CN1985847A - 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途 - Google Patents

低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1985847A
CN1985847A CNA2006101403950A CN200610140395A CN1985847A CN 1985847 A CN1985847 A CN 1985847A CN A2006101403950 A CNA2006101403950 A CN A2006101403950A CN 200610140395 A CN200610140395 A CN 200610140395A CN 1985847 A CN1985847 A CN 1985847A
Authority
CN
China
Prior art keywords
molecular
low
weight
purposes
algal polysaccharide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006101403950A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1985847B (zh
Inventor
郝守祝
李静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Shiji Bokang Pharmaceutical Sci & Tech Co Ltd
Original Assignee
Beijing Shiji Bokang Pharmaceutical Sci & Tech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Shiji Bokang Pharmaceutical Sci & Tech Co Ltd filed Critical Beijing Shiji Bokang Pharmaceutical Sci & Tech Co Ltd
Priority to CN2006101403950A priority Critical patent/CN1985847B/zh
Publication of CN1985847A publication Critical patent/CN1985847A/zh
Priority to PCT/CN2007/002620 priority patent/WO2008028410A1/zh
Priority to US12/397,428 priority patent/US20090170810A1/en
Application granted granted Critical
Publication of CN1985847B publication Critical patent/CN1985847B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/03—Phaeophycota or phaeophyta (brown algae), e.g. Fucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明公开了低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病，特别是缺血性心脑血管疾病的药物中的用途。其中，缺血性心脑血管疾病包括无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病以及脑出血、脑梗塞等。本发明中的低分子量褐藻多糖硫酸酯可以是从海带、墨角藻、泡叶藻、昆布或绳藻中提取得到的褐藻多糖硫酸酯降解而得，优选为从海带中提取得到的褐藻多糖硫酸酯降解而得，分子量为8000～100000。

Description

低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制药用途，特别涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病药物方面的用途。
背景技术
褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化多糖，存在于褐藻中，首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖，他将这种多糖命名为fucoidin，现根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan，中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解，它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖，以岩藻糖和硫酸基为主，随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。海带Fucoidan由岩藻糖、半乳糖、木糖、葡萄糖醛酸、阿拉伯糖等单糖组成。以岩藻糖和半乳糖为主，岩藻糖与半乳糖大概在3∶1。
褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂，不同褐藻中分离到的褐藻多糖硫酸酯其结构有很大差异。到目前为止，对来源于墨角藻(Fucus vesiculosus)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多，墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α(1→3)糖苷键连接，硫酸化主要发生在C4位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α(1→3)和α(1→4)糖苷键。此外还有几种褐藻褐藻多糖硫酸酯的结构被报道。昆布(Ecklonia kurome)褐藻多糖硫酸酯主要为α(1→3)连接，硫酸化在C4位。来源于枝管藻(Cladosiphonokamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖，硫酸化在C4位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。
墨角藻、泡叶藻褐藻多糖硫酸酯结构
昆布褐藻多糖硫酸酯结构
Figure A20061014039500051
绳藻褐藻多糖硫酸酯结构
关于海带褐藻多糖硫酸酯的结构，多数的研究资料表明海带褐藻多糖硫酸酯主要是以α-(1→3)连接的L-岩藻糖组成，硫酸化发生在C4或C2位，而且部分研究显示存在部分(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。与上图中绳藻褐藻多糖硫酸酯结构有相似之处。但绳藻中有部分乙酰基。而且不同取代基团所占的比例也不一样。当然分子中还存在半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖，半乳糖可能参与了主链的组成，而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。
