CN101306014B - 低分子量褐藻多糖硫酸酯在糖尿病肾病药物制备中的用途 - Google Patents
低分子量褐藻多糖硫酸酯在糖尿病肾病药物制备中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了分子量为15000-200000的低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备糖尿病肾病的药物中的用途。本发明中的低分子量褐藻多糖硫酸酯可以从海带、墨角藻、泡叶藻、昆布或绳藻中提取得到的褐藻多糖硫酸酯降解而得。
Description
技术领域
本发明涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制药用途，特别涉及低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗糖尿病肾病药物方面的用途。
背景技术
褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化多糖，存在于褐藻中，首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖，他将这种多糖命名为fucoidin，现根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan，中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解，它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖，以岩藻糖和硫酸基为主，随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。海带Fucoidan由岩藻糖、半乳糖、木糖、葡萄糖醛酸、阿拉伯糖等单糖组成。以岩藻糖和半乳糖为主，岩藻糖与半乳糖大概在3∶1。
褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂，不同褐藻中分离到的褐藻多糖硫酸酯其结构有很大差异。到目前为止，对来源于墨角藻(Fucus vesiculosus)和泡叶藻(Ascophyllum nodosum)的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多，墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α(1→3)糖苷键连接，硫酸化主要发生在C4位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α(1→3)和α(1→4)糖苷键。此外还有几种褐藻褐藻多糖硫酸酯的结构被报道。昆布(Eckloniakurome)褐藻多糖硫酸酯主要为α(1→3)连接，硫酸化在C4位。来源于枝管藻(Cladosiphonokamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖，硫酸化在C4位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。
墨角藻、泡叶藻褐藻多糖硫酸酯结构
昆布褐藻多糖硫酸酯结构
绳藻褐藻多糖硫酸酯结构
关于海带褐藻多糖硫酸酯的结构，多数的研究资料表明海带褐藻多糖硫酸酯主要是以α-(1→3)连接的L-岩藻糖组成，硫酸化发生在C4或C2位，而且部分研究显示存在部分(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。与上图中绳藻褐藻多糖硫酸酯结构有相似之处。但绳藻中有部分乙酰基。而且不同取代基团所占的比例也不一样。当然分子中还存在半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖，半乳糖可能参与了主链的组成，而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。
