CN1875094A - 包含益生菌的稳定组合物 - Google Patents

包含益生菌的稳定组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1875094A
CN1875094A CNA2004800322531A CN200480032253A CN1875094A CN 1875094 A CN1875094 A CN 1875094A CN A2004800322531 A CNA2004800322531 A CN A2004800322531A CN 200480032253 A CN200480032253 A CN 200480032253A CN 1875094 A CN1875094 A CN 1875094A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
dried
dried bacteria
bacteria composition
bacterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800322531A
Other languages
English (en)
Inventor
G·J·玛雅特
D·L·沙博诺
K·I－T·赖特
M·哈利赛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Ltd
PrecisionBiotics Group Ltd
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Ltd
Alimentary Health Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34552077&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1875094(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Procter and Gamble Ltd, Alimentary Health Ltd filed Critical Procter and Gamble Ltd
Publication of CN1875094A publication Critical patent/CN1875094A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/04—Preserving or maintaining viable microorganisms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

提供了包含大于10％的干细菌浓缩物的稳定干细菌组合物，所述干细菌浓缩物具有至少1×108cfu/g的细菌浓度。所述组合物具有改善的稳定性。还提供了包装干细菌组合物、单位剂量组合物和制造本发明所述的组合物的方法。

Description

包含益生菌的稳定组合物
技术领域
本发明涉及稳定的具有低水活度的干细菌组合物。本文所述的组合物具有长期稳定性和益生菌活性。
发明背景
最近，使用益生菌和包含这些物质的组合物治疗多种疾病已经变得日益常见。益生菌可以是细菌或者其纯化部分，它们提供对使用对象的有益效果，例如减轻或预防疾病。当多种益生菌共存的时候，包含这些物质，尤其是活的益生菌细胞的组合物，趋于不稳定。例如，益生菌的干浓缩物已经以牛奶或其它水相悬浮液的形式被施用于哺乳动物。然而，除非这些组合物在冷冻条件下被储存并配制，为了保证足够高百分比的被施用细胞在给药时保持存活，以前必须由干燥浓缩物在使用前立即制备悬浮液，或者以粉末或胶囊的形式直接服用干燥浓缩物。
尽管人们认识到干燥细菌浓缩物提供一些稳定性有益效果，但这些仍未提供完全合适的稳定性和使用上的便利。关于包含益生菌的组合物的一个主要问题是组合物中可利用的水的含量。在包含干燥细菌浓缩物的包含益生菌组合物中，中到高含量的水使得储存期间的干燥细菌仍能够继续代谢。这种代谢导致酸性代谢物和其它分子的产生，以及益生菌自身存活的衰减和降低，这致使此组合物“失效”或者被污染，并因此不适于服用或变得无效。多种赋形剂和相似的悬浮液物质已经被用于尝试把包含益生菌的组合物中的水锁藏起来，并都取得了不同程度的成功。例如US4,518,696公开了一种稳定的液体细菌组合物，它由动物益生菌乳酸杆菌的干燥活细胞和热解法二氧化硅的混合物组成，此混合物具有小于0.20的水活度，分散在无水的向日葵籽油中。尽管有这些进展，但干燥细菌组合物的长期储存稳定性远不是最佳的，甚至对最稳定的菌株来说也是如此。几种菌株仍然需要在5℃或更低的条件下储存，并且即使如此，长期稳定性仍无法保证。
因此，存在对改善的益生菌组合物的需要，它具有改善的稳定性和活益生菌的增加的递送。具体地讲，存在对提供稳定益生菌组合物的需要，它包含以前在室温条件下很难长期储存的菌株。
发明概述
本发明提供干燥细菌组合物，它包含至少10％的干燥细菌浓缩物，有至少1×108cfu/g，此组合物具有小于0.5的水活度。此组合物在5℃和室温条件下，以大量粉末、胶囊包封形式或其它相似形式有改善的长期稳定性。本发明也提供了包装的干细菌组合物和本发明的组合物的制造方法。
附图概述
图1：25℃下随时间的贮存稳定性取决于起始细菌浓度，起始细菌浓度以2×1010、2×108和2×104cfu/g下用Mannogem EZ(SDM)或者Neosorb 20/60(新)以50/50细菌混合物的菌落形成单位每克(cfu/g)进行测量。
发明详述
除非另外指明，本文所有关于全体组合物的重量、量度和浓度均在25℃测量。
在发明详述中所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用并不可理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。
除非另外指明，本发明涉及的所有组合物的百分数均为重量百分数且所有比率均为重量比率。
除非另外指明，所有分子量均为重均分子量。
除了提出的实际测量值的具体实施例之外，本文所参考的数值应视为受单词“约”限制。
本文所用的缩写“cfu/g”是指“菌落形成单位每克”，它利用European Pharmacopoeial Methods，2003，Section 2.6.12的一部分提供的方法进行测量。
本文所用“干细菌组合物”包括以总组合物重量计，在室温下包含的液体物质小于20％，优选小于10％，更优选小于8％，还更优选小于6％的组合物。
本文所用的“结合水”是指被较大的分子如羧基、羟基和氨基中的不同化学基团牢固保持住的水分子。
本发明提供具有小于0.5的水活度(一种结合水从分子中解吸的能力的量度)的干细菌组合物。优选地，本发明的组合物的水活度小于0.4，更优选小于0.25，还更优选小于0.15。甚至更优选地，如本发明所述的组合物的水活度小于0.1。水活度能使用本领域的技术人员已知的方法进行测定。本文中水活度使用NovaSina TH200水活度测定计，在25℃下被测定。简单地讲，此测定计使用校正盐进行校正。需测量的样本在测定计中是温度平衡的，在达到平衡后(典型的10至20分钟)水活度被测定，以百分比相对湿度(％RH)除以100表示。
已经发现，通过减少干细菌组合物的水活度，它们的稳定性能被改善。不受理论的限制，已令人惊讶地发现，通过增加干细菌浓缩物的浓度(活细胞的数量)和组合物中干细菌浓缩物相对于其它组分的比例(以总组合物重量计)，能够减少本发明组合物的水活度并因此增加组合物的稳定性。此外，不受限制，据信当本发明的组合物与一种具有低水含量和低水活度的稳定剂组合使用时，它具有整体较低的水含量，并且水在组合物中存在的形式是牢固地结合到其载体分子上。