已有多篇文献公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备方法及其制药用途。日本专利昭46-2248采用十六烷氯化吡啶或十六烷三甲基溴化铵与褐藻多糖硫酸酯反应成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶、中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酸酯。CN1129109A则公开了由干海带浸泡、数次过滤、二次乙醇提取、一次乙醇洗涤、配合调节PH范围等的碱凝析法。CN1344565A则公开了另一种制备方法，包括原料预处理、控温搅拌浸提、离心、浓缩、乙醇沉淀、无水乙醇脱水等步骤。CN1517356A则将岩藻聚糖硫酸酯配制成水溶液，加入过氧化氢、次氯酸或亚硝酸及其盐，将所得混合溶液加热，用截留分子量3000-5000的膜超滤，得到岩藻聚糖硫酸酯低聚糖。CN1560086A则公开了一种高硫酸根含量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法，用热水或酸水浸提褐藻，制得含褐藻聚糖硫酸酯的提取液，将该提取液浓缩至多糖的重量百分数为2-10％，调PH5-8，加入壳聚糖溶液搅拌，离心或过收集沉淀，将沉淀用5-10倍盐溶液提取2-4次，离心或过滤收集清液，将该清液透析或超滤脱盐。CN1616494A以天然海藻硫酸多糖为原料，将海藻硫酸糖溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，控制反应温度，恒温降解时间为0.5-3hr，再透析或超滤，减压浓缩，制得4-100KDa的低分子量海藻硫酸多糖产物。另外，CN1670028A、CN1392160A、CN1197674A也分别公开了采用絮凝等方法制备海藻多糖。在本发明中，以上发明公开的内容均被全文引入本文作为参考。
此外，以上发明还公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、抗菌素病毒、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性，CN1547478A则公开了其在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途。但尚未有文献表明低分子量褐藻多糖硫酸酯在治疗冠心病及脑中风等疾病方面的用途。
发明内容
本发明的目的是提供低分子量褐藻多糖硫酸酯在治疗心脑血管疾病方面的用途。其中的心脑血管疾病包括但不限于冠心病和脑中风，其中，冠心病包括但不限于在临床上常见的无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病，脑中风包括但不限于在临床上常见的脑出血、脑梗塞等。
另一方面，本发明提供了含低分子量褐藻多糖硫酸酯的药物组合物。所述组合物中包含治疗有效量的低分子量褐藻多糖硫酸酯和至少一种药学上可接受的辅料。该组合物的给药方式可以是但不限于经静脉注射、口服、肌肉、皮下、皮肤表面、直肠内、局部注射等方式给药，其剂型可以但不限于是注射液、冻干粉针剂、注射微球、脂质体、片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、凝胶剂、贴片、膏剂等，其中优选注射液和冻干粉针剂。本领域技术人员根据现有技术以及制剂领域的公知常识可方便地制备出所需剂型。
本发明中的低分子量褐藻多糖硫酸酯，是指将褐藻多糖硫酸酯通过某种合适的方式(降解方式包括但不限于酸降解法、碱降解法、酶降解法、物理降解法、自由基氧化降解法等)降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，其分子量较未降解褐藻多糖硫酸酯分子量低，具体的分子量(Da)范围可以是8000～100000，优选是8000～60000，更优选是8000～12000以及20000～40000。褐藻多糖硫酸酯可以来源于海带，也可以是野生褐藻马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻。优选米源于海带。
本发明的组合物中，低分子量褐藻多糖硫酸酯的含量≥50％，优选为≥70％，更优选为≥90％，最佳是≥95％。单位制剂中褐藻多糖硫酸酯的含量可以是1mg～1000mg，优选10mg～800mg，更优选20mg～500mg，最优选20mg～300mg，最佳是30mg～100mg。
在本发明的具体实施方式中，低分子量褐藻多糖硫酸酯可以降低心肌梗塞的程度和范围，减少心肌梗塞的面积。其中，优选的褐藻多糖硫酸酯的分子量范围为8KD-12KD和20KD-40KD，最优选为20KD-40KD。
在本发明的另一具体实施方式中，低分子褐藻多糖硫酸酯可以减轻缺血再灌后的脑水肿，降低颅内压，改善脑部微循环，使SOD的生成增加，并同时降低LDH的活力。其中，优选的褐藻多糖硫酸酯的分子量范围为8KD-12KD和20KD-40KD，最优选为8KD-12KD。
本发明的褐藻多糖硫酸酯可以按以下方式提取和纯化、分级：
1.提取
褐藻多糖硫酸酯可以用水、稀酸或氯化钙溶液提取，然后向提取液中加入氢氧化铅、氢氧化铝、乙醇或季胺盐类阳离子表面活性剂，都可使褐藻多糖硫酸酯沉淀出来，为了减少色素、蛋白质等的溶出，提取之前可以先以高浓度醇类或甲醛溶液处理藻体。
近年来也陆续有人采用微波提取、超声波提取以及高分子絮凝沉淀提取等方法。
2纯化
制备的粗褐藻多糖硫酸酯通常会含有部分水溶性褐藻胶、蛋白质、褐藻淀粉、色素等，需要进一步纯化，纯化方法有以下几种：
乙醇重沉淀：西出英一(西出英一等，日本水産学会誌，1982，48(12)：1771)对热水提取的粗褐藻多糖硫酸酯水溶液在0.05M MgCl2存在时，以20％乙醇沉淀除去作为杂质的水溶性褐藻胶。王作芸、赵学武(王作芸.赵学武.铜藻的褐藻糖胶、褐藻淀粉和褐藻胶的分离及提纯.水产学报.1985；9(1)：71)在研究铜藻中褐藻多糖硫酸酯时，将制得的粗褐藻多糖硫酸酯溶于水后，先后以4M CaCl2和30％乙醇沉淀去除褐藻胶，然后用80％乙醇沉出纯化的褐藻多糖硫酸酯。
季胺盐类沉淀法：利用阳离子表面活性剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)能与高分子电解质产生沉淀的性质使褐藻多糖硫酸酯沉淀下来。
在提取和纯化过程中，为除去溶液中的离子和小分子物质一般都采用透析的方法。也有人采用超滤分离方法以排除分子量较小的物质。有时为除去混杂在提取液中的褐藻淀粉和蛋白质，可采取酶消化法。Feury等(Fleury N and LahayeM.Studies on by-products from the industrlal extration of alglnate 2.Chemiealstructure analysis of fucans from the leach-water.J Appl Phycol，1993，5：605-610)在研究法国褐藻胶工业的副产品时就采用葡聚糖酶和alcalase来清除其中的褐藻淀粉和蛋白质。分离褐藻淀粉和褐藻多糖硫酸酯还可以采用离子交换树脂法，因为前者是电中性的，而后者为多聚阴离子形式。
3分级
由于褐藻多糖硫酸酯化学组分相当复杂，对制备出的粗褐藻多糖硫酸酯的色谱和电泳检查一般都呈现不均一性，因此人们逐步使用分级方法将混杂的多糖分成不同级分以进行深入研究常用的分级方法有两种：一种是乙醇分级沉淀，即利用不同的乙醇浓度沉淀出不同的级分，另一种是层析法，利用凝胶过滤柱层析和离子交换层析进行分级。离子交换层析法能将多糖分成荷电性不同的级分，凝胶过滤层析法则将多糖按照分子量大小进行分级。还可以采用超滤技术对褐藻多糖硫酸酯进行分级。
将褐藻多糖硫酸酯降解从而制备低分子量褐藻多糖硫酸酯的方法则可采用以下几种：
1.酸降解，在酸性条件下，酸性溶液能引起多糖中糖苷键的断裂，使多糖降解为低分子片段。控制酸的浓度、温度及时间可获得不同分子量大小的降解产物。多糖降解产品分子量分布较难控制，硫酸根含量变化较大。
2.碱解法，在碱性条件下，往往引起酸性多糖的改性及硫酸根的脱落，影响产品的活性，因此不适用于海藻硫酸多糖。
3.酶解法，酶解法是利用专一性糖苷酶通过开裂多糖中的某一糖苷键米达到降解的目的。酶降解反应因其高度的专一性、高效性以及降解条件及过程易于控制，无副反应等，在多糖降解中已逐渐受到重视。但由于酶的专一性强，因此不具有广泛的适用性，而且酶生产周期长，容易失去活性，成本高。这些缺点都使得该法目前无法推广应用。
4.物理降解法，包括超声波和微波等方法。这两种方法由于能耗高，仪器设备条件要求高，样品处理量小，目前无法应用于工业生产。超声波辐射的结果表明，无论辐射时间长短，解聚分子量有个低限；而且，解聚物具有相当窄的分子量分布，
