CN1732024A - 包含n－异丙基丙烯酰胺的组合物与抑制蛋白质表面吸附的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了NIPAM聚合物的用途，其用于防止或降低在医疗装置表面的蛋白质沉积的形成。本发明特别涉及了在接触性透镜和其它医用假体表面上的蛋白质吸附的减少。

Description

包含N-异丙基丙烯酰胺的组合物 与抑制蛋白质表面吸附的方法
发明背景
本发明涉及减少蛋白质的表面吸附。本发明提供组合物和抑制蛋白质在医疗装置特别是在生物医学装置和假器官装置表面沉积的方法。本发明基于以下发现，即包含单体正-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)的某些聚合物和相关共聚物显著抑制蛋白质在接触性透镜表面的沉积。
蛋白质吸附于几乎所有表面，蛋白质吸附的最小化或消除是许多研究的主题，例如Lee，等人，在J.Biomed.Materials Res.，vol.23，pages 351-368(1989)所报道的那些内容。传感器、色谱支持物、免疫测定、分离用膜、生物医学植入物、假器官装置(如接触性透镜)和其他许多装置或物体都能因蛋白质吸附受到负面影响。因此，处理此类物体表面以防止或减少蛋白质沉积的方法和/或手段将十分有益。
前人已描述过使用含NIPAM的聚合物改性表面并控制蛋白质在玻璃和硅基质上的沉积的用途。以下出版物提供了关于此类改性方面更进一步的背景：
1.Kidoki等人，Langmuir，17，pp.2402-2407(2001)；
2.Bohanon等人，J.Biomater.Sci.Polymer Edn.，Vol.8，No.1，pp.19-39(1996)；
3.International(PCT)Patent Publication No.WO 02/30571 A2(Sudor)；
4.U.S.Patent No.6，447，897(Liang等人)；
5.U.S.Patent No.6，270，903(Feng等人)；and 6.Huber等人，Science，Vol.301，pp.352-354，July 18，2003。
以上明确的出版物并没有揭示或暗示含NIPAM的聚合物能用于改性医疗装置例如接触性透镜的表面，和控制蛋白质在此类表面上的沉积与脱离。
与接触性透镜有关的术语“软”和“硬”通常不仅与不同类型透镜各自的相对硬度相关联，而且与制成透镜的聚合材料的类型相关联。术语“软”通常表示接触性透镜由亲水性聚合材料例如羟乙基异丁烯酸酯或″HEMA″制成，而术语“硬”通常表示透镜由疏水性聚合材料如聚甲基异丁烯酸酯或″PMMA″制成。软硬透镜的表面化学和多孔性能差异很大。软透镜一般含有大量水分，多孔性高，在其暴露表面带有离子电荷，而硬透镜的多孔性较低，通常不带离子表面电荷。
眼泪膜大量含有蛋白质、脂类、酶和多种电解液，当透镜进入而与眼泪膜接触时由于眼泪膜的复杂组成，软接触性透镜的离子性表面和多孔性会导致重要的问题。泪液成分包括白蛋白、乳铁传递蛋白、溶菌酶和许多免疫球蛋白。蛋白质从泪流中结合到透镜之上是具有共性的问题，它依赖于包括透镜制成材料的特性在内的许多因素。
软接触性透镜扮演了蛋白质沉积和吸附的有效基质的角色。这种污染会引起透镜脱水和眼泪膜的不稳定性，从而导致佩戴者的不适和无法忍受。蛋白质的吸附也会促进细菌群落化，这会增加威胁视觉性感染发生的风险性。
考虑到接触性透镜如上述讨论的潜在性污染和此类污染引起的问题，普遍被接受的观点是接触性透镜的清洗必须是患者透镜护理体系中一个有规则的部分。出于此目的，许多不同类型的清洁剂在过去被采用。清洁剂例如表面活性剂和酶一般被整合进接触性透镜护理产品以去除蛋白沉积物。然而，这些试剂的运用可能引起刺激性，而在擦拭和清洗护理的情况下，有可能出现清洁剂不被正确使用或以损坏透镜的方式使用。由于前述问题，假如接触性透镜的表面能被改性以防止或减少蛋白质在表面的吸附，这将是有益的事情。
已进行过多种尝试以减少接触性透镜上蛋白沉淀物的形成。用于了解关于这类尝试的进一步背景，可以参考下列专利：
U.S.Patent No.4,411,932描述了包括聚(乙二醇)、聚环氧乙烷和聚乙二醇甲醚的聚醇类和聚醚类，作为抗接触性透镜上soilant deposits沉积的预防性试剂的应用；