不受理论的限制，据信干细菌浓缩物能被视为一种非晶形固体，它有能影响体系稳定性的玻璃化转变温度(Tg)。Tg决定一种组合物从动力学稳定固体、玻璃相至热力学稳定液态/橡胶态的相变。对储存稳定性来说，动力学稳定相(即玻璃相)是优选的，因为其反应速率和扩散速率比液态/橡胶态相低得多。此外，已经认识到结合水分子较容易解吸并用于液态/橡胶态中的生物化学代谢。一种体系的水活度和含量相反地影响Tg；水活度或含量越高，Tg越低。因此，通过减少体系的水活度或含量，Tg升高，并且体系本身的稳定性增加。因此控制干细菌浓缩物和任何填充剂物质对整体水活度的作用，并因此控制组合物的Tg能改善组合物作为一个整体的稳定性。还令人惊讶地发现，干细菌自身具有低的水活度。因此，已发现使用高含量(即以干细菌组合物重量计至少10％)的干细菌浓缩物，其中所述浓缩物具有高浓度的细菌(至少1×108cfu/g)，当与包含或者较低量的干细菌浓缩物或者具有较低细菌数的浓缩物的组合物相比较时，能通过保持低的水含量和水活度来稳定组合物。
此外，优选的是包含干细菌浓缩物的总干细菌组合物是无水的。本文所用“无水的”是指组合物具有小于20％的水含量。不受理论的约束，据信本发明具有小于20％的水含量，同时具有低水活度的干细菌组合物具有改善的稳定性，这是由于在组合物中可利用的水的含量低，并且由于组合物中水存在的形式是牢固结合到其载体分子上这一事实。水含量能使用本领域的技术人员已知的方法测定。本文中水含量使用购自TAInstruments的TGA Thermal Gravimetric Analyser和相关的软件进行测定。分析仪方法被设定在室温下(25℃)平衡，然后通过温度以20℃每分钟的线性斜坡增加到最后温度105℃，随后通过保持在105℃20分钟。数据使用与分析仪一起提供的分析程序进行分析，并且样本的水含量以样本质量百分比的形式被测定。更优选地本发明的干细菌组合物有小于10％的水含量，还更优选小于8％。
不受理论的约束，据信通过使用高含量的干细菌浓缩物，干细菌浓缩物能作为大的贮存器以结合任何组合物中可利用的水。通过这样做，任何组合物中存在的水通过大量的干细菌浓缩物被分散，因此不会将组合物的Tg降低至足以在储存温度下转变成较不稳定的液体/橡胶态的程度，并因此维持组合物的稳定性。
本发明的组合物包含以总组合物的重量计至少10％的干细菌浓缩物，优选至少30％，更优选至少50％。本文所用术语“干细菌浓缩物”包括细菌的发酵培养物，它已经被本领域的技术人员已知的工艺如离心法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或它们的组合进行了浓缩，以产生一种干浓缩细菌产品，它包含高数量的能被加入到本发明组合物的细菌细胞。在被加入到本发明的组合物之前，干细菌浓缩物包含的细菌含量为至少1×108cfu/g，优选为1×108至1×1014cfu/g，更优选为1×1010至1×1014cfu/g。干细菌浓缩物中存在的细菌可以是活的(即“活着的”)或被杀死的细菌培养物。浓缩物中存在的细菌优选是活的。本文所用术语“活的”是指至少50％，优选至少60％，更优选至少75％，还更优选至少90％的存在细菌能够使用本领域技术人员已知的标准细菌平板培养法形成菌落。
为了测定干细菌浓缩物的含量以及其中的细菌浓度，可以使用本领域技术人员已知的方法。例如，为了测定干细菌组合物中存在的干细菌浓缩物的量，组合物能混和在已知体积的合适稀释剂如磷酸盐缓冲盐水中溶解。然后一种最初的显微评估能在合适的稀释液中进行以评估物质的状态。本领域的技术人员已知的细菌计数技术可以被使用，例如标准平板计数法、荧光技术如流式细胞分析术和D-计数法、Neubauer计数器计数法(另外以血球计为人们所知)结合染色如结晶紫或相差显微镜测试法。干细菌组合物中的干细菌浓缩物对其它存在物质的相对比例可以通过从组合物总干重中减去赋形剂、稳定剂或其它物质的质量进行估计。这些物质(即非干细菌浓缩物)可以使用多种本领域的技术人员已知的技术进行分离。例如，可溶解的物质可以被溶解并然后过滤或离心，随后上清液被干燥，并且干物质被称重。不溶解的物质可以通过本领域的技术人员已知的密度梯度离心法进行分离。取决于制剂，技术人员将选择那些导致正确的并精确的测定组合物中存在的干细菌浓缩物的浓度和含量的方法。
干细菌浓缩物可包含其它物质如营养物质、细菌分泌物和其它可溶解的物质，它们存在于干燥前的细菌发酵培养物中。以干燥细菌浓缩物的重量计，优选地这些物质存在的含量为小于20％，更优选小于10％。此外，为了增加干细菌浓缩物中细菌的浓度，优选在干燥前离心或过滤包含细菌的培养基，以从培养基中分离细菌。通过在干燥前移除大多数液体，多数的可溶解营养物质和其它物质将被移除并因此不存在于干细菌浓缩物中。这对增加浓缩物中细菌的相对比例而言是理想的，同样对避免任何细菌毒素或其它这种不适于哺乳动物服用的物质过多地污染干细菌浓缩物也是理想的。
细菌可以在液体培养基中生长为所需细菌的纯的(单菌株)或混和的(多菌株)培养物，这种培养基提供所涉及的培养物的令人满意的生长。这种培养基可以由蛋白质或蛋白质片段、多种可发酵的碳水化合物、生长刺激物、无机盐、缓冲液等组成；或者此培养基可以是无菌的全脂奶、脱脂奶、乳清、或其它天然基质、或它们的组合。在接种后，培养物被允许在通常最优的时间和温度培养条件下生长。取决于生长的生物体，培养时间可以为4至48小时，且温度可以为15℃至50℃。也可能需要控制pH和溶解氧。在获得令人满意的生长之后，培养基中的培养物被冷却至0℃至15℃之间。
通常用于获取干细菌浓缩物的方法依照已知的培养这种细菌的程序被进行。在合适培养基中令人满意的细菌数量已经被获得之后，肉汤的pH可能低于制备干燥产品所需的pH。典型地，最终pH将为4.4至5.4。在发酵肉汤干燥之前，加入一种碱性试剂如氢氧化钠以上调pH至对细菌稳定性更适合的pH，是有利的。通常如以前已知的，上调pH至中性(pH 7)是理想的，调节至少至pH 5.8。可使用任何可接受的食用碱[NaOH、KOH、NH40H、Ca(OH)2，等等]。调节pH至约6.0至6.5是优选的。经由具体的实施例，pH可以通过加入氢氧化钠被提高至约pH 6.2。其它添加剂将被掺入到培养基中，将影响它的pH，例如本发明的稳定性增强剂，为方便起见pH调节可最后被进行。
在细菌浓缩物通过冷冻干燥法被干燥的情况下，在干燥前把一种防冷冻剂掺入到发酵培养物中是需要的。合适的已知防冷冻剂包括肌醇、山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、玉米糖桨、DMSO、淀粉和所有类型的改性淀粉、PVP、麦芽糖、或者其它的单糖和二糖。加入含量可以是每升培养物1.0至300克，取决于具体的试剂。一种有效的量应该被用于最小化冷冻时的细胞伤害。此外，干细菌浓缩物需要被充分干燥以降低水含量至小于20％，优选小于10％，更优选小于8％，还更优选小于6％。理想的是选择一种防冷冻剂以使干细菌浓缩物有低的水活度，优选小于0.5。在使用不同的干燥方法的情况下，例如使用热干燥程序，防冷冻剂将不被使用，并且通常可以使用多种用于干燥细菌或辅助生物材料至粉末的程序中的任何一种。这些包括冰冻干燥法、喷雾干燥法、滚筒和/或真空盘干燥法。在实际应用本发明的过程中，优选的干燥程序是冰冻干燥法或喷雾干燥法。
干细菌浓缩物可以包含任何口服时对服用动物无害的细菌家族、类、种或菌株，优选那些无害的菌株，优选一种益生菌，在哺乳动物口服之后，更优选地在人或伴侣动物口服之后。如上文所指出，细菌可能产生毒素和其它对哺乳动物尤其是人类有害的分子。当任何细菌在本发明的组合物中可能被稳定的时候，优选地此组合物适于哺乳动物服用。优选地，此细菌包含乳酸菌。本文适用的乳酸菌的非限制性实施例包括以下菌株：乳酸链球菌、乳脂链球菌、双乙酰链球菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、瑞士乳酸杆菌、双歧乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌、嗜热乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、长双岐杆菌、婴儿双岐杆菌、双岐双岐杆菌、和啤酒片球菌菌株、或者它们的混合物，优选唾液乳杆菌、婴儿双岐杆菌、或它们的混合物。
作为一种非限制性实施例，优选从切除并洗涤的人类胃肠道分离出的双岐杆菌菌株，如在WO 00/42168中公开的菌株。更优选被指定为UCC35624的婴儿双岐杆菌菌株，该菌株在1999年1月13日被存放在National Collections of Industrial and Marine Bacteria Ltd.(NCIMB)并给予编号为NCIMB 41003时被描述。