5.自由基氧化降解例如以过氧化氢降解法肝素所得产物的硫酸化程度较高，成本较低，具有较大的应用价值。
另外，本文中所引用专利公开的提取方法以及由这些方法制备的产品也可以被本领域技术人员任意地采用。
在本发明的一个具体实施方式中，低分子褐藻多糖硫酸酯是采用以下制备方法制备：将海带粉碎后以甲醛溶液浸泡过夜，添加蒸馏水沸水提取，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水流水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水，在0.05mol/L MgCl2存在下20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析、浓缩后75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。取适量海带褐藻多糖硫酸酯，溶于蒸馏水中；向该溶液中加入适量抗坏血酸和过氧化氢，混合均匀，在室温下搅拌反应，对反应液进行透析和超滤，将超滤液进行减压浓缩，将浓缩液冷冻干燥。
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知常识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。
具体实施方式
实施例1褐藻多糖硫酸酯的制备
将海藻粉碎后以3.7％甲醛溶液浸泡过夜，然后添加蒸馏水沸水提取，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水流水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水，在0.05mol/L MgCl2存在下20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析、浓缩后75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。按照上述方法制备四种海藻褐藻多糖硫酸酯，其化学组分分析如下表所示：
海藻 岩藻糖(％) 硫酸根(％)   峰位分子量(kD) 灰分(％)                单糖摩尔比率
  岩藻糖 半乳糖  木糖 葡萄糖
海黍子鼠尾藻冬青叶马尾藻海带   26.525.413.328.8   14.817.012.530.2   980650588250  20.822.620.831.2     1.001.001.001.00   0.240.240.350.36  0.050.16   0.040.030.08
低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备(以下简称为“样品A”)
称取150g海带褐藻多糖硫酸酯，溶于10L蒸馏水中配成浓度为1.5％的溶液：向该溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，使它们的浓度分别达到30mmol/L，混合均匀，在室温下搅拌反应2小时，反应完毕后，对反应液进行透析和超滤，将超滤液进行减压浓缩，再将浓缩液冷冻干燥；制得低分子量褐藻多糖硫酸酯A，分子量范围为8KD-12KD。该产物的数均分子量8.5kD，峰位分子量9.6KD，重均分子量11KD，测定方法采用高效凝胶渗透色谱(HPGPC)法。化学组分分析结果：岩藻量28.3％，硫酸根含量28.7％。
低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备(以下简称为“样品B”)
称取150g海带褐藻多糖硫酸酯，溶于10L蒸馏水中配成浓度为1.5％的溶液；向该溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，使它们的浓度分别达到5mmol/L，混合均匀，在室温下搅拌反应2小时，反应完毕后，对反应液进行透析并超滤，将超滤液进行减压浓缩，再将浓缩液冷冻干燥；制得低分子量褐藻多糖硫酸酯B，分子量范围为20KD-40KD。该产物的数均分子量25KD，峰位分子量30KD，重均分子量34kD，测定方法采用高效凝胶渗透色谱(HPGPC)法。化学组分分析结果：岩藻糖含量28.8％，硫酸根含量29.1％。
实施例2低分子量褐藻多糖硫酸酯注射剂的制备
取低分子量褐藻多糖硫酸酯50g，加入注射用水500ml，甘露醇50g，调PH值至7.0，分装，冷冻干燥。
实施例3低分子量褐藻多糖硫酸酯片剂的制备
取低分子量褐藻多糖硫酸酯50g，加入微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，混合，加入适量水，制软材，制粒，干燥。粒子加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合，压片，每片含低分子量褐藻多糖硫酸酯10-200mg。
实施例4低分子量褐藻多糖硫酸酯对心肌缺血的保护作用
对麻醉开胸犬血流动力学及心肌耗氧的影响
健康成年杂种犬若干只，体重12-20kg，雌雄兼用，分组，每组6只。对照组给予等容量0.9％NS，阳性药组给舒血宁4mg/kg，实验组A、B样品分别设为4、16mg/kg二个剂量组，均采用静脉注射给药。
以戊巴比妥钠30mg/kg i.v.麻醉，背位固定，颈部皮肤切开，气管插管，连接电动呼吸机，分离右颈动脉，连接AP-601G放大器，测定血压。分离股动脉，连接AP-601G放大器，进行心室内插管，测定左室内压，舒张期末压，并经微分处理器EQ-601G测定左室内压最大变化速率(±dP/dt max)。于左侧第四肋间施开胸术，暴露心脏，剪开心包，做心包术。分离冠状动脉左旋支和主动脉根部，放置电磁流量计探头，测定冠脉血流量和主动脉流量。四肢连接肢体导联，测定标准II导心电图，计算心率。分离股静脉，做静脉插管，以备给药。上述各指标同步记录于多导记录仪。术毕，稳定15min，记录给药前及药后3、5、10、15、20、30、45、60、90、120、150、180、240min诸指标。于给药前及药后45、60、90、120、180、240min取动脉、冠状静脉窦血，以血氧仪(康尼-158，美国生产)测定血氧含量。并根据公式，计算二级指标：平均动脉压、心脏指数、心搏指数、左室作功指数、总外周阻力、冠脉阻力、心肌耗氧量、心肌耗氧指数、心肌氧摄取率、心肌血流量等。实验数据实测值和变化百分率值与对照组比较，进行组间t检验统计分析。
对实验性心肌梗塞犬的影响
杂种犬若干只，同上随机分组，每组6只，以戊巴比妥30mg/kg iv麻醉。背位固定，颈部皮肤切开，气管插管，连接SC-3型人工呼吸机，分离冠状动脉左前降支下1/3处，穿线以备结扎，造成心肌梗塞，用多点湿布式吸附法标测EECG，标测点32个，分正常区(对照点)，梗塞边缘区和梗塞中心区，术毕，稳定15min。同时自股静脉取血，测心肌三酶AST，CPK和LDH值，做为给约前值，结扎冠状动脉15min后，待ST段明显升高，既为模型成立。经股静脉给药，对照组给予等容量0.9％NS，阳性药组对照组给予舒血宁4mg/kg，实验组分别给予试药二个剂量组，记录正常、结扎和给药后3、5、10、15、20、30、45、60、90、120、150、180、240、300、360min EECG，以ST段升高总mV数表示∑-ST，以ST段升高＞2mV的导联数为N-ST。汜录360min后，第二次取血测心肌三酶。实验结束后，取下心脏，称全心晕，沿冠状沟剪去大血管根部和心房，称左心室重。将左心室均匀地横断切成5～6片，置于硝基四氮唑兰(N-BT)染液中，在37℃恒温水浴箱中染色15min。梗死区不着色，非梗死区被NBT染为蓝色。剪去各心肌片被染色非梗死区心肌，把末染色的梗死心肌称重，除以全心重和心室重分别得到梗死范围占全心重和心室重的％。所有实验数据以均值±标准差 表示，应用t检验判断组间均数差异显著性。
实验结果
