热块701和接收器702，所述热块701具有用于传递热能的基本上呈平面的热片，所述接收器702用于与PCR孔形成热接触表面。所述热块701可以由高导热材料构成，例如，铜、铜合金、铝、铝合金、镁、金、银或者铍。所述热块701可以具有约100W/mK或者更大的热导率和约0.30kJ/(kg·K)或者更小的比热。在一些实施方案中，所述热块701具有在约 0.5英寸和约2英寸之间的厚度。所述热块701还可以包括加热元件，其提供传递到所述 PCR孔的热量。所述加热元件可以是固定到所述平面热片的背表面的薄膜加热器，但是也可以使用其他热源例如电阻加热器，热电装置，红外发射器，加热流体流或者容纳在与所述热块具有热接触的通道内的加热的流体。所述热块还可以包括一个或多个与控制器结合使用以控制所述热块的温度温度传感器，例如，比例积分微分(PID)回路。这些温度传感器可以嵌入所述热块中。所述接收器可以包括光学孔径，其中所述光学孔径被定位成允许通过光纤与所述接收器内部光通信。
在某些实施方案中，所述热循环器模块700可以具有多个传热片703，其有助于从所述热块701释放热量。所述接收器702可以具有固定所述PCR孔并且确保与其具有良好的热接触所需的任意合适的特性。例如，在一些实施方案中，所述锥形接收器702的壁具有约1度到约10度的夹角、约4度到约8度的夹角或者约6度的夹角。所述接收器减小的内径确保当将所述PCR孔被压入所述接收器702中时，所述PCR孔的外部与所述接收器 702的内部紧密接触。所述接收器702可以包括圆锥形的截头锥体并且具有上开口和下开口。所述接收器702固定到所述热块701的前表面。所述上开口允许所述PCR孔的插入。所述下开口用作光学组件的光学窗口(如下面所公开的)。
光学模块
本申请所述系统还可以包括光学模块，所述光学模块负责在测定中激发染料并且检测每个PCR循环所发射的荧光。可以在一定的波长范围内发生激发和发射。用于激发荧光染料的光可以，例如，在400nm到800nm范围内。用于测量从所述染料发射的光的检测器可以，例如，对400nm到800nm范围内的光敏感。在一些实施方案中，所述光学模块可以检测多个从所述PCR孔发射的波长并且在多个PCR孔中异步地执行检测。在某些实施方案中，可以在多达30个不同的PCR孔中异步地检测多达5种不同的染料。
所述光学模块包括从光源一直到CCD相机检测的硬件和软件组件。通常，所述光学模块至少包括以下组件：激发光源、用于将激发光引导到所述PCR孔的组件、用于将所述PCR孔内的荧光染料发射的光引导到检测器的组件，以及一个或多个用于测量所述发射的光的检测器。
所述激发光源可以是激光器(包括固定波长的激光器和可调激光器)和LED(包括单波长LED、多波长LED和白光LED)。在一些实施方案中，在将来自所述光源的光引导到所述PCR孔之前，使其通过滤光器(例如，多带通滤光器)以去除在标称波长范围之外的光。
可以将来自所述光源的光引导到各个激发光纤，其随后将所述激发光引导到各个PCR 孔中。在一些实施方案中，使用30个激发光纤的组件来向30个PCR孔中的每一个提供激发光。可以使用各种光纤来携带所述激发光。在一些实施方案中，所述光纤的直径约为200um。传输所述激发光的激发光纤终止于上述光学模块的激发光学组件。
用上述光学模块的发射光学组件收集因暴露于所述激发光而导致从所述PCR孔发射的光。在一些实施方案中，将所述发射的光引导到发射光纤的输入端，其随后将发射的光引导到检测器。
在一些实施方案中，所述检测器可以是光谱仪。所述光谱仪可以是多通道或者是成像光谱仪，其允许同时读取多个光纤并且减少对切换的需求。所述光谱仪可以包括位于所述发射光纤的输出端和所述检测器之间的多带通滤光器，以选择性地去除发射激发波长。在一些实施方案中，所述检测器可以是单个光电二极管、光电倍增管、通道光电倍增管、或者配备有合适的光学滤光器的类似装置，所述类似装置可以是一组光学滤光器或者可调滤光器。