作为另一个非限制性实施例，优选从切除并洗涤的人类胃肠道分离出的唾液乳杆菌菌株，如在WO 98/35014中描述的菌株。更优选被指定为UCC 1和UCC 118的唾液乳杆菌菌株，该菌株在1996年11月27日被存放在National Collections of Industrial and Marine Bacteria Ltd(NCIMB)并分别给予编号为NCIMB 40830和NCIMB 40829时被描述。
任选组分
本发明的干细菌组合物可以进一步包含一种稳定剂。优选地，干细菌组合物包含一种高含量干细菌浓缩物和一种即有低水含量又有低水活度的稳定剂的组合，此体系的总Tg被保持尽可能的高，因此导致组合物较稳定。当体系的水活度或含量未增加到足以减少体系稳定性的时候，稳定剂在本发明中被用以稳定填充剂或增量剂。优选地，本发明的稳定剂包含一种或多种当水含量为10％时具有小于0.5的水活度的物质。优选地，稳定剂具有小于0.4的水活度，更优选小于0.25，还更优选小于0.15。稳定剂的水含量优选小于10％，更优选小于8％，还更优选小于6％。在组合物将被胶囊包封的情况下，稳定剂优选地具有小于0.4的水活度，更优选小于0.15，和小于8％的水含量，更优选小于6％。不受理论的约束，据信由于胶囊包封过程可能导致与单独干批量组合物相比较时更多的水进入组合物，因此组合物在胶囊包封之前需要尽可能地干燥。
本发明的组合物优选包含以组合物的重量计1％至90％的稳定剂，更优选10％至70％的稳定剂，还更优选20％至50％的稳定剂。
本发明的稳定剂可以包含任何上文定义的水含量和水活度的物质。优选地，稳定剂是一种易流动的固体。易流动固体是指一种颗粒状的固体物质，它具有的Carr指数小于20％，优选地小于15％。本文所用的Carr指数使用ASTM Designation D6393-99；“Standard Test Method forBulk Solids Characterization by Carr Indices”(2002)进行测定。优选地，至少一个稳定剂选自多糖、低聚糖、二糖、纤维素基物质、多元醇、多元醇、二氧化硅、沸石、粘土、氧化铝、淀粉、糖、或它们的混合物，更优选选自多糖、低聚糖、纤维素基物质、二氧化硅、沸石、粘土、氧化铝、淀粉、糖、或它们的混合物。还更优选地，至少一个稳定剂选自多糖、纤维素基物质、淀粉、或它们的混合物。本发明中适用的物质的非限制性实施例参见表1。
  物质  商标/供应商   水活度   水含量(％)
  微晶纤维素  Avicel ph 112-FMC   0.04   1.5
  车前草半纤维素  车前子   0.05   8
  马铃薯淀粉  Avebe America inc供应   0.09   4
  麦芽糖糊精  麦芽糖糊精-A.E.Stanley   0.25   5
  喷雾干燥甘露糖醇  Mannogem EZ-SPIPharma   0.36   ＜0.5
  蔗糖   Particel ControlInc.供应   0.36   ＜0.1
  山梨醇   Neosorb 20/60-Roquette   0.39   ＜2.0
  硬脂酸镁   Peter Greven供应   0.41   ＜6.0
  甘露糖醇   Pearlitol 500DC-Stobec Inc.   0.42   ＜0.5
  三氯蔗糖   McNeil供应   0.42   ＜2.0
  山梨醇   Neosorb P35/60-Roquette   0.43   ＜2.0
  木糖醇   Xylitol-Roquette   0.44   ＜1.0
  微晶纤维素   Avicel ph 302-FMC   0.44   ＜5.0
  麦芽糖醇   Maltisorb p90-Roquette   0.46   ＜1.0
  异麦芽   Isomalt DC 100-Palatinit   0.48   ＜1.5
表1：适用于作为本发明组合物的稳定剂的物质的非限制性实施例。
优选地，稳定剂自身在10％的水含量时有大于273K的玻璃化转变温度(Tg)，优选地大于288K，更优选地大于293K。本文所用的玻璃化转变温度使用ASTM E1356-98“Standard Test Method for Assignment ofthe Glass Transition Temperatures by Differential ScanningCalorimetry or Differential Thermal Analysis”(2003)进行测定。
参见图1，能看到干细菌浓缩物的起始浓度严重影响了干组合物在室温下(25℃)随时间的稳定性。包含50％的1×104cfu/g干细菌浓缩物的组合物的稳定性当与那些包含50％的或者1×108或者1×1010的干细菌浓缩物的组合物相比较时，严重限制了贮存稳定性。此外，稳定剂的水活度和水含量的影响通过稳定性数据被明显地说明。与Neosorb20/60的水活度和水含量(分别为0.39和小于2.0％)相比，mannogemEZ(SDM)有0.36的水活度和小于0.5％的水含量。
本发明的组合物可以包装组合物的形式存在。如有必要，在包装之前稳定剂可以在工艺处理期间的任何时间被加到组合物中。稳定剂可以在干燥之前被加到发酵肉汤中，或者与以粉末形式存在的干细菌浓缩物混和，然后此组合物被包装。稳定剂被加到细菌发酵肉汤的情况下，它可以在发酵期间、立即的在干燥之前或在一种浓缩过程如离心之后被加入，或者在工艺处理期间的多个阶段中被加入。优选地，稳定剂和干细菌浓缩物被干混成一种粉末。
干细菌组合物以包装组合物的形式存在的情况下，此组合物可以大量粉末的形式、包裹在密封容器如广口瓶或小药囊的形式、或使用本领域的技术人员已知的方法进行胶囊包封的形式存在。此组合物被胶囊包封的情况下，包衣优选地包含低水含量的物质。合适的胶囊包封物质的非限制性实施例包括羟丙基甲基纤维素、明胶、淀粉、藻酸盐或它们的混合物，优选羟丙基甲基纤维素。胶囊包封的类型和方法对本领域的技术人员来说是熟知的。其它方法被描述于共同未决的美国申请序列号10/263516。
本发明组合物可独立地包含附加任选组分以提高其性能。例如，一种或多种维生素、酶、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、缓冲剂、滑动助剂、其它赋形剂等可被任选地包括在本文组合物中。下面给出任选组分的非限制性实施例：
一种本文适用的任选成分包括维生素。例如，可使用维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、叶酸、生物素、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K，以及它们的混合物。由于脂溶性维生素，例如β-胡萝卜素和其它维生素A来源对水分的敏感性，其可尤其用于包含为内容物。维生素C、维生素E以及它们的混合物也尤其有用。
另一种任选组分的实施例包括一种或多种酶。例如可利用蛋白水解酶(如胰酶)。
一种或多种颜料或其它合适的着色剂如染料和色淀可被掺入本组合物。U.S.FD&C染料(如，黄#5、蓝#2、红#40)和/或美国FD&C色淀可以被使用。优选的可用于本发明的色淀包括例如色淀红#40、黄#6、蓝#1等。此外，可将美国FD&C染料和/或美国FD&C色淀与其它常规的食品和食品着色剂联合使用。作为进一步的实施例，还可使用核黄素与β-胡萝卜素。此外，可使用其它天然着色剂，包含例如，水果、蔬菜和/或植物提取物如葡萄、黑醋栗、阿龙尼亚苦果、胡萝卜、甜菜根、红卷心菜和木槿。所用着色剂的量将根据所使用的试剂和成品组合物的特征或所需的强度而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
一种或多种风味剂可以被掺入到本发明的组合物中以增强它们的美味。本发明可使用任何天然或人工合成的风味剂。本文所使用的这些风味剂可为人工合成的或天然的风味剂。
例如，一种或多种植物和/或水果风味剂可以用于本文。尤其优选的水果风味剂是外酯和内酯风味剂，例如西番莲果风味剂、芒果风味剂、菠萝风味剂、古朴阿风味剂、番石榴风味剂、可可风味剂、番木瓜果风味剂、桃风味剂和杏风味剂。除了这些风味剂之外，多种其它水果风味剂可以被使用，例如苹果风味剂、柑橘风味剂、葡萄风味剂、悬钩子风味剂、越橘风味剂、樱桃风味剂、柚子风味剂等。这些水果风味剂可衍生自天然来源如果汁和调味油，也可是可供选择性地由人工合成制备。所用调味剂的量将根据所使用的试剂和成品组合物的特征或所需的强度而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