对于样品A，注射给药后16mg/kg剂量组从10-150min对犬缺血程度测定值，与空白对照组比较有显著性差异，变化率有明显的抑制趋势，4mg/kg剂量组无明显作用。表明样品A大剂量时对犬缺血程度有一定的改善作用。
对于样品B，注射给药后16mg/kg剂量组从3-240min对犬缺血程度测定值，与空白对照组比较有显著性差异，变化率有明显的抑制趋势；4mg/kg剂量组从60-240min对犬缺血程度测定值，与空白对照组比较有显著性差异，相应变化率从60-150min有显著性的抑制作用。表明样品B对犬缺血程度有一定的抑制作用。
对于样品A，注射给药后16mg/kg剂量组从15-180min对犬缺血范围测定值，与空白对照组比较有显著性差异，相应的变化率从30-150min有显著的抑制作用。
对于样品B，注射给药后16mg/kg剂量组从3-240min对犬缺血范围测定值，与空白对照组比较有显著性差异，相应的变化率从30-180min有显著的抑制作用；4mg/kg剂量组从60-240min对犬缺血范围测定值，与空白对照组比较有显著性差异，相应变化率从120-180min有显著性的抑制作用。
从实验结果可以看出，海带低分子量褐藻多糖硫酸酯可以降低心肌梗塞的程度和范围，减少心肌梗塞的面积。
具体实验结果见表1-6。
表1低分子量褐藻多糖硫酸酯A药对对心肌梗死犬缺血程度的影响(∑-ST，Mv)(X±s，n＝6)
组别   剂量(mg/kg)                                                                 给药后(min)
        结扎         3        5           10           15           20          30     45
  对照组％舒血宁％样品A％样品A％     -4.04.016.0   186.00±63.60195.83±55.89165.33±68.23141.33±51.92   182.50±47.626.44±43.27189.83±92.59-6.98±20.97153.17±49.63-3.24±19.26130.50±53.75-6.18±25.36   167.33±40.71-2.43±36.90182.17±78.42-8.66±30.77140.83±27.64-5.93±34.15135.00±63.20-2.92±25.60     186.50±45.725.03±25.18146.33±48.13-24.36±22.46138.00±28.24-8.76±31.04126.00±39.13*-6.03±23.88     180.17±58.451.14±31.98115.67±23.31*-36.33±20.69#134.67±41.36-13.47±27.17111.50±45.29*-14.86±32.15     173.67±51.72-0.82±36.50113.17±15.74*-39.56±12.95#140.83±51.25-11.29±24.6696.83±17.99**-24.58±24.57   172.50±52.51-1.02±34.4597.50±23.17**-47.91±14.66#146.17±42.80-5.14±30.9093.67±12.57**-24.38±31.11 160.67±35.97-7.21±29.0985.00±15.88***-54.15±12.07##144.50±37.55-6.34±26.2587.83±25.80**-29.93±32.17
                                                                            给药后(min)
    60        90         120        150        180         240         300     360
    175.00±55.682.40±48.2489.67±29.06**-53.33±11.82#140.33±44.68-10.32±24.1193.33±33.40*-29.67±25.43   171.67±75.79-0.90±46.9190.67±23.24*-50.98±15.48#130.83±34.83-15.78±21.3694.33±28.83*-28.75±25.72   170.83±60.97-1.75±41.9578.50±17.06**-56.13±19.53#127.17±33.08-16.38±30.8490.17±39.02*-30.82±34.60   163.50±49.94-5.29±39.2979.33±20.61**-54.67±23.30#135.50±43.99-6.34±57.80100.67±44.11*-22.57±42.81   160.67±48.39-5.46±42.5794.00±34.05*-45.77±32.33138.83±59.56-7.23±58.63104.67±44.20-20.51±40.07   171.33±70.57-0.37±47.7697.17±36.90*-43.64±36.39129.67±59.08-9.79±69.49116.33±55.39-9.07±55.87   166.17±64.44-1.24±49.80100.33±34.48-44.08±31.33139.67±54.10-1.44±71.40104.50±40.41-22.37±32.99 164.83±57.85-3.96±40.74103.33±37.66-41.78±35.48145.83±45.762.17±67.27103.83±35.29-24.33±22.68
表2低分子量褐藻多糖硫酸酯A药对心肌梗死犬缺血范围的影响(N-ST，点)(X±s，n＝6)
组别   剂量(mg/kg)                                                                                      给药后(min)
    结扎        3         5        10         15         20       30         45
  对照组％舒血宁％样品A％样品A％     -4.04.016.0   21.50±2.9519.50±2.1720.17±4.1219.67±2.34   21.50±3.21-0.13±3.2719.50±2.070.55±11.9719.00±4.56-5.61±12.6818.00±2.37-7.81±13.19   20.83±3.25-3.24±5.1016.50±4.14-15.77±17.8418.17±5.31-10.77±12.3317.33±3.20-11.01±17.78   20.17±3.13-5.89±9.7016.50±2.88-14.44±18.4717.83±5.60-12.49±15.8417.50±2.51-10.32±14.33   20.17±2.86-5.59±12.0716.67±3.27-13.39±22.2517.33±6.74-15.46±23.6915.33±4.46*-21.20±25.03   19.83±2.64-7.47±6.5215.83±2.48*-17.63±18.4817.88±5.08-11.66±17.2413.67±3.45**-29.08±22.89   20.83±2.64-2.91±4 6215.17±2.71**-21.21±16.75#19.83±3.43-0.10±15.8113.50±4.64**-30.88±25.01#   19.83±3.97-8.13±11.1712.83±3.55**-34.13±17.12#20.00±3.581.20±20.1713.50±4.59*-30.55±26.40
                                                                                         给药后(min)
