CN1980655A - 脂肪酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有发源于茶的黄烷－3－醇单体类或其酰基化物的脂肪酶抑制剂及添加该抑制剂的饮料食品、医药品。更具体地说，本发明是含有用【化学式1】 (式中，R1及R3分别独立，是H或OH，R2是H，R4是H、G、3MeG或p－cou，R5是H或G，R4'及R5'分别独立，是H或G，R4"是H或G，且G、3MeG及p－Cou分别是【化学式2】的基团)表示的黄烷－3－醇单体类或其酰基化物中的至少一种的脂肪酶抑制剂及添加了该脂肪酶抑制剂的饮料食品、医药品。

Description

脂肪酶抑制剂
技术领域
本发明提供含有来自茶的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物的脂肪酶抑制剂。
背景技术
近年来，随着日本人生活方式的欧美化，对高脂肪食物的摄取也向着增加的方向发展。根据平成11年日本国国民营养调查的报告显示，尽管对能量的摄取量在逐年减少，但其脂质能量比超过适合比率的25％、中性脂肪值和胆固醇值高的人的比例，60岁以上的占5～6成[日本国厚生劳动省平成11年国民营养调查结果的概要  临床营养2001；98(5)：577-588](日语原名；厚生労働省平成11年国民栄養調查結果の概要臨床栄養2001；98(5)：577-588)。
肥胖是现今社会最重大的疾病之一，其主要原因是脂肪摄取过剩。且脂肪摄取过剩不仅会造成肥胖，还可由肥胖引发糖尿病、高脂血症、高血压、动脉硬化等。针对此肥胖的治疗药物，在日本国内唯一被认可的是食欲抑制剂马吲哚(Mazindol)(日本注册商标「マジンド一ル」)，但有报告指出其具有口渴、便秘、胃部不适感、恶心呕吐等的副作用[临床评价1985；13(2)：419-459、临床评价1985；13(2)：461-515](日语原名；臨床評価1985；13(2)：419-459、日语原名；臨床評価1985；13(2)：461-515)。另外，在海外，通过抑制脂肪酶活性而具有抑制肠道吸收脂肪作用的赛尼可(Xenical)(日本注册商标「ゼニカル」)也作为肥胖改善药于市场销售，但还是有脂肪便、排便次数增加、软便、腹泻、腹痛等的副作用，所以很难说是安全的(Lancet 1998；352：67-172)。
为预防肥胖，虽然控制膳食减少摄取的热量是有效的手段，但必须接受严格的营养指导，所以在日常生活中的实行多数比较困难。因此，安全、健康地抑制来自膳食的脂肪被体内吸收，是治疗肥胖及其相关疾病或增进健康的现实而有效的方法。
在此背景下，被证明是既安全又对人体有效的指定保健食品的开发非常引人注目。至今为止，作为抑制餐后血清中性脂肪值上升的食品原料，已被销售的有通过抑制胰脂肪酶抑制脂肪吸收的珠蛋白水解物[J.Nutr.1988；128：56-60，日本临床·食粮学会志1999；52(2)：71-77健康·营养食品研究2002；5(3)：131-144](J.Nutr.1988；128：56-60、日语原名；日本臨床·食糧学会誌1999；52(2)：71-77、日语原名；健康·栄養食品研究2002；5(3)：131-144)、具有不同于甘油三酯的消化吸收特性的甘油二酯[J.Am.Coll.Nutr.2000；19(6)：789-796 Clin.Chim.Acta.2001；11(2)：109-117]、由鱼油提炼的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等的日本指定保健食品。
最近来自植物的抑制脂肪酶活性的物质也受到注目，特别是关于具有抑制脂肪酶活性的多酚类，已报到的有来自植物树皮的单宁(日本国特公昭60-11912)；豆科植物豆茶决明中含有的单宁类、类黄酮类及其糖苷(日本国特开平8-259557)；配合了绿茶中的主要成分表没食子儿茶素没食子酸酯及表儿茶素没食子酸酯的抑制脂质吸收的食品(日本国特开平3-228664)；含有青椒、丛生口蘑、南瓜、灰树花、羊栖菜、绿茶、乌龙茶等的水提取物的脂肪酶抑制剂(日本国特开平3-219872)；黄酮及黄酮醇类(日本国特开平7-61927)羟基安息香酸类(没食子酸)(日本国特开平1-102022)；三萜类化合物及其衍生物(日本国特开平9-40689)；罗望子的以原花青素为有效成分的抗肥胖剂(日本国特开平9-291039)等。且还已知葡萄籽提取物的脂肪酶抑制作用[Nutrition 2003；19(10)：876-879]；来自五层龙的多酚的脂肪酶抑制作用和对大鼠的抗肥胖作用(J.Nutr.2002；132：1819-1824)；乌龙茶提取物对小鼠的抗肥胖作用(Int.J.Obes.1999；23：98-105)等。