U.S.Patent No.6,274,133(Hu et al.)描述了阳离子纤维素聚合物在防止脂类和蛋白质在硅树脂水凝胶透镜上堆积中的应用；
U.S.Patent No.6,323,165(Heiler，et al.)描述了带电荷的polyquaternium polymers聚合物在阻断蛋白质与亲水性接触透镜结合方面的应用；和
U.S.Patent No.6,096,138(Heiler，et al.)描述了poly-quaternium聚合物如Luviquat(BASF)，其为能与亲水性接触透镜材料结合的乙烯吡咯烷酮和乙烯咪唑鎓盐部分的混合物，在阻断蛋白质材料与透镜结合中的应用。
这些旨在减少蛋白质结合的先前的尝试存在缺陷。例如，阳离子聚合物当以高浓度使用时，可能成为与眼睛接触的刺激物。此外，由于这些大分子的正电荷性质，具有阴离子表面活性剂或其他CLC产品成分的复合构成可能引起制剂中的絮凝和相分离作用，这是一个重要的问题。因此，需要有新途径来提供具有蛋白排斥性的表面。
由于在广泛佩戴的透镜中运用的趋势，能为接触性透镜佩戴者提供如下的接触性透镜表面，即能长时间段抑制蛋白质方式的吸附而不危及患者安全的接触性透镜表面，就将会很实用。当患者需要进行保存、消毒和/或清洗时，聚合物还应与接触性透镜的护理溶液相容。本发明定向为满足这些需求。
发明概述
本发明涉及表面活性的和在水溶液中表现出温度反应性的聚合物的用途。聚合物和相关聚合物(如共聚物)由N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)单体形成。
本发明基于以下发现，即NIPAM聚合物和相关聚合物可被用于抑制蛋白质在水凝胶接触性透镜表面的沉积。NIPAM聚合物提供独特的溶液性质，已发现这些性质可在蛋白排斥性水凝胶表面所需的制剂中使用。
如上述所讨论，需要有改进的途径用于改性蛋白质在接触性透镜表面的吸附。本发明基于以下发现，即在此描述的NIPAM聚合物是唯一适于该目的的。
为了实现对接触性透镜表面和其他医疗装置表面的改性，在此所述的NIPAM聚合物可以多种方式使用。例如，接触性透镜在佩戴之前可在含有NIPAM聚合物的溶液中保存。这一预防性的方法使得聚合物在透镜表面事先形成保护层，即使使用者将透镜暴露在含有蛋白质的泪流中也无影响。NIPAM聚合物也可基于每天的方式被整合到处理接触性透镜的多用途溶液中。形成永久性NIPAM聚合物涂层的表面化学移植法是制备蛋白排斥性表面的另一方法。
除接触性透镜之外，在此所述的表面改性技术还可应用于多种需要蛋白排斥性表面的医疗装置，例如眼内透镜(intraocular lenses)、导管、心脏支架、假体和在人类或其他哺乳类的体内或体表运用时将经历长时间暴露于蛋白质的其它医疗装置。
虽然不希望被理论所束缚，但在此所述的NIPAM聚合物被认为具有一组固有的物理性质(例如低界面自由能、亲水疏水性质、极低的毒性、动态表面移动性和空间稳定性)，这使得这些聚合物显示出突出的蛋白质抑制特性。
插图简述
图1显示实施例1中所述测试的结果；
图2显示实施例3中所述测试的结果。
发明详述
本发明中采用的NIPAM聚合物具有以下分子式：
Figure A20038010743000071
其中n为从10到3000的整数。
本发明中采用的NIPAM聚合物包括含有上述单体的多种类型的聚合物。聚合物可完全由上述确定的NIPAM单体形成，或者其它单体可以通过NIPAM单体与其它单体如丙烯酸、丙烯酰胺、N-乙酰基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、异丁烯酸丁酯的共聚合而整合到聚合物中。此外，含有NIPAM单体的改性后的聚合物或共聚物可通过末端基团功能化、嵌段共聚物的制备和聚合物交联而制得。所有这类聚合物、共聚物或其改性物在此都以“NIPAM聚合物”或“PNIPAM”代表。本发明中采用的NIPAM聚合物一般具有从1000到300000道尔顿的分子量。聚合物可从Polymer Source，Inc.，Dorval，Quebec(Canada)得到。
本发明组合物中PNIPAM的用量根据组合物的形式和其计划用途而变化。所用PNIPAM的浓度通常是这样一个数值，该数值足以使得在室温(23℃)下溶液的表面张力小于50毫牛顿/米(mNm-1)。
上述的NIPAM聚合物是表面活性的，因此容易吸附于大多数类型的表面。诸如表面类型(亲水对疏水)、温度、缓冲液和赋形剂等因素将影响聚合物和表面之间的相互作用，也将影响相互作用的程度。