60 90 120 150 180 240 300 360
    21.33±2.250.33±14.6112.83±3.60***-33.53±19.03##18.33±4.27-7.13±25.0112.67±4.27**-34.04±26.85#   20.83±1.94-1.39±18.3812.67±3.83***-35.08±18.85#18.00±3.63-8.29±24.4614.17±4.36**-27.60±24.07 20.00±2.90-5.22±21.4913.33±3.72**-32.12±15.12#18.00±4.65-8.59±27.0413.00±3.58**-33.07±22.04   19.83±2.04-6.71±13.2513.00±2.90***-33.62±10.78##19.17±5.12-2.87±29.8813.50±3.15**-30.64±19.44#   19.83±2.79-6.71±15.4314.50±2.35**-25.79±6.94#18.33±5.75-7.37±31.9814.33±3.72*-26.54±20.71   19.33±2.25-8.83±14.5915.00±3.10*-22.89±15.1318.17±4.71-8.03±27.5115.50±4.93-21.21±22.55   17.83±2.48-15.51±17.0414.33±3.08-25.76±19.4217.50±5.54-12.46±26.3915.50±4.46-21.06±20.37   18.17±3.19-14.35±16.8714.00±4.52-26.96±28.3517.67±4.08-11.89±13.5114.00±16.87-28.68±19.45
表3低分子量褐藻多糖硫酸酯B药对心肌梗死犬缺血程度的影响(∑-ST，M0v)(X±s，n＝6)
组别    剂量(mg/kg)                                                                           给药后(min)
      结扎          3         5         10        15        20          30          45
  对照组％舒血宁％样品B％样品B％     -4.04.016.0   186.00±63.60195.83±55.89191.67±37.53140.17±51.78   182.50±47.626.44±43.27189.83±92.59-6.98±20.97197.50±59.101.57±14.42116.00±45.54*-15.47±19.72   167.33±40.71-2.43±36.90182.17±78.42-8.66±30.77176.67±49.36-7.52±19.68104.50±48.56*-22.67±26.70   186.50±45.725.03±25.18146.33±48.13-24.36±22.46170.50±48.72-12.09±10.98117.17±31.73*-13.45±11.00  180.17±58.451.14±31.98115.67±23.31-36.33±20.69#164.67±42.46-13.12±21.30109.17±34.42*-17.55±31.24   173.67±51.72-0.82±36.50113.17±15.74*-39.56±12.95#168.83±42.92-11.07±20.43115.83±35.01*-12.84±29.79   172.50±52.51-1.02±34.4597.50±23.17**-47.91±14.66#147.33±36.94-22.62±14.7592.83±28.72**-29.21±29.34   160.67±35.97-7.21±29.0985.00±15.88***-54.15±12.07##131.00±39.75-31.32±16.4589.33±24.08**-32.73±18.99
                                                                                            给药后(min)
    60        90        120       150         180         240        300         360
    175.00±55.682.40±48.2489.67±29.06**-53.33±11.82#107.50±36.49*-44.01±15.97#84.83±21.66**-34.67±25.19   171.67±75.79-0.90±46.9190.67±23.24*-50.98±5.48#95.50±38.95-50.63±15.52#84.33±29.64*-36.73±23.45   170.83±60.97-1.75±41.9578.50±17.06**-56.13±19.53#98.50±38.26*-49.15±13.88#82.17±31.33*-40.71±13.93   163.50±49.94-5.29±39.2979.33±20.61**-54.67±23.30#97.50±36.96*-48.63±18.91#88.17±33.11*-36.25±14.10   160.67±48.39-5.46±42.5794.00±34.05*-45.77±32.3388.33±47.82*-51.46±32.2691.50±44.63*-35.92±19.17   171.33±70.57-0.37±47.7697.17±36.90*-43.64±36.3990.17±49.83*-51.63±30.5793.33±45.35*-33.93±15.55   166.17±64.44-1.24±49.80100.33±34.48-44.08±31.33107.17±44.58-42.11±30.5599.17±33.14-27.21±14.88   164.83±57.85-3.96±40.74103.33±37.66-41.78±35.48106.67±41.40-42.12±29.37109.33±37.80-20.50±18.11
与生理盐水组比较，*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001，与生理盐水组变化百分率比较#P＜0.05，##P＜0.01
表4低分子量褐藻多糖硫酸酯B药对心肌梗死犬缺血范围的影响(N-ST，点)(X±s，n＝6)
组别    剂量(mg/kg)                                                                                     给药后(min)
结扎 3 5 10 15 20 30 45
  对照组％舒血宁％样品B％样品B％     -4 04.016.0   21.50±2.9519.50±2.1719.33±2.8818.67±1.51  21.50±3.21-0.13±3.2719.50±2.070.55±11.9718.00±4.00-7.69±9.5217.17±2.64*-8.35±8.51  20.83±3.25-3.24±5.1016.50±4.14-15.77±17.8417.83±5.04-9.18±14.3414.17±5.15*-24.18±25.19   20.17±3.13-5.89±9.7016.50±2.88-14.44±18.4717.67±5.57-10.07±19.9215.67±3.72*-15.90±18.41   20.17±2.86-5.59±12.0716.67±3.27-13.39±22.2518.83±3.97-3.31±8.6415.50±12.07-16.83±18.60 19.83±2.64-7.47±6.5215.83±2.48*-17.63±18.4817.50±5.05-10.88±15.4015.83±2.64*-14.84±14.36  20.83±2.64-2.91±4.6215.17±2.71**-21.21±16.75#16.50±5.32-16.03±18.7914.67±3.56**-21.24±19.34# 19.83±3.97-8.13±11.1712.83±3.55**-34.13±17.12#15.67±3.05-19.80±19.9314.00±2.68*-24.55±16.28