但是，如上所示已报导的来自植物的脂肪酶抑制剂还不能说效果十分显著。例如，某些植物的提取物即使有效果，但因其中含有的活性成分的量还不明确，且是起源于天然物质，所以很难维持稳定的脂肪酶抑制活性。而且来自嗜好性低的植物的抑制剂作为饮料食品利用时，还存在着影响其香味的问题。例如，在显示乌龙茶改善脂质的效果的报道中，报道了每日1330ml、饮用6星期市售的乌龙茶后，血液中中性脂肪值显著降低的结果[日本营养·食粮学会志1991；44(4)：251-259](日语原名；日本栄養·食糧学会誌1991；44(4)：251-259)；还有以单纯性肥胖症的男性女性102名为对象，连续6星期经口摄取乌龙茶(2g×4/日)，其结果67％的被验者体重减少了1kg以上，而且血液中中性脂肪值呈高值的被验者在摄取乌龙茶后表现出了显著的改善效果[日本临床营养学会杂志1998；20(1)：83-90]  (日语原名；日本臨床栄養学会雑誌1998；20(1)：83-90)。如此大量饮用乌龙茶虽有效果，但在日常生活中很难持续。并且，即使提供单纯浓缩的乌龙茶，也会因苦味、涩味过强，咖啡因量增加而成为不现实的方法。
【专利文献1】
日本国特公昭60-11912
【专利文献2】
日本国特开平8-259557
【专利文献3】
日本国特开平3-228664
【专利文献4】
日本国特开平3-219872
【专利文献5】
日本国特开平7-61927
【专利文献6】
日本国特开平1-102022
【专利文献7】
日本国特开平9-40689
【专利文献8】
日本国特开平9-291039
【非专利文献1】
日本国厚生劳动省“平成11年国民营养调查结果”的概要(日语原名；厚生労働省[平成11年国民栄養調查結果」的概要)
【非专利文献2】
临床营养2001；98(5)：577-588(日语原名；臨床栄養2001；98(5)：577-588)
【非专利文献3】
临床评价1985；13(2)：419-459、临床评价1985；13(2)：461-515(日语原名；臨床評価1985；13(2)：419-459、日语原名；臨床評価1985；13(2)：461-515)
【非专利文献4】
Lancet 1998；352：67-172
【非专利文献5】
J.Nutr.1988；128：56-60，1988
【非专利文献6】
日本临床·粮食学会志[日语原名；日本臨床·食糧学会誌1999；52(2)：71-77]
【非专利文献7】
健康·营养食品研究2002；5(3)：131-144
[日语原名；健康·栄養食品研究2002；5(3)：131-144]
【非专利文献8】
J.Am.Coll.Nutr.2000；19(6)：789-796
【非专利文献9】
Clin.Chim.Acta.2001；11(2)：109-117
【非专利文献10】
Nutrition 2003；19(10)：876-879
【非专利文献11】
J.Nutr.2002；132：1819-1824
【非专利文献12】
Int.J.Obes.1999；23：98-105
【非专利文献13】
日本营养·粮食学会志1991；44(4)：251-259
[日语原名；日本栄養·食糧学会誌1991；44(4)：251-259]
【非专利文献14】
日本临床营养学会杂志1998；20(1)：83-90
[日语原名；日本臨床栄養学会雑誌1998；20(1)：83-90]
【非专利文献15】
Chem.Pharm.Bull 1987；35(2)：611-616
【非专利文献16】
Chem.Pharm.Bull 1989；37(12)：3255-3563
发明内容
本发明着眼于嗜好性高的茶中含有的成分，提供含有发源于茶的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物中至少一种的脂肪酶抑制剂。
本发明还提供添加了上述脂肪酶抑制剂，嗜好性高且可降低血液中中性脂肪、增进健康的饮料食品。
本发明进一步提供含有上述脂肪酶抑制剂，抑制来自膳食的脂肪的吸收，抑制血液中中性脂肪上升的医药组合物。
作为解决上述课题的手段，从茶中寻找抑制脂肪吸收时必需的胰脂肪酶的成分，评价其中存在的种种多酚的脂肪酶抑制活性，并证实了黄烷-3-醇单体类或其酰基化物具有强的脂肪酶抑制活性。
更具体地说，本发明脂肪酶抑制剂的特征在于，含有用下式：
【化学式1】
或
(式中，R1及R3分别独立，是H或OH，R2是H，R4是H、G、3MeG或p-cou，R5是H或G，R4’及R5’分别独立，是H或G，R4”是H或G，且G、3MeG及p-Cou分别是下式：
【化学式2】
的基团)
表示的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物中的至少一种。