图11显示了本发明的实施方案所示的光学模块的俯视透视图。如图11所示，所述光学模块包含旋转板，所述旋转板包括多个滤光器，每个用于不同的波长。沿所述旋转板的中心将所述滤光器布置成圆形。所述旋转板堆叠在光纤板上，每根光纤的一端连接到所述光纤板上。所述光学模块还包含连结驱动滑轮的马达，所述驱动滑轮通过皮带连接所述旋转板。所述马达的旋转驱动所述皮带旋转所述旋转板。所述光纤的末端布置在与所述旋转板上的圆相匹配的圆上，使得当所述旋转板旋转时，所述滤光器可以与所述光纤末端对齐。这样的设计允许异步检测来自多个PCR孔的荧光信号。例如，所述旋转板可以包含5个滤光器，每个用于检测不同的染料。所述光纤板包含 30根光纤的末端，每根光纤用于不同的PCR孔。当所述旋转板在所述光纤板上方旋转时，所述滤光器可以与5根光纤的末端对齐。结果，激发光发送到所述5个PCR 孔，接收了来自所述5个PCR孔的荧光信号。然后所述马达驱动所述旋转板旋转，使得所述滤光器与接下来的5个末端对齐。当所述旋转板完成一个整圆时，可以检测来自所有30个PCR孔的荧光信号。
实施例1
以下是使用本文公开的装置检测靶核酸的实例。
使用15um BRAF野生型FFPE DNA参照标准卷(Horizon Discovery，目录号 HD266)作为样品输入。将所述卷插入如图3A所示的样品制备模块300的样品加载孔310中，其与PCR模块400联接(图7A)。所述样品加载孔310用具有柱塞364 (图5C)的可移除的帽360盖住并且装载到所述装置100(图1A)上。所述样品加载孔310预先装有FFPE DNA脱蜡(DP)溶液(MagBio Genomics，HighPrep FFPE Tissue DNA试剂盒)。为了从所述卷中提取DNA，将所述样品加载孔310在65℃温育15 分钟。然后从所述样品加载孔310中除去DP溶液并用消化缓冲液(MagBio Genomics，HighPrep FFPE Tissue DNA试剂盒)和蛋白酶K溶液代替。将所述溶液在 55℃温育45分钟。
然后将所述裂解物转移到纯化孔320(参见图3A和3B)并且在室温下温育10 分钟，所述纯化孔320预先装载有存在于DNA结合缓冲液(MagBio Genomics， HighPrep FFPETissue DNA Kit)中的磁珠(Nvigen)。施加磁力以将所述珠收集在所述纯化孔320的侧面上，并且从所述纯化孔320中去除液体。
将所述珠子用洗涤缓冲液1(MagBio Genomics，HighPrep FFPE Tissue DNA试剂盒)洗涤一次以及用洗涤缓冲液2(MagBio Genomics，HighPrep FFPE Tissue DNA 试剂盒)洗涤两次。将所述珠子风干并且用50uL洗脱缓冲液(MagBio Genomics， HighPrep FFPETissue DNA试剂盒)洗脱。
然后将纯化的DNA转移到推进孔410(图7A)，并且装载到PCR孔中，所述推进孔410装载有PCR supermermix，包括热启动PCR聚合酶、dNTP和缓冲液，所述缓冲液具有设计成靶向管家基因GUSB的PCR引物/探针。然后将油装载在所述 PCR混合物的顶部以防止蒸发。PCR一开始95℃变性3分钟，然后进行40个循环的 95℃20s和60℃45s。在60℃退火温度下收集荧光数据。将收集的荧光信号对循环数作图。运行的Ct值约为22，这与手动制备的结果差不多。
以上描述仅提供了示例性实施方案，并且并不旨在限制本申请的范围、适用性或者配置。相反，以上对于示例性实施方案的描述将为本领域技术人员提供能够用于实现一个或多个示例性实施方案的描述。应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对元件的功能和布置做各种改变。本文描述了若干实施方案，并且虽然各种特征隶属于不同的实施方案，但是应当理解，描述的关于一个实施方案的特征也可以并入其他实施方案中。然而，同样地，对于任何所描述的实施方案的单个特征，由于本发明的其他实施方案可以省略这些特征，因此都不应将其视为对于本发明的每个实施方案必不可少。