上述PNIPAM聚合物可与用于处理接触性透镜的产品的其它常用组分结合，诸如流变学改性剂、酶、杀微生物剂、表面活性剂、螯合剂或它们的组合。首选的表面活性剂包括阴离子表面活性剂如RLM100，非离子表面活性剂如名为″Tetronic″的poloxamines，和名为″Pluronic″的poloxamers。而且，多种缓冲液都可加入，如硼酸钠、硼酸、柠檬酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液和它们的组合物。
计划用作CLC产品的本发明组合物将含有一种或多种的眼科临床可接受的杀微生物剂以防止组合物的微生物污染的有效量(本文中用“防腐有效量”表示)，或者可通过显著减少存在于透镜上的活体微生物数目而有效地对接触性透镜消毒的有效量(本文中用“消毒有效量”表示)。
保存眼药组合物以防止微生物污染或对接触性透镜消毒所需的杀微生物活性水平，对于本领域技术人员是熟知的，这是基于个人经验和官方公开的标准例如那些在美国药典(“USP”)和其它国家的类似出版物中公布的。
在可以采用的杀微生物剂类型方面，本发明中不受限制。可用杀微生物剂的实例包括：双氯苯双胍己烷、聚亚己基双胍聚合物(polyhexamethylene biguanide polymers)(″PHMB″)、polyquaternium-1和同样未决的美国专利申请系列号09/581,952和对应的国际(PCT)公开号WO 99/32158中所述的氨基双胍，其全部的内容在此被合并在本说明书中以作参考。
优选的杀微生物剂为polyquaternium-1和美国专利申请系列号09/581,952和对应的国际(PCT)公开号WO 99/32158中所述类型的氨基双胍。最优选的氨基双胍在美国专利申请系列号09/581,952中被确定为“化合物1号”。该化合物具有以下结构：
以下将它用代码“AL-8496”代表。
本发明的眼科临床用组合物通常被配制为消毒水溶液。组合物的制剂必须如此配制以使之与眼组织和接触性透镜材料相容。所述组合物通常具有从约200到约400mOsm/kg水(mOsm/kg为milliosmoles/kilogram)的重量摩尔渗透压浓度，和生理相容性的pH值。
本发明的组合物与那些组合物在减少蛋白质在接触性透镜上吸附方面的能力将进一步通过下述实施例而被说明。未改性(即非离子化)的NI PAM聚合物和被改性(即末端为-COOH基团)的NIPAM聚合物被加至适当缓冲的溶液中以证明这些聚合物在被作为用以处理接触性透镜的经缓冲的多用途溶液成分时具有减少蛋白质吸附的能力。生产PNIPAM改性的表面的简单手段被用于模仿使用者一般采用的接触性透镜消毒/清洗护理。
实施例1
以下所述试验被用于评估NIPAM聚合物改性接触性透镜表面和因此而减少蛋白质吸附的能力。
材料/方法
在评估中采用的材料和方法如下：
化学药品
溶菌酶(Sigma，小鸡蛋白，grade 1，3x crystalline)，无水三氟乙酸(Sigma，蛋白质测序级)，乙腈(EM Science，HPLC级)，磷酸二氢钠，一水化物(Sigma，ACS试剂级)，磷酸氢二钠，无水(Sigma，ACS试剂级)，氯化钠(Sigma，超纯级)，Unisol4(Alcon Laboratories，Inc.，用于轻洗的无防腐剂pH-平衡的盐水溶液)
所用的NIPAM聚合物在下列表1中给定。这些聚合物从PolymerSource Inc.购得，不经进一步纯化而直接使用。
                                             表1
  聚合物   类型   Mv×103   Mw/Mn
  P2991-NIPAM   非离子   46380   2.36
  P604-NIPAM   非离子   71600   2.44
  P1239-NIPAM   非离子   122000   2.50
  P2426F2-NIPAM-COOH   阴离子   132000   1.29
透镜
Acuvue(Vistakon，a division of Johnson&Johnson VisionProducts，Inc)透镜被用做此研究中的基质。透镜具有以下参数：42％etafilcon A，58％水，FDA Group IV透镜。直径，14.0mm；标准曲度，8.8mm；力度(power)，-2.00.