优选的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物，从含有(-)-表阿夫儿茶精3-O-没食子酸酯((-)-epiafzelechin 3-O-gallate)(化合物1)、(-)-表儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-epicatechin 3-O-gallate)(化合物3)、(-)-表儿茶素3-O-(3’-O-甲基)-没食子酸酯((-)-epicatechin 3-O-(3’-O-methyl)-gallate)(化合物4)、(-)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-epigallocatechin 3-O-gallate)(化合物6)、(-)-表没食子儿茶素3，5-二-O-没食子酸酯((-)-epigallocatechin 3，5-di-O-gallate)(化合物7)、(-)-表没食子儿茶素3-O-p-coumaroate((-)-epigallocatechin 3-O-p-coumaroate)(化合物8)、(-)-儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-catechin 3-O-gallate)(化合物10)、(-)-没食子儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-gallocatechin 3-O-gallate)(化合物12)、没食子儿茶素3，5-二-O-没食子酸酯(gallocatechin 3，5-di-O-gallate)(化合物13)、8-C-抗坏血酸-(-)-表没食子儿茶素(8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin)(化合物14)、及8-C-抗坏血酸-(-)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯(8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin 3-O-gallate)(化合物15)的群中选择。根据脂肪酶抑制活性的强度特别优选(-)-epigallocatechin3，5-di-O-gallate(化合物7)。
本发明的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物有市售商品，也可从市售的绿茶、红茶、乌龙茶等天然材料中提取获得。例如，如Chem.Pharm.Bull1987；35(2)：611-616、Chem.Pharm.Bull 1989；37(12)：3255-3563中的报道，从乌龙茶茶叶中精制黄烷-3-醇(flavan-3-ol)成分，确认了儿茶素和其酰基化物的存在。gallocatechin3，5-di-O-gallate可根据本说明书实施例2中所述的方法获得。
脂肪酶抑制剂
本发明的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物，可不包含其他成分单独作为脂肪酶抑制剂使用，或也可与溶剂、固体载体同时作为脂肪酶抑制剂使用。考虑到溶剂或载体作为下述饮料食品及/或医药品使用，所以优选可安全地作为食品或医药品使用的物质。本发明的脂肪酶抑制剂具有种种用途，例如用于试验研究，用作预防中性脂肪积累的食品、医药品的有效成分。
脂肪酶抑制活性的测定方法
本发明的脂肪酶抑制剂对脂肪酶、特别是胰脂肪酶有强抑制作用。其抑制活性可按照实施例1中具体记载的方法测定。
含有脂肪酶抑制剂的饮料食品
将含有本发明的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物的脂肪酶活性抑制剂作为抑制脂肪酶活性的成分添加于饮料食品中，可防止伴随进餐时脂肪成分的摄取使血液中中性脂肪产生不期望的上升，及/或可降低已上升了的血液中的中性脂肪。饮料食品的优选例为日常摄取的饮料食品，例如绿茶、麦茶、乌龙茶、红茶、咖啡、运动饮料、饮料水、调料、调味汁。但饮料食品只要是通常食用的饮料食品即可，可为清凉饮料、鸡尾酒、啤酒、威士忌、烧酒、葡萄酒、清酒、调料、调味汁、调味米、加工食品、方便食品、软罐头食品、巧克力、鲜奶油、西式糕点、乳制品、健康食品、营养补助食品等。
饮料食品中本发明脂肪酶活性抑制剂的添加量，每餐黄烷-3-醇单体类或其酰基化物的摄取量为0.1mg～10g。但因本发明的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物来自食品，安全性非常高，所以在饮料食品中的添加量实际上无上限。
含有脂肪酶活性抑制剂的医药品
含有本发明黄烷-3-醇单体类或其酰基化物的脂肪酶抑制剂，可抑制来自膳食的脂肪的吸收，可用作防止不期望的血液中中性脂肪上升及/或使其降低的药剂的有效成分。优选的药剂为经口投药的药剂，例如保健饮料、片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖果、滴丸剂等。药剂中含有的本发明化合物的量，1次服用量为0.1mg～10g。
因本发明医药品的脂肪酶活性抑制成分安全性高，所以长期服用也很安全。因此，为防止或消除生活习惯病所引起的肥胖，可日常服用。