在先前的描述中给出了具体的细节以提供对实施方案的透彻理解。然而，本领域的普通技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实施该实施方案。例如，可以以框图形式中的组件显示本发明中的回路、系统、网络、过程和其他元件，使得不以不必要的细节模糊实施方案。在其他情况下，可以在没有不必要的细节的条件下显示公知的回路、过程、算法、结构和技术，以避免模糊实施方案。
此外，应当注意，可以将各个实施方案描述成过程，所述过程描绘成流程图、流程图表、数据流程图、结构图或者框图。虽然流程图可以将操作描述成顺序过程，但是许多操作可以并行地或者并发地执行。另外，可以重新布置操作的顺序。过程可以在其操作完成时终止，但是也可以包括未在图中讨论或图中未包括的额外的步骤或者操作。
此外，并非在所有实施方案中都可能发生任何具体描述的过程中的所有操作。过程可以对应于方法、函数、步骤、子例程、子程序等。当过程对应于函数时，其终止对应于所述函数返回到调用函数或主函数。
此外，可以，至少部分地，手动或者自动地执行实施方案。可以通过使用机器、硬件、软件、固件、中间件、微代码、硬件描述语言或者其任意组合来手动或自动地执行或者至少辅助执行。当在软件，固件，中间件或者微代码中执行时，可以将用于执行必要任务的程序代码或者代码段存储在机器可读的介质中。处理器可以执行所述必要任务。
虽然以上给出了一个或多个实施方案的详细描述，但是在不脱离本发明的精神的条件下，对于本领域技术人员，各种替代、修改和等同将是显而易见的。此外，除非明显不适当或者以其他方式明确指出，否则应当假定不同实施方案的特征、装置和/ 或组件可以被替代和/或组合。因此，上述描述不应被视为限制本发明的范围。最后，在不超越本发明的范围的条件下，一个或多个实施方案的一个或多个元件可以与一个或多个其他实施方案的一个或多个元件组合。

Claims (10)

1.一种用于基于PCR的分子诊断装置的光学模块，其特征在于，所述光学模块可以检测所述分子诊断装置的多个PCR孔中发射的荧光，所述光学模块包括旋转板、激发光源、用于将激发光引导到所述多个PCR孔的组件、用于测量所述多个PCR孔中发射的荧光的检测器，和用于将所述发射的荧光引导到所述检测器的组件，其中所述用于将所述发射的荧光引导到所述检测器的组件包括多个发射滤光器，所述多个发射滤光器沿所述旋转板的中心布置成圆形。
2.根据权利要求1所述的光学模块，其中所述激发光源选自下组：固定波长激光器、可调激光器、单波长LED、多波长LED和白光LED。
3.根据权利要求1所述的光学模块，其中所述用于将激发光引导到所述PCR孔的组件包括激发滤光器。
4.根据权利要求1所述的光学模块，其中所述用于将激发光引导到所述多个PCR孔的组件包括多个激发光纤。
5.根据权利要求4所述的光学模块，其中所述多个激发光纤分别将激发光引导到每个PCR孔。
6.根据权利要求1所述的光学模块，其中所述检测器包括多通道光谱仪、成像光谱仪、光电二极管、光电倍增管或通道光电倍增管。
7.根据权利要求1所述的光学模块，其中所述用于将所述发射的荧光引导到所述检测器的组件包括多个发射光纤。
8.根据权利要求7所述的光学模块，其中所述多个发射光纤的末端布置在与所述多个发射滤光器相匹配的圆上，使得当所述旋转板旋转时，所述多个发射滤光器可以与所述多个发射光纤的末端对齐。
9.根据权利要求1所述的光学模块，还包含连结驱动滑轮的马达，所述驱动滑轮通过皮带连接所述旋转板，所述马达的旋转驱动所述皮带旋转所述旋转板。
10.根据权利要求1所述的光学模块，可以在30个不同的PCR孔中异步地检测5种不同的染料发射的荧光。
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