本文可任选地使用一种或多种甜味剂，包括例如碳水化合物甜味剂和天然的和/或人造的无热量/低热量甜味剂。例如，可以使用任何碳水化合物甜味剂，优选单糖和/或二糖，使本发明的组合物变甜。用于本发明组合物的优选糖甜味剂为蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖以及它们的混合物。
一种或多种高强度甜味剂可以被利用。例如，可使用一种或多种下面的甜味剂：糖精、环磺酸盐、L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸较低烷基酯甜味剂(如天冬甜素)；公开于美国专利4,411,925的L-天冬氨酰基-D-丙氨酸酰胺；公开于美国专利4,399,163的L-天冬氨酰基-D-丝氨酸酰胺；公开于美国专利4,338,346的L-天冬氨酰基-L-1-羟基甲基链烷酰胺甜味剂；公开于美国专利4,423,029的L-天冬氨酰基-1-羟基乙基链烷酰胺甜味剂；公开于欧洲专利申请168,112的L-天冬氨酰基-D-苯基甘氨酸酯和酰胺甜味剂；公开于WO 99/30576的N-[N-3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯甜味剂；非洲甜果素；二氢查尔酮；环磺酸盐；蛇菊苷；甘草素、合成烷氧基芳族；三氯蔗糖；N-对硝基苯基甲酰胺基-β-丙氨酸钠；奇异果素；应乐果甜蛋白；山梨醇、木糖醇；甜蛋白；环己基氨基磺酸盐；取代的咪唑啉；合成氨基磺酸例如丁磺氨、丁磺氨-K和n-取代的氨基磺酸；肟例如perilartine；肽例如丙二酸天冬氨酰基酯和succanilic酸；二肽；氨基酸基的甜味剂例如同碳-二氨基烃、间-氨基苯甲酸、L-氨基二羧酸烷烃、及某些α-氨基二羧酸和同碳-二胺的酰胺；和3-羟基-4-烷氧基苯基脂肪族羧酸酯或杂环芳族羧酸酯；赤藓醇及它们的混合物。尤其优选天冬甜素。所用甜味剂量将根据所使用的试剂和成品组合物的特征或所需的强度而变化。本领域的普通技术人员将易于做出此决定。
本发明组合物可使用一种或多种抗氧化剂。可使用天然存在的及合成的抗氧化剂。天然抗氧化剂的非限制性实施例包括生育酚(如维生素E、抗坏血酸(如维生素C)、维生素A(如β-胡萝卜素)、葡萄籽提取物、硒和辅酶Q10。合成抗氧化剂的非限制性实施例包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)和没食子酸丙酯。
用于本发明的组合物的任选组分的其它非限制性实施例包括双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、消炎痛、奥美拉唑、强心苷、钠盐、钾盐或镁盐的电解质制剂以及钙和铁制剂、比沙可啶制剂、丙戊酸、5-ASA、甾族化合物(例如氢化可的松、布地奈德、轻泻剂、奥曲肽、西沙必利、抗胆碱、钙通道阻滞剂)、5HT 3-拮抗剂(如昂丹司琼)和肽(如胰岛素)。
赋形剂的非限制性实施例包括甜味剂(例如下文所述)；风味剂和/或染色剂(例如下文所述)、固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝蔴油、橄榄油、玉米油和可可油；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如月桂基硫酸钠；压片剂如粘合剂、抗氧化剂；和防腐剂。
制备方法
由于本发明的组合物对水含量和氧气的敏感性，在制造过程中优选控制这些物质的含量。同样，已经发现空气，在其中本发明的组合物被干燥、研磨、混和并包装，优选具有小于50％的相对湿度(RH)，优选小于40％，更优选小于36％。此外，所述组合物优选在低氧空气中被制备。本文所用的“低氧空气”包括包含小于10％氧气的空气，优选小于8％的氧气。低氧空气能使用一种惰性气体如氮气以置换最终组合物中存在的任何氧气而被产生。低氧空气是人们想要的，这是因为组合物中的任何氧气可能导致氧化降解，并随后导致细菌活性的损失，组合物会被感染或“失效”。
此外，市售的稳定剂需要在与细菌混和之前进行预处理以进一步减少它们的水含量。达到这种效果的途径的非限制性实施例包括在降低的压力下(真空)的烘炉干燥、冷冻干燥、通过干燥剂的除水和流化床干燥。
使用方法
本发明的组合物被打算用作一种预防的、治疗剂治疗或非治疗剂治疗以减轻疾病和影响动物，优选哺乳动物，优选人的症状。有益于在治疗学上减轻其症状，或者通过预防防止疾病的动物健康和生理学的非限制性要素包括炎性失调、免疫缺陷、炎性肠疾病、过敏性肠综合症、癌(尤其是那些肠胃和免疫体系)、腹泻疾病、抗生素相关的腹泻、阑尾炎、自体免疫失调、多发性硬化、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、糖尿病、细菌感染、病毒感染、真菌感染、牙周病、泌尿生殖疾病、外科手术相关的损伤、外科手术诱导的转移性疾病、败血病、体重减退、厌食、发烧控制、恶病质、伤口康复、溃疡、肠壁感染、过敏、哮喘、呼吸失调、循环失调、冠心病、贫血、血液凝结体系失调、肾病、中枢神经系统失调、肝病、缺血、营养失调、骨质疏松、内分泌失调、和表皮失调。优选胃肠道的治疗，包括治疗或预防腹泻；免疫体系调节，优选治疗或预防自身免疫疾病和炎症；维持或改善皮肤健康，优选治疗或预防皮肤的特应性疾病；改善或减少衰老的效果，包括精神意识和活性水平；和在感染期间和在感染之后阻止体重减退。腹泻疾病可以被与肠胃炎性活性联系起来。
典型地，本发明的组合物作为治疗剂的一部分被给予患者。治疗剂取决于所用的干细菌组合物被掺入的剂型。单位剂型已经在上文中被描述为或者胶囊或者小袋的形式。典型地，单位剂量提供给患者的细菌含量为1×105cfu每剂至1×1015cfu每剂，优选1×107cfu至1×1014cfu每剂。单位剂量，当以胶囊提供时能被直接咽下。当以干细菌组合物填充的小袋形式提供时，此粉末可以被直接咽下，或者与牛奶、酸乳酪、或其它液体载体物质混合后咽下。典型地，胶囊可提供比小袋更低的剂量，因为胶囊的尺寸以及它相对较容易服用，会限制其中被填充的干细菌组合物的量。优选地，患者服用的单位剂量为至少每月一次，优选至少每周一次，更优选至少每天一次。
实施例：
下列实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例为了举例说明目的，并不可看作是对本发明的限制。这里可应用的成分以CTFA名称给出。
  实施例   物质   水活度   水含量(％)   重量(％)
  1   冷冻干燥的婴儿双岐杆菌(5×1012CFU/g)   0.04   6   50
  微晶纤维素   0.04   ＜1.5   50
  2   冷冻干燥的婴儿双岐杆菌(1×1010CFU/g)   0.04   6   25
  马铃薯淀粉   0.09   ＜6   75
  3   冷冻干燥的婴儿双岐杆菌(1×1011CFU/g)   0.04   6   40
  车前子半纤维素   0.05   ＜8   60
  4   冷冻干燥的唾液乳杆菌(5×1012CFU/g)   0.04   5   80
  微晶纤维素   0.04   1   20
  5   冷冻干燥的嗜酸乳杆菌(3×1011CFU/g)   0.04   5   60
  麦芽糖糊精   0.25   5   39.5
  硬脂酸镁   0.41   ＜6   0.5
  6   冷冻干燥的婴儿双歧杆菌(1×1011CFU/g)   0.04   6   45
  马铃薯淀粉   0.09   ＜6   39.25
  硬脂酸镁   0.41   ＜6   0.75
  抗坏血酸   -   -   15
  7   冷冻干燥的婴儿双岐杆菌(2×1012CFU/g)   0.04   6   15
  冷冻干燥的唾液乳杆菌(2×1012CFU/g)   0.04   5   15
  微晶纤维素   0.04   ＜1.5   27
  热解法二氧化硅   -   -   2
  硬脂酸镁   0.41   ＜6   1
  抗坏血酸   -   -   20
  柠檬酸三钙   -   -   20
  8   冷冻干燥的婴儿双岐杆菌(5×1011CFU/g)   0.04   6   30