制剂
表1中给定的NIPAM和NIPAM-COOH聚合物在含1.5％山梨醇、0.6％硼酸和0.32％NaCl的经缓冲的载体中于pH7.8配制。在烧杯中称出除NIPAM聚合物之外的所有制剂中的化学药品，加入纯水(QS to 95％)。用NaOH/HCl调节pH至7.8。称出NIPAM聚合物，加入至缓冲溶液中，搅拌过夜以溶解聚合物。试验制剂显示在下列表2中，浓度以重量/体积百分比表示(″w/v％″)：
                                                          表2
                           制剂号
  组分   9591-47A   9591-47B   9591-47C(对照)
  P2991-NIPAM   0.034   0.017   -
  山梨醇   1.5   1.5   1.5
  硼酸   0.6   0.6   0.6
  氯化钠   0.32   0.32   0.32
  纯化的水   QS   QS   QS
  pH   7.8   7.8   7.8
使用溶菌酶作为模型蛋白评估试验制剂的预防性行为，如下所述。
沉积用溶液的制备
经磷酸盐缓冲的盐水(PBS)1.311克磷酸二氢钠(一水化物)，5.74克磷酸氢二钠(无水)和9.0克氯化钠溶于去离子水中，用去离子水定容至1000毫升，调节pH值(根据需要)。磷酸钠和氯化钠的最终浓度分别是0.05M和0.9％。最终的pH值是7.4。
溶菌酶溶液
将750毫克溶菌酶溶于500毫升pH值调至7.4的经磷酸盐缓冲的盐水中，制得1.5mg/mL溶菌酶溶液。
透镜提取溶液(ACN/TFA)
将1.0ml三氟乙酸与500ml乙腈和500ml去离子水混合制得透镜提取溶液。溶液pH值在1.5到2.0之间。
透镜预浸程序
每一透镜浸入各3毫升的每一试验制剂溶液中，室温放置过夜。第二天上午，将透镜从试验制剂溶液中取出，用毛巾轻拭。
透镜沉积程序(生理性沉积模型)
每一预浸过的透镜浸入含有3毫升溶菌酶溶液的Wheaton玻璃样品小瓶中。小瓶用塑胶扣帽(snap cap)封闭，在37℃水中恒温水浴24小时。另外三个透镜被加入作为对照，以确定沉积的溶菌酶总量。水浴后，经过沉积的透镜被从小瓶中取出，浸渍到盛有200毫升Unisol4或水的三个连贯的烧杯中漂洗，除去任何过量的沉积用溶液。
提取和溶菌酶提取物的测定
在螺旋帽的玻璃闪烁小瓶中用5毫升ACN/TFA提取溶液对透镜进行提取。提取通过用旋转摇床(rotary shaker，Red Rotor)在室温下摇动至少2小时(通常过夜)而完成。
溶菌酶测定数据的计算
使用与自动取样器和电脑相接的荧光分光光度计进行透镜提取物的定量测定。每一样品溶液取样2毫升用于测量荧光强度，测量参数设定为激发波长/发射波长分别为280nm/346nm，激发波宽/发射波宽分别为2.5nm/10nm，光电倍增管的灵敏度设为950伏。
使用ACN/TFA提取溶液于透镜提取物和使用载体于浸渍溶液，稀释溶菌酶原液至浓度在0到40微克/毫升之间，确定溶菌酶标准曲线。测量荧光强度的仪器设置与测定透镜提取物和透镜浸渍溶液时相同。
所有样品的溶菌酶浓度是根据线性溶菌酶标准曲线得到的斜率计算的。对照透镜(完全沉积)的溶菌酶数量减去透镜提取物中的溶菌酶数量，再除以总沉积量得到每一制剂中的预防百分比。
结果
图1显示了非离子化的NIPAM聚合物分别具有46380，71600，和122000的分子量时，预防百分比对PNIPAM浓度(g/100ml)的函数。
图1显示给定聚合物浓度时，预防百分比无显著的PNIPAM分子量依赖性。PNIPAM浓度高至0.2g/100ml时，预防百分比结果大约是30％。随着PNIPAM浓度增加至0.2g/100ml之上，预防百分比可在聚合物浓度达到0.4g/100ml与0.65g/100ml之间时增加到50％至60％。预防百分比不依赖于NIPAM聚合物的分子量。
实施例2
采用为期3天的周期性研究进一步评估NIPAM聚合物的预防性质。两套透镜备用。一套在放入溶菌酶溶液前被预浸于表2所示制剂的溶液中，而另一套不经过该处理。其后这两套透镜被置入溶菌酶溶液中8小时(第一天)。这天结束时，所有透镜轻洗后被置入各自相应的制剂浸润过夜。接下来一天(第二天)，透镜又整天(8小时)被置入溶菌酶溶液中。该过程被再次重复以完成3个周期(3天)。实验结束时按照与实施例1中描述一致的程序分析所有透镜。结果显示在表3中。