                                                                                      给药后(min)
        60     90     120       150       180     240     300        360
    21.33±2.250.33±14.6112.83±3.60***-33.53±19.03##15.33±5.32*-21.47±21.7812.83±4.12**-31.15±21.48# 20.83±1.94-1.39±18.3812.67±3.83***-35.08±18.85#14.83±5.19*-23.86±21.8212.50±4.09**-32.92±21.67# 20.00±2.90-5.22±21.4913.33±3.72**-32.12±15.12#13.00±5.02*-33.90±20.10#12.33±2.73***-33.85±14.20#   19.83±2.04-6.71±13.2513.00±2.90***-33.62±10.78##12.83±5.53*-34.59±23.44#11.00±4.15***-40.98±21.92##   19.83±2.79-6.71±15.4314.50±2.35**-25.79±6.94#12.17±5.19**-37.89±21.91#11.83±5.42**-36.84±27.06# 19.33±2.25-8.83±14.5915.00±3.10*-22.89±15.1312.67±5.96*-35.63±26.1712.67±5.89*-32.74±28.11 17.83±2.48-15.51±17.0414.33±3.08-25.76±19.4213.00±5.48-34.11±22.9013.83±3.76-25.97±18.49 18.17±3.19-14.15±16.8714.00±4.52-26.96±28.3513.33±4.37-32.46±15.8212.83±5.38-31.30±27.79
表5低分子量褐藻多糖硫酸酯A对心肌梗死犬心肌梗死面积的影响(X±s，n＝6)
    组别     剂量   梗死/全心(％)   梗死/左心(％)
    生理盐水组舒血宁样品A样品A   ----4.0mg/kg4.0mg/kg16.0mg/kg   14.75±1.7311.74±1.66*12.63±1.06*11.12±1.85** 21.67±2.4217.43±2.28*18.30±1.61*16.66±2.70**
表6低分子量褐藻多糖硫酸酯B对心肌梗死犬心肌梗死面积的影响(X±s，n＝6)
    组别     剂量   梗死/全心(％)   梗死/左心(％)
    生理盐水组舒血宁样品B样品B   ----4.0mg/kg4.0mg/kg16.0mg/kg  14.75±1.7311.74±1.66*11.29±0.83**9.32±0.41*** 21.67±2.4217.43±2.28*17.26±1.49**15.33±1.08***
实施例5低分子量褐藻多糖硫酸酯对实验性脑缺血的保护作用
实验方法
对小鼠断头张口呼吸时间、呼吸次数及脑水含量的影响
ICR小鼠，雌雄各半，随机分组，分别为空白对照组、阳性对照组、样品A200、100、50mg·kg-1，样品B400、200、100、50mg·kg-1剂量组，给药组小鼠分别经尾静脉10ml·kg-1给药，阳性对照组尾静脉注射尼莫地平2mg·kg-1，模型组给以生理盐水，药后15min，用大剪刀断头，记录小鼠张口喘气时间、呼吸次数及脑水含量，进行组间比较。
脑含水量测定：取全脑，称其湿重后在100℃烤箱中烤干24h，取其平均值计算脑含水量：脑含水量(％)＝(湿重-干重湿重)×100％，脑指数：脑指数＝脑湿重(g)/体重(g)×100％。
对颈总动脉结扎再灌注引起的小鼠脑缺血的影响
实验分组：假手术组和模型组(分别给予等体积的生理盐水)，阳性对照组(尼莫地平2mg·kg-1)，样品A(200、100、50mg·kg-1)，样品B(200、100、50mg·kg-1)，给药容积为10ml/kg。
动物模型建立：将分好组的小鼠，分别尾静脉注射受试物、尼莫地平或生理盐水15min后，3.5％水合氯醛麻醉，将小鼠仰位固定，分离左右两侧颈总动脉，分离迷走神经，于双侧颈总动脉下穿入4号手术线，拉紧丝线固定，使得血流阻断约5min，5min后松开丝线，使血流复灌10min，如此反复3次，制成小鼠缺血再灌注模型，于最后一次复灌后，将小鼠处死，取脑。假手术组只分离两侧颈总动脉，不牵拉丝线。
实验结果
对小鼠断头张口呼吸时间、呼吸次数、脑指数和脑水含量的影响
对小鼠断头后呼吸时间和呼吸次数的影响：样品A在200mg/kg剂量时与空白对照组比较，能显著延长呼吸时间(P＜0.01)，并能显著增加断头后小鼠的呼吸次数(P＜0.01)；样品B在100mg/kg时能显著延长小鼠的呼吸时间，剂量在400、100、50mg/kg时能显著增加小鼠的呼吸次数(P＜0.05)。结果见表7。
对脑指数和脑水含量的影响：本次试验中，样品A200mg/kg、100mg/kg脑指数和脑水含量均降低，与空白对照组比较产生显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，B400mg/kg可显著降低脑水含量(P＜0.05)，说明样品A、B可以减轻缺血再灌后的脑水肿，降低颅内压，改善脑部微循环，结果见表8。
对颈总动脉结扎再灌注引起的小鼠脑缺血的影响
本次实验中，模型组的LDH水平较假手术组有显著性升高，SOD水平显著下降(P＜0.01)，表明造模后出现了脑细胞死亡的缺血症状，尼莫地平能使SOD生成增加，同时使LDH的活力降低，样品A200mg/kg、100mg/kg能使SOD的生成增加，并同时降低LDH的活力(P＜0.05或P＜0.01)，B200mg/kg能显著降低LDH的活力、增加SOD的生成(P＜0.05)。结果见表9。
表7低分子量褐藻多糖硫酸酯对断头小鼠呼吸时间和呼吸次数的影响
组别     剂量(mg/kg)   动物数(只)   呼吸时间(s)    呼吸次数(次)
    空白对照尼莫地平     -2     1010     15.9±2.623.8±3.2** 11.9±3.117.0±3.2**
    样品A样品A样品A     20010050     101010     22.9±2.5**18.7±2.8*14.9±3.2 16.8±3.1**13.9±1.5*12.6±2.4
    样品B样品B样品B样品B     40020010050     10101010     17.4±1.817.5±1.318.1±2.0*17.3±3.0 14.8±2.1*12.7±2.214.6±1.7*15.3±3.2*
表8低分子量褐藻多糖硫酸酯对断头小鼠脑水含量的影响
组别   剂量(mg/kg) 动物数(只)     脑指数(％)   脑水含量(％)
  空白对照尼莫地平     -2     1010   1.59±0.121.40±0.14**     80.6±2.475.8±1.0**
  样品A样品A样品A     20010050     101010   1.39±0.10**1.48±0.07*1.54±0.15     75.1±0.9**78.5±1.6*81.3±1.8