  冷冻干燥的唾液乳杆菌(5×1011CFU/g)   0.04   5   30
  微晶纤维素   0.04   ＜1.5   23
  热解法二氧化硅   -   -   1
  硬脂酸镁   0.41   ＜6   1
  抗坏血酸   -   -   5
  葡萄糖乳酸钙   -   -   10
上述实施例是依照以下程序制备的干细菌组合物。所有的生产在湿度控制的环境下进行，其中RH被保持在30％和36％之间。合适的量的冷冻干燥细菌(预浓缩到所需的CFU/g)与合适量的稳定剂，如微晶纤维素、马铃薯淀粉等，一起被加到Pharmatech搅拌器的混和腔体中。细菌和稳定剂已经被选择为低水活度和低水含量，以及相似的粒度和密度以允许更有效率的混和。混和腔体内的顶部空间用干氮气冲刷以使最初顶部空间的气体被置换总共10次，或直到混和腔体内部的RH被减少至20％以下。混和腔体然后用密封封盖密封，粉末以60rpm的转速混和20分钟。一旦混和完成，通过确保此粉末不被暴露于高RH(大于36％RH)或富含水的环境中，粉末共混物的稳定性能被保持。干混物粉末能在氮/低RH的环境下被包装进明胶胶囊并储存在密封的容器中，或者以干粉末形式储存在小袋或容器中。所得胶囊和其中包含的粉末具有在低温(4℃)和室温(25℃)下的改善的长期稳定性。
在进一步的实施方案中，实施例1至8的干细菌组合物能在氮/低(＜36％)相对湿度(RH)的环境下被包装进单位剂型中，如胶囊或小袋。实施例9至11说明包装进胶囊的单位剂量组合物的非限制性实施例。胶囊被设计为以单剂服用，整个被吞下。实施例12至14是包装进小袋的单位剂量组合物的非限制性实施例，与胶囊相比提供更高的每剂细菌数。
  实施例   包装形式   干细菌组合物   CFU每剂
  9   明胶胶囊   100mg的实施例1   2.5×1011
  10   羟丙基甲基纤维素胶囊   180mg的实施例2   4.5×108
  11   明胶胶囊   250mg的实施例5   1×1012
  12   小袋   2g的实施例7   1.2×1012
  13   小袋   5g的实施例8   1.5×1012
  14   小袋   1g的实施例4   4×1012
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (27)

1.一种干细菌组合物，所述干细菌组合物包含按所述总组合物的重量计至少10％的干细菌浓缩物，所述干细菌浓缩物具有至少1×108cfu/g的细菌浓度，其中所述最终的干细菌组合物具有小于0.5的水活度。
2.如权利要求1所述的干细菌组合物，所述干细菌组合物具有小于0.4，优选小于0.25的水活度。
3.如权利要求1所述的干细菌组合物，其中所述干细菌浓缩物具有1×108cfu/g至1×1014cfu/g的细菌浓度。
4.如权利要求1所述的干细菌组合物，所述干细菌组合物包含至少30％的所述干细菌浓缩物。
5.如权利要求1所述的干细菌组合物，其中所述细菌是活的。
6.如权利要求1所述的干细菌组合物，所述干细菌组合物具有小于20％的总水含量。
7.如权利要求1所述的干细菌组合物，所述干细菌组合物还包含1％至90％的稳定剂。
8.如权利要求7所述的干细菌组合物，其中所述稳定剂具有在10％的水含量时小于0.5的水活度。
9.如权利要求7所述的干细菌组合物，其中所述稳定剂具有在10％的水含量时大于273K的玻璃化转变温度。
10.如权利要求7所述的干细菌组合物，其中包含至少一种稳定剂，所述稳定剂选自多糖、低聚糖、二糖、纤维素基物质、多元醇、多元醇、二氧化硅、沸石、粘土、氧化铝、淀粉、糖、以及它们的混合物。
11.如权利要求1所述的干细菌组合物，其中所述干细菌浓缩物包含乳酸菌。
12.如权利要求11所述的干细菌组合物，其中所述乳酸菌包含以下属的细菌：链球菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属、以及它们的混合物。
13.如权利要求12所述的干细菌组合物，其中所述乳酸菌包含以下种的细菌：唾液乳杆菌、婴儿双歧杆菌、以及它们的混合物。
14.如权利要求1所述的干细菌组合物，其中所述组合物适于哺乳动物服用。
15.一种包装的干细菌组合物，所述包装的干细菌组合物包含：
a)如权利要求1所述的干细菌组合物；和
b)包含所述干细菌组合物的包装。
16.如权利要求13所述的包装干细菌组合物，其中所述包装包括一种小袋或一种胶囊。
17.如权利要求16所述的包装的干细菌组合物，其中所述包装包括一种胶囊。
18.如权利要求17所述的包装的组合物，其中所述胶囊包括羟丙基甲基纤维素、明胶、淀粉、藻酸盐、或它们的混合物。
19.一种单位剂量组合物，所述单位剂量组合物包含：
i)如权利要求1中任一项所述的干细菌组合物；和
ii)包含所述干细菌组合物的包装；
其中所述单位剂量组合物提供每剂1×105cfu至1×1015cfu的细菌。
20.一种稳定干细菌组合物的方法，所述方法包括提供一种干细菌浓缩物的步骤，所述干细菌浓缩物具有至少1×108cfu/g的细菌浓度，其含量按所述最终干细菌组合物的重量计为至少10％，所述最终干细菌组合物具有小于0.5的水活度。
21.如权利要求20所述的方法，所述方法还包括结合所述干细菌浓缩物与一种在10％的水含量时具有小于0.5的水活度的稳定剂的步骤。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述方法包括在低氧气氛下制造所述组合物。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述方法包括在相对湿度小于50％的气氛下制造所述组合物。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述干细菌浓缩物被冷冻干燥。
25.一种治疗需治疗的哺乳动物的方法，所述方法包括施用如权利要求19所述的一种组合物给所述需治疗的哺乳动物的步骤。
26.如权利要求25所述的方法，其中每月至少一次给所述哺乳动物施用所述组合物。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
CNA2004800322531A 2003-11-07 2004-11-08 包含益生菌的稳定组合物 Pending CN1875094A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/704,253 US20050100559A1 (en) 2003-11-07 2003-11-07 Stabilized compositions comprising a probiotic
US10/704,253 2003-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1875094A true CN1875094A (zh) 2006-12-06

Family

ID=34552077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800322531A Pending CN1875094A (zh) 2003-11-07 2004-11-08 包含益生菌的稳定组合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20050100559A1 (zh)
EP (1) EP1680501B1 (zh)
JP (1) JP2007508035A (zh)
CN (1) CN1875094A (zh)
AU (1) AU2004290037B2 (zh)
BR (1) BRPI0416292A (zh)
CA (1) CA2545148A1 (zh)
IN (1) IN2006DE02381A (zh)
MX (1) MX294225B (zh)
RU (1) RU2359027C2 (zh)
WO (1) WO2005047489A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107921074A (zh) * 2015-01-02 2018-04-17 麦莱琉卡有限公司 细菌组合物
CN108113003A (zh) * 2017-12-15 2018-06-05 浙江康诺邦健康产品有限公司 一种适合婴幼儿的益生菌软胶囊及其制备方法