已有多篇文献公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备方法及其制 药用途。日本专利昭46-2248采用十六烷氯化吡啶或十六烷三甲基溴化铵与褐藻多糖硫酸酯反应成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶、中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酸酯。CN1129109A则公开了由干海带浸泡、数次过滤、二次乙醇提取、一次乙醇洗涤、配合调节PH范围等的碱凝析法。CN1344565A则公开了另一种制备方法，包括原料预处理、控温搅拌浸提、离心、浓缩、乙醇沉淀、无水乙醇脱水等步骤。CN1517356A则将岩藻聚糖硫酸酯配制成水溶液，加入过氧化氢、次氯酸或亚硝酸及其盐，将所得混合溶液加热，用截留分子量3000-5000的膜超滤，得到岩藻聚糖硫酸酯低聚糖。CN1560086A则公开了一种高硫酸根含量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法，用热水或酸水浸提褐藻，制得含褐藻聚糖硫酸酯的提取液，将该提取液浓缩至多糖的重量百分数为2-10％，调PH5-8，加入壳聚糖溶液搅拌，离心或过收集沉淀，将沉淀用于5-10倍盐溶液提取2-4次，离心或过滤收集清液，将该清液透析或超滤脱盐。CN1616494A以天然海藻硫酸多糖为原料，将海藻硫酸糖溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，控制反应温度，恒温降解时间为0.5-3hr，再透析或超滤，减压浓缩，制得4-100KDa的低分子量海藻硫酸多糖产物。另外，CN1670028A、CN1392160A、CN1197674A也分别公开了采用絮凝等方法制备海藻多糖。在本发明中，以上发明公开的内容均被全文引入本文作为参考。
此外，以上发明还公开了褐藻多糖硫酸酯以及低分子量褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、抗菌素病毒、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性，CN1547478A则公开了其在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途。
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)的三大微血管并发症之一，多数研究表明30％～60％糖尿病患者合并糖尿病肾病。在欧美，糖尿病已成为导致终末期肾病(ES2RD)的首位病因；国内随着DM患病率每年以0.1％的速度增加，因糖尿病导致的肾衰竭亦逐年增高且已成为影响糖尿病患者生存质量和致死的主要原因。同时由于本病伴有代谢紊乱及常合并较严重的心脑血管等并发症，其治疗远较一般肾病复杂。糖尿病肾病起病隐匿，早期常缺乏明显的临床表现，一旦发展到临床阶段，其病理和功能障碍不可逆转，并呈进行性发展，最终导致终末期肾病。蛋白尿是糖尿病肾病最主要的临床表现。有研究表明，I型糖尿病患者病程15年以上者有30％～40％发生肾病，II型糖尿病患者病程25年以上者有21％～26％出现微量蛋白尿。有效治疗糖尿病肾病，延缓肾功能的减退速度，是提高患者生活质量的重要措施。
任东升，李海剑，陶雅非等报道褐藻多糖硫酸酯对对处于氮质血症期的糖尿病肾病患者具有显著改善蛋白尿、纠正低蛋白血症、改善肾功能作用(任东升，李海剑，陶雅非.褐藻 多糖硫酸酯对糖尿病肾病患者的影响.医药论坛杂志2007年，28(4)：66-67)。但低分子褐藻多糖硫酸酯是褐藻多糖硫酸酯降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，经降解后的低分子褐藻多糖硫酸酯与褐藻多糖硫酸酯相比，其药理活性将产生较大变化。目前尚未有文献表明低分子量褐藻多糖硫酸酯在治疗糖尿病肾病方面的用途。
发明内容
本发明的目的是提供低分子量褐藻多糖硫酸酯在治疗糖尿病肾病方面的用途。
另一方面，本发明提供了含低分子量褐藻多糖硫酸酯的药物组合物。所述组合物中包含治疗有效量的低分子量褐藻多糖硫酸酯和至少一种药学上可接受的辅料。该组合物的给药方式可以是但不限于经静脉注射、口服、肌肉、皮下、皮肤表面、直肠内、局部注射等方式给药，其剂型可以但不限于是注射液、冻干粉针剂、注射微球、脂质体、片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、凝胶剂、贴片、膏剂等，其中优选注射液和冻干粉针剂。本领域技术人员根据现有技术以及制剂领域的公知常识可以方便地制备出所需剂型。
本发明中的低分子量褐藻多糖硫酸酯，是指将褐藻多糖硫酸酯通过某种合适的方式(降解方式包括但不限于酸降解法、碱降解法、酶降解法、物理降解法、自由基氧化降解法等)降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，其分子量较未降解褐藻多糖硫酸酯分子量低，具体的分子量范围可以是8000～100000，优选是8000～60000，更优选是8000～12000以及20000～40000，其中最佳为8000～12000。褐藻多糖硫酸酯可以来源于人工养殖的海带，也可以是野生褐藻马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布、泡叶藻或墨角藻。优选来源于海带。