本发明可提供添加含有来自茶叶的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物中至少一种的脂肪酶抑制剂后，既不损坏香味，嗜好性高，又可降低中性脂肪、增进健康的饮料食品。为抑制食用脂肪的吸收，优选与膳食同时摄取，所以强化了从茶中获得的有效成分的饮料具有重大意义。特别是通过增强这些成分，可开发能降低中性脂肪的茶。
附图说明
图1表示实施例3中用于评价脂肪酶抑制活性的化合物的化学结构式。
实施例
实施例1  脂肪酶抑制活性的测定
脂肪酶活性的测定使用底物中荧光性的4-甲基伞形酮的油酸酯(4-UMO)，通过测定由反应生成的4-甲基伞形酮的荧光进行。
测定时，缓冲液使用含有150mM NaCl、1.36mM CaCl2的13mM Tris-HCl(pH值为8.0)。将底物4-UMO(Sigma公司制)，其为将配制的0.1M的DMSO溶液用上述缓冲液稀释1000倍的产物，和脂肪酶，其为将猪胰脂肪酶(Sigma公司制)同样用上述缓冲液制成400U/ml溶液的产物用于酶测定。
酶反应在25℃条件下，在96孔酶标板中添加、混合50μl的4-UMO缓冲液溶液和25μl的蒸馏水(或试样水溶液)后，由添加25μl的脂肪酶缓冲液溶液使反应开始。反应进行30分钟后，添加100μl的0.1M柠檬酸缓冲液(pH值为4.2)使反应停止，将反应生成的4-甲基伞形酮的荧光(激发波长355nm、发射波长460nm)用荧光分析仪(Labsystems公司制Fluoroskan Asent CF)测定。
被测试样的抑制活性，相对于对照(蒸馏水)的活性，以抑制50％的试样量作为IC50(μM)求出。
测定样品
(-)-epicatechin(化合物2)、(-)-epicatechin 3-O-gallate(化合物3)、(-)-epigallocatechin(化合物5)、(-)-epigallocatechin 3-O-gallate(化合物6)、(+)-catechin(化合物9)、(-)-catechin 3-O-gallate(化合物10)、(+)-gallocatechin(化合物11)、(-)-gallocatechin 3-O-gallate(化合物12)由和光纯药工业株式会社购入。
(-)-epiafzelechin 3-O-gallate(化合物1)、(-)-epicatechin 3-O-(3’-O-methyl)-gallate(化合物4)、(-)-epigallocatechin 3，5-di-O-gallate(化合物7)、(-)-epigallocatechin 3-O-p-coumaroate(化合物8)、按照Chem.Pharm.Bull 35(2)，611-616(1987)分离，8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin(化合物14)、8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin 3-O-gallate(化合物15)按照论文Chem.Pharm.Bull 37(12)，3255-3563(1989)分离。gallocatechin 3，5-di-O-gallate(化合物13)用实施例2的方法精制。
实施例2
将可可茶( Camellia ptilophylla)的叶片(干燥物)100g用2000ml热水(90℃)提取4分钟，使用上述冻干品进行以下精制。将冻干粉末的1％水溶液吸附于Sep-Pak C18 Cartridge(5ml，Waters制)，用水洗涤后，将由乙腈洗脱的组分冷冻干燥。将此组分250mg注入Develosil C30-UG-5(20mm×250mm、野村化学株式会社制)，在0.05％TFA存在下，用5-30％乙腈的直线梯度(5ml/min、180min)洗脱，边监控A280nm的吸收边进行分离。将所得到的组分再注入YMC-Pak ODS(20×250mm、YMC株式会社制)，在0.1％TFA存在下，用20-25％乙腈的直线梯度(6ml/mim、60min)洗脱精制，获得gallocatechin 3，5-di-O-gallate(13)。
实施例3  儿茶素类的脂肪酶抑制活性
儿茶素类及酰基化儿茶素类的脂肪酶抑制活性如表1所示。图1记载了用于评价的化合物的化学结构式。
表1
各种多酚的脂肪酶抑制活性
                compound   IC50(μM)
  Flavan-3-ols