US11207388B2 (en) 2015-01-02 2021-12-28 Melaleuca, Inc. Multi-supplement compositions
US11273195B2 (en) 2015-01-02 2022-03-15 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8192733B2 (en) * 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US7759105B2 (en) * 2003-08-29 2010-07-20 Cobb & Company, Llp Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050158294A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US7785635B1 (en) * 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
JP4938006B2 (ja) 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア
JP4938005B2 (ja) 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティックであるラクトバシラス
US8246946B2 (en) * 2005-09-27 2012-08-21 Cobb & Associates Treatment of bipolar disorder utilizing anti-fungal compositions
US20070077238A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-05 Teo Alex Y Production of organic and inorganic selenium compounds by lactic acid bacteria
DK1869161T3 (da) 2005-10-11 2010-04-26 Probiotical Spa Fremgangsmåde til fremstilling af ikke-allergiske probiotiske bakteriekulturer og relateret anvendelse
AU2005339139A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Oxthera, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating or preventing oxalate-related disease
US8968721B2 (en) 2005-12-28 2015-03-03 Advanced Bionutrition Corporation Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same
EP1973406B1 (en) 2005-12-28 2014-03-12 Advanced Bionutrition Corporation A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form
AU2007204037B2 (en) * 2006-01-04 2013-01-10 Annica Almstahl Probiotic oral health promoting product
CN101172118A (zh) * 2006-07-26 2008-05-07 美国医迈科技有限公司 作为抗传染病替代药物的益生微生物
US20080095752A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Win-Chin Chiang Method for extending the shelf-life of powdered nutritional formulations which contain viable probiotics
CA2673120C (en) 2006-12-18 2012-08-07 Advanced Bionutrition Corporation A dry food product containing live probiotic
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
CN101636173A (zh) * 2007-03-27 2010-01-27 宝洁公司 施用益生菌剂的方法及试剂盒
NZ555022A (en) * 2007-11-07 2010-09-30 Encoate Holdings Ltd Stabilisation of dried biological material with oil and biopolymer
CA2713525A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 The Procter & Gamble Company Compositions methods and kits for enhancing immune response to a respiratory condition
JP5334033B2 (ja) * 2008-03-25 2013-11-06 学校法人順天堂 哺乳類精子の保存方法
EP2163239A1 (de) * 2008-05-27 2010-03-17 Qiagen GmbH Produkte, die Biopartikel enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
WO2010023248A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Chr. Hansen A/S Bacterial Composition
ES2908047T3 (es) 2009-03-27 2022-04-27 Intervet Int Bv Vacunas en micropartículas para la vacunación oral o nasal y el refuerzo de animales incluidos los peces
US20100260695A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Mary Kay Inc. Combination of plant extracts to improve skin tone
US20110104327A1 (en) * 2009-04-23 2011-05-05 Bacterfield International S.A. Probiotic pet food
EP2243487A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-27 Actogenix N.V. Enteric coated formulation
DK2424972T3 (da) 2009-04-30 2013-10-14 Actogenix Nv Kryobeskyttende midler til frysetørring af mælkesyrebakterier
NZ597053A (en) 2009-05-26 2014-02-28 Advanced Bionutrition Corp Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making
MX2012001269A (es) * 2009-07-27 2012-03-16 Nestec Sa Composiciones nutricionales que contienen fibra y probioticos.