                                                     表3
  样品   溶菌酶的沉积(ug/透镜)   sd   清除的数量(ug/透镜)   ％预防   sd
  9591-47A(PS)9591-47B(PS)9591-47C(PS)   124.1151.5386.0   9.13.96.1   261.9234.5   67.860.8-   0.80.6-
  9591-47A9591-47B9591-47C   206.3221.3381.2   2.710.47.1   174.9159.9-   45.941.9-   1.20.9-
PS＝经预浸润的
结果证明含有NIPAM聚合物的经缓冲的溶液(即P2991-NIPAM)有效减少了蛋白质在包括经预浸和未经预浸透镜上的沉积。例如，用含有浓度为0.034％和0.017％NIPAM聚合物的溶液处理过的经预浸透镜证明分别具有67.8％和60.8％的预防值。未经预浸透镜在NIPAM聚合物浓度为0.034％和0.017％时预防值分别为45.9％和41.9％。
表3中给出的结果证明透镜在暴露于蛋白质之前经过NIPAM聚合物溶液处理是优选的。然而，结果也表明透镜即使在初次经过NIPAM聚合物溶液处理之前已经暴露于蛋白质中，蛋白质的沉积在透镜随后用NIPAM聚合物溶液处理时出现减少。因此，本研究的结果确认了本发明组合物在减少蛋白质沉积于接触性透镜上的形成方面是有效的，即使当透镜重复性地暴露于蛋白质污染中。
实施例3
预防性研究延伸到含有杀微生物剂AL-8496和未改性NIPAM(非离子化的)、经改性的NIPAM(末端用-C0OH功能化的)的制剂中。被评估的制剂显示在下列表4中：
                                             表4
                             对PNIPAM制剂进行微生物学评估的制剂，
                               含有接触性透镜消毒试剂(AL-8496)
组分                                                     制剂号
  9591-44B   9591-44C   9591-44D   9591-44E   9591-44F   9591-44I(对照)
  P2991-NIPAM   0.087   0.21
  P2426F2-NIPAMCOOH   0.040   0.10   0.25
  AL-8496*   0.0004   0.0004   0.0004   0.0004   0.0004   0.0004
  Tetronic1304   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  山梨醇   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4
  硼酸钠   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  柠檬酸钠   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6
  丙二醇   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
  Edetate二钠   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05   0.05
  pH   7.8   7.8   7.8   7.8   7.8   7.8
  ％预防   37.4±0.2   54.1±1.0   51.0±0.5   57.3±0.4   62.8±1.2   0.6±0.0
*作为碱
采用的程序与实施例1中相同。图2显示在各自不同的PNIPAM制剂中经预浸的透镜以过夜浸润模式得到预防值数据。
图2表明在杀微生物剂AL-8496和其他制剂成分包括清洁成分(如柠檬酸盐和Tetronics1304)存在时，NIPAM聚合物保持了预防性的性能。数据证明未改性和经改性的NIPAM聚合物都能整合到多用途接触性透镜护理制剂中，而不消弱聚合物的预防性能。