  (-)-epiafzelechin 3-O-gallate(1)(-)-epicatechin(2)(-)-epicatechin 3-O-gallate(3)(-)-epicatechin 3-O-(3′-O-methyl)-gallate(4)(-)-epigallocatechin(5)(-)-epigallocatechin 3-O-gallate(6)(-)-epigallocatechin 3，5-di-O-gallate(7)(-)-epigallocatechin 3-O-p-coumaroate(8)(+)-catechin(9)(-)-catechin 3-O-gallate(10)(+)-gallocatechin(11)(-)-gallocatechin 3-O-gallate(12)(-)-gallocatechin 3，5-di-O-gallate(13)8-C-ascorbyl(-)-epigallocatechin(14)8-C-ascorbyl(-)-epigallocatechin 3-O-gallate(15)     2.582＞200.4520.680＞200.3490.0980.885＞200.543＞200.4370.2130.6460.791
茶中存在的主要儿茶素类(2，3，5，6，9，10，11，12的8种)中，显示了脂肪酶抑制活性的是没食子酸形成酯键的flavan-3-ol类、3，6，10，12的4种。特别是茶叶中含量最多的(-)-epigallocatechin 3-O-gallate(EGCG：6)在这些儿茶素类中显示了最强的活性。EGCG中另1分子没食子酸结合的(-)-epigallocatechin 3，5-di-O-gallate(7)显示了EGCG的约3.5倍的活性，(-)-gallocatechin 3-O-gallate(GCG：12)又1分子的没食子酸结合的gallocatechin 3，5-di-O-gallate(13)显示了GCG的约2倍的活性。分子内不具有如(+)-catechin的没食子酸酯基团的物质不显示脂肪酶抑制活性，而且没食子酸酯基团越多活性越强，由上可表明表达活性时分子内没食子酸酯基团的存在是非常必要的。

Claims (7)

1.脂肪酶抑制剂，其含有用下式：
【化学式1】
或
Figure A2005800222720002C2
(式中，R1及R3分别独立，是H或OH，R2是H，R4是H、G、3MeG或p-cou，R5是H或G，R4’及R5’分别独立，是H或G，R4’’是H或G，且G、3MeG及p-Cou分别是下式：
【化学式2】
的基团)
表示的黄烷-3-醇单体类或其酰基化物的至少一种。
2.权利要求1中所述的脂肪酶抑制剂，其中，黄烷-3-醇单体类或其酰基化物从含有
(-)-表阿夫儿茶精3-O-没食子酸酯((-)-epiafzelechin 3-O-gallate)、
(-)-表儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-epicatechin 3-O-gallate)、
(-)-表儿茶素3-O-(3’-O-甲基)-没食子酸酯((-)-epicatechin 3-O-(3’-O-methyl)-gallate)、
(-)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-epigallocatechin 3-O-gallate)、
(-)-表没食子儿茶素3，5-二-O-没食子酸酯((-)-epigallocatechin 3，5-di-O-gallate)、
(-)-表没食子儿茶素3-O-p-coumaroate((-)-epigallocatechin 3-O-p-coumaroate)、
(-)-儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-catechin 3-O-gallate)、
(-)-没食子儿茶素3-O-没食子酸酯((-)-gallocatechin 3-O-gallate)、没食子儿茶素3，5-二-O-没食子酸酯(gallocatechin 3，5-di-O-gallate)、8-C-抗坏血酸-(-)-表没食子儿茶素(8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin)、及
8-C-抗坏血酸-(-)-表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯(8-C-ascorbyl-(-)-epigallocatechin 3-O-gallate)的群中选择。
3.权利要求2中所述的脂肪酶抑制剂，其中，黄烷-3-醇单体类的酰基化物是表没食子儿茶素3，5-二-O-没食子酸酯(epigallocatechin 3，5-di-O-gallate)。
4.饮料食品，其添加了权利要求1～3中任一项所述的脂肪酶抑制剂。
5.权利要求4中所述的饮料食品，其中，饮料食品从含有茶饮料、清凉饮料及健康食品的群中选择。
6.医药组合物，其含有权利要求1～3中任一项所述的脂肪酶抑制剂。
7.权利要求6中所述的医药组合物，其用于抑制来自膳食的脂肪的吸收。
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