US20110027417A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Patrick Joseph Corrigan Process for Dusting Animal Food
US9173423B2 (en) * 2009-07-31 2015-11-03 The Iams Company Animal food kibble with electrostatically adhered dusting
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8691303B2 (en) * 2009-07-31 2014-04-08 The Iams Company Dusted animal food
US9210945B2 (en) * 2009-07-31 2015-12-15 The Iams Company Animal food having low water activity
TR201807143T4 (tr) 2009-08-25 2018-06-21 Nestec Sa Bifidobacterium longum ve fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar.
EP2529004B1 (en) 2010-01-28 2017-06-07 Advanced Bionutrition Corporation Dry glassy composition comprising a bioactive material
US9504750B2 (en) 2010-01-28 2016-11-29 Advanced Bionutrition Corporation Stabilizing composition for biological materials
EP2228067B1 (de) * 2010-02-22 2013-12-11 LR Health & Beauty Systems GmbH Probiotische Zusammensetzung und deren Verwendung
WO2011114182A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Compagnie Gervais Danone Dried fermented dairy product containing a high density of living bifidobacteria
KR102157718B1 (ko) * 2010-07-26 2020-09-18 큐 바이올로직스 인코포레이티드 면역원성 소염 조성물
RU2573324C2 (ru) 2010-08-13 2016-01-20 Эдванст Байоньютришн Корпорейшн Стабилизирующая композиция для сухого хранения биологических материалов (варианты)
EP2654417B1 (en) * 2010-12-23 2018-07-11 DuPont Nutrition Biosciences ApS Cryoprotective compositions and uses thereof
IN2014CN02447A (zh) 2011-06-30 2015-08-07 Chr Hansen As
EP2744888B1 (en) * 2011-08-18 2017-12-13 Chr. Hansen A/S Method for purifying bacterial cells
CN110201003A (zh) 2012-02-29 2019-09-06 伊西康内外科公司 微生物区系的组合物及与其相关的方法
WO2013185941A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Clextral Method for the production of a porous powder product containing a probiotic or other microorganisms
JP6230796B2 (ja) * 2013-03-08 2017-11-15 日清食品ホールディングス株式会社 凍結乾燥菌試料およびその製造方法
US9919262B2 (en) * 2013-11-07 2018-03-20 Shell Oil Company Process for capturing sulfur dioxide from a gas stream
GB2551642B (en) 2014-10-31 2020-09-23 Pendulum Therapeutics Inc Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders
CA2975217C (en) 2015-02-13 2023-08-15 Mars, Incorporated Pet food feeding system
WO2016133909A1 (en) 2015-02-16 2016-08-25 Mars, Incorporated Interlocking kibble
JP2016193894A (ja) * 2015-04-01 2016-11-17 京都薬品工業株式会社 生菌含有製剤
RU2592988C1 (ru) * 2015-04-10 2016-07-27 Александр Владимирович Синица Синбиотическая композиция для коррекции дисбиотических нарушений микробиоценоза желудочно-кишечного тракта
MX2017013715A (es) 2015-04-28 2018-03-02 Mars Inc Proceso de preparacion de un producto de alimento para mascotas humedo esterilizado.
CN115287226B (zh) * 2015-06-30 2024-07-30 雀巢产品有限公司 适于保护微生物的组合物
WO2017019273A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Advanced Bionutrition Corporation Stable dry probiotic compositions for special dietary uses
US10233433B2 (en) 2015-08-27 2019-03-19 Alimentary Health Ltd. Bifidobacterium longum
WO2018078065A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for removing sulfur dioxide from a gas stream
EP3592449A1 (en) 2017-03-08 2020-01-15 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for removing so2 from gas with so2 content that is temporarily very high
US12042519B2 (en) * 2017-07-14 2024-07-23 The University Of Chicago Freeze-dried formulations including nanoparticles and methods of freeze-drying
WO2019046646A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Whole Biome Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIOMA ASSOCIATED DISORDERS
KR20200053531A (ko) 2017-09-08 2020-05-18 에벨로 바이오사이언시즈, 인크. 박테리아 세포외 소포
WO2019143871A1 (en) * 2018-01-17 2019-07-25 Evolve Biosystems, Inc. Activation of conditionally-expressed oligosaccharide pathways during fermentation of probiotic strains
WO2019145570A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Alimentary Health Limited A combination product for prophylaxis and treatment of irritable bowel syndrome
US20220015373A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-20 Evonik Operations Gmbh Dried biological compositions and methods thereof
CN113543641A (zh) * 2018-12-05 2021-10-22 赛里斯治疗公司 用于稳定细菌的组合物及其用途
AR123009A1 (es) 2020-07-20 2022-10-19 Omya Int Ag Agente estabilizante para composición probiótica

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298605A1 (en) * 1987-06-10 1989-01-11 Unilever Plc Process for producing a stable bacterial composition and process for breadmaking using this composition
WO1996008261A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-21 The University Of New South Wales Probiotic compositions

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL294835A (zh) * 1962-07-19 1900-01-01
US3677898A (en) * 1969-01-31 1972-07-18 Ajinomoto Kk Acid protease and method of preparing the same
US3898132A (en) * 1972-08-24 1975-08-05 Int Feed Improvement Ass Inc Method of preparing stowable, dormant bacteria
US3957974A (en) * 1974-11-05 1976-05-18 Seikenkai Method for deodorization of excrements
JPS52102419A (en) * 1976-02-23 1977-08-27 Seikenkai Lactic acid producing bacillus preparation
CH637297A5 (fr) * 1978-12-05 1983-07-29 Nestle Sa Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication.
FR2453215A1 (fr) * 1979-04-05 1980-10-31 Rhone Poulenc Ind Procede d'inclusion de micro-organismes dans une matrice de polymere
US4518696A (en) * 1983-01-11 1985-05-21 Chr. Hansen's Laboratory, Inc. Stabilized liquid bacterial suspension for oral administration to animals
US4927763A (en) * 1984-03-21 1990-05-22 Chr. Hansen's Laboratory, Inc. Stabilization of dried bacteria extended in particulate carriers
US4592748A (en) * 1984-05-18 1986-06-03 Vortex Research Corp. Yoghurt based douche kit and assembly therefor
SE463598B (sv) * 1984-11-08 1990-12-17 Chemical Dynamics Sweden Ab Preparat, avsett att oeka vidhaeftningen av bakterier till mag-tarmkanalen hos maenniskor och djur, samt ett framstaellningsfoerfarande foer detta
US5160745A (en) * 1986-05-16 1992-11-03 The University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
US4797289A (en) * 1987-03-09 1989-01-10 Reddy Malireddy S Enhancement of lactobacillus acidophilus growth and viability in yogurt and other cultured dairy products
US5413960A (en) * 1987-05-01 1995-05-09 Biogaia Ab Antibiotic reuterin
US4859377A (en) * 1987-07-10 1989-08-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch encapsulation of entomopathogens
US4806368A (en) * 1987-09-16 1989-02-21 Reddy Malireddy S Shelf life and subsequent growth of lactobacillus acidophilus, propionibacterium shermanii and leuconostoc citrovorum in dietary fiber based supplement preparation
SE465206B (sv) * 1989-12-22 1991-08-12 Eva Grahn Farmaceutisk beredning foer bekaempning av patogena tarmbakterier
FR2678166B1 (fr) * 1991-06-27 1993-10-22 Bioeurope Compositions cosmetiques contenant des glucooligosaccharides.