本发明的组合物中，低分子量褐藻多糖硫酸酯的含量≥50％，优选为≥70％，更优选为≥90％，最佳是≥95％。单位制剂中褐藻多糖硫酸酯的含量可以是1mg～1000mg，优选10mg～800mg，更优选20mg～500mg，最优选20mg～300mg，最佳是30mg～100mg。
本发明的褐藻多糖硫酸酯可以按以下方式提取和纯化、分级：
1.提取
褐藻多糖硫酸酯可以用水、稀酸或氯化钙溶液提取，然后向提取液中加入氢氧化铅、氢氧化铝、乙醇或季胺盐类阳离子表面活性剂，都可使褐藻多糖硫酸酯沉淀出来，为了减少色素、蛋白质等的溶出，提取之前可以先以高浓度醇类或甲醛溶液处理藻体。
近年来也陆续有人采用微波提取、超声波提取以及高分子絮凝沉淀提取等方法。
2纯化
制备的粗褐藻多糖硫酸酯通常会含有部分水溶性褐藻胶、蛋白质、褐藻淀粉、色素等，需要进一步纯化，纯化方法有以下几种：
乙醇重沉淀：西出英一(西出英一等，日本水産学会誌，1982，48(12)：1771)对热水提取的粗褐藻多糖硫酸酯水溶液在0.05M MgCl2存在时，以20％乙醇沉淀除去作为杂质的水溶性褐藻胶。王作芸、赵学武(王作芸.赵学武.铜藻的褐藻糖胶、褐藻淀粉和褐藻胶的分离及提纯.水产学报.1985；9(1)：71)在研究铜藻中褐藻多糖硫酸酯时，将制得的粗褐藻多糖硫酸酯溶于水后，先后以4M CaCl2和30％乙醇沉淀去除褐藻胶，然后用80％乙醇沉出纯化的褐藻多糖硫酸酯。
季胺盐类沉淀法：利用阳离子表面活性剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)能与高分子电解质产生沉淀的性质使褐藻多糖硫酸酯沉淀下来。
在提取和纯化过程中，为除去溶液中的离子和小分子物质一般都采用透析的方法。也有人采用超滤分离方法以排除分子量较小的物质。有时为除去混杂在提取液中的褐藻淀粉和蛋白质，可采取酶消化法。Feury等(Fleury N and Lahaye M.Studies on by-products fromthe industrlal extration of alglnate 2.Chemieal structure analysis of fucans fromthe leach-water.J Appl Phycol，1993，5：605-610)在研究法国褐藻胶工业的副产品时就采用葡聚糖酶和alcalase来清除其中的褐藻淀粉和蛋白质。分离褐藻淀粉和褐藻多糖硫酸酯还可以采用离子交换树脂法，因为前者是电中性的，而后者为多聚阴离子形式。
3分级
由于褐藻多糖硫酸酯化学组分相当复杂，对制备出的粗褐藻多糖硫酸酯的色谱和电泳检查一般都呈现不均一性，因此人们逐步使用分级方法将混杂的多糖分成不同级分以进行深入研究常用的分级方法有两种：一种是乙醇分级沉淀，即利用不同的乙醇浓度沉淀出不同的级分，另一种是层析法，利用凝胶过滤柱层析和离子交换层析进行分级。离子交换层析法能将多糖分成荷电性不同的级分，凝胶过滤层析法则将多糖按照分子量大小进行分级。还可以采用超滤技术对褐藻多糖硫酸酯进行分级。
将褐藻多糖硫酸酯降解从而制备低分子量褐藻多糖硫酸酯的方法则可采用以下几种：
1.酸降解，在酸性条件下，酸性溶液能引起多糖中糖苷键的断裂，使多糖降解为低分子片段。控制酸的浓度、温度及时间可获得不同分子量大小的降解产物。多糖降解产品分子量分布较难控制，硫酸根含量变化较大。
2.碱解法，在碱性条件下，往往引起酸性多糖的改性及硫酸根的脱落，影响产品的活性， 因此不适用于海藻硫酸多糖。
3.酶解法，酶解法是利用专一性糖苷酶通过开裂多糖中的某一糖苷键来达到降解的目的。酶降解反应因其高度的专一性、高效性以及降解条件及过程易于控制，无副反应等，在多糖降解中已逐渐受到重视。但由于酶的专一性强，因此不具有广泛的适用性，而且酶生产周期长，容易失去活性，成本高。这些缺点都使得该法目前无法推广应用。
4.物理降解法，包括超声波和微波等方法。这两种方法由于能耗高，仪器设备条件要求高，样品处理量小，目前无法应用于工业生产。超声波辐射的结果表明，无论辐射时间长短，解聚分子量有个低限；而且，解聚物具有相当窄的分子量分布，
5.自由基氧化降解例如以过氧化氢降解法肝素所得产物的硫酸化程度较高，成本较低，具有较大的应用价值。
另外，本文中所引用专利公开的提取方法以及由这些方法制备的产品也可以被本领域技术人员任意地采用。