  样品B样品B样品B样品B     40020010050     10101010   1.48±0.16*1.54±0.131.59±0.111.57±0.12     78.5±1.6*80.1±2.780.1±1.779.9±1.6
表9低分子量褐藻多糖硫酸酯对缺血小鼠脑LDH和SOD含量的影响
组别     剂量(mg/kg) 动物数(只)     LDH(U/mg)   SOD(U/mg)
  空白对照模型对照     --   1010  10.3±1.732.1±8.7## 163.87±13.08123.37±12.96##
  尼莫地平     2   10  11.3±6.6** 144.77±21.61*
  样品A样品A样品A     20010050   101010  18.7±8.6**22.9±8.3*27.9±6.0 151.54±15.90**145.56±27.31*128.11±36.83
  样品B样品B样品B     20010050   101010  23.1±9.1*24.7±9.329.9±11.5 143.82±26.85*138.81±27.55139.75±33.98

Claims (10)

1.低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途，所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯是将褐藻多糖硫酸酯通过降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，所述的心脑血管疾病选自冠心病、脑中风。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的冠心病选自无症状型冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死、心律失常、猝死型冠心病中的一种或几种。
3.根据权利要求1的用途，其中所述的脑中风选自脑出血、脑梗塞。
4.根据权利要求1～3中任一项权利要求的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯来源于褐藻多糖硫酸酯，该褐藻多糖硫酸酯来源于海带。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为8000～100000。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为8000～60000。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为8000～12000。
8.根据权利要求6的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为20000～40000。
9.根据权利要求1的用途，其中的低分子量褐藻多糖硫酸酯的剂型为注射剂、口服制剂、局部给药制剂或鼻腔给药制剂。
10.根据权利要求1的用途，其中的降解方式选自酸降解法、碱降解法、酶降解法、物理降解法、自由基氧化降解法中的一种或几种。
CN2006101403950A 2006-09-04 2006-12-08 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途 Expired - Fee Related CN1985847B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2006101403950A CN1985847B (zh) 2006-09-04 2006-12-08 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途
PCT/CN2007/002620 WO2008028410A1 (fr) 2006-09-04 2007-08-31 Utilisation de fucoïdane de faible masse moléculaire dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies cardio-vasculaires et cérébrovasculaires
US12/397,428 US20090170810A1 (en) 2006-09-04 2009-03-04 Methods of treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases with low molecular weight fucoidan

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610127925 2006-09-04
CN200610127925.8 2006-09-04
CN2006101403950A CN1985847B (zh) 2006-09-04 2006-12-08 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1985847A true CN1985847A (zh) 2007-06-27
CN1985847B CN1985847B (zh) 2011-10-05

Family

ID=38182874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006101403950A Expired - Fee Related CN1985847B (zh) 2006-09-04 2006-12-08 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20090170810A1 (zh)
CN (1) CN1985847B (zh)
WO (1) WO2008028410A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008028410A1 (fr) * 2006-09-04 2008-03-13 Beijing Century Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Utilisation de fucoïdane de faible masse moléculaire dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies cardio-vasculaires et cérébrovasculaires
WO2008031332A1 (fr) * 2006-09-04 2008-03-20 Beijing Century Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Utilisation du fucoïdane pour préparer des médicaments destinés à traiter des maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires
CN103230411A (zh) * 2013-05-20 2013-08-07 首都医科大学 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病药物中的应用
CN105663154A (zh) * 2016-01-18 2016-06-15 首都医科大学 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用
CN106852934A (zh) * 2017-01-06 2017-06-16 许勇男 一种治疗偏头痛药物组合物
CN110917208A (zh) * 2019-12-27 2020-03-27 浙江医院 硫酸化甘露葡萄糖醛酸六糖在防治动脉粥样硬化中的应用