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
US5403799A (en) * 1992-12-21 1995-04-04 W. R. Grace & Co.-Conn. Process upset-resistant inorganic supports for bioremediation
US5733568A (en) * 1993-12-03 1998-03-31 Lafor Laboratories Limited Micro-encapsulated lactobacilli for medical applications
US5486507A (en) * 1994-01-14 1996-01-23 Fuisz Technologies Ltd. Porous particle aggregate and method therefor
US5531988A (en) * 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Bacteria and immunoglobulin-containing composition for human gastrointestinal health
US5733774A (en) * 1995-02-02 1998-03-31 Ecoscience Corporation Method and composition for producing stable bacteria and bacterial formulations
US5733540A (en) * 1995-03-08 1998-03-31 Lee; Peter Poon-Hang Protection from viral infection via colonization of mucosal membranes with genetically modified bacteria
IT1276783B1 (it) * 1995-06-23 1997-11-03 Bracco Spa Formulazioni farmaceutiche e dietetiche per la profilassi e la cura di affezioni gastrointestinali
US5785990A (en) * 1995-07-10 1998-07-28 Merrick's, Inc. Feed fortifier and enhancer for preruminant calves and method of using same
US5902578A (en) * 1996-03-25 1999-05-11 Abbott Laboratories Method and formula for the prevention of diarrhea
US5766520A (en) * 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
US5660790A (en) * 1996-08-13 1997-08-26 Litmus Concepts, Inc. PH and amine test elements
DE69708658T2 (de) * 1996-09-10 2002-05-23 Societe Des Produits Nestle S.A., Vevey Milchsäurebakterien enthaltendes getrocknetes nahrungsmittel
US5976579A (en) * 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
US6008027A (en) * 1997-07-17 1999-12-28 Langner; Bruce J. Enteric polymer coated capsule containing dried bacterial culture for supplying lactase
EP0904784A1 (en) * 1997-09-22 1999-03-31 N.V. Nutricia Probiotic nutritional preparation
DE19819475A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-04 Basf Ag Trockene Mikroorganismen-Kulturen und Verfahren zu deren Herstellung
JP2000060535A (ja) * 1998-08-21 2000-02-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 微生物菌体の保存方法
CA2354054C (en) * 1998-12-11 2011-04-12 Urex Biotech, Inc. Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection
US20010049115A1 (en) * 2000-01-17 2001-12-06 Collins John Kevin Vitro model for gastrointestinal inflammation
ES2262667T3 (es) * 2000-05-25 2006-12-01 Societe Des Produits Nestle S.A. Probioticos nuevos para aplicaciones en alimento para animales de compañia.
JP5186077B2 (ja) * 2000-12-18 2013-04-17 プロバイオヘルス・エルエルシー ラクトバシラス−カゼイｋｅ０１株から得られたプロバイオティック化合物
EP1344458A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-17 Société des Produits Nestlé S.A. Probiotic delivery system
NZ537706A (en) * 2002-06-28 2008-03-28 Puleva Biotech Sa Probiotic microbial strains, comprising non-pathogenic strains which are capable of surviving in and being transferred to breast milk and/or amniotic fluid after oral intake in healthy individuals without colonizing other internal organs except mucousas
US7122370B2 (en) * 2003-01-14 2006-10-17 Randolph Stanley Porubcan Formulations to increase in vivo survival of probiotic bacteria and extend their shelf-life

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298605A1 (en) * 1987-06-10 1989-01-11 Unilever Plc Process for producing a stable bacterial composition and process for breadmaking using this composition
WO1996008261A1 (en) * 1994-09-16 1996-03-21 The University Of New South Wales Probiotic compositions

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107921074A (zh) * 2015-01-02 2018-04-17 麦莱琉卡有限公司 细菌组合物
US11207388B2 (en) 2015-01-02 2021-12-28 Melaleuca, Inc. Multi-supplement compositions
US11273195B2 (en) 2015-01-02 2022-03-15 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions
US11433107B2 (en) 2015-01-02 2022-09-06 Melaleuca, Inc. Bacterial compositions
CN108113003A (zh) * 2017-12-15 2018-06-05 浙江康诺邦健康产品有限公司 一种适合婴幼儿的益生菌软胶囊及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007508035A (ja) 2007-04-05
AU2004290037A1 (en) 2005-05-26
US20050100559A1 (en) 2005-05-12
WO2005047489A1 (en) 2005-05-26
US20080145341A1 (en) 2008-06-19
IN2006DE02381A (zh) 2007-08-03
MX294225B (en) 2012-01-04
RU2006114581A (ru) 2007-12-20
CA2545148A1 (en) 2005-05-26
MXPA06005093A (es) 2006-12-11
EP1680501B1 (en) 2012-12-19
AU2004290037B2 (en) 2008-10-16
EP1680501A1 (en) 2006-07-19
BRPI0416292A (pt) 2007-01-23
RU2359027C2 (ru) 2009-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1875094A (zh) 包含益生菌的稳定组合物
ES2654246T3 (es) Probióticos metabólicamente activos
CN100386427C (zh) 双歧杆菌和含有它们的制品
US6284243B1 (en) Physiologically functional food having brain function-improving, learning ability-enhancing, and memory-enhancing functions
KR20060135016A (ko) 유카 추출물, 퀼라야 추출물 및 유산균을 포함하는 조성물및 상기 조성물을 함유하는 음식물
WO2008052468A1 (fr) Nouvelle souche de lactobacillus rhamnosus, composition pharmaceutique la contenant et ses utilisations, et procede de preparation associe
TW202233075A (zh) 使用植物乳酸桿菌tsp05分離株來降低嘌呤含量以及尿酸位準
US20200316023A1 (en) Method Of Producing Bacterially Derived Indole-3-Propionic Acid And Compositions Comprising Same
JPWO2018003900A1 (ja) 栄養状態改善に使用するための組成物
KR20040027180A (ko) 비만 또는 당뇨병의 예방 및 치료 효과를 갖는 유산균발효 유제품 및 그 제조방법
JP2004051530A (ja) 腸内菌叢改善剤及びそれを含有する飲食品
CN112029676B (zh) 一种有利于提高免疫力的益生菌组合及其应用
JP2859216B2 (ja) 耐酸性に優れた腸内有用細菌含有顆粒の製造方法
KR20200128887A (ko) 위장관 운동 장애 질환 개선, 치료 또는 예방용 김치 유산균 조성물
CN114645004B (zh) 一种保持功效递送的动物双歧杆菌乳亚种菌剂的制备方法
Paliy et al. Influence of various prebiotic components on the main growth indicators of probiotic bacteria
IE20030829A1 (en) Stabilized compositions comprising a probiotic
KR20060078894A (ko) 신규 젖산균 및 이를 이용한 발효주의 제조방법
CN117959385A (zh) 一种调节肠道中青春双歧杆菌/条件致病菌比值的组合物及其制备方法和应用
CN118059137A (zh) 植物乳杆菌zdy2013在制备缓解二型糖尿病的复合微生态制剂中的应用
Emanuel et al. Probiotic Product Based on Pollen and Honey

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20061206