在本发明的一个具体实施方式中，低分子褐藻多糖硫酸酯是采用以下制备方法制备：将海带粉碎后以甲醛溶液浸泡过夜，添加蒸馏水沸水提取，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水流水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水，在0.05mol/L MgCI2存在下20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析、浓缩后75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。取适量海带褐藻多糖硫酸酯，溶于蒸馏水中；向该溶液中加入适量抗坏血酸和过氧化氢，混合均匀，在室温下搅拌反应，对反应液进行透析或超滤，除去残存的抗坏血酸和过氧化氢，将透析液或超滤液，进行减压浓缩，将浓缩液冷冻干燥。
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是，下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。
具体实施方式
实施例1褐藻多糖硫酸酯的制备
将海藻粉碎后以3.7％甲醛溶液浸泡过夜，然后添加蒸馏水沸水提取，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水流水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水，在0.05mol/L MgCI2存在下20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析、浓缩后75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的 褐藻多糖硫酸酯。按照上述方法制备四种海藻褐藻多糖硫酸酯，其化学组分分析如下表所示：
低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备(以下简称为“样品A”)
称取150g海带褐藻多糖硫酸酯，溶于10L蒸馏水中配成浓度为1.5％的溶液；向该溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，使它们的浓度分别达到5mmol/L，混合均匀，在室温下搅拌反应2小时，反应完毕后，对反应液进行透析并超滤，除去残存的抗坏血酸和过氧化氢，将超滤液进行减压浓缩，再将浓缩液冷冻干燥；制得低分子量褐藻多糖硫酸酯A；经检测该产物的数均分子量15kD，峰位分子量19kD，重均分子量30kD，分子量范围为20KD-40KD。化学组分分析结果：岩藻糖含量28.8％，硫酸根含量29.1％。
低分子量褐藻多糖硫酸酯的制备(以下简称为“样品B”)
称取150g海带褐藻多糖硫酸酯，溶于10L蒸馏水中配成浓度为1.5％的溶液；向该溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，使它们的浓度分别达到30mmol/L，混合均匀，在室温下搅拌反应2小时，反应完毕后，对反应液进行透析和超滤，除去残存的抗坏血酸和过氧化氢，将超滤液进行减压浓缩，再将浓缩液冷冻干燥；制得低分子量褐藻多糖硫酸酯B；经检测该产物的数均分子量6.9kD，峰位分子量7.7kD，重均分子量11kD，分子量范围为8KD-12KD。化学组分分析结果：岩藻量28.3％，硫酸根含量28.7％。
实施例2低分子量褐藻多糖硫酸酯注射剂的制备
取低分子量褐藻多糖硫酸酯50g，加入注射用水500ml，甘露醇50g，调PH值至7.0，分装，冷冻干燥。
实施例3低分子量褐藻多糖硫酸酯片剂的制备
取低分子量褐藻多糖硫酸酯50g，加入微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，混合，加入适量水，制软材，制粒，干燥。粒子加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合，压片，每片含低分子量褐藻多糖硫酸酯10-200mg。
实施例4低分子量褐藻多糖硫酸酯对糖尿病肾病的治疗作用
选用健康雄性Wistar种大鼠110只，体重190-220g，戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉，消毒后经背部切开皮肤，分离肌肉，完整摘除右侧肾脏(10只假手术组只进行手术操作，不摘除右侧肾脏)，然后缝合肌肉和皮肤，常规饲养2周后，用链尿佐菌素50mg/kg腹腔注射，48小时后，测定空腹血糖及尿糖。选用空腹血糖13～25mmol/L及尿糖强阳性的动物进行分组给药。把符合规定的大鼠随机均衡分为7组，除假手术对照组10只外，模型对照组、低分子量褐藻多糖硫酸酯(样品A)高剂量组(300mg/kg)、中剂量组(150mg/kg)、低剂量组(75mg/kg)、阳性药对照组(糖适平15mg/kg+洛丁新1.5mg/kg)，洛汀新(1.5mg/kg)组，均为12只，进行灌胃给药，灌胃容积均为1ml/100g体重，模型对照组、假手术对照组均灌胃给予等容量0.5％CMC，每天一次，每周7次，连续10周，观察并测定以下指标包括一般观察、24小时尿蛋白定量、血糖、血液尿液生化、微量成分以及肾脏脏器系数。所有实验数据以均值±标准差( 