US10772932B2 (en) 2016-01-29 2020-09-15 Shandong Zhonghai Pharmaceutical CO. LTD Medicament for use in treating cardiovascular and cerebrovascular diseases

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ610788A (en) 2010-11-23 2014-07-25 Fmc Corp Process for isolating fucoidan and laminarin from live, harvested seaweed
JP5950656B2 (ja) * 2012-04-02 2016-07-13 株式会社マルハチ村松 ＮＦ−κＢ阻害剤
CN105131147B (zh) * 2015-10-09 2017-08-15 中国科学院海洋研究所 一种褐藻多糖硫酸酯的降解方法
US11642368B2 (en) 2018-07-27 2023-05-09 ARC Medical Inc. Highly purified and/or modified fucan compositions for the treatment of fibrous adhesions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5060012B2 (ja) * 2000-07-13 2012-10-31 タカラバイオ株式会社 医薬又は化粧料
WO2005095427A1 (ja) * 2004-04-02 2005-10-13 Takara Bio Inc. 血栓症の予防又は治療のための組成物
CN1985847B (zh) * 2006-09-04 2011-10-05 北京世纪博康医药科技有限公司 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008028410A1 (fr) * 2006-09-04 2008-03-13 Beijing Century Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Utilisation de fucoïdane de faible masse moléculaire dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies cardio-vasculaires et cérébrovasculaires
WO2008031332A1 (fr) * 2006-09-04 2008-03-20 Beijing Century Biocom Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Utilisation du fucoïdane pour préparer des médicaments destinés à traiter des maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires
CN103230411A (zh) * 2013-05-20 2013-08-07 首都医科大学 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病药物中的应用
CN103230411B (zh) * 2013-05-20 2015-10-28 首都医科大学 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗糖尿病心肌病药物中的应用
CN105663154A (zh) * 2016-01-18 2016-06-15 首都医科大学 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用
CN105663154B (zh) * 2016-01-18 2020-06-30 首都医科大学 褐藻多糖硫酸酯在制备预防和/或治疗下肢外周动脉血管病的产品中的应用
US10772932B2 (en) 2016-01-29 2020-09-15 Shandong Zhonghai Pharmaceutical CO. LTD Medicament for use in treating cardiovascular and cerebrovascular diseases
CN106852934A (zh) * 2017-01-06 2017-06-16 许勇男 一种治疗偏头痛药物组合物
CN110917208A (zh) * 2019-12-27 2020-03-27 浙江医院 硫酸化甘露葡萄糖醛酸六糖在防治动脉粥样硬化中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20090170810A1 (en) 2009-07-02
WO2008028410A1 (fr) 2008-03-13
CN1985847B (zh) 2011-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1985846B (zh) 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途
CN1985847B (zh) 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途
CN101889027B (zh) 低分子量海藻酸及其盐、应用、制法及药物组合物、食品
JP2911554B2 (ja) 抗ウィルス剤
CN110522761B (zh) 一种具有预防和治疗痤疮功效的生物多糖及其应用
JPH08500589A (ja) アストラガルス ポリサッカライド免疫調節剤
CN103864950B (zh) 一种低分子坛紫菜多糖铁复合物的制备方法及其应用
CN101028282B (zh) 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途
CN102234336A (zh) 一种岩藻半乳聚糖硫酸酯及其提取分离纯化方法与应用
CN101011412A (zh) 低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途
CN101306014B (zh) 低分子量褐藻多糖硫酸酯在糖尿病肾病药物制备中的用途
CN101317904A (zh) 乌梅提取物在抗畜禽病毒、细菌、支原体或衣原体的用途
CN110041441A (zh) 一种红花多糖、其制备方法及在抗肿瘤药物中的应用
CN1935154A (zh) 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途
CN100435805C (zh) 多糖硫酸酯作为制备抗流感病毒药物的应用
CN1169839C (zh) 一种枸杞多糖及其制备方法和应用
CN100562526C (zh) 低聚葡萄糖硫酸酯及其制备方法
CN1401365A (zh) 一种中药保健药物
CN102626418B (zh) 一种鹿衔草多糖在制备增强免疫力药物和保健食品中的应用
CN102973725A (zh) 香菇多糖胶囊
CN101011411A (zh) 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗肝脏疾病的药物中的用途
CN1169838C (zh) 乙酰甘露聚糖及其制备方法和应用
JPH0245501A (ja) 竹節ニンジン多糖およびその用途
KR20010040752A (ko) 에이즈 치료제
CN114617795B (zh) 一种包含怀地黄寡糖的组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111005

Termination date: 20211208