实施例4
上述表4中显示的制剂消毒活性也被评估。结果显示在下表5中
                                           表5
                             含有AL-8496的PNIPAM制剂的消毒特性
  微生物   时间(小时)   9591-44B   9591-44C   9591-44D   9591-44E   9591-44F   9591-44I
  白色假丝酵母(CandidaAlbicans)   624   2.83.9   3.04.5   3.06.0   3.46.0   3.25.3   3.06.0
  粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)   624   2.75.5   6.26.2   2.85.5   2.76.2   2.65.5   2.64.9
  金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)   624   5.56.2   4.55.0   5.56.2   4.46.2   4.36.2   4.95.2
结果证明NIPAM聚合物对杀微生物剂AL-8496的杀微生物活性无负面影响。
实施例5
评估几种制剂以比较PNIPAM与两种众所周知的嵌段共聚物，Tetronic1107和PluronicF127共存时的预防性能。制剂成分和预防结果在下表6中给出。
采用实施例1中概述的相同程序进行评估。作为对照的经缓冲的溶液(10581-85J)没有显示出任何预防性能。然而，如表6所示，含有PNIPAM浓度为0.2％(10581-85B)和0.4％(10581-85C)的本发明组合物分别产生56.2％和63％的预防结果。
相对地，含有浓度高达0.8％的Tetronic1107和PluronicF127嵌段共聚物的溶液不产生任何显著的预防性。
                                                                 表6
  组分   10581-85B   10581-85C   10581-85E   10581-85F   10581-85H   10581-85I   10581-85J
  PNIPAM P2991     0.2      0.4     -     -     -     -     -
  Tetronic1107     -      -     0.4     0.8     -     -     -
  PluronicF127     -      -     -     -     0.4     0.8     -
  山梨醇     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5     1.5
  硼酸     0.6     0.6     0.6     0.6     0.6     0.6     0.6
  氯化钠     0.32     0.32     0.32     0.32     0.32     0.32     0.32
  纯水     QS     QS     QS     QS     QS     QS     QS
  pH     7.8     7.8     7.8     7.8     7.8     7.8     7.8
  ％预防     56.2+0.1     63.0+0.4     0.00+2.3     4.1+2.2     0.0+2.1     0.0+0.9     0.8+1.0

Claims (4)

1.NIPAM聚合物的用途，以减少蛋白质在医疗装置表面的吸附。
2.NIPAM聚合物的用途，以减少蛋白质在接触性透镜表面的吸附。
3.用于减少医疗装置表面蛋白质沉积的形成的组合物，其包括有效量的NIPAM聚合物。
4.根据权利要求3的组合物，其中使组合物适于对接触性透镜的处理。
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