)表示，应用t检验判断组间均数差异显著性。
试验结果：
假手术组大鼠体重增长明显，精神状态良好，动作自如，毛色正常；模型组大鼠明显消瘦，反应迟钝，竖毛，有4只出现白内障；低分子量褐藻多糖硫酸酯300和150mg/kg剂量组精神状态好于模型对照组，较少竖毛，反应较好，无白内障，75mg生药/kg剂量组和模型对照组比较，无明显差异，有1白内障出现；洛汀新组精神状态好于模型组，有2例白内障出现；洛汀新+糖适平组也明显好于模型对照组，1只动物有白内障。与模型对照组比较，各实验组动物体重未见明显差异。
与假手术组比较，给药后1、4、6、8、10周，模型组大鼠尿24小时尿量、尿蛋白定量均明显增加；给药后0、2、4、6、8、10周，模型组大鼠血糖明显升高；与模型组比较，低分子量褐藻多糖硫酸酯75、150和300mg/kg剂量组及各阳性对照组均从第六周开始明显减少24小时尿量，明显降低尿蛋白定量。低分子量褐藻多糖硫酸酯各治疗组在第8、10周明显降低大鼠血糖，糖适平+洛汀新组于第6、8、10周明显降低大鼠血糖，其它给药组对大鼠血糖均无明显影响。
与假手术组比较，模型组肌酐、尿素氮明显升高，各给药组对血肌酐均无明显影响，低分子量褐藻多糖硫酸酯各给药组对尿素氮、肌酐均有明显降低作用。低分子量褐藻多糖硫酸酯150、300mg/kg剂量组对尿肌酐有显著降低作用，并明显提高肌酐清除率。
肾脏系数：与假手术组比较，模型组大鼠肾脏肥大，脏器系数明显增大；与模型对照组比较，低分子量褐藻多糖硫酸酯300mg/kg和糖适平+洛汀新剂量组肾脏脏器系数明显减小。
具体实验结果见表1-6。
表3低分子量褐藻多糖硫酸酯对糖尿病肾病大鼠尿蛋白的影响( 
)
△△与假手术组比较P＜0.01 *：与模型组比较P＜0.05 **P＜0.01
表4低分子量褐藻多糖硫酸酯对糖尿病肾病大鼠血糖的影响 
)
△△与假手术组比较P＜0.01 *：与模型组比较P＜0.05 **P＜0.01
表5低分子量褐藻多糖硫酸酯对糖尿病肾病大鼠血肌酐、尿素氮的影响( 
)(n)
与模型组相比，P＜0.05 **P＜0.01
表6低分子量褐藻多糖硫酸酯对糖尿病肾病大鼠肾脏脏器系数的影响( 
)
| 组别 | 剂量 (g/kg) | 体重(g) | 肾脏重(g) | 肾脏系数 |
| 假手术 | 413.33±37.99 | 1.230±0.149 | 0.298±0.022 | |
| 模型 | 223.25±25.59△△ | 1.798±0.396△ | 0.818± 0.219△△ | |
| 低分子量褐 藻多糖硫酸 酯 | 75 150 300 | 221.63±22.65206.63±34.73251.88±55.81 | 1.477±0.269 1.458±0.180 1.401±0.278* | 0.672±0.139 0.726±0.163 0.571±0.138* |
| 洛汀新 | 1.5 | 221.00±41.91 | 1.325±0.261* | 0.622±0.176 |
| LMF | 150 | 210.13±59.69 | 1.491±0.375 | 0.769±0.302 |
| 糖适平+洛汀 新 | 15+1.5 | 203.57±33.18 | 1.168± 0.140** | 0.586±0.117* |
△与假手术组比较P＜0.05△△ P＜0.01
*：与模型组比较P＜0.05 **P＜0.01
Claims (7)
1.低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯是将褐藻多糖硫酸酯通过降解而制得的硫酸化多糖或寡糖类物质，低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为15000～200000。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为15000～100000。
3.根据权利要求1的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为15000～80000。
4.根据权利要求1的用途，其中所述的低分子量褐藻多糖硫酸酯分子量为15000～30000。
5.根据权利要求1的用途，其中所述的降解方式选自酸降解法、碱降解法、酶降解法、物理降解法、自由基氧化降解法。
6.根据权利要求1的用途，其中的褐藻多糖硫酸酯来源于海带。
7.根据权利要求1的用途，其中的低分子量褐藻多糖硫酸酯的剂型为注射剂、口服制剂、局部给药制剂或鼻腔给药制剂。
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